JPH01106880A - 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物 - Google Patents

新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物

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JPH01106880A
JPH01106880A JP63244656A JP24465688A JPH01106880A JP H01106880 A JPH01106880 A JP H01106880A JP 63244656 A JP63244656 A JP 63244656A JP 24465688 A JP24465688 A JP 24465688A JP H01106880 A JPH01106880 A JP H01106880A
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ローレンス　シィー．クリーマー
Robert J Broersma
ロバート　ジェー．ブラースマ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアミノアルキル置喚環状複素環硫黄化合
物、それらの製造に有用な方法及び中間体及び上記化合
物を含有する製剤組成物ならびに上記化合物で高血圧を
処置する方法に間するものである。
（課題を解決する手段〕 より詳しくは、本発明は次の一般式のアミノアルキル置
換複素環硫黄化合物及びその製薬上受は入れられる酸付
加塩に関する 〔式中点線は任意付加的に二重結合が存在してもよいこ
とを示し、 ｍ　はＯ〜４の整数てあり、 ｎ　は二重結合が存在するかどうかによって整数ｌ又は
２であり、 Ｚ　はメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
れはならず、 Ｒ４は水素又は低級アルキルてあり、 Ｒ２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又は
アミジノであり、 Ｒ３は水素又は低級アルキルである〕。これらの化合物
はドパミンβ−ヒドロキラーゼ阻害性又はそれらを高血
圧の治療に有用なものとする池の性質を有している。
「メチレン」という用語が水閘ｗｉｔで出てくる場合に
は式−ＣＨ２−を指す。「低級アルキル」という用語が
出てくる場合は１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル及びヘキシル基を含むものである。Ｒ２がア
ミノであり、Ｒ３が水素であるときは−ＮＲ２Ｒ３部分
はヒドラジノ基であり、Ｒ２がアミジノであり、Ｒ３が
水素であるときは−ＮＲ２Ｒ−４部分はグアニジノ基で
ある。
Ｒｏが低級アルキルであるときは、ｍは好ましくはＯで
あり、１〜３個の炭素原子の直鎖低級アルキル基がＲ１
位置に用いられる。別の好ましい具体例に於いてＲ１は
好ましくは水素であり、Ｒ２は１〜３個の炭素原子の直
鎖低級アルキル基である。
別の好ましい具Ｋ　Ｖｉｌｌに於いてＲ２及びＲ３は好
ましくは水素である。
好ましい化合物群の一つはＺがメチレンであるものであ
る。別の好ましい化合物群は、Ｚが硫黄であるものであ
る。Ｚが硫黄であるとき、Ｒは好ましくはエチレン又は
ビニレンである。適当な化合物の全ての可能な立体異性
体及び幾何異性体は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の例は、以下のものを含む。
２−（１，３−（ベンゾジチオラン−２−イリデン）〕
エタナミン、 ２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）エタナミン
、（２−（１，３−フチ−オラン−２−イリデン）エチ
ル〕ヒドラジン、 ２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）エタナミン
、（２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）エチル
〕グアニジン、 １．３−ジチオラン−２−エタナミン、１．３−ジチオ
ラン−２−プロパナミン、１−（１，３−ジチオラン−
２−イリデン戸２−プロパナミン、 １−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−１タ
ナミン、（Ｅ）−２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニ
リデン）エタナミン、 ２−（４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イリデン
）エタナミン。
代表的な塩は無毒の有機又は煮機酸、例えば次の酸から
形成される塩である。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、
硫酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸
、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸
、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、
マンデル酸、桂皮酸、バルミチン酸、イタコン酸、ヘン
ゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸。
本発明の化合物を製造するのに用いられる特定の方法経
路は、所望の特定化合物に依存する。複素環部分の飽和
又は不飽和、複素環部分中に一つの硫黄原子が存在する
か又は二つの硫黄原子が存在するか、及びＲ１及びＲ２
の特定の置換基のような因子は全て本発明の特定化合物
の製造に於いて追及される経路に於ける役割を果たす。
これらの因子は当業者に容易に認識される。しかしなが
ら一般に本発明の化合物は、標準技術により、そしてこ
の技術で知られた類似の方法によって製造し得る。
望まれる式【の化合物がＺが硫黄、Ｒ１が水素、Ｒ２が
アミジノ又は水素、モしてｍがＯを含有するアミンで、
モしてＲがビニレンでないときには（以下の１８群）、
適当なニトリル、例えば１，３−ジチアン−又は１，３
−ジチオール−２−イリデンアセトニトリル（■１）が
有機溶媒、例えばトルエン中で約り０℃〜約１１０℃、
好ましくは９０℃の温度で不活性雰囲気下で過動のジイ
ソブチルアルミニウムハイトライ）”　（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）で還元され、■′７群の化合物を製造する。ニトリ
ル類（■８）は、二硫化炭素（Ｃ！ｌ、、）をリチウム
ジイソプロピルアミド（Ｌ［ｌＡ）の存在下でエーテル
中で約−７０℃でアセトニトリル（Ｒ６）と反応させ、
ジチオアニオン（ｍ、）を製造する。■８は次に適当な
アルファ、オメガジブロモ化試薬、又はオルフジ１０モ
ベンゼン（ＲＢ　ｒ　２）を有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）又はヘキサメチルホスホルアミ
ド（ＩＩ　Ｍ　Ｐ　Ａ　）中で高温に於いてアルキル化
し、■８を製造する。この合成経路は、反応経路Ａに於
いて描かれる。
反応経路　Ａ ｎ、　　　　　　　　　ｍ。
ビニレンてあろＲ，硫黄であるＺを含有する化合物（Ｉ
ｈ）はジチオリリデンエチルフタルイミド（Ｖｌｂ）を
高度に極性の有機溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）
中で約２５℃〜約６５℃の温度に於いてヒドラジンと反
応させることによって製造できる。
■５は、エタノール（ＥｔＯＨ）中で還流条件下に於い
てジエステル、即ち１．３−ジチオ−２−イリデンプロ
バンジ酸ジエチルエステル（ｎｂ）を還流下にエタノー
ル中で水酸化カリウム（ＫＯ）Ｉ）でジ酸モノエステル
（ｎｌｂ）に部分的加水分解をし、次にエタノール中で
約り０℃〜約８０℃、好ましくは約６０℃でｐ−）ルエ
ンスルホン酸（ｐＴＳＡ）で（ｎｌｂ）をそのモノ酸エ
ステル（＋ｖｂ）にデカルボキシル化することによって
つくられる。このエステルを約−１００℃〜約−４０℃
、好ましくは一７０℃の温度でＤＩＢＡＬ−■で還元し
、次にアルコール（■ｂ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中で約２５℃に於いてトリフェニルホスフィン（φ
３Ｐ）、ジエチルアゾジ力ルポキシレ−）　（ＤＥＡＤ
）、及びフタルイミドと反応させることによって■６に
転換される。この合成経路は反応経路Ｂに描かれる。
反応経′＃４Ｂ Ｈｂ　　　　　　　　　ｒＩＩｂ Ｚが硫黄であり、Ｒがビニレン以外であり、Ｒ１が低級
アルキル（夏。）である化合物は、１−（１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−プロピルアジド（■。）
なとの適当なアジドをエーテル中で約−４０℃〜約Ｏ℃
、好ましくは−５〜−１Ｏ℃の温度で水素化リチウムア
ルミニウム（１，１ＡＩＨａ）で還元することにより得
られる。適当なアジドはメチルケトン、例えばアセトン
（■。）をナトリウムｔ−アミルアルコレート（Ｎａ−
アミルアルコレート）を含有するヘンセン中で二硫化炭
素（Ｃ５２）と反応させることによって作られ、■。を
生成し、これを次に適当なアルファ、オメガジブロモ化
試薬（ＲＢｒ２）とアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中で
反応させ、ケトン■。を生成し、これを次にメタノール
中で約２５℃〜約６０℃の温度、好ましくは４０〜５０
℃の温度で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還
元し、そのアルコール（ｖｏ）とし、これを次にジメチ
ルホルムアミｌ”（ＤＭＦ）中で約−１０℃と６０℃の
間の温度に於いてφ３Ｐ、四臭化炭素（ＣＢｒ　４）　
１１びリチウムアシｔ”（ＬｉＮ３）によって所望の■
。に転換する。この合成経路は反応経路Ｃに描かれてい
る。
反応経路　Ｃ Ｕｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ロＩ０Ｚがメチレンであり、Ｒがエチレンであ
る化合物群（ｒｄ）の合成に好ましい方法経路は、反応
経ｎｏによって描かれている。ニトリル（ｖ４）をＴＨ
Ｆなどの溶媒中で約り℃〜約５０°Ｃ１好ましくは２５
　’Ｃの温度に於いて、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｉｆ　ａ及び
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）から製造された還元剤に加えてＩ４
群の化合物のＥ及びＺ立体配置の混合物を生成する。こ
のニトリル類はＴｔＩＦ中でのＲ１とＬＤＡの反応から
誘導され、れ、ベンゼン中で還流条件下にカンファース
ルホン酸（Ｃ５Ａ）で脱水されて■、を生成する。
反応経路　Ｄ Ｕｓ　　　　　　　ＩＩＩ、Ｉ （Ｅ）　　　　（Ｚ’１ 別の手順は実施例６に記載されており・これは上のニト
リルに対応するカルボン酸エステルを利用する。これら
は対応するアルコールに還元され、アルコールは次に実
施例６に記載されている手順によって所望のアミンに転
換される。
更に、グアニジノ化合物（Ｒ２がアミジノてＲ３が水素
）は、任意のグループＩの化合物（ｆ！ｌｌち、ｒｓ、
Ｉ５、なと）を高温でシアナミドと反応させることによ
ってつくることができる。ｎが２である化合物は、任意
のグループｌの化合物を約−２０℃〜約４０℃、好まし
くは２０°Ｃの温度に於いてトリフルオロ酢酸及びトリ
エチルシランによって酸触媒還元により製造することが
出来る。
ヒドロキシルアミン化合物（Ｒ２がヒドロキシてＲ３か
水素）は約−４０℃〜約−１００℃、好ましくは一７０
′Ｃの温度で適当なニトリルＩＶ　８をＤＩＢＡＬ−Ｈ
で還元し、次にＩ２０を加えてアルデヒドを形成し、次
にこれをヒドロキシルアミンの存在下で対応するオキシ
ムに転換する。このオキシムは約４〜６のρ■でナトリ
ウムシアノボロハイトライドで還元出来、適当なヒドロ
キシルアミンを形成する。ヒドラジノ化合物（Ｒ２がア
ミンでＲ３が水素）は、適当な上記のアルデヒドを約−
４０℃〜約−１００℃、好ましくは一７０℃の温度でＤ
ＩＲＡＩ、−■で還元することによりそれから誘導する
ことが出来、アルコールを生成し、これをトリフェニル
ホスフィンの存在下で約り℃〜約４０℃、好ましくは２
５℃の温度で四臭化炭素と反応させ、適当な臭素化化合
物を生成し、これをメタノール中でヒドラジンと化合さ
せると適当なヒドラジノ化合物に転換されろ。本発明の
範囲内に包含される種々の化合物は、慣用のそして良く
知られた方法を用いて本明細書に一般的に記載された出
発物質から得ろことが出来る。
本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の化学的方法によっ
て容易に得ることが出来る。
上記の反応経路は史に次の特定の実施例によって説明さ
れる。
〔実施例〕
実施例　１ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン（２８，０ｍｌ、０．２
モル）を１２５１のエーテル中に窒素下で機械攪拌機、
温度計、及び窒素バブラーを備えた三首フラスコ中で溶
解した。溶液を一１０℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリ
チウム（ｌ＼キサン中３．１Ｍ、６４．５ｍｌ、０．２
モル）を攪拌しながら滴下した。１０分後溶液を一７０
℃に冷却し、１５ｍ１中のエーテル中のＣＨ３ＣＮ　（
５，２ｍｌ、０．１Ｍ）を温度を６５℃以下に保ちなが
ら滴下した。
添加が完了したとき、１５ｍ１のエーテル中のＣ５２（
６゜０ｍｌ、０．１モル）を滴下し、再度温度を一６５
℃以下に１呆った。添加が完了したとき溶ｚ夜を０℃に
暖め、１時間撹拌した。粗製塩を濾過し、数回エーテル
で洗浄し、溶媒を真空で除去し、１３．４３ｇの■８の
塩を製造した。
７８０ｍ１　（０，６モル）のＤ　Ｍ　Ｆ中の０．７６
９Ｍの■７塩の溶液を０℃に冷却し、１００１のＤＭＦ
中の１．２−ジアロモエタン（７０１Ｗｌ、０．８１モ
ル）を滴下した。添加が完了したとき、溶液を２５℃で
１時間撹拌し、次に水で希釈しエーテルで抽出した。エ
ーテルを水で洗浄し、次に塩水で洗浄し、に２ＣＯ３上
で乾燥し蒸発した。ニトリル生成物を１１０℃／　０．
０５　）−ルに於いて蒸留（バルブツーバルブ）し、４
０％収率て黄色の油を生成した。このニトリル（Ｉｏ、
９５ｇ、０゜０７７モル）の２５１のトルエン中のもの
を窒素下で９０℃に加熱しておいたＤＩＢＡＬ−）１　
（）ルエン中１．５Ｍ、１５３．８ｍ　ｌ、０．２３モ
ル）の溶液に滴下した。この混合物を５分間９０℃で撹
拌し、次に０℃に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウムの滴下
によって停止させた。生じるゲルを水で希釈し、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Ｋ２Ｃ
Ｏ３上で乾燥し蒸発させると黄色の油を生成した。油を
１００℃１０゜ｌトールに於いて（バルブツーバルブ）
蒸留し、３．９５ｇ　（３５％）の生成物を生した。ト
シレート塩をエタノール中のＩＭ　ｐＴＳＡを加えるこ
とによってエーテルから沈殿させ、酢酸エチル／エタノ
ールから再結晶させてトシレート塩として表題化合物４
．１ｇ　（１９％）を生成した。
融点　１５５〜１５６℃（分解）　：　　Ｃｌ２Ｈ１７
ＮＯ３Ｓ３の分析計算値：　Ｃ，４５，１２；　Ｈ，５
，３６；　Ｎ、　４．３８；実測値：　Ｃ，４５，３１
；　Ｈ，５，４３：　Ｎ、　４．５０゜実施例　２ １．３−ジチオラン−２−エタナミン 実施例１に記載された生成物（２００ｍｇ、０．６２６
ミｌＩＬル）、トリフルオロ酢酸（０，３６ｍ１．４．
７２ミリモル）、及びトリエチルシラン（０，１８ｍ１
．１．１４ミリモ１１）を加１の塩化メチレン中で一緒
にし、２５℃でＩｏ分間攪拌した。溶液をＩＮ水酸化す
トリウムで希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
物を塩水で洗浄し−（Ｋ２ＣＯ３）乾燥し、そして蒸発
させて粗製表題アミンを残した。表題化合物のトシレー
ト塩をエタノール中の０．６ｎ＋ｌ　ＩＭ　ｐＴＳＡの
添加によりエーテルから沈殿させ、ＩｌＯｍｇ（５５％
）を生成した。
融点　１１９〜１２１℃（昇華）　　：　　Ｃ＋２１Ｌ
＋ｑＮ０３Ｓ２の分析計算値：　Ｃ，４４，８３：　Ｈ
，５，９６；　Ｎ、　４．３６：実測値：　（：、　４
４．８２：　Ｉｆ、　６．１１　：　Ｎ、　４．３９゜
実施例　３ ２−（１，３−ジチオール−２−イリデン〉エタナミン
１．３−ジチオ−２−イリデンブロバンジ酸ジエチルエ
ステル（ｎ　ｂ）を米国特許４，３２７，２２３に記載
された手順に従ってＩ！遺した。ジエステル（７，８ｇ
、３０ミリモル）を１００１のエタノール中の水酸化カ
リウム（３，３７ｇ、６０ｗＭ）と−緒にし、４時間還
流で加熱した。反応混合物を冷却し、ＩＮ塩酸中に注い
だ。生じる沈殿を濾過し、乾燥して４．６７ｇのジ酸モ
ノエステル（６７％）を生成した。モノエステル（１６
，７９ｇ、　　７２．４ミリｔル）　をｐＴＳＡ　　（
０，５ｇ、　　２．６３ミリモル）　を含有する無水エ
タノール２５０１中に懸濁し、６０℃で１．５時間加熱
した。反応混合物を冷却し、未溶解固体を濾過によって
除去した。濾液を水で希釈し、エーテルで抽出し、後者
を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し蒸発した。生成物
を１５０℃／１．０）−ルに於いて蒸留しくバルブツー
バルブ）　、Ｉｏ、２４ｇの純粋なモノ酸エステル（７
５％）を生成した。モノ酸エステル（１，４１ｇ、７．
５ミリ＋ル）をｌ０ｍ１のｔＥ２Ｃ１２中に溶解し、窒
素下で一７０℃に冷却し、そして旧ＢＡＬ−Ｈ（）ルエ
ン中１．５Ｍ、１５．５ｍｌ、２３．３ミリＬル）を反
応温度を一６０℃以下に保つために滴下した。反応を次
に７．２１の５Ｎ水酸化ナトリウムを一７０℃に於いて
添加することによって停止させ、水で希釈し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ
３で乾燥し、２５℃で蒸発させてトルエン中の粗製不安
定なアルコールのｍ　ｔｌとした。
トリフェニルホスフィン＜４．２ｇ、１５ミリモ１１）
及びフタルイミｌ”　（４，７２ｇ、　３２ミＩＩｔ１
１）をｌ０ｍ１ノＴＨＦ中に溶解し、５ｍｌのＴＩＩＦ
中のジエチルアソジ力ルポキシレート（２，９５ｇ、１
６ミリｔ＋１）を滴下した。この溶液を３０分間攪拌し
、次に１１のＴＨＦ中の前のバラグラフに記載されたよ
うにして得た粗製アルコールを２５℃で滴下した。反応
混合物を１０分間攪拌し、次に３００ｍ１のＩＮ水酸化
ナトリウムで希釈し、エーテルで抽出した。エーテル溶
液をに２（１０３上で乾燥し、蒸発して生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン９冫０ 酢酸エチルから再結晶して５１０ｍｇのフタルイミドを
与えた。この生成物（　３４０Ｂ，　１　、２３ミリモ
ル）を２６ｍ１のメタノール中に懸濁し、ヒドラジン−
水和物（０．６７ｍ１、＋３．８ミ１Ｈ１ｌ）　ヲ加え
、混合物ヲ２５℃テ２０分間撹拌した。混合物を高真空
下に濃縮し、次にＩＮ水酸化ナトリウムで希釈し、エー
テルで抽出した。このエーテルを塩水で洗浄し、に２Ｃ
０３で乾燥し、２５℃で蒸発させて１３０ｍｇの黄色の
油を生成した。この油をエーテル中に溶解し、エーテル
中の０、５ｍｌ　ＩＮ　ｐＴＳＡを加えてトシレート塩
として＋３ｏｍｇ（３３％）の表題化合物を生成した。
融点　９５〜１２５℃（分解）；　自。Ｈ　、　５ＮＯ
３Ｓ３の分析計算値：　Ｃ，　４５．４０：　Ｈ，　４
．７６；　Ｎ，　４．４１　：実測値：　Ｃ，　４５．
８２：　Ｈ，　４．８８；　Ｎ，　４．７ｉ。
実施例　４ ｌ−（１．３−ジチオラン−２−イリデン）−２−ブロ
バナミＲがエチレンでＲ１がメチレンであるケトン■。
（反応経路Ｃ）をスリエル、ニー、及びヴイアレ。
ジエイ．のＢｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｆｒ．
、ｌ９６２、２１８２に記載された方法によって製造し
た。このケトン（　３．０ｇ、１８．７５ミリｔル）を
４５１の無水メタノールに溶解し、ＮａＢＨ４　（　３
．６ｇ、９３．７５ミリモル）を固体として少量づつ加
え、温度を５０℃以下に保った。反応混合物を３０分間
２５℃で攪拌した．これを水で希釈しジクロロメタン（
Ｃ）＋２ＣＩ２）で抽出した。抽出物をに２Ｃ０３で乾
燥し、蒸発して３．０ｇ　（　９９％）の粗製アルコー
ルを生成した。このアルコール（　１０．３７ｇ、６３
。
９７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（　５０．
３５ｇ・１９１　、４ミリモル）を２５０１のＤＭＦ中
に溶解し、０℃に冷却した。四臭化炭素（　５０．７６
ｇ、２１０．４ミリモル）を２回に分けて加え、溶液を
４５℃に暖めた。
反応混合物の温度を１０℃に低めた後、リチウムアジド
（　１５．ｌ８ｇ１．　３１２ミリモル）を加え、反応
物を暗所で４時間攪拌した。これを次に水で希釈し、エ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を水洗し、次に塩水
で洗い、Ｋ２Ｃ１）３上で乾燥させた。溶媒を２５℃で
蒸発し、生しる粗製アンドをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ペンタン９５％エーテル）によって
精製した。更に、アスピレータ−真空下に於けるぬるま
湯浴上で蒸発させて７．１２ｇ（６０％）のアジドを精
製した。５０１のエーテル中のこのアジド（７．１３ｇ
，　３８．０７ミリ【ル）を窒素下でエーテル中に懸濁
させておいた、そして−７℃に冷却させておいた水素化
リチウムアルミニウム（２．Ｉｘ、５　５　、　４　ミ
ＩＩ　ｔ　１１　）に暗所で滴下した。反応混合物を一
７℃で３０分間攪拌した。これを次に０℃に暖め２．１
１の水の添加によって、続いて２．１ｍｌの１５％水酸
化ナトリウムの添加、そして最後に６．３１の水の添加
によって停止させた。生しる固体を珪藻土を通して濾過
し、エーテルで洗浄した。濾液を集め溶媒を蒸発させた
。粗生成物を１２５℃／　０．５　）ールに於いて蒸留
しくバルブツー　バルブ）、２。
２７ｇ　（　３７％）の純粋な生成物を生した。表題化
合物のトシレート塩を純粋なアミンをエーテル中に窒素
下で溶解し、ゆっくりとエタノール中の０．９５当量の
ＩＭ　ｐＴＳＡを加えることによって形成させた。
融点　１６５〜１７０℃（分解〉：（＝１　３Ｈ　１　
９ＮＯ３Ｓ３の分析計算値：　Ｃ，　４６．８２；　Ｈ
，　５．７４；　Ｎ，　４．２０；実測値：　Ｃ．　４
７．０２；　Ｈ．　５．９１　：　Ｎ．　４．１８。
実施例　５ （Ｅ）−２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニリデン）
エタナミン シアノアセトンのジリチオアニオンを８００ｍ　ｌのＴ
ＨＦ中の４９．３ｍｌ　（　０．６モル）の５−メチル
イソキサゾールから（グイニック。エフ、ジェイ．；ペ
イ。
ワ仁　；ブシュベンド。エッチ、ダブリュー１、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９７８．４４
．４２２１に記載された手１１１１１に従って）製造し
た。このアニオンを一１６℃に冷却し、エチレンスルフ
ィト　（３２，２ｍｌ、９゜５４モル）を４５分間かけ
て滴下した。反応混合物を次に２５°Ｃに暖め１８時間
攪拌した。これを１リツトルの水を冷却しながら添加す
ることによって停止させ、氷酢酸で中和した。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒に
し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４土で乾燥し蒸発させた。
生しる油を１６０℃／　０．４　）−ルに於いて（パル
プツーバルブ）蒸留し、２２．８ｇの中間生成物（■、
）を生成し、これをカンファースルホン酸（２２ｇ、　
０．０９５モル）を含有する５００１のジクロロメタン
中に溶解し、そして２５℃で１５分間攪拌した。反応混
合物をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、水層を塩化ナト
リウムで飽和させ酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒
にし、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ蒸発した。生成物を液体ク
ロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）でＭ
！！し、個々の純粋なニトリルのＺ及びＥ異性体を得た
。
水素化リチウムアルミニウム（０，３１ｇ、　８．０６
ミ’ルル）をｌ０ｍ１　ＴＨＦ中に窒素下で懸濁し、ａ
硫１％ｆ（０，２２７ｔ　ｌ、　４．０６ミリモル）を
ゆっくりと加え、溶液を１攪拌した。６１のＴＨＦ中の
上記ニトリルのＥ異性体（０，５ｇ、　４．Ｏｅ＝リモ
１番）をゆっくりと加え、この反応混合物を３時間２５
℃で撹拌した。反応混合物を２８０μｍの水、５０９μ
ｍの１５％水酸化ナトリウム及び７６５μｍの水の連続
した添加によって停止させた。生じる固体を珪藻土を通
して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にし、蒸発
させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２％水酸化アンモニウム＝１８％メタノール　ク
ロロホルム中）によって精製し、２００ｍｇ（３８％）
の純粋な生成物を生じた。表題化合物のトシレート塩は
、生成物を水中に溶解し、エタノール中の団ｐＴｓＡの
添加によって上記塩を沈殿させ、これを酢酸エチル／エ
タノールから再結晶させることによって形成させた。
融点１３５〜１３７℃（分解）　：　　Ｃｔ３Ｈｔ９Ｎ
ＯａＳ２（７）分析計算値：　Ｃ，５１，８０：　Ｈ，
６，３５：　Ｎ、　４．６５：実測ＩＩＩ　：　Ｃ，５
１，６４：　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　４．６７゜実施例
　６ （Ｚ）−２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニリデン）
エタナ旦２ エチルアセトアセテートのモノナトリウム、モノリチウ
ムジアニオンをウィーラー、アイ、　１．１゜Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯＣ，，９２，６７０２（＋９７０
）の方法によって生成した。２００１のＴＨＦ中の０．
１モルのジアニオン懸濁濠を５′０に窒素下で冷却し、
エチレンスルフィド（５，６５ｍ１．０．０９５モル）
をゆっくりと滴下した。反応混合物を次に１００１の水
で希釈し、５ＮＨＣＩでわずかに塩基性のｐＨにした。
有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を
一緒にし、飽和ＮａＨＣＩ）３、塩水で洗浄し、乾燥し
た（ＮａＳ０４）、溶媒を蒸発させ１６．５５ｇの黄色
の油を得た。
この油を８００ｍ１のＣ１１２Ｃ１２中に溶解し、１６
．５５ｇの（１酸と共に３時間還流させた。これを次に
冷却し、固体を濾過した。濾液をＩＮ　ＮａＯＨで洗浄
し、Ｋ　２　ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生し
る生成物混合物を１５０℃／　０．６　）−ルに於いて
（パル１ツー　バルブ）蒸留し、明るい黄色の油（４，
８１ｇ、３０％）を得た。
前のパラグラフの生成物として得たＺ／Ｅエステルの混
合物（３，９５ｇ、２２．９７ミリモル）を２０ｍ１（
７）Ｃ）１２ｃ１２と混合し、この混合物をＮ２下で一
７０°Ｃに於いてＤＩＢＡＬ−Ｈ（）ルエン中１．５Ｍ
、　４５．９２ｍ１．６８．７６モル）に滴下した。反
応温度を一５５℃以下に１呆った。添加が完了したとき
反応混合物を一７０℃で１５分間攪拌し、５Ｎ　Ｎａ０
）１　（−７０℃）で停止させ２５℃に暖めた。溶液を
水で希釈し、Ｃｌｌ２ＣＩ２で抽出した。Ｃｌ２Ｃ１２
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、わずかに加熱することによ
って蒸発させた。Ｚ／Ｅアルコール類をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４゜％ＥｔＯＡｃ
）によって分離させ、２０：１のＺ／Ｅ比を収率７２％
で得た。このＺアルコール（０，２ｇ、１．５ミリモル
）をトリフェニルホスフィン（０，８ｇ、３．０７ミリ
モ八）及びベンゼン中の０．９５Ｍアジ化水素酸（６，
４５ｍ１．６．１３ミリモル）を含有する２４ｍ１のＴ
ＨＦ中に溶解した。２゜４１のＴＨＦ中のジイソ１０ビ
ルアゾジ力ルボキシレ−ト（０，６２ｇ、　３．０７ミ
リＥ１１）を０℃に於いて滴下した（暗所中）。添加が
完了したときに反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次
に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し蒸発した。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ペン
タン９３％エーテル〉で精製し、分離できない混合物と
してＺ／Ｅアジドを得た（０．１７ｇ、７３％）。
Ｚ／Ｅアシド（１，１５ｇ、７．４２ミリモル）の混合
物を１６ｍ１のエーテル中に溶解し、Ｎ２下に於いて一
５°Ｃで（暗所中）で水素化リチウムアルミニウム（０
，４１２，１０，７２ミリ）の懸＋Ｉｉｉ液に滴下した
。添加が完了したとき反応混合物を−ｌＯ℃で３０分間
攪拌し、次に０．４１ｍ１の水の添加により、そして０
．４Ｉｎ＋１の１５％Ｎａ１ｌ、そして次に１．２３ｍ
１の水の添加により停止させた。生しる固体を珪藻土を
通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を２５℃で蒸
発させて不透明の油を得た。Ｚアミンをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、エーテル中２０％ＭｅＯＨ／
　５％Ｎ　８４０Ｈ）によって分離し、そのトシレート
塩をエタノール中の団ρＴＳＡの添加によってエーテル
から沈殿させ表題のアミン塩を白色の固体（１，０８ｇ
、４８％）として得た。
融点　１３４〜１３６℃（分解）　：　　Ｃ，３Ｈ，９
ＮＯ３Ｓ２の分析計算値：　Ｃ，５１，８０；　Ｈ，６
，３５；　Ｎ、　４．６５；実測値：　Ｃ，５１，７９
：　Ｈ，６，３６：　Ｎ、　４．６＋。
本発明の化合物はドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（Ｄ
ＢＨ）阻害剤であるか又は池の機構によって血圧を低下
させ、従ってこれらは高血圧の治療に有用な貴重な治療
剤であることが１ＩＩｌｌ侍される。本発明の具体例は
従って哺乳類を式Ｉの化合物の抗高血圧有効量を含有す
る組成物を内部的に哺乳類に投与するための哺乳類の高
血圧の治療剤を含んでいる。
抗高血圧剤としての本発明の化合物の有用性は、次の手
順によって実証できる。
ＤＢＨはノルエピネフリン（ＮＥ）の合成経路に於ける
主要な酵素であるのでＤＢＮ阻害剤の存在は製造される
ＮＥの量を減少させるように作用し、従って抗高血圧効
果を有する。本発明の化合物のＤＢＨ阻害性は、標準の
そして良く知られた手順によって容易に決定できる。例
えば時間に対するＤＢＨ阻害の決定は、１１８　Ｈ阻害
剤の時間に依存する反応速度論を実証する役目をし、そ
してＤＢＨによる基質の酵素的なオキシゲネーションが
分子状の酸素、アスコルビン酸塩などの電子供与体、及
び酵素に対する必要な共同因子の存在下でｐＨ４，５〜
５．５、好ましくはｐＨ５，０に於いて２０”０〜４０
℃の温度で、好ましくは３７゛Ｃに於いて水溶＋α中に
於いて決定される手順によって例示されろ。試験化合物
は、所望の濃度に於いて加えられ系が培養される。培養
液の一部が異なる時間間隔て取り出され、ＤＢＨ活性が
基質としてチラミンを使用して測定される。反応をポー
ラログラフ電極及び酸素モニターを用いてメイ等１．１
．８ｉｏ１．　Ｃｈｅｍ、、　２５眠２２５８（＋９８
１）の方法によって酸素消費を測定することによって追
跡される。上に記載の手順を用いる試験に於いて、試験
化合物のＤＢＨ阻害活性が表１にまとめられるように培
養時間の関数として増加することが見出された。
表　　Ｉ インビトロに於ける時間に依存するＤＢＨ阻害活性１　
　　　　　１００μＭ　　　　５．５分　十／−０，５
４２１１００１Ｌ　　　　３２．７分　十／−１，４３
＋００７ＬＭ　　　　４８．１分子／−１，５４１００
μＭ　　　　３５．６分　十／−４．３ｔ１′２：５０
％対数活性が残存するのに要する時間化合物１　：　２
−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）エタナミン 化合物２　：　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）エタナミン 化合物３　：　Ｉ−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−プロパナミン 表ｉの結果は化合物ｌが試験された化合物のうち最も活
性の化合物であることを示し、これはＤＢ１１を不活性
化するのにそれが要する最も短い期間によって証拠つけ
られろ。（Ｚ）−２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニ
リデン）エタナミンは、時間に依存する検定に於いて活
性ではないが、これは生体内に於ける抗高血圧剤として
以下に述べるように活性である。
本発明の化合物のＤ　８　Ｈ阻害性はまたフェイルジエ
ンフェルト、エヌ、ヒー１、リヒター、エッチ。
ダブリュー、及びワデル、ダアリュー、エッチ。
によって「高圧液体クロマトグラフィーを用いたトパミ
ンヘータヒトロキシラーゼ活性の時間分割検定Ｊ　、Ａ
ｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏｃｂｅｍ、、＋２２．１２４〜＋
２８（１９８２）に記載された手順なとのようなりＢＨ
の存在下に於いてチラミンのオクトバミンへの転換を検
定する標準の良く知られた手ｌ１ｌｉｉによってインビ
トロに於いて容易に測定することが出来る。ＤＢ）Ｉ阻
害の反応速度論の決定は、酵素によって助けられたチラ
ミンのオクトパミンへの転換が試験化合物の種々の濃度
のものを一定の濃度の基質、酵素（ＤＢＮ’）、分子状
酸素、アスコルビン酸塩なとの電子供与体及び酵素に対
する必要な共同因子と共に最適温度及びｐＨに於いて培
養することによって決定される手順によって例示される
。培養の後、生成物を高性能液体クロマトグラフィーに
よって分離し、蛍光的に定量し、そこから阻害定数（ｋ
ｌ）を容易に計算することが出来る。１．３−ジチオラ
ン−２−エタナミンをこの方法で試験し、１１ミクロモ
ルのに、を測定し、ＤＢＨ阻害剤としての強力な活性を
示す。
本発明の化合物が血圧を低下させる能力は、意識のある
動物中に於ける動脈血圧の連続した記録に於いて用いら
れる標準の良く知られた手順を用いて生体内で測定する
ことが出来る。例えは、試験化合物を腹腔内（ｉｐ）か
ら自発的高血圧の麻酔していないラットに投与し、動脈
血圧を連続してモニターする。上記の手順を用いる試験
に於いて試験化合物の抗高血圧効果は表Ｈに認められる
ように平均血圧（ＭＢＰ）の低下の程度によって示され
るように明らかである。
表　　■ 生体内に於ける抗高血圧活性 化合物　化合物投与量　平均血圧　平均血圧ｍｐ＜７Ｊ
−最大変化　　低下％ １　　　　１００　ｉｐ　　　　−５５＋／−２２３０
，０％２　　　　１００　ｉｐ　　　　−５４＋／−２
１２８，６％３　　　　２００　ｉｐ　　　−３９＋／
−１３２１，７％４　　　　２００　ｉｐ　　　　−３
０＋／−１３１７，３％このように、これら及び他のＤ
ＯＮ阻害剤を評価するのに知られた標準の実験技術に基
づいて、そして標準の毒性試験及び唾乳類の抗高血圧活
性の測定のための標準の薬理学的検定により、そしてこ
れらの結果を既知の抗高血圧剤の結果と比較することに
よって本発明の化合物の抗高血圧１！２与量は容易に決
定できる。一般に効果的な抗高血圧結果は、−日当り体
重キログラム当り約５〜約１００ｍｇの投与量で達成で
きる。もちろん各患者に対する特定の初期及び連続投与
レギメンは、めんどうを見ている診断者によって決定さ
れろ高血圧の性質及びひどさに従って変化し得る。
治療上有用な化合物としてのそれらの機能に於いて化合
物を宿主動物に投与に適した受は入れられる製薬担体と
の混合物として投与するのが有利である。そのような製
剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬などの形態、又は
例えはエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射可
能物なとの液体形であり得る。製剤の処方は活性成分と
反応しない基質、例えば水、セラチン、乳糖、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアル
コ− ル類、石油シェリーなとの用いることが出来る。
そのような製剤の活性成分は、好ましくは投与される活
性成分の重量割合が０．１％と５０％の間にくるような
重量割合で製剤中に存在するのが好ましい。
本発明に記載した本発明の精神又は範囲からそれること
なしに本発明に対して変更及び修正をすることが出来る
ことは、当業者に明白なことである。
出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
    示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
    であり、 Ｚはメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
    が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
    ればならず、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、アミノ、又はアミジノであり、Ｒ＿３は水素
    又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合
    物及びその製薬上受け入れられる酸付加塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
    示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
    であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンであり
    、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、アミノ、又はアミジノであり、Ｒ＿３は水素
    又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである〕を有す
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は製薬上受け
    入れられるその酸付加塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿３は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    ある〕を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物又
    は製薬上受け入れられるその酸付加塩。 ４、１，３−ジチオラン−２−エタナミンである特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    ある〕を有する特許請求の範囲１項に記載の化合物又は
    製薬上受け入れられるその酸付加塩。 ６、２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）エタナ
    ミンである特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキル
    である〕を有する特許請求の範囲第５項に記載の化合物
    又は製薬上受け入れられるその酸付加塩。 ８、２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）エタナ
    ミンである特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、１−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−
    プロパナミンである特許請求の範囲第７項に記載の化合
    物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍ、ｎ及び点線は特許
    請求の範囲第１項に記載されるように定義される〕の特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿２は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキル
    であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びｍは特許請求の範囲第１項に記載さ
    れたように定義される〕を有する特許請求の範囲第１０
    項に記載の化合物。 １２、２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニリデン）エ
    タナミンのＥ及びＺ異性体の両方である特許請求の範囲
    第１１項に記載の化合物。 １３、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を
    含む哺乳類の高血圧治療剤。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
    示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
    であり、 Ｚはメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
    が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
    ればならず、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、アミノ、又はアミジノであり、Ｒ＿３は水素
    又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合
    物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩の製造方法に
    於いて、 Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV＿ａ） 〔Ｒはビニレン以外のものである〕の化合物を有機溶媒
    中で約７０℃〜約１１０℃の温度で不活性雰囲気下で過
    剰のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡ
    Ｌ−Ｈ）で還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） の化合物を製造し、 Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI＿ｂ） の化合物を高度に極性の有機溶媒中で約２５℃〜約６５
    ℃の温度に於いてヒドラジンと反応させて式▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ＿ｂ） の化合物を製造し、 Ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI＿ｃ） 〔式中Ｒはビニレン以外のものであり、Ｒ＿１は１〜６
    個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合物をエーテ
    ル中で約−４０℃〜約０℃の温度で水素化リチウムアル
    ミニウムで還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｃ） の化合物を製造し、そして Ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼（Ｖ＿ｄ） の化合物をＶ＿ｄをテトラヒドロフラン中の水素化リチ
    ウムアルミニウム及び硫酸に約０℃〜約５０℃の温度に
    於いて加えることによって還元して式▲数式、化学式、
    表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
    ▼（ I ＿ｄ） の化合物を製造し、そして任意付加的に以下からなる方
    法を選択することからなる方法。 Ｅ）更に I ＿ａ、 I ＿ｂ、 I ＿ｃ、又は I ＿ｄ、か
    らなる群から選ばれる化合物を高温に於いてシヤナミド
    と反応させてＲ＿２がアミジノである式 I の化合物を
    製造すること。 Ｆ）更に I ＿ａ、 I ＿ｂ、Ｉ＿ｃ、又は I ＿ｄ、か
    らな群から選ばれる化合物を約−２０℃〜約４０℃の温
    度でトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランで還元し、
    ｎが２である式 I の化合物を製造すること。 Ｇ）更に式VI＿ａの化合物を約−４０℃〜約−１００℃
    の温度でＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、次に水を加えてアル
    デヒド（VII）を生成し、これをヒドロキシルアミンの
    存在下で対応するオキシムに転換し、これを次にｐＨ４
    〜６で、ナトリウムシアノボロハイドライドで還元し、
    Ｒ＿２がヒドロキシである式 I の化合物を製造するこ
    と及び Ｈ）更にアルデヒド（VIII）を約−４０℃〜約−１００
    ℃の温度でＤＩＢＡＬ−Ｈで還元してアルコールを生成
    し、これを約０℃〜約４０℃でトリフェニルホスフィン
    の存在下で四臭化炭素と反応させて臭素化化合物を生成
    し、これを次にメタノール中でヒドラジンと化合させて
    Ｒ＿２がアミンである式 I の化合物を製造すること。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
    示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
    であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンであり
    、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、アミノ、又はアミジノであり、Ｒ＿３は水素
    又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合
    物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩を製造する特
    許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿２は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    あり、 Ｒ＿３は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    ある〕の化合物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩
    を製造する特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７、１，３−ジチオラン−２−エタナミンである化合
    物を製造する特許請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルで
    ある〕の化合物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩
    を製造する特許請求の範囲第１５項に記載の製法。 １９、２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）エタ
    ナミンである化合物を製造する特許請求の範囲第１８項
    に記載の方法。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿１は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキル
    である〕の化合物又は製薬上受け入れられるその酸付加
    塩を製造する特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２１、２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）エタ
    ナミンである化合物を製造する特許請求の範囲第２０項
    に記載の方法。 ２２、１−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２
    −プロパナミンである化合物を製造する特許請求の範囲
    第２０項に記載の方法。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍ、ｎ及び点線は特許
    請求の範囲第１４項に記載されるように定義される〕化
    合物を製造する特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 ２４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿２は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキル
    であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びｍは特許請求の範囲第１４項に記載
    されたように定義される〕の化合物を製造する特許請求
    の範囲第２３項に記載の方法。 ２５、２−（ジヒドロ−２（３Ｈ）−チエニリデン）−
    エタナミンのＥ及びＺ異性体の両方である化合物を製造
    する特許請求の範囲第２４項に記載の方法。
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