PT88636B - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos de enxofre aminoalquil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a novos compostos cTcli_ cos heterocTclicos de enxofre aminoalqui1-substituidos, ao processo e aos compostos intermédios utilizáveis na sua preparação e ãs composições farmacêuticas que incorporam os referidos compostos^ assim como aos métodos de tratamento da hipertensão com estes compostos.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos de enxofre heterocciclicos aminoalqui1-substituTdos de fórmula geral
na qual a linha tracejado indica a presença eventual de uma liga, ção dupla, m representa um numero inteiro de zero a 4, n representa o numero inteiro 1 ou 2 dependente da presença da dupla ligação
-2-,
Z representa um atomo de enxofre ou um grupo metileno,
R rezresenta um grupo etileno, vinileno ou orto-feni1eno com a condição de quando Z representar um grupo meti Ije no, R deve representar um grupo etileno,
| representa | um ãtomo | de hidrogénio ou | um grupo alquilo |
| i nferi or, | |||
| representa | um atomo | de hidrogénio ou | um grupo alquilo |
| i nferi or, | hi droxi, | amina ou amidino. | e |
| representa | um ãtomo | de hidrogénio ou | um grupo alquilo |
i nferi or, e ainda os seus sais de adição de acido aceitáveis sob. o pontode vista te. rapeutico. Estes compostos possuem propriedades inibidoras da do. pamina-p-hidroxi1 ase ou outras propriedades que os tornam úteis no tratamento da hipertensão.
A designação metileno em cada ocorrência refere-se ao grupo com a formula -CHg-. A designação alquilo inferior signj_ fica grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono nas quais se inclui os grupos metilo, etilo, propi_ lo, butilo, pentilo e hexilo. Quando Rg representa um grupo amino e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, o radical representado pela formula geral -NRgRg representa um radical hidrazino e, quaji do Rg representa um grupo amidino e Rg um atomo de hidrogénio, o radical representado pela formula geral -NRgRg representa um radj_ cal guanidino.
Quando R-j representa um grupo alquilo inferior, m representa de preferencia zero e grupos alquilo inferior de cadeia linear com um a três ãtomos de carbono estão colocados na posição
do símbolo Rp Num outro aspecto preferido, R-j representa de pr£ ferência um atomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear com um a tres átomos de carbono. Num outro aspecto preferido, R2 e K3 representam, cada um, um atomo de hidrogénio.
Um grupo preferido de compostos são aqueles em que Z representa um grupo metileno. Um outro grupo preferido de compostos e aquele em que Z representa um átomo de enxofre. Quando Z representa um átomo de enxofre R representa de preferencia um gri[ po etileno ou vinileno. Todos os estereoisómeros possíveis e i sé meros geométricos dos compostos apropriados são abrangidos pelo âmbito desta invenção.
São exemplos representativos dos compostos da presente invenção os seguintes:
2-/1,3-(benzodi ti olan-2-i1i deno )J-etanamina,
2-(1,3-di tiolan-2-i1i deno)-etanami na, /2-(1,3-dit iolan-2-iliden o )-etilJhidrazina,
2-(l,3-ditiol-2-ilideno)-etanamina, /2-(l,3-ditiolan-2-ilideno)-etilJ-guanidina, ,3-ditiolano-2-etanamina, ,3-ditiolano-2-propanamina,
-(1,3-di tiolan-2-i1i deno)-2-propanami na,
-(1,3-di ti olan-2-i1i deno)-2-butanami na, (E)-2-(di hi dro-2(3HJ- ti eni1i deno)-etanami na,
2-(4-meti1-1,3-di ti olan-2-i1i deno)-etanami na»
Sais representativos são os sais formados com sais orgâ nicos ou inorgânicos não toxicos, tais como, por exemplo, os sais
4formados com os seguintes ácidos: acido clorídrico, acido bromídrico, acido sulfonico, ãcido sulfurico, acido fosfórico, ãcido nítrico, ãcido maleico, ãcido fumárico, ãcido benzóico, ãcido a_s cÓrbico, ãcido succínico, ãcido metano-sulfonico, ãcido acético, ãcido propiónico, acido tartãriço, ãcido cítrico, ãcido lãctico, ãcido mãlico, ãcido mandelico, ácido cinamico, acido palmítico, ãcido itacónico, acido benzeno-sul foni co .e acido tol ueno-sul fónj_ co.
esquema do processo particular a ser utilizado na preparação dos compostos desta invenção depende do composta específico desejado . Factores como a saturação ou insaturação do grjj po heterocíclico, a presença de um átomo de enxofre ou de dois átomos de enxofre no grupo heterocíclico e os substituintes específicos representados por R-, e R2 tem todos importância no esquema a seguir para a preparação dos compostos específicos da pr£ sente invenção. Estes factores são facilmente avaliados por um técnico comum. Contudo, em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão e processos igua/ mente conhecidos na técnica.
Nestas condições quando se pretende obter compostos de fórmula geral I que são aminas nos quais Z representa um atomo de enxofre, R-, representa um ãtomo de hidrogénio, R2 representa um grupo amidino ou um ãtomo de hidrogénio e m representa zero e quando R não representa um grupo vinileno (grupo de formula gera Ia a seguir), efectua-se a redução de nitrilos apropriados tais como 1,3-ditiano- ou 1,3-ditiol-2-i1idenoacetonitri1 o (IVa) com um excesso de hidreto de diisobuti1-alumínio (DIBAL-H) no seio de um dissolvente orgânico tal como tolueno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 70°C e cerca de 110°C, de preferen-5-
cia a 90°C, sob uma atmosfera inerte, para se obterem os compostos representados pelo grupo Ia. Os nitrilos de formula geral IVa são preparados mediante reacção de dissulforeto de carbono (CSg) com acetonitrilo (Iia) na presença de diisopropi1amida de lítio (LDA), no seio de éter dietílico, a uma temperatura de cer; ca de -70°C, para se obter um ditioanião (Illa). 0 composto de formula geral Illa pode em seguida alquilar 0 agente dibromado alfa, omega ou ortodibromobenzénico apropriado (RB^) no seio de um dissolvente orgânico tal como dimetilformamida (DMF) ou hexameti1fosfonamida (HMPA), a temperaturas elevadas, para se obter um composto de formula geral geral IVa. Este processo de síntese estã descrito no Esquema Reaccional A:
ESQUEMA REACCIONAL A
IVa
Ia
-6-1
Os compostos que contêm um grupo vinileno representado pelo símbolo R e um átomo de enxofre representado pelo símbolo Z (Ib) podem ser preparados fazendo reagir ditioli1idenoeti1fta1imi da (VIb) com hidrazina no seio de um dissolvente orgânico aj tamente polar, tal como metanol (meOH) a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C. Os compostos de fÕ£ mula geral VIb são preparados por hidrólise parcial do diêster , ester dietilico do ãcido 1 ,3-ditiο-2-i1idenopropanodioico de for mula geral lib, para se obter o monoéster do diacido (Illb) com solução de hidróxido de potássio (KDH) em etanol + (EtoH), sob condições de refluxo e, em seguida procedendo a descarboxi1 ação de (Illb) para se obter o seu ester de monoãcido (IVb) com ãcido p-tolueno-sulfonico (pTSA) no seio de etanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerca de 80°C, de preferencia cerca de 60°C. 0 éster é reduzido com DIBAL-H a uma temperatura compreendida entre cerca de -100°C e cerca de -40°C, de prefereji cia a temperatura de -70°C, e em seguida convertido em um compo^ to de fórmula geral VIb mediante reacção do ãlcool (Vb) com tri_ fenilfosfina (0 3P), azodicarboxi1eto de dietilo (DEAD) e ftalimida no seio de tetrahidrofurano (THF) a uma temperatura cerca de 25°C. Esta-via de síntese estã representada no Esquema Reaccional B.
ESQUEMA REACCIONAL B
oTSArEtOH /
CO9Et
IV,
II,
-7C02Et
KOH:EtOH
CO2Et
Ref 1 uxo
co2h
CO2Et
III,
DIBAL-H
CH2C12;-7OUC \_
VI, h2nnh2 h2o
MeOH
60°C
IV, 3P;DEAD
-OH ftalimi da ,ThF
VI,
Ib
Os compostos em que Z representa um ãtomo de enxofre, R não representa um grupo vinileno, R-| representa um grupo alquilo inferior (Ic) são obtidos por redução de uma azida apropriada co mo, por exemplo, 1-(1 ,3-ditiolano-2-i1ideno)-2-propi1azida (VIc) com hidreto de aluminio e lítio (LiAlH^) no seio de éter dietíl/ co, a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 0°C, de preferencia entre -5°C e -10°C. As azidas apropriadas são preparadas mediante reacção de uma metilcetona tal como a dietilcetona (lie) com dissulfureto de carbono (CS2) no seio de benzeno contendo t-ami1-alcoolato de sódio (Na-ami1alcoolato)
-8para se obter um composto de fórmula geral Ille, que em seguida se faz reagir com um agente dibromado alfa ou ómega apropriado (RBr2) no seio de acetonitrilo (CHgCN), obtendo-se a cetona de formula geral IVe, que em seguida é reduzida com borohidreto de sódio (NaBH^) no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 60°C, de preferencia entre 40°C e 50°C, para se obter o ãlcool correspondente (Vc), que Ó conver tido em seguida no composto de formula geral VIc, desejado com 03P, tetrabrometo de carbono (CBr4) e azida de litio (LiN3) no seio de dimeti1formamida (DMF), a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e 60°C. Esta via sintética esta descrita no Esquema Reaccional C:
ESQUEMA REACCIONAL C
III
+. CS 2
NaBH
MeOH
-S 'Na-ami 1 al cool ato benzeno
-P;CBr„ _
Li N3;DMF
Li Al H eter
NH,
VI
esquema do processo preferido para a síntese do grupo de compostos em que Z representa um grupo metileno e R representa um grupo etileno (Id) esta descrito no Esquema Reaccional D.
Os nitrilos (Vd) são adicionados a um agente de redução preparado a partir de LiAlH^ e ãcido sulfúrico (H^SO^) no seio de um di.s solvente como tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C, e cerca de 50°C, de preferência a 25°C, para se obter uma mistura das configurações E e Z dos compostos do grupo de formula geral Id> Os nitrilos são preparados mediante a reacção de um composto de formula geral IId em LDA no seio de tetra-hidrofurano, para se obter um composto de formula geral IIId, que em seguida se faz reagir com sulfureto de etileno ( S ) no seio de tetra-hidrofurano, obtendo-se um composto de fórmula geral IVd; este composto ê ciclizado e desidratado com acido caji foro-sul fonico (CSA) no seio de benzeno, sob condições de refluxo, para se obter um composto de fórmula geral Vd>
ESQUEMA REACCIONAL D
LDA
THF (-) L·) III □
IV.
CSA;benzeno ref1uxo
/
CN
CN
Li AH d H2S04;THF‘ (E)
(E)
S
No exemplo 6 esta descrito um processo alternativo que utiliza ésteres do acido carboxílico que corresponde aos nitrilos citados antes; estes são reduzidos com obtenção dos correspondentes álcoois, que em seguida são convertidos nas aminas desejadas pelo processo descrito no Exemplo 6.
Alem disso, os compostos guanidínicos, nos quais R2 representa um grupo amidino e Rg um atomo de hidrogénio, podem ser preparados mediante reacção. de qualquer composto de formula geral I (isto é, Ia, Ib, etc.) com cianamida a temperaturas elevadas. Os compostos nos quais n representa o numero dois podem ser preparados por redução de catálise acida de qualquer dos compos_ tos do grupo de formula geral I, com ãcido trifluoroacetico e trieti1 si 1 ano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 40°C, de preferencia a 20°C.
Os compostos hi droxi 1 amíni cos , (nos quais R2 represei! ta um grupo hidroxi e Rg representa um ãtomo de hidrogénio), podem ser preparados mediante redução do nitrilo apropriado de for. mula geral IVa com DIBAL-H, a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de -100°C, de preferencia a -70°C, seguiji do-se a adição de água para se formar um aldeído que, na preseii ça de hidroxilamina, e convertido na óxima correspondente. A óxj^ ma pode ser reduzida por acção de cianoboro-hidrato de sodio, a um pH compreendido entre cerca de 4 e 6, para se obter a hidroxilamina apropriada. Os compostos hidrazTnicos, (nos quais R2 representa um grupo amina e Rg representa um ãtomo de hidrogénio) podem ser derivados de um aldeído apropriado, descrito antes, me_ diante redução com DIBAL-H, a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 100°C, de preferencia a-70°C, para se
-π-
obter um álcool que pode reagir com tetrabrometo de carbono, na presença de trifenilfosfina, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°Cecerca de 40°C, de preferência a 25°C, para for mar o composto bromado apropriado que, mediante reacção com hidrazina no seio de metanol, se converte no composto hidrazfnico apropriado. Os diversos compostos abrangidos por esta invenção podem ser obtidos a partir de compostos iniciais, descritos de um modo geral aqui , utilizando-se os métodos convencionais e bem cq nheci dos .
Os sais de adição de ácidos dos compostos desta invenção também podem ser preparados facilmente por meio de meios químicos convencionais.
Os esquemas reaccionais anteriores ficarão mais bem explicitados com os exemplos específicos seguintes:
Exemplo 1
2-(l,3-Diotiolano-2-i1ideno)-etanamina
Dissolveram-se 28,0 ml (0,2 mole) de N ,N-di i sopropi 1 ami. na em 125 ml de éter dietílico, sob atmosfera de azoto num fraq co de tres tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e borbulhador de azoto. Arrefeceu-se a solução ate a temperatura de -10°C e adicionou-se 64,5 ml de uma solução 3,1 M (0,2 mole) de butil-lítio em hexano, gota a gota, com agitação. ApÓs 10 minutos arrefeceu-se a solução ate â temperatura de -70°C e adicionou-se uma solução de 15 ml de éter dietílico contendo 5,2 ml de acetonitrilo (0,1 M), gota a gota, mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Quando se completou a adição ,
adicionaram-se 6,0 ml (0,1 mole) de sulfureto de carbono em 15 ml de éter dietilico, gota a gota, mantendo-se ainda a temperatura abaixo de -65°C. Quando se completou a adição a solução foi aqu£ cida ate ã temperatura de 0°C e mantida sob agitação durante 1 h£ ra. 0 sal impresso foi filtrado e lavado varias vezes com éter dietilico e o dissolvente eliminado sob vazio; obtiveram-se 13,43 g de um sal 11 Ia.
Arrefeceu-s;e uma solução 0,769 M de sal III em 780 ml cl (0,6 mole) de dimetilformamida até ã temperatura de 0°C e adicio nou-se, gota a gota, 70 ml (0,81 mole) de 1,2-dibromoteano em 100 ml de dimetilformamida. Quando se completou a adição, agito u-se a solução, ã temperatura de 25° C, duarante 1 hora diluindo-se em seguida com ãgua e extraindo-se com êter dietilico. Lavou-se o éter com ãgúa e a seguir com solução concentrada de cl£ reto de sodio, secou-se sobre carbonato de. potássio e evaporou-se. 0 nitrilo foi destilado /cie um balão para outro bulb to bulbn^7 ã temperatura de 110°C /0,05 torr para se obter um Óleo amarelo com um rendimento de 40%. Adicionaram-se 10,95 g (0,077 mole) deste nitrilo em 25 ml de tolueno, gota a gota, a uma solução de DIBAL-H (1,5 M em tolueno, 153,8 ml,0,23 moles) que tinha sido aquecida sob atmosfera de azoto ate uma temperatura de 90°C. Esta mistura foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura , em seguida arrefecida até 0°C e diluída por adição de hidroxido de sodio 5N, gota a gota. 0 gel resultante foi diluido com agua e extraído com éter dietilico. Lavou-se o extracto de éter com solução concentrada de cloreto de sodio, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se, para se obter um Óleo amarelo.Destilou-se o oleo £ de balão para balão (bulb-to-bulbj^ a temp£ ratura de 100°q e g pressão de 0,1 torr, para se obter 3,95 g do
produto (rendimento 35%). Precipitou-se o tosilato com eter di£ tilico por adição de pTSA IM em etanol e recristalização.. com acetato de etilo/etanol para se obter 4,7 g (rendimento 19%) do composto do titulo sob a forma de um sal tosilato.
P. F. 155°-156°C (dec.); Anal. Cale, para C12H17N03S3: C,45,12; H, 5,35; N, 4,38; Determ.: C, 45,31; H, 5,43; N, 4,50.
EXEMPLO 2 ,3-Ditiolano-2-etanamina
Misturaram-se com 2 ml de cloreto de metileno, 200 mg (0,626 mmole) do produto descrito no exemplo 1, 0,36 ml (4,72 mmoles) de acido tri fl uoroaceti co e 0,18 ml, (1,14 mmole) de trieti1 si 1 ano e agitou-se ã temperatura de 25°C durante 10 minutos. A solução foi diluída com hidroxido de sodio IN e extraida com éter dietilico. Lavou-se o extracto de eter com solução saturada de cloreto de sodio, secou-se sobre carbonato de potássio, evaporou-se para deixar como residuo a amina impura do titulo . Precipitou-se o sal tosilato do composto do título com éter dietílico, mediante adição de 0,6 ml de pTSA 1 M em etanol obtendo-se 110 mg (rendimento 55%).
P. F. 119°-121°C (sublima); Anal. Cale, para C12HlgN03S2: C,44,83; H, 5,96; N, 4,36; Determ. C, 44,82; H, 6,11; N, 4,39.
Exemplo 3
2-(l,3-Ditiol-2-ilideno)-etanamina
Preparou-se oester, di eti 1 i co do ãcido 1 ,3-di ti ol-27i 1idinopropanodiÕico (XIb) de acordo com 0 processo descrito na patente de invenção norte-americana ηθ 4.327.223. Misturaram-se 7,8 g
(30 mmole) do diester com 3,37 g (60 mM) de hidróxido de potássio em 100 ml de etanol e aqueceu-se â temperatura de refluxo d_u rante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida em ãcido clorídrico IN. Filtrou-se e secou-se o precipitado resultante para se obter 4,67 g do monoéster do diãcido (rendimento 67°/). Fez-se uma suspensão de 16,79 g (72,4 mmole ) do monoéster em 250 ml de etanol absoluto que continha 0,5 g (2,63 mmole ) de pTSA e aqueceu-se à temperatura de 60°C, durante 1,5 horas. Arre_ feceu-se a mistura reaccional e eliminaram-se os produtos sólidos não dissolvidos, por filtração. Diluiu-se o filtrado com ãgua e extraTu-se com éter dietilico e em seguida lavou-se com solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sob carbonato de potássio e evaporado. Destilou-se o produto £cle balão para balão (bulb to bulb)yã temperatura de 150°C e 1,0 torr, para se obter 10,24 g do ester do monoãcido puro (rendimento 75%). Disssolveu-se o Óster do monoãcido (1,41 g, 7,5 mmole ) em 10 ml de cl£ reto de metileno, arrefeceu-se ã temperatura de -70°C, sob atmo£ fera de azoto, e adicionou-se, gota a gota, DIBAL-H (1,5 M em tolueno, 15,5 ml, 23,3 mmole ) para manter a temperatura da reacção abaixo de -60°C. Interrompeu-se a reacção mediante a adição de 7,2 ml de hidróxido de sÓ.dio 5N, a temperatura de -70°C, diluTu-se com agua e extraTu-se com Óter dietilico. Lavou-se o extraeto eterico com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre carbonato de potássio, e evaporou-se a temperatura de 25°C para se obter uma solução do álcool instável impuro em tolueno.
Dissolveram-se 4,2 g (15 mmole ) de trifeni1fosfina e 4,72 g (32 mmole ) de ftalimida em 10 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota, uma solução de 2,95 g (16 mmole ) de azodicarboxi1 ato de dietilo em 5 ml de tetra-hidrofurano . Deixou-15-
-se esta solução sob agitação durante 30 minutos e em seguida obteve-se o álcool impuro .como se descreveu no parágrafo anteri or, e adicionou-se 1 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, ã tem peratura de 25°C. Manteve-se esta mistura reaccional sob agitação durante 10 minutos, em seguida diluiu-se com 300 ml de hidro xido de sodio IN e extraTu-se com eter dietílico. Secou-se a s£ lução de éter sobre carbonato de potássio, evaporou-se e separou-se o produto por cromatogorafia rápida (flash) sobre gel de sílica, utilizando-se como eluente uma mistura de éter dietílico a 20% e acetato de etilo a 20% em hexano, e recristalizou-se em uma mistura de hexano e acetato de etilo, para se obter 510 mg de ftalimida. Fez-se uma suspensão de 340 mg (1,23 mmole ), de£ te produto em 26 ml de metanol e, adicionaram-se 0,67 ml (13,8 mmole ) de mono-hidrato de hidrazina e manteve-se a mistura com agitação, a temperatura de 25°c, durante 20 minutos. Concentrou-se a mistura sob vazio elevado, em seguida diluíu-se com hidróxido de sódio IN e extraíu-se com éter dietílico. Lavou-se o éter com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se a temperatura de 25°C, para se obter 130 mg de um Óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico e juntou-se 0,5 ml de pTSA IN para se obter 130 mg (reji dimento 33%).doccomposto do título sob a forma do seu sal tosi1 ato.
P. F. 95°-125°C (dec.): Anal. Cale, para C-j2Hη5NO3S3: C,45,40 H, 4,76; N, 4,41; Determ. : C, 45,82; H, 4,88; N, 4,71.
Exemplo 4
- (1,3-Di ti ο1 ano-2-i1i deno)-2-propanami na
Preparou-se a cetona de formula geral IVC (Esquema Reaccional C), na qual R representa um grupo etileno e R^ representa um grupo metileno, pelo método de Thullier, A. e Vialle, J. in Buli Soc. Chem. Fr. 2182, 1962. Dissolveram-se 3,0 g (18,75 mmc> les) de cetona em 45 ml de metanol absoluto e adicionaram-se 3,6 g (93,75 mmole ) de boro-hidreto de sodio sob a forma solida, em pequenas porçoes, mantendo-se a temperatura abaixo de 50°C. A mis^ tura reaccional foi mantida sob agitação durante 30 minutos, ã temperatura de 25°C. Em seguida diluTu-se com agua e extraíu-se com diclorometano. Secou-se o extracto com carbonato de potássio e evaporou-se para se obter 3,0 g do álcool impuro (rendimento 99°/). Dissolveram-se 10,37 g (63,97 mmole ) do álcool e 50,35 g (191,4 mmole ) de trifeni1fosfina em 250 ml de dimeti 1formamida e arrefeceu-se ã temperatura de 0°C. Adicionaram-se 50,76 g (210,4 mmole ) de tetrabrometo de carbono em duas porçoes, deixando-se a solução aquecida até a. temperatura de 45°C.
Após abaixamento da temperatura da mistura reaccional pji ra 10°C, adicionaram-se 15,18 g (312 mmole ) de azida de litio e deixou-se a reacção sob agitação durante 4 horas, na ausência de luz. Em seguida, diluTu-se com agua e extraiu-se com éter dietilico. Lavou-se o extracto de éter com ãgua, em seguida com solução concentrada de cloreto de sodio e secou-se sob carboneto de potássio. Evaporou-se o dissolvente a temperatura de 25°C e purificou-se a azida impura resultante, por cromatografia rapida (flash) (gel de silica, éter em pentano a 5%). A subsequente ί ’
evaporação em banho de agua morno mediante aspiração sob vazio permitiu obter 7,12 g de azida (rendimento 60%). Adiciõnaram+se 7,13 g (38,07 mmole ) da azida em 50 ml de eter dietílico, gota a gota, na ausência de luz, a 2,1 g (55,4 mmole ) de hidreto de alumínio elítio e fez-se uma suspensão em eter dietílico sob at mosfera de azoto e arrefeceu-se a -7°C. Deixou-se a mistura reaccional , com agita-ção, ã temperatura de -7°C, durante 30 mi nutos e em seguida aqueceu-se ate 0°C e interrompeu-se a reacção por adição de 2,1 ml de agua, seguida de 2,1 ml de hidróxido de sódio a 15% e finalmente 6,3 ml de agua. Filtrou-se o produto sólido resultante através de terra de diatomaceas e lavou-se com eter. Recolheu-se o filtrado e evaporou-se o dissolvente. Destilou-se o produto impuro £ de balão para balão Bulb-to-bulb)£ ã temperatura de 125°C e ã pressão de 0,5 torr para se obter 2,27 g (rendimento 37%) do produto puro. Preparou-se o sal tosilato do composto do título por dissolução da... amina pura em eter dietílico sob atmosfera de azoto e adição leji ta de 0,95 equivalente de pTSA 1 M em etanol. P. F. 165°-170°C (dec); Anal . Cale. para C-j gH-j gNOgSg: C, 46,82; H, 5,74; N, 4,20; Determ.; C, 47,02; H, 5,91; N, 4,18.
Exemplo 5 (E)-2-(Di hi dro-2(31-1)-tienili deno)-e ta n a min a
Preparou-se o diti 1io-anião de cianoacetona mediante o processo descrito em Vinick, F. J.; Pay, Y.; Gschwend, H. W., Tetrahedron Letters, 44, 421 , 1978 a partir de 49,3 mil (0,6 mole) de 5-meti1isoxazoli em 800 ml de tetra-hidrofurano. Arrefecu-se o anião a temperatura de -16°C e adicionou-se, gota a gota, du-18-
rante 45 minutos, em 32,2 ml (9,54 mole) de sulfureto de etileno. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até a temperatura de 25°C e agitou-se durante 18 horas. Interrompeu-se a reacção mediante a adição de 1 litro de agua, com arrefecimento, e neutralizou-se com ãcido acético glacial. Separou-se a fase organica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas , lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio, s£ cou-se sobre sul fato de magnésio e evaporou-se. Destilou-se Zde ba_ Ião para balão (bulb-to-bulb)7 à temperatura de 160°C e a pressão de 0,4 torr, o Óleo resultante para se obter 22,8 g do produto intermédio de formula geral IVd , que se dissolveu em 500 ml de diclorometano, contendo 22 g (0,095 mole) de ãcido cânforo-su/ fónico, agitando-se durante 15 minutos, a temperatura de 25°C . Lavou-se a mistura reaccional com hidroxido de sódio IN e saturou-se a fase aquosa com cloreto de sodio e extraiu-se com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Os produtos foram purificados por cr£ matografia em fase liquida (acetato de etilo a 10% em hexano) para se obter o nitrilo puro individual sob a forma dos isómeros Z e E.
Fez-se uma suspensão de 0,31 g (8,06 m:roòl-e) de hidreto de alumínio e litio em 10 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto e adicionou-se 0,22jjl , (4,06 mmole) de acido sulfuri_ co concentrado, lentamente, mantendo-se a solução com agitação durante 1 hora. Adicionou-se lentamente o isómero do nitrilo (0,5 g, 4,06 mmole) em 6 ml de THF e manteve-se esta mistura reaccional sob agitação durante 3 horas ã temperatura de 25°C. diluTu-se a mistura reaccional mediaPte adição sequencial de 280 microlitros de ãgua, 509 microlitros de hidróxido de sodio a 15%
e 765 microlitros de ãgua. Filtrou-se o produto solido resultan te através de terras de diatomaceas e lavou-se com tetra-hidrofu rano . Reuniram-se os filtrados e evaporou-se e purificou-se o produto por cromatografia rápida (flash) sobre gel de silica com hidroxido de amonio a 2%.: metanol em clorofórmio a 18% para se obter 200 mg (rendimento 38%) do produto puro. Preparou-se o tosilato do composto do titulo mediante dissolução do produto em agua e precipitação do sal por adição de p-TSA 1 M com etanol e recristalização om acetato de eti1o/etanol.
PF 135°-137°C, Anal. Cale, para C13HigN03S2: C, 51,80; H, 6,35; N, 4,65; Determ. C, 51,64; H, 6,46; N, 4,67.
Exemplo 6 (Z)-2-(Dihidro-2-(3H)-tieni1ideno)-etanamina
Preparou-se o dianião de monolítio e monosodio de acetoacetato de etilo pelo método de Weiler, I, J. Amer. Chem. Soc.
92, 6702 (1970). Arrefeceu-se uma suspensão de 0,1 mole do dianião em 200 ml e tetra-hidrofurano a temperatura de 5°C, sob at mosfera de azoto e adicionaram-se 5,65 ml (0,095 mole ) de sulfu reto de etileno, gota a gota, lentamente. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com 100 ml de ãgua e tornou-se o pH ligeira mente básico com ãcido clorídrico 5N. Separou-se a fase orgânica e lavou-se a fase aquosa com éter dietilico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sodio, solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sodio. 0 dissolvente foi evaporado fornecendo 16,55 g de um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em 800 ml de
201ico durante 3 horas. Em seguida, arrefeceu-se e filtraram-se os produtos sólidos. 0 filtrado foi lavado com hidróxido de sõdio IN, seco com carbonato de potássio e o dissolvente foi evap£ rado. A mistura do produto resultante foi destilada £de balão para balão (Bui b-to-bul b11 a temperatura de 150°C e sob uma pressão de 0,6 torr, obtendo-se um óleo amarelo claro (4,81 g , rendimento 30%).
Misturou-se 3,95 g (22,97 mmole) da mistura dos esteres Z/E obtida sob a forma de um produto no parágrafo antecedente , com 20 ml de cloreto de metano e adicionou-se, gota a gota, a DIBAL-H (1,5 M em tolueno , 45,92 ml, 68,76 mmole), ã temperatura de -70°C, sob atmosfera de azoto. A temperatura da reacçao foi mantida abaixo de 55°C. Quando a adição se completou,agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de -70°C durante 15 minutos, diluída com hidróxido de sódio 5N a temperatura de -70°C e deixou-se aquecer até. 25°C, Diluíu-se a solução com ãgua e cextraíu-se com cloreto de metileno. Secou-se o cloreto de metileno com sulfato de sodio e evaporou-se com ligeiro aquecimento.Separ^ rarn-se os.álcoois. Z/E por cromatografia rapida (flash) (sílica acetato de etilo a 40% em hexano), para se obter uma mistura Z/E na proporção de 20:1 com um rendimento de 72%. Dissolveu-se o ãlcool Z (0,2 g, 1,5 mmole ) em 24 ml de tetra-hidrofurano contendo 0,8 g (3,07 mmole ) de trifeni 1 fosfina e ácido h.idrazÕico-0,95 M e benzeno (6,45ml, 6,13mmole) . Adi cionaram-se , gota a gota, 6,45 ml (6,13 mmole ) de azodicarboxi1 ato de diisopropilo em 2,4 ml de tetra-hidrofurano, a temperatura de 0°C, na ausência de luz.
Quando se completou a adição, manteve-se a mistura reaccional com agitação, durante 45 minutos, a temperatura de 0°C, em seguj_
da diluíu-se com agua e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 produto foi purificado por cromatografia rãpida (gel de sílica, Óter em penteno a 3%) fornecendo as azidas Z/E, sob a fo_r ma de uma mistura inseparável (0,17 g, 73% de rendimento).
Dissolveu-se 1,15 g (7,42 mmole) de uma mistura de azidas Z/E, em 16 ml de éter e juntou-se, gota a gota, a uma suspeji são de 0,41 g (0,72 mmole ), de hidreto de alumínio e lítio em éter dietilico, sob atmosfera de azoto, a temperatura de -5°C , na ausência de luz. Quando se completou a adição, agitou-se a mi£ tura reaccional durante 30 minutos, a temperatura de -10°C e a se guir interrompeu-se a reacção mediante a adição de 0,41 ml de água, seguida de 0,41 ml de hidróxido de sodio a 15%,.e em seguida de 1,23 ml de agua. Filtrou-se o produto sólido resultante através de terra de diatomáceas e lavado com éter dietilico. Eva_ porou-se o filtrado a temperatura de 25°C para se obter um Óleo opaco. Separou-se a amina Z por cromatografia rãpida (sílica , metanol a 20%/hidrõxido de amónio a 5% em éter dietilico), e pre cipitou-se o seu tosilato com éter mediante adição de pTSA 1 M em etanol, obtendo-se o sal da amina do título, sob a forma de um produto solido branco (1,08 g rendimento 48%). P.F. 134°-136°C; , Anal . Cale, para C-j gH-| gNOgS2: C, 51,80; H, 6,35; N, 4,65; Determ: C, 51,79; H, 6,36; N, 4,61.
Os compostos da presente invenção são inibidores da dopa, mina-JB-hidroxi 1 ase ou diminuem a tensão arterial por outros mecanismos, portanto admite-se que são agentes terapêuticos utilizáveis no tratamento da hipertensão. Um aspecto da presente invençãc
portanto, compreende um método de tratamento da hipertensão em um mamífero que consiste na administração ao referido mamífero , por via interna, de uma composição contendo uma quantidade anti-hipertensora eficaz de um composto de formula geral I.
A utilidade dos compostos da presente invenção como agejn tes anti-hipertensores pode ser demonstrada pelos processos apr£ sentados a seguir.
Uma vez que DBH é a. enzima principal no esquema de sínt£ se da norepinefri na (NE), a presença de um inibidor de DBH pode actuar para diminuir a quantidade de norepinefri na produzida e, portanto, produzir um efeito anti-hipertensor. As propriedades inibidoras da DBH dos compostos da presente invenção podem ser djs terminadas facilmente por métodos padrão e bem conhecidas. Por exemplo, a determinação do tempo de inibição da DBH para demonstrar a cinética dependente do tempo de um inibidor de DBH e é exemplificado por um processo em que. a oxigenação enzimática de um substrato por DBH é determinada em solução aquosa na presença de oxigénio molecular, um dador dè el ectrões tal como o ascorbato e de co-factores necessários para a enzima a um pH compreendido entre 4,5 e 5,5, de preferência a um pH de 5,0 e a uma temperatjj ra compreendida entre 20°C e 40°C, de preferência a 37°G. 0 com posto em ensaio é adicionado na concentração desejada e todo o sistema ê incubado.
São retiradas aliquotas em diferentes intervalos de tempo e a actividade de DBH ê avaliada utilizando-se tiramina como substrato . A reacção ê seguida pela absorção de oxigénio medido por meio de um eléctrodo polarogrãfico e de um monitor de oxj_ génio de acordo com o método de S. May, et al., J. Biol. Chem.,
256, 2258 (1981). Nos ensaios que utilizam o procedimento descrito antes, verificou-se o aumento da actividade inibidora de DBH dos compostos em ensaio, em função do tempo de incubação, c£ mo se resume no Quadro I.
QUADRO I
ACTIVIDADE INIBIDORA DA DBH EM FUNÇÃO
DO TEMPO IN VITRO
Composto Concentração _t 1/2 tosilato +/- erro-padrão
| 1 | 100 yiM | 5 ,5 | mi n. | +/-0,54 |
| 2 | 100 jjM | 32,7 | mi n. | +/-1,4 |
| 3 | 100 /iM | 48,1 | mi n. | +/-1,5 |
| 4 | 100 jiM | 35,6 | mi n. | +/-4,3 |
t 1/2: tempo necessário para permanência de actividade log. 50%. Composto Composto Compos to Composto
1: 2-(l,3-ditiolan-2-ili deno)-etanami na 2: 2- (1,3-di ti ol -2-i1i deno)- ti anami na 3: 1-(1 ,3-ditiolan-2-ilideno)-2-propanamina 4: (E)-2-(dihidro-2(3H)-tienilideno)-etanamina
Os resultados representados no Quadro I indicam que o composto 1 ê o composto mais activo entre os compostos ensaiados como se evidencia pelo curto período que requer para inactivar DBH. Ainda que num ensaio dependente do tempo o composto (Z)-2 -(dihidro-2(3H)-tieni1ideno)-etanamina não se apresenta activo este e contudo activo como agente antihipertensor in vivo como descrito ulteriormente aqui.
As propriedades inibidoras de DBH dos compostos da prq sente invenção podem ser facilmente determinados in vitro por me todos-padrão bem conheci dos, através do ensaio da conversão da ti_ ramina em octopamina na presença de DBH, tal como o processo deq crito por Fei1chenfeed, Ν. B.» Richter, H. W. e Waddell, W. H. em Time-Resolved Assay of Dopamine Beta Hydroxilase Activity
Utilizing Hi gh-Pressure Liquid Cromatography, Analyt. Biochem. 122, pp. 124-128 (1982).
A determinação da cinética da inibição da DBH Õ exemplificada por um processo em que a conversão induzida pela enzi ma da tiramina para octopamina é determinada mediante a incubação de concentrações variáveis do composto em ensaio com concentrações constantes de substracto, enzima DBH, oxigénio molecular e um dador de electrões tal como o ascorbato e, se necessário , co-factorespara a enzima a uma temperatura e pH óptimos. ApÕs incubação o produto é separado por meio de cromatografia em fase liquida de alta resolução e quantificado f1uorometricamente a partir do que pode ser facilmente calculada uma constante (K.) de inibição. Ensaiou-se deste modo 1,3-Ditiolano-2-etanamina e determinou-se um de 11 micromolar o que indica uma actividade potente como inibidor da DBH.
A capacidade dos compostos da presente invenção para diminuir a tensão arterial pode ser determinada i n vivo utilizando-se processos-padrão bem conhecidos tais como os processos que utilizam o registo continuo da tensão arterial em animais conscientes. Por exemplo, os compostos em ensaio são administra
25dos por via intraperitoneal (ip) a ratos hipertensos expontâneos não anestesiados e com um controlo permanente da tensão arterial. Nos ensaios que utilizam os processos referidos antes os efeitos anti hi pertensores dos compostos em ensaio são facilmente evideji ciados pela indicação do seu grau de redução da tensão arterial média (MBP) como se regista no Quadro II.
QUADRO II
J
ACTIVIDADE ANTIHIPERTEN50RA IN VIVO
| Composto | Dose do Composto | Alteração | % Reduzida |
| mg/Kg* | MBP | MBP |
Composto
Composto
Composto
Composto
| 100 | i'P | -55 | +/-22 | 30,0% |
| 100 | iP | -54 | + /-21 | 28,6% |
| 200 | ÍP | -39 | + /-13 | 21 ,7% |
| 200 | iP | -30 | + /-13 | 17,3% |
1: (ÍE) - 2- (di h i dro-2( 3H) - ti eni 1 i de no) - etanami na
2: (Z)-2-(di hidro-2(3HJ - ti eni1i de no)-etanami na
3: 2-(1,3-di ti ol an-2-ΐ1i deno)-etanami na
4: 1-(1,3-ditiolan-2-ilideno)-2-propanamina
A dose administrada em mg/Kg de tosilato.
Portanto, fundamentado nestas e outras técnicas laborato. riais padrão conhecidas para avaliar os inibidores de DBH por ensaios de toxicidade convencionais e por ensaios farmacológicos convencionais para a determinação da actividade antihipertensora nos mamíferos e, por comparação destes resultados com os resultados obtidos com agentes hipertensores conhecidos, a dose antihipertensores eficaz dos compostos da presente invenção pode ser facilmente determin^ da. Em geral, os resultados anti-hipertensores eficazes podem ser conseguidos com uma dose compreendida entre cerca de 5 e ce_r ca de 100 mg por quilograma de peso corporal e por dia.
Evidentemente, que o regime de dose inicial específico e de manutenção variara para cada doente com a natureza e a gravidade da hipertensão a qual deverá ser determinada pelo medico.no seu diagnostico.
Na sua acção como compostos utilizáveis do ponto de vista terapêutico, e vantajoso administrar os compostos ao animal hospedeiro em uma mistura com veículos aceitáveis em farmácia apropriados para administração. Estas composições podem estar sobre a forma, por exemplo, de comprimidos, de cápsulas e suposi tÕrios ou sobre formas líquidas, tais como, por exemplo, elixires, emulsões, sprays e injectaveis. As composições para preparações farmacêuticas podem incorporar substâncias que não reajam com o ingrediente activo tais como, por exemplo, água , gelatina, lactose, amidos, estearato de magnésio, talco, Óleos vegetais , álcoois benzílicos, gomas, polialquileno-glicois , geleias de vaselina e outros. 0 ingrediente activo destas preparações farmacêuticas está presente de preferencia em tais proporções em peso da preparação que mantenham uma proporção em peso de ingredinte activo para administração compreendida entre 0,1% e 50%.
Para os especialistas na matéria Ó evidente que se podem
fazer modificações e alterações da presente invenção sem se afa_s tar do espirito ou âmbito da presente invenção tal como aqui foi des cri to.
Claims (13)
- Reivindicações-2Í1.- Processo para a preparação de comoostos de fórmula geJ ral (I) na qual a linha a tracejado representa a presença eventual de uma ligação dupla, m representa um número inteiro de zero a quatro n representa o número inteiro 1 ou 2 dependendo da presen-29 ça da ligação dupla,Z representa ura átomo de enxofre ou ura grupo metileno,R representa um grupo etileno, vinileno ou orto-fenileno com a condição de quando Z representar um grupo metilenoR terá que representar ura grupo etileno,R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono,R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino ou amidino, eR^ representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto:A) de se reduzir um composto de fórmula geral (IVa)CN na qual R não pode representar um grupo vinileno com um excesso de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) no seio de um dissolvente orgânico a uma temperatura compreendida entre cerca de 70°C e cerca de 110°C sob uma atmosfera inerte, para se obter um composto de fórmula geral ss-3( (VIb)B) de se fazer reagir um composto de fórmul;com hidrazina no seio de um dissolvente orgânico altamente polar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C, e cerca de 65°C para se obter um composto de fórmulaS RH2 (Ib)C) de se reduzir um composto de fórmula geral-N, (Vlc)R na qual R nao pode representar um grupo vinileno e repre senta um grupo alquilo inferior com um a seis ãtomos de carbono, com hidreto de alumínio e litio em éter dietilico a uma temperatura compreendida entre cerca de -4 0°C e cerca de 0°C para se obter um composto de fórmula geral .NH.(Ic) e D) de se reduzir um comoosto de fórmula mediante adição do composto de fórmula Vd a hidreto de alumínio e litio e ãcido sulfúrico no seio de tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, para se obter um composto de fórmulaΗΝΞ2 or s :ε) (Id) e, eventualmente:E) de se fazer reagir posteriormente um composto escolhido no grupo constituído pelos compostos de fórmula geral Ia, lb, Ic ou Id, com cianamida a temperaturas elevadas para se obter um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo amidino;F) de se fazer reagir posteriormente um composto escolhido no grupo constituído pelos compostos de fórmula geral Ia, lb, Ic ou Id, com ãcido trifluoroacético e trietilsilano a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 4 0°C para se obter um composto de fórmula geral I na qual n representa o número 2?G) de se reduzir posteriormente um composto de fórmula geral Via com DIBAL-K a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de -100°C, de se adicionar em seguida ãgua para formar um aldeído de fórmula (VII) o qual, na presença de hidroxilamina, se converte na óxiraa correspondente que se reduz em seguida mediante adiçao de cianoborohidreto de sódio a um pH compreendido entre 4 e 6 para se obterem compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo hidroxi; eH) ce se reduzir posteriormente o aldeído de fórmula (VIII) comDIBAL-H a uma temperatura compreendida entre cerca de -4 0°C e cerca de -100°C para se obter um ãicool que se faz reagir com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina a uma temperatu ra compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 40°C para se obter um composto bromado que se combina em seguida com hidrazina no seio de metanol para se obter um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo amina.
- 2.- Processo de ração de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a prepafõrmula geralR, \ ZH,n-lC (H)CH — (CHn) ιR,2' m (I)Rna qual a linha a tracejado indica a presença eventual de uma ligação dupla, m representa um numero inteiro de zero a quatro, n representa o numero inteiro 1 ou 2 dependendo da presença da ligação dupla,R representa um grupo etileno, vinileno ou orto-fenileno, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 ãtomos de carbono,R-, reoresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino ou amidino, e-3( representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostcs iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual m representa um numero inteiro de zero a 4,R representa um grupo etileno ou vinileno,R1 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono,R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, eR3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos- tos iniciais correspondentemente substituídos.-3!
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação da 1,3-ditiolano-2-etanamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de compostos de fórmula geralS H na qual m representa um número inteiro de zero a 4 R representa um grupo etileno ou vinileno eR^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 ãtomos de carbono, ou dos seus sais de adiçao de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 2-(1,3-ditiol-2-ilideno)-etanamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.J
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação da 2-(1,3-ditiolano-2-ilideno)-etanamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação da 1-(1,3-ditiolano-2-ilideno)-2-propanamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral na qualR^, R2r R^ m, n e a linha a tracejado têm os significados definidos antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, eRp R^ e m têm os significados definidos antes na reivindicação Ijj caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, paração da 2-£dihidro-2(3H)-tienilideno /-etanamina, fórmulas isoméricas E e Z , caracterizado pelo facto-3:para a preem ambas as de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da hipertensão em mamíferos, caracte rizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitavel sob o ponto de vista tera peutico, com um veículo aceitável em farmácia,Lisboa, 30 de Setembro de 1988 0 Agente Oficial da Propriedade industrial39·Processo para a preparação de novos compostos heterociclícos de enxofre aminoalquil-substituídos e de composições farmacêuticas que os contêmDescreve-se um processo para a preparação de novos derivados heterocíclicos com enxofre aminoalquil-substituídos de fórmula geral ou dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis do ponto de vista terapêutico, caracterizado pelo facto:A) de se reduzir um composto de fórmula geralS CN com um excesso de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) no seio de um dissolvente orgânico a uma temperatura compreendida entre cerca de 70°C e cerca de 110°C sob uma atmosfera inerte para se obter um composto de fórmula geral (Ia)-4(B) de se fazer reagir um composto de fórmula (VI b) com hidrazina no seio de um dissolvente orgânico altamente polar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C para se obter um composto de fórmulaC) de se reduzir um composto de fórmula geral (VIc)NR com hidreto de alumínio e lítio no seio de éter dietilico a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 0°C para se obter um composto de fórmula geral e D) de se reduzir um conposto de fórmula Vd na sua forma esterio somêrica E ou Z mediante adição a hidreto <±e alumínio e lítio e ãcido sulfurico em tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, para se obter um composto de fórmula sob a sua forma isomêrica E ou Z, e, em seguida, eventuaimente:E) de se fazer reagir um composto pertencente ao grupo constituído por Ia, Ib, Ic ou Id, com cianamida a temperaturas elevadas para se obter um composto de fórmula geral I, na qual R2 represen ta um grupo amidino;F) de se reduzir depois um composto escolhido no grupo constituído por compostos de fórmula geral Ia, Ib, Ic ou Id, com ãcido trifluoroacético e trietilsilano a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 40°C para se obter compostos de fórmula geral I na qual n representa o numero 2;G) de se reduzir depois um composto de fórmula geral Via com DIBAL-H a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de -100°C, de seguidamente se adicionar ãgua para se formar um aldeído, que, na presença de hidroxilamina, se converte na oxima correspondente e que a seguir se submete a redução com ciano borohidreto de sódio a um pH compreendido entre 4 e 6 para se obterem compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo hidroxi, eH) de se reduzir posteriormente o aldeído de formula VIII com DIBAL-H a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de -100°C para se obter um ãlcool que, reagindo com tetrabrome to de carbono na presença de trifenilfosfina a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 40°C, proporciona a obtenção de um composto bromado que em seguida se combina com hidrazina no seio de metanol para se obter um composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo amina.Os compostos assim obtidos são utilizáveis como agentes anti-hipertensores.
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