CN1032792A - 新的氨烷基取代的杂环硫化合物 - Google Patents

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洛恩斯·C·卡里默
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Abstract

本发明是关于新的氨烷基取代的杂环硫化合物， 该化合物可用作抗高血压剂。

Description

本发明是关于新的氨烷基取代的杂环硫化合物、其制备方法和用于制备它们的中间体，还涉及含有所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗高血压的方法。
更具体地讲，本发明涉及氨烷基取代的杂环硫化合物及其治疗上适用的酸加成盐，其通式为：
其中虚线表示有选择取代的双键，
m是0到4的整数，
n是整数1或2，依双键是否存在而定，
z是亚甲基或硫，
R是1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基或邻亚苯基，条件是当Z为甲基时，R必须是1，2-亚乙基，
R1是氢或低级烷基，
R2是氢、低级烷基、羟基、氨基或脒基，
R3是氢或低级烷基。
这些化合物具有多巴胺β-羟化酶抑制特性或使之适用于治疗高血压的其 它特性。
“亚甲基”是指式-CH2-。“低级烷基”是指1到6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。当R2是氨基和R3是氢时，-NR2R3部分为肼基，而当R2是脒基和R3是氢时，-NR2R3部分则为胍基。
当R1是低级烷基时，m最好是0，并且在R1位上使用1到3个碳原子的直链低级烷基。在另一个优选的实施方案中，R1最好是氢并且R2是1到3个碳原子的直链低级烷基。在另外的优选实施方案中，R2和R3最好均为氢。
一组优选的化合物是其中Z为亚甲基的化合物。另一组优选的化合物是其中Z为硫的化合物。当Z为硫时，R最好为1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基。特定化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体都在本发明的范围之内。
例如，本发明化合物的具体实例包括：
2-〔1，3-（苯并二硫戊环-2-亚基）〕乙胺，
2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺，
〔2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙基〕肼，
2-（1，3-二硫环戊烯-2-亚基）乙胺，
〔2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙基〕胍，
1，3-二硫戊环-2-乙胺，
1，3-二硫戊环-2-丙胺，
1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺，
1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丁胺，
（E）-2-（二氢-2-（3H）-噻吩亚基）乙胺，
2-（4-甲基-1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺。
典型的盐是用无毒的有机酸或无机酸所形成的盐，例如，由下列酸所形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕榈酸，衣糠酸，苯磺酸和甲苯磺酸。
制备本发明化合物所用的具体方法途径取决于所需的具体化合物。象杂环部分的饱和与否，杂环上有一个硫原子还是两个硫原子，以及R1和R2的具体取代基等因素在制备本发明的具体化合物途径中都起着一定的作用。这些因素对于本领域的普通技术人员来说都是显而易见的。但是，一般说来，本发明化合物可用本领域已知的标准技术和方法制备。
在上述例子中，如果所需的式Ⅰ化合物是胺，其中Z为硫，R1为氢，R2为脒基或氢，m为零，并且当R不是1，2-亚乙烯基时，那么下面反应路线A中特定的腈〔如1，3-二噻烷-或1，3-二硫环戊烯-2-亚基乙腈（Ⅳa）〕可在有机溶剂（如甲苯）中，于大约70℃～110℃，最好于90℃，在惰性气流下用过量的氢化二异丁铝（DIBAL-H）还原，生成式Ⅰa化合物。在二异丙基氨基化锂（LDA）存在下，在乙醚中，约于-70℃，通过二硫化碳（CS2）与乙腈（Ⅱa）反应形成二价硫阴离子（Ⅲa）。然后，在有机溶剂〔如二甲基甲酰胺（DMF）或六甲基磷酰胺（HMPA）〕中，于高温下，用合适的α-，ω-二溴化剂，或用邻二溴苯（RBr2）使Ⅲa烷基化，得到Ⅳa。这一合成路线如反应路线A所示：
Figure 881069744_IMG17
在高极性有机溶剂，如甲醇（MeOH）中，于大约25℃～65℃，使二硫环戊烯亚基乙基苯邻二甲酰亚胺（Ⅵb）与肼反应，可以得到其中R为1，2-亚乙烯基、Z为硫的化合物（Ⅰb）。Ⅵb的制备方法是在乙醇（EtOH）中，在回流条件下，用氢氧化钾（KOH）将二酯，即1，3-二硫环戊烯-2-亚基丙二酸二乙酯（Ⅱb）部分水解为二酸单酯（Ⅲb），然后在乙醇中，于大约40℃～80℃，最好于大约60℃，用对甲苯磺酸（pTSA）脱去（Ⅲb）的羧基，生成其单酸酯（Ⅳb）。在大约-100℃～-40℃，最好在大约-70℃，用DIBAL-H使该酯（Ⅳb）还原，然后在四氢呋喃（THF）中，于大约25℃，将醇（Ⅴb）与三苯膦（φ3P）、偶氮二羧酸二乙酯（DEAD），和苯邻二甲酰亚胺反应，使醇（Ⅴb）转化为Ⅵb。这一合成路线如反应路线B
所示：
Figure 881069744_IMG18
在乙醚中，在大约-40℃～0℃，最好在-5℃～-10℃，用氢化铝锂（LiAlH4）还原特定的叠氮化物，诸如1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙基叠氮化物（Ⅵc），可得到其中Z为硫，R不是1，2-亚乙烯基，R1为低级烷基的化合物（Ⅰc）。特定的叠氮化物的制备方法是：在含有叔戊醇钠的苯中使甲基酮〔如丙酮（Ⅱc）〕与二硫化碳（CS2）反应，生成Ⅲc，然后在乙腈（CH3CN）中使Ⅲc与特定的α-，ω-二溴化剂反应，生成酮Ⅳc，，再于大约25℃～60℃，最好在40℃～50℃，用氢硼化钠（NaBH4）在甲醇中还原酮Ⅳc，得到它的醇（Ⅴc），然后于-10℃～60℃，在二甲基甲酰胺（DMF）中，用三苯膦，（φ3P），四溴化碳（CBr4）和叠氮化锂（LiN3）使Ⅴc转化为所需的Ⅵc。这一合成路线如反应路线C所示：
反应示意图C
Figure 881069744_IMG19
合成其中Z为亚甲基，R为1，2-亚乙基化合物（Ⅰd）的优选合成路线如反应路线D所示。在大约0℃～50℃，最好在25℃，将腈（Ⅴd）加到由LiAlH4和硫酸（H2SO4）于溶剂（如THF）存在下制得的还原剂中，得到Ⅰd化合物的E和Z构型的混合物。腈（Ⅴd）的制备方法是：将Ⅱd与LDA在THF中反应得到Ⅲd，使Ⅲd再与环硫乙烷（
Figure 881069744_IMG20
）在THF中反应，生成Ⅳd。于回流条件下，在苯中用樟脑磺酸（CSA）使Ⅳd环化并脱水得到Ⅴd。
在实施例6中叙述了另一种方法，即利用相应于上述腈的羧酸酯。用实施例6所述方法，将上述羧酸酯还原成相应的醇，然后再转化成所需的胺。
另外，在高温下使任何一个式Ⅰ化合物（即，Ⅰa，Ⅰb，等）与氨基氰反应，可以得到胍基化合物（其中R2是脒基，R3是氢）。其中n为2的化合物其制备方法是：在大约-20℃～40℃，最好在20℃，用三氟乙酸和三乙基硅烷使任一式Ⅰ化合物进行酸催化还原。羟胺化合物（其中R2为羟基，R3为氢）的制备方法为在大约-40℃～-100℃，最好在-70℃用DIBAL-H使特定的腈Ⅳa还原，然后加入水形成醛，在羟胺存在下，将醛转化为相应的肟。在pH4～6，用氰基硼氢化钠将肟还原成特定的羟胺。肼基化合物（其中R2是胺，R3是氢）的制备方法为：在大约-40℃～-100℃最好在-70℃，用DIBAL-H还原上述特定的醛，形成醇，于大约0℃～40℃，最好于25℃下，在三苯膦存在下，使醇与四溴化碳反应，生成特定的溴化化合物，当溴化化合物与肼在甲醇中反应时，可以将溴化化合物转化为特定的肼基化合物。本发明所包括的各种化合物均可以应用常规的和众所周知的方法，由所述的起始原料制得。
本发明化合物的酸加成盐也可用常规的化学方法容易地制得。
通过下列具体的实施例可进一步说明前述的反应路线：
实施例1
2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺
在装有机械搅拌器、温度计和氮气鼓泡器的三颈烧瓶中，在氮气下将N，N-二异丙胺（28.0ml，0.2mol）溶于125ml乙醚中。使该溶液冷却至-10℃，边搅拌边逐滴加入正丁基锂（3.1M己烷溶液，64.5ml，0.2mol）。10分钟后，将溶液冷却至-70℃，并在保持温度低于-65℃时逐滴加入CH3CN（5.2ml，0.1mol）在15ml乙醚中的溶液。滴加完毕，再逐滴加入CS2（6.0ml，0.1mol）的15ml乙醚溶液，仍保持温度低于-65℃。滴完后，将溶液温热至0℃并搅拌1小时。过滤粗盐，用乙醚洗数次并真空除去溶剂;得到13.43gⅢa盐。
将0.6molⅢa盐于780mlDMF中的溶液（0.769M）冷却至0℃，逐滴加入1，2-二溴乙烷（70ml，0.81mol）在100mlDMF中的溶液。加完后，将溶液在25℃搅拌1小时，然后用水稀释并用乙醚萃取。先用水，再用盐水洗涤乙醚萃取液，用K2CO3干燥并蒸发。在110℃/0.05mmHg下蒸馏腈产物，得到黄色油状物产率为40%。将该腈（10.95g，0.077mol）溶于25ml甲苯中，逐滴加到在氮气下已加热至90℃的DIBAL-H溶液（1.5M甲苯溶液，153.8ml，0.23mol）中。该混合物在90℃下搅拌5分钟，然后冷却至0℃并加入5N氢氧化钠。得到的凝胶用水稀释并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，用K2CO3干燥并蒸发，得到黄色油状物。在100℃/0.1mmHg下蒸馏该油状物，得到3.95g（35%）产物。加入1MpTSA的乙醇溶液，使甲苯磺酸盐从乙醚中析出，并用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到4.7g（19%）标题化合物的甲苯磺酸盐。熔点为155-156℃（分解）;元素分析C12H17NO2S3，计算值为：C，45.12;H，5.36;N，4.38;实测值为：C，45.31;H，5.43;N，4.50。
实施例2
1，3-二硫戊环-2-乙胺
将实施例1中所述的产物（200mg，0.626mmol），三氟乙酸（0.36ml，4.72mmol）和三乙基硅烷（0.18ml，1.14mmol）在2ml二氯甲烷中反应，并于25℃搅拌10分钟。用1N氢氧化钠稀释该溶液并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，用K2CO3干燥并蒸发，得到粗的标题化合物胺。加入0.6ml1M pTSA的乙醇溶液，使标题化合物的甲苯磺酸盐从乙醚中析出，得110mg（55%）。熔点为119-121℃（升华）;元素分析C12H19NO3S2，计算值为：C，44.83;H，5.96;N，4.36;实测值为：C，44.82;H，6.11;N，4.39。
实施例3
2-（1，3-二硫环戊烯-2-亚基）乙胺
按照在美国专利4，327，223中所提出的方法制备1，3-二硫环戊烯-2-亚基丙二酸二乙酯（Ⅱb）。在100ml乙醇中该二酯（7.8g，30mmol）与氢氧化钾（3.37g，60mmol）反应，并加热回流4小时。将反应混合物冷却并倾入1N盐酸中。所得沉淀经过滤并干燥，得到4.67g二酸单酯（67%）。将单酯（16.79g，72.4mmol）悬浮于250ml含有pTSA（0.5g，2.63mmol）的无水乙醇中，并于60℃加热1.5小时。反应混合物经冷却，并过滤除去不溶性固体。滤液用水稀释并用乙醚萃取，用盐水洗涤乙醚萃取液，用K2CO3干燥并蒸发。在150℃/1.0mmHg下蒸馏产物，得到10.24g纯的单酸酯（75%）。将单酸酯（1.41g，7.5mmol）溶于10ml CH2Cl2，在氮气下冷却至-70℃，并将DIBAL-H（1.5M甲苯溶液，15.5ml，23.3mmol）逐滴加入以维持反应温度低于-60℃。然后在-70℃加入7.2ml5N氢氧化钠，用水稀释并用乙醚萃取，用盐水洗涤乙醚萃取液，用K2CO3干燥并于25℃蒸发，得到在甲苯中不稳定的粗醇。
将三苯膦（4.2g，15mmol）和苯邻二甲酰亚胺（4.72g，32mmol）溶于10mlTHF中，并逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（2.95g，16mmol）于5mlTHF中的溶液。搅拌该溶液30分钟，然后在25℃逐滴加入前一段所述的粗醇于1mlTHF中的溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后用300ml1N氢氧化钠稀释并用乙醚萃取。用K2CO3使乙醚溶液干燥并蒸发，经快速层析（硅胶，20%乙醚：20%乙酸乙酯的己烷溶液）分离产物并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到510mg苯邻二甲酰亚胺。将该产物（340mg，1.23mmol）悬浮于26ml甲醇中，加入一水合肼（0.67ml，13.8mmol）并于25℃搅拌混合物20分钟。在高度真空下浓缩混合物，然后用1N氢氧化钠稀释并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，经K2CO3干燥并于25℃下蒸发，得到130mg黄色油状物。将该油状物溶于乙醚，加入0.5ml1NpTSA的乙醇溶液，得到130mg（33%）标题化合物的甲苯磺酸盐。熔点为95-125℃（分解）。元素分析C12H15NO3S3，计算值为：C，45.40;H，4.76; N，4.41;实测值为：C，45.82;H，4.88;N，4.71。
实施例4
1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺
按Thullier，A.和Vialle，J.在Bull.Soc.Chem.Fr.，1962，2182中的方法制备酮Ⅳc（反应路线C），其中R为1，2-亚乙基，R1为亚甲基。将酮（3.0g，18.75mmol）溶于45ml无水甲醇中，并在保持温度低于50℃的情况下分次加入固体NaBH4（3.6g，93.75mmol）。在25℃下搅拌反应混合物30分钟。然后用水稀释并用二氯甲烷（CH2Cl2）萃取。萃取液经K2CO3干燥并蒸发，得到3.0g（99%）粗醇。将醇（10.37g，63.97mmol）和三苯膦（50.35g，191.4mmol）溶于250mlDMF中并冷却至0℃。分两次加入四溴化碳（50.76g，210.4mmol），使溶液温热至45℃。
降低反应混合物的温度至10℃后，加入叠氮化锂（15.18g，312mmol），并在暗处搅拌4小时。然后用水稀释并用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤，并用K2CO3干燥。在25℃下使溶剂蒸发并用快速层析（硅胶，5%乙醚的戊烷溶液）纯化得到的粗叠氮化物。在抽真空条件下，在微热的水浴上进一步蒸发，得到7.12g（60%）叠氮化物。在氮气下，暗处将叠氮化物（7.13g，38.07mmol）的50ml乙醚溶液逐滴加到氢化铝锂（2.1g，55.4mmol）和乙醚组成的悬浮液中，并冷却至-7℃。在-7℃搅拌反应混合物30分钟。然后温热至0℃并加入2.1ml水，再加2.1ml15%氢氧化钠，最后再加6.3ml水。通过硅藻土过滤所得固体并用乙醚洗涤。收集滤液并使溶剂蒸发。在125℃/0.5mmHg下蒸馏粗产物，得到2.27g（37%）纯的产物。在氮气下使纯的胺溶于乙醚中，并缓慢加入0.95当量1MpTSA的乙醇溶液，生成标题化合物的甲苯磺酸盐。熔点为165-170℃（分解）;元素分析C13H19NO3S3，计算值：C，46.82;H，5.74;N，4.20;实测值为：C，47.02;H，5.91;N，4.18。
实施例5
（E）-2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）乙胺
由49.3ml（0.6mol）5-甲基异噁唑的800mlTHF溶液制得氰基丙酮的二价锂阴离子（按照Vinick，F.J.，Pay，Y.;Gsch.wend，H.W.，在Tetrahedron Letters，1978，44，4221中所得出的方法制备）。使阴离子冷粗?16℃，并在45分钟内逐滴加入环硫乙烷（32.2ml，9.54mol）。然后将反应混合物温热至25℃并搅拌18小时。在冷却条件下加入1升水使反应混合物骤冷，并用冰醋酸中和。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。在160℃/0.4mmHg下蒸馏所得的油状物，得到22.8g中间产物（Ⅳd），将中间产物溶于500ml含有樟脑磺酸（22g，0.095mol）的二氯甲烷中，并于25℃搅拌15分钟。用1N氢氧化钠洗涤反应混合物，用氯化钠使水层饱和并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发。通过液相色谱（10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化产物，分别得到纯的Z和E异构体。
在氮气下将氢化铝锂（0.31g，8.06mmol）悬浮于10mlTHF中并缓慢加入浓硫酸（0.22μl，4.06mmol），搅拌该溶液1小时。缓慢加入腈的E异构体（0.5g，4.06mmol）在6mlTHF中的溶液，在25℃搅拌该反应混合物3小时。相继加入280μl水，509μl15%氢氧化钠和765μl水。通过硅藻土过滤所得固体并用THF洗涤。合并滤液并蒸发，经快速层析（硅胶，2%氢氧化铵：18%甲醇的氯仿溶液）纯化产物，得到200mg（38%）纯的产物。将产物溶于水中，加入1MpTSA的乙醇溶液使盐析出，并用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到标题化合物的甲苯磺酸盐。熔点为135-137℃。元素分析C13H19NO3S2，计算值为：C，51.80;H，6.35;N，4.65;实测值为C，51.64;H，6.46;N，4.67。
实施例6
（Z）-2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）乙胺
按Weiler，I.，在J.Amer.Chem.Soc.，92，6702（1970）中所述的方法制备乙酰乙酸乙酯的单钠，单锂二价阴离子。在氮气下，将0.1mol二价阴离子于200mlTHF中的悬浮液冷却至5℃，并缓慢滴加环硫乙烷（5.65ml，0.095mol）。然后用100ml水稀释反应混合物，以5NHCl调pH至弱碱性。分离有机层并用乙醚萃取水层。合并有机层，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到16.55g黄色油状物。将该油状物溶于800mlCH2Cl2中并与16.55g草酸一起回流3小时。然后冷却并过滤固体。用1NNaOH洗涤滤液，用K2CO3干燥，并蒸发溶剂。在150℃/0.6mmHg下蒸馏所得产物的混合物，得到浅黄色油状物（4.81g，30%）。
将上述所得到的Z/E酯的混合物（3.95g，22.97mmol）与20mlCH2Cl2混合，并在-70℃于N2下将该混合物滴加到DIBAL-H（1.5M甲苯溶液，45.92ml，68.76mmol）中。维持反应温度低于-55℃。加完后，在-70℃下将反应混合物搅拌15分钟，用5NNaOH使之骤冷（在-70℃下），并温热至25℃。用水稀释该溶液并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4使CH2Cl2萃取液干燥并微热使二氯甲烷蒸发。经快速层析（硅胶，40%EtOAc的己烷溶液）分离Z/E醇，得到20∶1Z/E，产率为72%，将Z醇（0.2g，1.5mmol）、溶于含有三苯膦（0.8g，3.07mmol）和0.95M叠氮酸苯溶液（6.45ml，6.13mmol的24mlTHF中。在0℃下（在暗处）逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯（0.62g、3.07mmol）在2.4mlTHF中的溶液。加完后，于0℃将反应混合物搅拌45分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，用MgSO4干燥并蒸发。产物经快速层析（硅胶，3%乙醚的戊烷溶液）纯化，得到Z/E叠氮化物，为不可分的混合物（0.17g，73%）。
将Z/E叠氮化物的混合物（1.15g，7.42mmol）溶于16ml乙醚并在-5℃（暗处）、于N2下滴加到氢化铝锂（0.41g，10.72mmol）和乙醚组成的悬浮液中。加毕，在-10℃将反应混合物搅拌30分钟，然后加入0.41ml水，再加0.41ml15%NaOH和1.23ml水。经硅藻土过滤所得固体并用乙醚洗涤。在25℃下蒸发滤液，得到不透明的油状物。通过快速层析（硅胶，20%MeOH/5%NH4OH/乙醚）分离Z胺，加入1MpTSA的乙醇溶液使其甲苯磺酸盐从乙醚中析出，得到标题胺的盐，如白色固体（1.08g，48%）。熔点为134-136℃;元素分析C13H19NO3S2，计算值：C，51.80;H，6.35;N，4.65;实测值：C，51.79;H，6.36;N，4.61。
本发明化合物是多巴胺-β-羟化酶（DBH）的抑制剂或通过其它机制降低血压，因此预计它们在用于治疗高血压方面是有价值的治疗剂。因此本发明的实施方案包括治疗哺乳动物高血压的方法，该方法是给所述哺乳动物内服含有抗高血压有效剂量的式Ⅰ化合物的组合物。
用下列方法可证明本发明化合物作为抗高血压剂的效用。
由于DBH是去甲肾上腺素（NE）合成途径中一个主要的酶，所以DBH抑制剂的存在会减少NE生成的量，从而具有抗高血压作用，本发明化合物对DBH的抑制特性可用标准的众所周知的方法测得。例如，测定DBH在一段时间内的抑制作用从而得到DBH抑制剂的依赖时间动力学并可通过下列方法例证：在分子氧、电子供体（如抗坏血酸）和酶所必需的辅助因子存在下，在pH4.5-5.5，最好在pH5.0，温度为20℃～40℃，最好为37℃时，在水溶液中测定DBH对底物的酶促氧化作用。加入所需浓度的试验化合物，并温育该系统。以不同的时间间隔取样，用酪胺作为底物测定DBH活性。反应后，按照S.May，等人在J.Biol.Chem.，256，2258（1981）中所述的方法，采用极谱电极和氧监测器测定氧的摄取量。在上述试验中发现，受试化合物对DBH的抑制作用随保温时间而增强，结果总结在表Ⅰ中。
表    Ⅰ
体外依赖时间的DBH抑制作用
化合物    浓度    t    1/2
甲苯磺酸盐    +/-    标准差
1    100μm    5.5分钟+/-·5.4
2    100μm    32.7分钟+/-1.4
3    100μm    48.1分钟+/-1.5
4    100μm    35.6分钟+/-4.3
t1/2：残留50%活性的对数所需的时间
化合物1：2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺
化合物2：2-（1，3-二硫环戊烯-2-亚基）乙胺
化合物3：1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺
化合物4：（E）-2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）乙胺
表Ⅰ的结果表明，化合物1是试验化合物中最有效的，很显然，它使DBH失活所需时间较短，虽然（Z）-2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）乙胺在依赖时间的检测中无作用，但是如下所述，它作为体内抗高血压剂是有效的。
本发明化合物对DBH的抑制特性也可通过标准的众所周知的方法简便地进行体外测定，在DBH存在下，检测酪胺向真蛸胺的转化，例如按Feilchenfeld，N.B.，Richter，H.W.和Waddell，W.H.在“利用高压液相色谱测定多巴胺β-羟化酶活性的时间分辨试验”，Analyt.Biochem，122，124-128（1982）中所提出的方法进行测定。用下列方法测定DBH抑制作用的动力学：在最佳温度和pH下将不同浓度的试验化合物与恒定浓度的底物、酶（DBH）、分子氧、电子供体（如抗坏血酸）和酶所必需的辅助因子一起保温，测定酪胺向真蛸胺的酶促转化。保温后，通过高效液相色谱分离出产物并用荧光测定法进行定量，据此可容易地计算出抑制常数（Ki）。用该方法检测了1，3-二硫戊环-2-乙胺并测定出其Ki为11μmol，表明它作为DBH抑制剂具有很强的作用。
本发明化合物降低血压的作用可在体内通过标准的众所周知的方法，如连续记录清醒动物动脉血压所用的方法进行测定。例如，给未麻醉，自发性高血压大鼠腹膜内（ip）注射试验化合物并连续监测动脉血压。在利用上述方法的试验中，从表Ⅱ中所示的降低平均血压（MBP）的程度可以看出，试验化合物的抗高血压作用是显著的。
表    Ⅱ
体内抗高血压作用
化合物    化合物剂量    MBP的    降低MBP
mg/kg＊最大变化 的百分率
1    100ip    -55+/-22    30.0%
2    100ip    -54+/-21    28.6%
3    100ip    -39+/-13    21.7%
4    200ip    -30+/-13    17.3%
化合物1：（E）-2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）乙胺
化合物2：（Z）-2-（二氢-3（3H）-噻吩亚基）乙胺
化合物3：2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺
化合物4：1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺
＊给药剂量按甲苯磺酸盐计算（mg/kg）。
因此，根据上述和其它已知评价DBH抑制剂的标准实验室技术，即通过标准的毒性试验，测定对哺乳类动物具有抗高血压作用的标准药理学试验，并将这些结果与已知抗高血压剂的结果进行比较，便可容易地测得本发明化合物抗高血压的有效剂量。一般来说，以每天每公斤体重大约5～100mg的剂量可获得有效的抗高血压效果。当然，每个病人所需的具体起始剂量和持续剂量应根据诊断医生所确定的高血压的性质和严重程度而有所不同。
作为治疗上有效的化合物，在使用时最好将这些化合物与合适的药用载体混合后给宿主动物服用。这类制剂可以是例如片剂、胶囊剂和栓剂等，或为酏剂、乳剂、喷雾剂或注射剂等液体形式。药用制剂的配制可使用不与有效成分反应的物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、苄醇、树胶、聚二醇和矿脂等等。上述药用制剂的有效成分最好是以一定重量的比率存在于制剂中，所服用的有效成分重量的百分比应为0.1%-50%。
很显然，对于本专业领域的普通技术人员来说，在不背离本发明宗旨或范围（如本文所述）的情况下可以对本发明进行各种改进。

Claims (14)

1、制备下式化合物或其治疗上适用的酸加成盐的方法
其中虚线表示有选择存在的双键，
m是0到4的整数，
n是整数1或2，依双键是否存在而定，
Z是亚甲基或硫，
R是1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基或邻亚苯基，条件是当Z为亚甲基时，R必须是1，2-亚乙基，
R1是氢或1～6个碳原子的低级烷基，
R2是氢、1～6个碳原子的低级烷基、羟基、氨基或脒基，
R3是氢或1～6个碳原子的低级烷基，
该方法包括：
A)在惰性气流中，于大约70℃～110℃下，在有机溶剂中用过量的氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原下式化合物
其中R不是1，2-亚乙烯基，生成下式化合物，
B)在高极性溶剂中，于大约25℃～65℃使下式化合物与肼反应，
Figure 881069744_IMG4
生成下式化合物
C)在大约-40℃～0℃，在乙醚中，用氢化铝锂还原下式化合物，
其中R不是1，2-亚乙烯基，R1是1-6个碳原子的低级烷基，生成下式化合物
和D)于大约0℃～50℃，在四氢呋喃中，将Ⅴd加入到氢化铝锂和硫酸中使下式化合物还原，
生成下式化合物，
Figure 881069744_IMG9
然后有选择地选用以下一种方法，
E)在高温下，使选自包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd的一组化合物进一步与氨基氰反应，生成其中R2为脒基的式Ⅰ化合物，
F)在大约-20℃～40℃，使选自包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd的一组化合物进一步与三氟乙酸和三乙基硅烷反应，生成其中n为2的式Ⅰ化合物。
G)在大约-40℃～-100℃，用DIBAL-H进一步还原式Ⅵa化合物，然后加水，生成醛(Ⅶ)，在羟胺存在下，醛可转化为相应的肟，然后在PH4-6，用氰基硼氢化钠还原肟，生成其中R2为羟基的式Ⅰ化合物。
H)在大约-40℃～-100℃，用DIBAL-H进一步还原醛(Ⅷ)，生成醇，于大约0℃～40℃在三苯膦存在下，醇与四溴化碳反应，生成溴化化合物，然后在甲醇中使溴化化合物与肼反应，生成其中R2为胺的式Ⅰ化合物。
2、按照权利要求1所述制备下式化合物或其治疗上适用的酸加成盐的方法，
Figure 881069744_IMG10
其中虚线表示有选择存在的双键，
m是0到4的整数，
n是整数1或2，依双键是否存在而定，
R是1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基或邻亚苯基，
R1是氢或1～6个碳原子的低级烷基，
R2是氢、1-6碳原子的低级烷基、羟基、氨基、或脒基，
R3是氢或1-6个碳原子的低级烷基。
3、按照权利要求1所述制备下式化合物或其治疗上适用的酸加成盐的方法，
Figure 881069744_IMG11
其中m是0到4的整数，
R是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，
R1是氢或1-6个碳原子的低级烷基，
R2是氢或1-6个碳原子的低级烷基，
R3是氢或1-6个碳原子的低级烷基。
4、按照权利要求3所述制备化合物1，3-二硫戊环-2-乙胺的方法。
5、按照权利要求2所述制备下式化合物或其治疗上适用的酸加成盐的方法，
Figure 881069744_IMG12
其中m是0到4的整数，
R是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，R1是氢或1-6个碳原子的低级烷基。
6、按照权利要求5所述制备化合物2-（1，3-二硫环戊烯-2-亚基）乙胺的方法。
7、按照权利要求5所述制备下式化合物或其治疗上适用的酸加成盐的方法，
其中R1是氢或1-6个碳原子的低级烷基。
8、按照权利要求7所述制备化合物2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺的方法。
9、按照权利要求7所述制备化合物1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺的方法。
10、按照权利要求1所述制备下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3、m、n和虚线的定义如权利要求1所述。
11、按照权利要求10所述制备下式化合物的方法，
其中R2是氢或1-6个碳原子的低级烷基，
R1、R3和m的定义如权利要求1所述。
12、按照权利要求11所述制备2-（二氢-2（3H）-噻吩亚基）-乙胺的E和Z异构体的方法。
13、包括权利要求1所述化合物和药物上适用的载体的组合铩?
14、治疗哺乳类动物高血压的方法，该方法包括给所述哺乳类动物服用有效量的权利要求1所述化合物。
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