JP3072912B2 - コレステロール低下トコフェロール類似体 - Google Patents
コレステロール低下トコフェロール類似体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はコレステロール低下剤として有用なある種の
2H−１−ベンゾピラン類のアルキルアミノアルキレン誘
導体類、及びそれらの治療剤としての末端用途応用に関
する。
2H−１−ベンゾピラン類のアルキルアミノアルキレン誘
導体類、及びそれらの治療剤としての末端用途応用に関
する。
より詳しくは、本発明は式 ［式中R1とR2はそれぞれ独立にC1-6低級アルキルであ
り、 R5はＨ又はC1-6アルキルであり、 R6はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又はC
1-9アルキルであり、 R7はＨ又はC1-6アルキルであり、 R8はＨ又はC1-6アルキルであり、そして ｎは１〜６の整数である］のそれらの（Ｒ）及び
（Ｓ）エナンチオマー類及びラセミ混合物類、そしてそ
れらの製薬上受け入れられる塩を含めたアルキルアミノ
アルキレン誘導体類に関する。
り、 R5はＨ又はC1-6アルキルであり、 R6はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又はC
1-9アルキルであり、 R7はＨ又はC1-6アルキルであり、 R8はＨ又はC1-6アルキルであり、そして ｎは１〜６の整数である］のそれらの（Ｒ）及び
（Ｓ）エナンチオマー類及びラセミ混合物類、そしてそ
れらの製薬上受け入れられる塩を含めたアルキルアミノ
アルキレン誘導体類に関する。
本明細書で使用するｎが１〜６の整数である式Ｉの
（CH2）ｎ部分はメチレ、エチレン、プロピレン、ｔ−
ブチレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ヘキシレン及びイソプロ
ピレン等の好ましい種を含めたC1-6直鎖又は分枝鎖アル
キレンを表わしている。「C1-6アルキル」という用語は
６個までの炭素原子を有している直鎖及び分枝鎖ラジカ
ルを含み、代表はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。ＲがＨ
又はC1-9アルキルである「−Ｃ（Ｏ）Ｒ」という用語
は、ホルミル及び10個までの炭素原子を有している直鎖
及び分枝鎖アルキルカルボニル部分を包含し、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｔ
−ブチルカルボニル及びｎ−ヘキシルカルボニルが好ま
しい代表として含まれる。使用される場合には、アリー
ルは好ましくはフェニル又はアルキル化フェニルであ
り、アラルキルはベンジル又はフェニルエチル及びそれ
らのアルキル化誘導体類である。
（CH2）ｎ部分はメチレ、エチレン、プロピレン、ｔ−
ブチレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ヘキシレン及びイソプロ
ピレン等の好ましい種を含めたC1-6直鎖又は分枝鎖アル
キレンを表わしている。「C1-6アルキル」という用語は
６個までの炭素原子を有している直鎖及び分枝鎖ラジカ
ルを含み、代表はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。ＲがＨ
又はC1-9アルキルである「−Ｃ（Ｏ）Ｒ」という用語
は、ホルミル及び10個までの炭素原子を有している直鎖
及び分枝鎖アルキルカルボニル部分を包含し、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｔ
−ブチルカルボニル及びｎ−ヘキシルカルボニルが好ま
しい代表として含まれる。使用される場合には、アリー
ルは好ましくはフェニル又はアルキル化フェニルであ
り、アラルキルはベンジル又はフェニルエチル及びそれ
らのアルキル化誘導体類である。
一般に製薬上受け入れられる塩には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸又は燐酸などの酸と、及び酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、２−アセチロキシ安息香酸等の有機カ
ルボン酸又はメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸及びナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸との
反応によって誘導される酸付加塩を含む。
酸、硫酸、硝酸又は燐酸などの酸と、及び酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、２−アセチロキシ安息香酸等の有機カ
ルボン酸又はメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸及びナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸との
反応によって誘導される酸付加塩を含む。
一般に式Ｉの化合物はこの分野で知られている方法と
類似の標準的化学方法及び技術によって製造できる。実
施にあたり、式Ｉの化合物の製造は出発物質として3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−オールを使用するのが都合よく、この化合
物は大部分が知られた化合物である。特定の出発物質が
知られていない場合にはそのような化合物はこの分野で
知られた方法と類似の標準手順を使用して、並びに所望
の出発物質を製造するために適当に予測できるであろう
方法を適用することにより容易に製造できる。
類似の標準的化学方法及び技術によって製造できる。実
施にあたり、式Ｉの化合物の製造は出発物質として3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−オールを使用するのが都合よく、この化合
物は大部分が知られた化合物である。特定の出発物質が
知られていない場合にはそのような化合物はこの分野で
知られた方法と類似の標準手順を使用して、並びに所望
の出発物質を製造するために適当に予測できるであろう
方法を適用することにより容易に製造できる。
3,4−ジヒドロ2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−オール及びそれらの式Ｉの最終生成物へ
の変換は次の反応経路に描かれる。
ゾピラン−２−オール及びそれらの式Ｉの最終生成物へ
の変換は次の反応経路に描かれる。
式中R1、R2、R5、R6、R7、R8及びｎは前に定義した通
りであり、Ｘは活性化部分、例えばハライド（好ましく
はCl、Br、又はＩ）又はＯ−Ｓ（Ｏ）2R4であり、ここ
でR4はＨ、C1-6アルキル、アリール又はアラルキル［好
ましくはトシレートCH2C6H5−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ］であ
り、そしてR6'は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又
はC1-9アルキルである。
りであり、Ｘは活性化部分、例えばハライド（好ましく
はCl、Br、又はＩ）又はＯ−Ｓ（Ｏ）2R4であり、ここ
でR4はＨ、C1-6アルキル、アリール又はアラルキル［好
ましくはトシレートCH2C6H5−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ］であ
り、そしてR6'は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又
はC1-9アルキルである。
反応経路Ａの反応はヒドロキノン（II）の３−ブテン
−２−オンとの酸、好ましくは硫酸の存在下に於ける縮
合を記載しており、この縮合はメタノール及びトリメチ
ルオルトホルメート中で実施される。そのようにして造
られたジヒドロベンゾピラン（III）は次に順次標準方
法に従ってアシル化及び加水分解反応にかけられ、式
（IV）のヘミケタールを生じる。式（IV）の化合物の２
−位置に於けるヒドロキシアルキル部分の導入はウイテ
ィッヒ又はホーナー型の反応によって、好ましくは式
（IV）の化合物のトリメチルホスホノエステル（例えば
トリメチルホスホノアセテート）との反応により実施で
き、式（Ｖ）のエステルを生成し、それは加水分解さ
れ、次に（好ましくは水素化リチウムアルミニウムで）
還元され、式（VI）のアルコールを生じる、これらのア
ルコールはまたヒドロキノン（II）の適当な式（IX）及
び（Ｘ）の適当なビニルジオールとの酸触媒縮合によっ
て直接生成することもできる。
−２−オンとの酸、好ましくは硫酸の存在下に於ける縮
合を記載しており、この縮合はメタノール及びトリメチ
ルオルトホルメート中で実施される。そのようにして造
られたジヒドロベンゾピラン（III）は次に順次標準方
法に従ってアシル化及び加水分解反応にかけられ、式
（IV）のヘミケタールを生じる。式（IV）の化合物の２
−位置に於けるヒドロキシアルキル部分の導入はウイテ
ィッヒ又はホーナー型の反応によって、好ましくは式
（IV）の化合物のトリメチルホスホノエステル（例えば
トリメチルホスホノアセテート）との反応により実施で
き、式（Ｖ）のエステルを生成し、それは加水分解さ
れ、次に（好ましくは水素化リチウムアルミニウムで）
還元され、式（VI）のアルコールを生じる、これらのア
ルコールはまたヒドロキノン（II）の適当な式（IX）及
び（Ｘ）の適当なビニルジオールとの酸触媒縮合によっ
て直接生成することもできる。
式中ｎは上に定義した通りである。
アミノ化前に式（VI）のアルコールは、２−位置のヒ
ドロキシアルキル部分をそれらのハライド又はトシレー
ト（好ましくはＸはハライド又はｐ−トルエンスルホニ
ル基）又は他の均等に機能する活性化部分に、標準的な
条件に従って変換することにより、まず活性化される。
例えばジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンの臭
素との反応によって得られたブロモトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド（φ3PBr+Br-）とそのアルコールとの
反応、又はこの分野でよく知られた標準条件に従う塩基
の存在下に於ける適当なスルホニルハライド（例えばｐ
−トルエンスルホニルクロライド）とそのアルコールと
の反応によってまず活性化させる。生じる活性化化合物
（VII）は６−OH部分のアシル化前（最も好ましい）又
はアシル化後の何れかに所望のジアルキルアミン誘導体
に変換できる。活性化部分を適当なジアルキルアミンと
反応させる等の標準手順、即ち当モル量の反応体を約30
℃から90℃の温度で攪拌しながら不活性溶媒中で、好ま
しくはジメチルホルムアミド中で接触することを使用し
てジアルキルアミノ誘導体を得ることが出来、そして標
準のアシル化手順、例えば６−OH部分をハロゲン化アシ
ル、酸無水物、又はカルボン酸と反応させることが６−
位置に於ける所望のアルキルカルボニロキシ部分を生じ
る。
ドロキシアルキル部分をそれらのハライド又はトシレー
ト（好ましくはＸはハライド又はｐ−トルエンスルホニ
ル基）又は他の均等に機能する活性化部分に、標準的な
条件に従って変換することにより、まず活性化される。
例えばジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンの臭
素との反応によって得られたブロモトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド（φ3PBr+Br-）とそのアルコールとの
反応、又はこの分野でよく知られた標準条件に従う塩基
の存在下に於ける適当なスルホニルハライド（例えばｐ
−トルエンスルホニルクロライド）とそのアルコールと
の反応によってまず活性化させる。生じる活性化化合物
（VII）は６−OH部分のアシル化前（最も好ましい）又
はアシル化後の何れかに所望のジアルキルアミン誘導体
に変換できる。活性化部分を適当なジアルキルアミンと
反応させる等の標準手順、即ち当モル量の反応体を約30
℃から90℃の温度で攪拌しながら不活性溶媒中で、好ま
しくはジメチルホルムアミド中で接触することを使用し
てジアルキルアミノ誘導体を得ることが出来、そして標
準のアシル化手順、例えば６−OH部分をハロゲン化アシ
ル、酸無水物、又はカルボン酸と反応させることが６−
位置に於ける所望のアルキルカルボニロキシ部分を生じ
る。
２−位置に於いて不斉炭素原子が存在するので、化合
物はＲ−又はＳ−エナンチオマーの何れかとして又はそ
れらの混合物として存在できる。個々のエナンチオマー
形の製造は式（Ｖ）の酸を標準の、そして慣用の手段、
例えば光学活性アミンとのジアステレオマー塩を使用す
ることを経て式（Ｖ）の酸を分割することにより、又は
別の方法として、アルコール（VII）を光学活性の酸、
例えばＬ−2,4−MeClC6H3CHMeCOOH（Meはメチルを表わ
す）とのエステルとしての分割することにより実施でき
る。
物はＲ−又はＳ−エナンチオマーの何れかとして又はそ
れらの混合物として存在できる。個々のエナンチオマー
形の製造は式（Ｖ）の酸を標準の、そして慣用の手段、
例えば光学活性アミンとのジアステレオマー塩を使用す
ることを経て式（Ｖ）の酸を分割することにより、又は
別の方法として、アルコール（VII）を光学活性の酸、
例えばＬ−2,4−MeClC6H3CHMeCOOH（Meはメチルを表わ
す）とのエステルとしての分割することにより実施でき
る。
次の実施例は本明細書に記載される技術と方法を説明
する。
する。
実例例１ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾ−ピラン−６−オール 200mlのジクロロメタン中の11.0g（0.042mol）のトリ
フェニルホスフィンに50mlのジクロロメタン中の6.71g
（0.042mol）の臭素の溶液を滴下した。溶液を30分間室
温で攪拌し、次に10.0g（0.04mol）の3,4−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−エタノール（CAS 79907−48−５）を
加えた。生じる溶液を４時間還流し、一夜冷却し、200m
lの水中の15gの炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発した。生じる油を
メタノールから結晶化し、9.22gの3,4−ジヒドロ−２−
（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−オールを得た。
テトラメチル−2H−１−ベンゾ−ピラン−６−オール 200mlのジクロロメタン中の11.0g（0.042mol）のトリ
フェニルホスフィンに50mlのジクロロメタン中の6.71g
（0.042mol）の臭素の溶液を滴下した。溶液を30分間室
温で攪拌し、次に10.0g（0.04mol）の3,4−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−エタノール（CAS 79907−48−５）を
加えた。生じる溶液を４時間還流し、一夜冷却し、200m
lの水中の15gの炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発した。生じる油を
メタノールから結晶化し、9.22gの3,4−ジヒドロ−２−
（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−オールを得た。
ラセミ形3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−エタノール
をエナンチオマー形のＲ−（CAS 94425−68−０）又は
Ｓ−（CAS−94425−67−９）と置き換え、そして各個々
の異性体についてこの実施例の手順に従って光学活性エ
ナンチオマーが得られた。
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−エタノール
をエナンチオマー形のＲ−（CAS 94425−68−０）又は
Ｓ−（CAS−94425−67−９）と置き換え、そして各個々
の異性体についてこの実施例の手順に従って光学活性エ
ナンチオマーが得られた。
実施例２ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾ−ピラン−６−イルアセ
テート 60mlのルチジン中の9.22g（0.029mol）の3,4−ジヒド
ロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールの溶液に30mlの
無水酢酸を加えた。生じる溶液を室温で一夜攪拌した。
水（30ml）を加え、いくらかの氷を温度を30℃に保つ為
に加え、混合物を30分間攪拌し、さらに水と氷を加え、
生じる沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下で五酸化燐上で
乾燥し、10.0gの粉末を得た。エチルエーテルとペンタ
ンからの混合物から再結晶化すると9.41gの3,4−ジヒド
ロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−イルアセテートを得
た。融点102−103℃。
テトラメチル−2H−１−ベンゾ−ピラン−６−イルアセ
テート 60mlのルチジン中の9.22g（0.029mol）の3,4−ジヒド
ロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールの溶液に30mlの
無水酢酸を加えた。生じる溶液を室温で一夜攪拌した。
水（30ml）を加え、いくらかの氷を温度を30℃に保つ為
に加え、混合物を30分間攪拌し、さらに水と氷を加え、
生じる沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下で五酸化燐上で
乾燥し、10.0gの粉末を得た。エチルエーテルとペンタ
ンからの混合物から再結晶化すると9.41gの3,4−ジヒド
ロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−イルアセテートを得
た。融点102−103℃。
実施例３ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール塩酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の12.53gの3,4−ジヒ
ドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールと液体ジメチ
ルアミンの混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え生
成物をエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発した。
イソプロパノール中の１当量の塩化水素酸を加え、生じ
る沈殿をイソプロパノール／水から２回再結晶化し、9.
44gの表題化合物を生じた。融点＞300℃。
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール塩酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の12.53gの3,4−ジヒ
ドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールと液体ジメチ
ルアミンの混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え生
成物をエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発した。
イソプロパノール中の１当量の塩化水素酸を加え、生じ
る沈殿をイソプロパノール／水から２回再結晶化し、9.
44gの表題化合物を生じた。融点＞300℃。
実施例４ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イル
アセテート塩酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の3.55g（0.01mol）の
3,4−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−イルアセテ
ート及び2.0gの液体ジメチルアミンの混合物を室温で40
時間攪拌した。水を加えた生成物を酢酸エチルとエチル
エーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、瀘過し蒸発させた。生じる油をエ
チルエーテルとペンタンの混合物から結晶化し、2.05g
の3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イ
ルアセテートを遊離塩基として得た。塩酸塩が標準方法
で造られ、イソプロパノールから再結晶化し、融点263
〜270℃を有した。
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イル
アセテート塩酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の3.55g（0.01mol）の
3,4−ジヒドロ−２−（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−イルアセテ
ート及び2.0gの液体ジメチルアミンの混合物を室温で40
時間攪拌した。水を加えた生成物を酢酸エチルとエチル
エーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、瀘過し蒸発させた。生じる油をエ
チルエーテルとペンタンの混合物から結晶化し、2.05g
の3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イ
ルアセテートを遊離塩基として得た。塩酸塩が標準方法
で造られ、イソプロパノールから再結晶化し、融点263
〜270℃を有した。
実施例５ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,7,8−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３記載の手順に従うが、出発物質として3,
4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,7,8−トリメチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−70
−５）を使用して表題化合物が得られた。
2,7,8−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３記載の手順に従うが、出発物質として3,
4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,7,8−トリメチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−70
−５）を使用して表題化合物が得られた。
実例例６ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,8−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３に記載の手順に従うが、出発物質として
3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,8−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−6
9−２）を使用して表題化合物が得られた。
2,5,8−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３に記載の手順に従うが、出発物質として
3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,8−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−6
9−２）を使用して表題化合物が得られた。
実施例７ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３に記載の手順に従うが、出発物質として
3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−6
8−１）を使用して表題化合物が得られた。
2,5,7−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル 実施例１〜３に記載の手順に従うが、出発物質として
3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−エタノール（CAS 93600−6
8−１）を使用して表題化合物が得られた。
実施例８ 3,4−ジヒドロ−２（２−ジメチルアミノエチル）−2,
5,7,8−テトラメチル−６−（1,1−ジメチルエチルカル
ボニロキシ）−2H−１−ベンゾピラン 実施例２に記載の手順に従うが、無水酢酸を当モル量
の塩化ヒバロイルと置き換えて、3,4,−ジヒドロ−２−
（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−イルα，α−ジメチルプロピオ
ネートが得られ、これは次に実施例４に記載の手順によ
って表題化合物に変換された。
5,7,8−テトラメチル−６−（1,1−ジメチルエチルカル
ボニロキシ）−2H−１−ベンゾピラン 実施例２に記載の手順に従うが、無水酢酸を当モル量
の塩化ヒバロイルと置き換えて、3,4,−ジヒドロ−２−
（２−ブロモエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−イルα，α−ジメチルプロピオ
ネートが得られ、これは次に実施例４に記載の手順によ
って表題化合物に変換された。
実施例９ 3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール 実施例１及び３に記載の手順に従うが、出発物質とし
て3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノール（CAS
104568−57−２）を使用し、表題化合物が得られる。
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール 実施例１及び３に記載の手順に従うが、出発物質とし
て3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノール（CAS
104568−57−２）を使用し、表題化合物が得られる。
本発明の化合物の範囲を記載し、並びにその化合物を
製造するための一般的及び特定の方法を記載したので、
以下の情報は本発明の化合物の有用性と使用方法を記載
している。
製造するための一般的及び特定の方法を記載したので、
以下の情報は本発明の化合物の有用性と使用方法を記載
している。
式 の良く知られた化合物であるビタミンＥ、即ちα−トコ
フェロールは酸素に由来するる離基並びに過酸化水素と
反応する天然の抗酸化剤である。これ脂質の膜中に割込
みされ、そしてその生物的機能は酸化的な攻撃に対抗
し、生物膜を保護することであることが示されている。
α−トコフェロールの抗酸化性3,4,−ジヒドロ−2,5,7,
8−テトラメチル−2H−２−ベンゾピラン−６−オール
部分は、いたる所に存在する細胞質ゾルのレドックス系
によって常に再生され、そして全ての実際的な目的のた
めに常に再生されている永久的な膜成分である。
フェロールは酸素に由来するる離基並びに過酸化水素と
反応する天然の抗酸化剤である。これ脂質の膜中に割込
みされ、そしてその生物的機能は酸化的な攻撃に対抗
し、生物膜を保護することであることが示されている。
α−トコフェロールの抗酸化性3,4,−ジヒドロ−2,5,7,
8−テトラメチル−2H−２−ベンゾピラン−６−オール
部分は、いたる所に存在する細胞質ゾルのレドックス系
によって常に再生され、そして全ての実際的な目的のた
めに常に再生されている永久的な膜成分である。
本発明の化合物も、関連する又は類似の3,4,−ジヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラアルキル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル部分を有しているが、生物膜へのいたる
所で行われている取込に対する役割を果していると考え
られるα−トコフェロール分子の２−位置の親油性部分
は親水性部分と置き換えられ、心臓組織に対するより大
きな親和性を付与している。従って本発明の化合物はま
た、薬理学的な抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジ
ャーとして、そして特にスーパーオキシドアニオンラジ
カルO2 -のスカベンジャーとして有用でもある。これら
は酸素に由来するフリーラジカル及び過酸化水素のため
におきる再潅流損傷が組織中の細胞死を生じる場合に治
療的に用いることができる。この状況は自発的に（一時
的な虚血）又は薬理学的な又は外科的な干渉（血栓溶
解、血管形成術、バイパス又は心臓移植など）のいずれ
かで組織への血液供給の完全な又は部分的な遮断が取除
かれた時に起きる。種々の病気の状態に於いて、又はそ
れの医学的な処置によって、一時的な虚血又は再還流に
さらされる組織はは心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳の組
織である。特に冠状動脈の梗塞及び卒中後の再潅流とし
ても知られている薬理的血栓溶解の実施が現在急速に増
加しているので、本発明の化合物のようなフリーラジカ
ルスカベンジャーの事前の又は同時の投与によって恩恵
を受けるであろう。同様に非常に閉塞されているアテロ
ーム性動脈硬化症の血管口径拡大に拡張バルーンが使用
される、経皮的な血管を経由する冠状動脈の血管形成
術、冠状動脈バイパス手術、及び臓器移植手術等の外科
的な干渉は、酸素に由来するラジカルのために起きる再
潅流損傷が起きる条件であり、スカベンジャーによって
減少できる。一時的な虚血は狭心症に導く原因要素の一
つであり、従って本発明の化合物はまた抗狭心症剤とし
て有用である。
ロキシ−2,5,7,8−テトラアルキル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル部分を有しているが、生物膜へのいたる
所で行われている取込に対する役割を果していると考え
られるα−トコフェロール分子の２−位置の親油性部分
は親水性部分と置き換えられ、心臓組織に対するより大
きな親和性を付与している。従って本発明の化合物はま
た、薬理学的な抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジ
ャーとして、そして特にスーパーオキシドアニオンラジ
カルO2 -のスカベンジャーとして有用でもある。これら
は酸素に由来するフリーラジカル及び過酸化水素のため
におきる再潅流損傷が組織中の細胞死を生じる場合に治
療的に用いることができる。この状況は自発的に（一時
的な虚血）又は薬理学的な又は外科的な干渉（血栓溶
解、血管形成術、バイパス又は心臓移植など）のいずれ
かで組織への血液供給の完全な又は部分的な遮断が取除
かれた時に起きる。種々の病気の状態に於いて、又はそ
れの医学的な処置によって、一時的な虚血又は再還流に
さらされる組織はは心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳の組
織である。特に冠状動脈の梗塞及び卒中後の再潅流とし
ても知られている薬理的血栓溶解の実施が現在急速に増
加しているので、本発明の化合物のようなフリーラジカ
ルスカベンジャーの事前の又は同時の投与によって恩恵
を受けるであろう。同様に非常に閉塞されているアテロ
ーム性動脈硬化症の血管口径拡大に拡張バルーンが使用
される、経皮的な血管を経由する冠状動脈の血管形成
術、冠状動脈バイパス手術、及び臓器移植手術等の外科
的な干渉は、酸素に由来するラジカルのために起きる再
潅流損傷が起きる条件であり、スカベンジャーによって
減少できる。一時的な虚血は狭心症に導く原因要素の一
つであり、従って本発明の化合物はまた抗狭心症剤とし
て有用である。
炎症の過程もリューマチ様関節炎の症状の幾つかを生
じる食細胞からのスーパーオキシドラジカルの放出を伴
うことが知られ、そして本発明の化合物などの遊離基ス
カベンジャーはまたこの病気の治療にも有用である。化
合物はまた酸素に由来するフリーラジカルが原因因子の
中に含まれるものとして同定されているので、癌、糖尿
病及び老化の治療にも有用であり得る。B.ハリウェル及
びC.グッタリッジ、Biochem.J.,219,1−14（1984）;TIN
S 1985,22−6;A.L.ドラッシュ等、Am.J.Cardiol.,62,27
B−30B（1988）を参考の為に参照。
じる食細胞からのスーパーオキシドラジカルの放出を伴
うことが知られ、そして本発明の化合物などの遊離基ス
カベンジャーはまたこの病気の治療にも有用である。化
合物はまた酸素に由来するフリーラジカルが原因因子の
中に含まれるものとして同定されているので、癌、糖尿
病及び老化の治療にも有用であり得る。B.ハリウェル及
びC.グッタリッジ、Biochem.J.,219,1−14（1984）;TIN
S 1985,22−6;A.L.ドラッシュ等、Am.J.Cardiol.,62,27
B−30B（1988）を参考の為に参照。
本発明の化合物はまた次の試験データで実証されるよ
うに、血漿コレステロール低下活性を示す。
うに、血漿コレステロール低下活性を示す。
チャールスリバーラボラトリーからのCD−１マウスに
１週間又は２週間の何れかの期間、3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１ベンゾピラン−６−オールを有する又は有
さない餌（ピュリナロデントチョウ（Purina Rodent Ch
ow）5001）を食させた。尾の静脈から１週目に血液試料
を集めた。２週目の血液試料は首を切ったマウスから集
めた。
１週間又は２週間の何れかの期間、3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１ベンゾピラン−６−オールを有する又は有
さない餌（ピュリナロデントチョウ（Purina Rodent Ch
ow）5001）を食させた。尾の静脈から１週目に血液試料
を集めた。２週目の血液試料は首を切ったマウスから集
めた。
３つの別々の実験で、3,4−ジヒドロ−２−（２−ジ
メチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−オールは常に50〜80％血漿コレ
ステロールを低下した。最小有効投与量は餌中の0.1％
3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール（化合物Ａ）（即ち1g薬物/kg餌）の混合物であ
った。
メチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−６−オールは常に50〜80％血漿コレ
ステロールを低下した。最小有効投与量は餌中の0.1％
3,4−ジヒドロ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
オール（化合物Ａ）（即ち1g薬物/kg餌）の混合物であ
った。
データは平均値±標準偏差として報告されている。
「＊」は対照値から有為に異なる（ｐ＜0.05）の値を示
している。
「＊」は対照値から有為に異なる（ｐ＜0.05）の値を示
している。
処置された動物は、化合物Ａ（3,4−ジヒドロ−２−
（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール）の投与が0.1
％以上の全ての場合に於いて、対照群と比較した時に、
血漿コレステロールの有為な低下を示していることがわ
かる。
（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール）の投与が0.1
％以上の全ての場合に於いて、対照群と比較した時に、
血漿コレステロールの有為な低下を示していることがわ
かる。
チャールズリバーからのCD−１マウスに１週間、化合
物Ａを有するか有さない餌（ピュリナロデンドチョウ 5
001）を食べさせた。試験の２、４及び７日目に於いて
尾の静脈から血液を集めた。動物を次に対照の餌の所に
置き、薬剤を除去した後の２日目及び４日目（試験の９
日目及び11日目）に再度試験した。
物Ａを有するか有さない餌（ピュリナロデンドチョウ 5
001）を食べさせた。試験の２、４及び７日目に於いて
尾の静脈から血液を集めた。動物を次に対照の餌の所に
置き、薬剤を除去した後の２日目及び４日目（試験の９
日目及び11日目）に再度試験した。
化合物Ａの１％のものは処置４日後血漿コレステロー
ルを74％低下させた。この効果は薬剤の除去後４日目に
於いて完全に可逆的であった。
ルを74％低下させた。この効果は薬剤の除去後４日目に
於いて完全に可逆的であった。
データは平均値±標準偏差として報告されている。
「＊」は対照値からの有為な差のある（ｐ＜0.05）値を
示している。
「＊」は対照値からの有為な差のある（ｐ＜0.05）値を
示している。
ジャクソンラボラトリーズからのDb/dbマウスに40日
間化合物Ａを有するか又は有さない餌（プリナロデント
チョウ 5001）を食べさせた（Ｎ＝12〜15/群）。db/db
マウスはII型の糖尿病の動物モデルである。試験の10、
20、30及び40日目に尾の静脈から血液試料を集めた。
間化合物Ａを有するか又は有さない餌（プリナロデント
チョウ 5001）を食べさせた（Ｎ＝12〜15/群）。db/db
マウスはII型の糖尿病の動物モデルである。試験の10、
20、30及び40日目に尾の静脈から血液試料を集めた。
化合物Ａは投与量に依存する様式で血漿中のコレステ
ロールを低下し、そして使用された最も低い投与量で有
効であった（0.1％の化合物Ａ）。
ロールを低下し、そして使用された最も低い投与量で有
効であった（0.1％の化合物Ａ）。
データは平均値±標準偏差として報告されている。
「＊」は対照値から有為に異なる（ｐ＜0.05）値を示し
ている。
「＊」は対照値から有為に異なる（ｐ＜0.05）値を示し
ている。
最も好ましくは冠状動脈の梗塞、卒中及び外科的な干
渉によって生じる、緊急の状態、即ちひどい再還流損傷
を生じ得る状態などに於いて、できるだけ早く作用の場
所に治療剤が到達することが必須である危機的状況下で
は特に、化合物は静脈内に投与されるのが最も好まし
い。
渉によって生じる、緊急の状態、即ちひどい再還流損傷
を生じ得る状態などに於いて、できるだけ早く作用の場
所に治療剤が到達することが必須である危機的状況下で
は特に、化合物は静脈内に投与されるのが最も好まし
い。
本発明の化合物は予防的重び治療的の両方に使用でき
る。治療的投与のための活性成分の量は広い範囲にわた
って変化でき、処置されるべき哺乳類の種、その年齢、
健康、性、体重、性質及び処置される症状のひどさ等の
要因に依存する。一般に投与されるべき活性成分の治療
上の有効量は１日当り体重kg当り約0.1mg/kg〜50mg/kg
の範囲である。予防的投与のためには対応するより低い
投与量が用いられ得る。
る。治療的投与のための活性成分の量は広い範囲にわた
って変化でき、処置されるべき哺乳類の種、その年齢、
健康、性、体重、性質及び処置される症状のひどさ等の
要因に依存する。一般に投与されるべき活性成分の治療
上の有効量は１日当り体重kg当り約0.1mg/kg〜50mg/kg
の範囲である。予防的投与のためには対応するより低い
投与量が用いられ得る。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与されるときよ
りも１日当り好ましくはより多くの活性成分を使用し
て、経口的に投与することもでき、好ましくは１日当り
３〜４回の分割された投与量を受ける。好ましくは危な
い状況の後、特に入院させられた状態から開放された後
に於いて経腸的な投与がなされる。化合物は錠剤、カプ
セル、ドラッキー、ロゼンジン、エルキシル、エマルジ
ョン、懸濁液等の標準の投与単位形で使用でき、局所的
な適用が好ましい場合には座薬又は舌下投与によって使
用出来る。100〜400mgの活性成分を含有している錠剤及
びカプセルは経腸投与に好ましい形態である。勿論炎症
の処置に於いては、好ましい投与方法は、炎症区域の場
所に直接デポー注射により投与し、経腸的な投与手段で
フォローアップすることである。
りも１日当り好ましくはより多くの活性成分を使用し
て、経口的に投与することもでき、好ましくは１日当り
３〜４回の分割された投与量を受ける。好ましくは危な
い状況の後、特に入院させられた状態から開放された後
に於いて経腸的な投与がなされる。化合物は錠剤、カプ
セル、ドラッキー、ロゼンジン、エルキシル、エマルジ
ョン、懸濁液等の標準の投与単位形で使用でき、局所的
な適用が好ましい場合には座薬又は舌下投与によって使
用出来る。100〜400mgの活性成分を含有している錠剤及
びカプセルは経腸投与に好ましい形態である。勿論炎症
の処置に於いては、好ましい投与方法は、炎症区域の場
所に直接デポー注射により投与し、経腸的な投与手段で
フォローアップすることである。
錠剤等の固体投与形を製造するに当り、活性成分は一
般にゼラチン種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム又は粉
末化砂糖等の慣用の製薬上の担体又は賦形剤と一般に配
合される。本明細書で使用する製薬上の担体はまた、錠
剤顆粒の流れを改良し、錠剤物質が錠剤用ダイ及びパン
チの表面に付着することを防止するために使用される潤
滑剤も含む。適当な潤滑剤には例えば滑石、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。また本明細書で
使用する製薬担体の定義内には、投与の後に錠剤の破壊
と溶解を助けるために加えられる崩壊剤並びに錠剤の美
的品質を高め錠剤を患者により受入れやすくするための
着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
般にゼラチン種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム又は粉
末化砂糖等の慣用の製薬上の担体又は賦形剤と一般に配
合される。本明細書で使用する製薬上の担体はまた、錠
剤顆粒の流れを改良し、錠剤物質が錠剤用ダイ及びパン
チの表面に付着することを防止するために使用される潤
滑剤も含む。適当な潤滑剤には例えば滑石、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。また本明細書で
使用する製薬担体の定義内には、投与の後に錠剤の破壊
と溶解を助けるために加えられる崩壊剤並びに錠剤の美
的品質を高め錠剤を患者により受入れやすくするための
着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
液体投与単位形の製造の為の適当な液体賦形剤には水
及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコー
ル、及びポリエチレングリコールに表面活性剤を加えた
もの、又は加えないものが含まれる。一般に好ましい液
体賦形剤、特に注射用製剤用の好ましい液体賦形剤には
水、生理的及び食塩水溶液、デキストロース及びグリコ
ール溶液、例えば水性のプロピレングリコール又はポリ
エチレングリコール溶液が含まれる。注射の場所に於け
る刺激を最小にし又は除去する為にそのような組成物は
約12〜約17のHLBを有する非イオン性表面活性剤を含有
し得る。そのような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜
15重量％の範囲である。表面活性剤は上記のHLBを有す
る単一成分、又は所望のHLBを有する２以上の成分の混
合物であり得る。非経口処方剤中に有用な表面活性剤の
例はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
類、例えばソルビタンモノオレエート及び酸化プロピレ
ンとプロピレングリコールの縮合によって形成される疎
水性基剤とエチレンオキシドの高分子量アダクトがあ
る。ある種の局所的及び悲経口的製剤に於いて、担体又
は賦形剤として種々の油が使用できる。そのような油の
例は鉱油、グリセリド油、例えばラード油、肝油、ピー
ナツ油、胡麻油、コーン油、及び大豆油である。不溶性
の化合物の為には懸濁剤並びに粘度を調製する試薬、例
えばマグネシウムアルミニウムシリケート又はカルボキ
シメチルセルロースが加えられ得る。これらの賦形剤に
加えて緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。
及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコー
ル、及びポリエチレングリコールに表面活性剤を加えた
もの、又は加えないものが含まれる。一般に好ましい液
体賦形剤、特に注射用製剤用の好ましい液体賦形剤には
水、生理的及び食塩水溶液、デキストロース及びグリコ
ール溶液、例えば水性のプロピレングリコール又はポリ
エチレングリコール溶液が含まれる。注射の場所に於け
る刺激を最小にし又は除去する為にそのような組成物は
約12〜約17のHLBを有する非イオン性表面活性剤を含有
し得る。そのような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜
15重量％の範囲である。表面活性剤は上記のHLBを有す
る単一成分、又は所望のHLBを有する２以上の成分の混
合物であり得る。非経口処方剤中に有用な表面活性剤の
例はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
類、例えばソルビタンモノオレエート及び酸化プロピレ
ンとプロピレングリコールの縮合によって形成される疎
水性基剤とエチレンオキシドの高分子量アダクトがあ
る。ある種の局所的及び悲経口的製剤に於いて、担体又
は賦形剤として種々の油が使用できる。そのような油の
例は鉱油、グリセリド油、例えばラード油、肝油、ピー
ナツ油、胡麻油、コーン油、及び大豆油である。不溶性
の化合物の為には懸濁剤並びに粘度を調製する試薬、例
えばマグネシウムアルミニウムシリケート又はカルボキ
シメチルセルロースが加えられ得る。これらの賦形剤に
加えて緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。
勿論、ある種の化合物類が有益な治療的最終用途を有
することがわかっている多くの場合がそうであるよう
に、ある種のサブゼネリックは群及びある種の特定の化
合物が好ましい。この場合には式Ｉの好ましい化合物は
R5、R7及びR8がメチルであるもの、R6がホルミル、メチ
ルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、ペンチルカルボニルであるも
の、ｎが２（エチレン部分を表わしている）であるも
の、及び窒素原子に着いているR1及びR2置換基がメチル
であるものである。好ましい化合物類は式Ｉの化合物の
製造を示す実施例に於いて例示されたものである。
することがわかっている多くの場合がそうであるよう
に、ある種のサブゼネリックは群及びある種の特定の化
合物が好ましい。この場合には式Ｉの好ましい化合物は
R5、R7及びR8がメチルであるもの、R6がホルミル、メチ
ルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、ペンチルカルボニルであるも
の、ｎが２（エチレン部分を表わしている）であるも
の、及び窒素原子に着いているR1及びR2置換基がメチル
であるものである。好ましい化合物類は式Ｉの化合物の
製造を示す実施例に於いて例示されたものである。
勿論、２−位置のメチル部分は除去されることができ
るか又は別の低級アルキルで置き換えられ得る（例えば
２−位置のメチルはＨ、エチル、プロピル、ブチル等で
置き換えられ得る）。そのような変更された化合物もこ
こに主張されている用途のために、本発明の範囲内に含
められると考えられ、そして当業者に自明な標準手順に
よって製造できる。
るか又は別の低級アルキルで置き換えられ得る（例えば
２−位置のメチルはＨ、エチル、プロピル、ブチル等で
置き換えられ得る）。そのような変更された化合物もこ
こに主張されている用途のために、本発明の範囲内に含
められると考えられ、そして当業者に自明な標準手順に
よって製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハイネケ，エリック，ダブリュ. アメリカ合衆国 45202 オハイオ州 シンシナチ アパートメント １ ベル ベダー ストリート 1135 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/353 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー類及びそ
のラセミ混合物及び製薬上受入れられるその塩を含め
た、式Ｉ ［式中R1とR2はそれぞれ独立にC1-6低級アルキルであ
り、 R5はＨ又はC1-6アルキルであり、 R6はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはＨ又はC1-9
アルキルであり、 R7はＨ又はC1-6アルキルであり、 R8はＨ又はC1-6アルキルであり、そして ｎは１〜６の整数である］の化合物の有効量を含む血漿
コレステロール低下用医薬。 - 【請求項２】R5、R7及びR8がメチルである請求項１に記
載の医薬。 - 【請求項３】R1とR2がメチルである請求項１に記載の医
薬。 - 【請求項４】R6がＨである請求項１に記載の医薬。
- 【請求項５】R6が−Ｃ（Ｏ）Ｒである請求項１に記載の
医薬。 - 【請求項６】ｎが２である請求項１に記載の医薬。
- 【請求項７】R1、R2、R5、R7及びR8がメチルである請求
項６に記載の医薬。 - 【請求項８】R6がＨである請求項７に記載の医薬。
- 【請求項９】R6が−Ｃ（Ｏ）Ｒである請求項７に記載の
医薬。 - 【請求項１０】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール又は製薬上受
入れられるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１１】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−６−イルアセテート又は製薬
上受入れられるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１２】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,7,8−トリメチル
−2H−１−ベンゾピラン−６−オール又は製薬上受入れ
られるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１３】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,8−トリメチル
−2H−１−ベンゾピラン−６−オール又は製薬上受入れ
られるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１４】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7−トリメチル
−2H−１−ベンゾピラン−６−オール又は製薬上受入れ
られるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１５】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−2,5,7,8−テトラメ
チル−６−（1,1−ジメチルエチルカルボニロキシ）−2
H−１−ベンゾピラン又は製薬上受入れられるその塩で
ある請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１６】投与される化合物が3,4−ジヒドロ−２
−（３−ジメチルアミノプロピル）−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール又は製薬上
受入れられるその塩である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１７】請求項１に記載の化合物を使用する血漿
コレステロールを低下するための医薬としての用途のた
めの製薬処方剤。
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