DE2921001A1 - Tetrahydrothiopyrano eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft analgetisch und antiphlogistisch wirksame Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indolderivate der allgemeinen Formel I

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel .

In der Formel I sowie in der folgenden Beschreibung haben die Symbole die in Anspruch 1 genannte Bedeutung, Hierbei werden folgende Definitionen verwendet:

"Alkylreste" sind geradkettige, verzweigte oder cyclische aliphatische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-,

25 Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclohexylgruppe.

"Alkenylreste" sind Reste mit einer oder mehreren Doppelbindungen in den vorstehend genannten verzweigten oder unverzweigten Alkylketten, wie die Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- oder Isopentenylgruppe.

"Alkoxyreste" sind z.B. Ätherreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy- oder Pentoxygruppe. "Halogenatome¹¹ sind z.B. Chlor-, Brom- und Fluoratome. "Ar'ylreste" sind z.B. substituierte oder unsubstituierte aromatische Ringe, wie die Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- und Benzxmxdoylgruppe. Als

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Substituenten an dem aromatischen Ring eignen sich z.B. Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste. Die
"Hydroxyalkylreste", "Dialkylaminoalkylreste", "Halogenalkylreste" und "Aralkylreste" leiten sich von den vorstehenden
Resten ab. Hierbei sind die vorstehend genannten Alkylreste in beliebiger Stellung durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Dialkylamino- oder Arylreste substituiert. "Alkylenreste" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom men, wie die Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylen-, Äthylmethylen-, Äthyläthylen-, Propylmethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe. Die "Oxoalkylenreste" und "Hydroxyalkylenreste" entsprechen den vorstehend definierten Alkylenresten, die in beliebiger Stellung durch eine Oxo-
oder Hydroxygruppe substituiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach zahlreichen Verfahren herstellen, von denen einige nachstehend erläutert sind.

Verfahren I (zur Herstellung der 4-Aminomethylderivate)
Methode A (über das 4-Cyanoderivati)

(3)

R¹ (b)

ι, *

CN

¹ (c)

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Hierbei haben R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung.

Das Verfahren geht aus von Oxyindol. Die Substituenten R können in jeder Stufe des Verfahrens eingeführt werden. Im folgenden werden die einzelnen Stufen des vorstehenden Reaktionsschemas erläutert:

Stufe ti

Die Oxogruppe in der 2-Stellurig des Oxyindöls (a) , das gegebenenfalls Substituenten in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung aufweist, wird durch Umsetzen mit Phosphorpentasulfid durch die Thioxogruppe der Verbindung (b) ersetzt.

Die Ausgangsverbindung 2-Oxyindol ist leicht herstellbar und es sind zahlreiche Derivate bekannt; z.B. sind 5-Chlor-2-oxyindol in J. Org. Chem_v Bd. 33, S. 4440 (1968), 6-Fluormethyl-2-oxyindol in a.a.O., Bd. 28, S. 3580 (1963), 5-Methyl-, 5-Methoxy- und 5-F.luor-2-oxy indole in der ÜS-PS 3 882 236, 4,7-Dimethyl-2-oxyindol in Bull. Soc. Chim., Bd. 5, S. 658 (1938) und N-Phenylderivate in J. Med. Chem., Bd. 15, S. 762 (1972) und Ber. Deut. Chem. Ges., Bd. 47, S. 2120 (1914) be- . schrieben. Die anderen Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise hergestellt werden. 7-Äthyl-2-oxyindol erhält man aus 7-Äthylisatin nach herkömmlichen Reduktionsverfahren/ vgl. z.B. US-PS 3 882 236.

Stufe 2:

Die Verbindung (c) erhält man durch Umsetzen des Indolin-2-thions (b) mit einem Propargy!halogenid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, Benzole, wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Diäthyl-, äther und Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Pyridin, Triäthylamin und Diäthy!anilin sowie deren Gemische. Beispiele

für geeignete Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Pyridin, Natriummethylat und Natriumäthylat.

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Stufe 3:

Beim Erhitzen der Verbindung (c) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem basischen Lösungsmittel, bildet sich der Thiopyranring aus, worauf man mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, zu dem 4-Cyano-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol (e) umsetzt.

Stufe 4:

Die Cyanogruppe in der 4-Stellung der Verbindung (e) kann durch Reduktion z.B. mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Natrium und Alkohol oder durch katalytische Reduktion in die Aminomethylgrüppe überführt Werden.

Methode B (über das 4-Formy!derivat)

(β)

CHO

Or)

,1

Hierbei haben X und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung. Der Substituent R kann in jeder Stufe des Verfahrens eingeführt werden.

Stufe 1:

Das Indolin-2-thion (b) wird mit einem 4-Halogen-2-butin-1-ol in Gegenwart einer Base zu der Verbindung (g) umgesetzt. Hierbei können die in Stufe 2 der Methode A beschriebenen Basen eingesetzt werden.

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- 13 -

Stufe 2;

Durch Erhitzen der Verbindung (g) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem basischen Lösungsmittel, erhält man das 4-Formyl-2_r3_f4,9-tetrahydrothiopyrano[2_/3-b]indol (h) . Diese Stufe wird auf dieselbe Weise durchgeführt wie die Stufe 3 von Methode A. Bei der Umsetzung der Verbindung (h) mit Hydroxylamin wird die 4-Formylgruppe in eine Hydroxyiminomethylgruppe überführt, die man mit einem Alkalimetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu der Aminomethylgruppe reduziert.

Verfahren II (zur Herstellung von 4-N-monosubstituierten

Aminomethy!derivaten) Methoden A, B und C (ausgehend vorn. · 4-Aminomethylderivat)

Verfahren A

R³CHO

Verfahren C

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12 3
' Hierbei haben R , R , R und X die in Anspruch 1 genannte Be-

deutung, wobei jedoch R kein Wasserstoffatom ist, während R

ein Halogenatom und R ein Alkylrest ist.

5 Methode A

Das 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol (f) und die gegebenenfalls substituierten Derivate werden mit einem Aldehyd zu einer Schiff-Base umgesetzt (Stufe 1). Die Schiff-Base wird dann zu der gewünschten Verbindung (j) reduziert (Stufe 2). Die Schiff-Base kann in einem inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt mit einem Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erwärmen, z.B. mit Natriumamalgam und Wasser oder Natrium und Alkohol. Auch eine katalytische Reduktion kann angewandt werden. Beispiele für geeignete Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Hierbei ist Natriumcyanoborhydrid bevorzugt, da es gleichzeitig mit dem Aldehyd dem Reaktionsgemisch zuge-

²⁰ setzt werden kann.

• Methode B

Dieses Verfahren wird auf dieselbe Weise wie die Methode A durchgeführt, jedoch verwendet man ein Keton anstelle des Aldehyds.

Methode C "

In diesem Verfahren setzt man die Verbindung (f) mit einem Halogenameisensäurealkylester (Stufe 1) und das entstehende Urethan mit einem Metallhydrid (Stufe 2) um. Die Kondensation mit dem Halogenameisensäurealkylester kann in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt auf dieselbe Weise

wie bei der Methode A. 35

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Methode D (ausgehend von 4-Formylderivaten)

CHO

CH=KR³.

(2)

έ¹ (ο)

Hierbei haben R _r R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung.

Stufe 1 :

Das 4-Formylderivat (h) wird mit einem primären Amin zu einer Schiff-Base umgesetzt. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur.

Stufe 2:

Die Schiff-Base (o) wird auf dieselbe Weise wie in Stufe 2 von Methode A reduziert. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur.

Verfahren III (zur Herstellung von 4-N,N-disubstituierten

Aminomethylderivaten)

Methode A (ausgehend von 4-Formylderivaten)

,2

12 3
Hierbei haben R , R , R und X die in Anspruch 1 genannte Be-

2 3
deutung, jedoch sind R und R keine Wasserstoffatome.

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Das 4-N,N-disubstituierte Aminomethylderivat (q) wird durch Umsetzen des 4-Formylderivats (h) mit einem sekundären Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Ameisensäure und Metallhydride, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

Methode B (ausgehend von 4-Methylaminoderivaten)

CH NUR

12 3
Hierbei haben R , R , R und X die in Anspruch 1 genannte Be-

3
deutung, jedoch ist R kein Wasserstoffatom.

Die Ausgangsverbindung (η) kann nach den Methoden A, B, C oder D von Verfahren II hergestellt werden. Die Verbindung (q) erhält man durch Umsetzen der Verbindung (n) mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Beispiele für geeignete Aldehyde sind aliphatische Aldehyde, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und Butyraldehyd, sowie aromatische Aldehyde, wie Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Chlorphenylacetaldehyd, p-Methoxyacetaldehyd, Zi m. taldehyd, 4-Formylfuran und 3-Formylthiophen. Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Ameisensäure oder die vorstehend beschriebenen Metallhydride. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann auch ein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verfahren IV (zur Herstellung von substituierten 2,3,4,9-Tetra-

hydrothiopyrano[2,3-b]indolen) Die Substituenten können in der 9-Stellung von 2,3,4,9-Tetrahydropyrano[2,3-b]indol in jeder Stufe des Verfahrens, wie

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dies bei den Verfahren I/ II und III erläutert wurde, sowie in die erhaltenen Endprodukte eingeführt werden. Alternativ kann man auch ein substituiertes 2-Oxyindol als Ausgangsverbindung verwenden, wobei in der 5-, 6-, 7-, 8- und 9-Stellung substituierte Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die Einführung des Substituenten in der 9-Stellung verläuft glatt, wenn andere empfindliche Substituenten auf übliche Weise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind. Vorzugsweise schützt man z.B. eine sekundäre Aminogruppe in der 4-Stellung vor dem Einführen mit einer geeigneten Amino-Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxycarbonyl- oder Trxfluoracetylgruppe. Zum Einführen der Substituenten in der 9-Stellung verwendet man vorzugsweise Halogenide. Säureanhydride können zum Einführen von Acylresten und Aldehyde zum Einführen von Hydroxyalkylresten verwendet werden.

Das Einführen eines Substituenten in der 9-Stellung wird erleichtert, wenn das 9-Stickstoffatom vor der Reaktion in ein Alkalimetallsalz überführt wird. Substituenten in der 4-Stellung können dadurch eingeführt werden, daß man ein 4-Formylderivat mit einem Alky!.halogenid umsetzt.

Verfahren V (zur Herstellung von Oxiden)

Die Oxide und Dioxide der Verbindungen der Formel I können durch Oxidieren eines Zwischenprodukts oder des Endprodukts der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Oxidation kann mit einer Persäure, wie Perjodsäure, Perchlorsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder deren Salz durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur.

30 Verfahren V (Modifizieren der Substitution)

Neben den vorstehend beschriebenen Verfahren können Zwischenprodukte oder Endprodukte der Verfahren I bis IV nach anderen herkömmlichen Methoden der Organischen Chemie zu den gewünschten Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. Beispielsweise kann man die 4-Formylgruppe von 4-Formyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in eine 1-Alkylaminomethylgruppe über-

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führen, indem man eine Grignard-Reaktion durchführt, dann oxidiert, um die Formylgruppe in eine Acylgruppe zu überführen, und schließlich mit einem Alkylamin umsetzt. Die 4-Aminoalky1-gruppe der Verbindung (I) kann mit einem Alkylhalogenid in eine Alkylaminoalky!gruppe überführt werden.

Verfahren VI

Verbindungen der Formel I, bei denen A länger als die Methylen gruppe ist, können nach der Methode A von Verfahren I hergestellt werden, jedoch unter Verwendung eines Cyanessigsäureesters anstelle eines Alkalimetallcyanids:

NC-

1 - 8

NC-C-XJOOR⁰

CH-;CH₂NH₂.

1 8 9

Hierbei haben R , R und X die vorstehende Bedeutung und R ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest.

Die Verfahrensweise entspricht der in Methode A von Verfahren ο« Durch Umsetzen der Verbindung (u) gemäß Methode A, B oder C von Verfahren II oder Methode B von Verfahren III erhält man die entsprechenden 4-N-monosubstituierten oder 4-N,N-disubstituierten Aminoalkylderivate.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden, die mit den Anforderungen z.B. hinsichtlich der Ab-

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trennung. Reinigung und Formulierung in Einklang stehen, in ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze tiberführt werden. Beispiele für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Oxalate, Maleate, Citrate, Tartrate, Succinate, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Thiocyanate, Benzoate, Salicylate und Phthalate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch 'verträglichen Salze haben analgetische und entzündungshemmende Wirkung. Ihre pharmakologische Aktivität wird nach folgenden Methoden untersucht, wobei die in Tabelle I genannten Ergebnisse erzielt werden.

Testverfahren:

15 1. Akute Toxizität

a) Männlichen DS-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wird eine Suspension der Testverbindung in Gummi-arabicum oral verabreicht. Nach 72 Stunden ermittelt man die Mortalität und errechnet die I»D_go·

.

b) Weiblichen JCL-Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 220 g wird eine Suspension der Testverbindung in Gummi-arabicum oral verabreicht. Am 15. Tag bestimmt man die Mortalität und errechnet die LD₅₀.

2. Analgetische Wirkung

a) Essigsäure- Krümmuhgssyndrom

Männlichen DS-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 23 g werden 30 Minuten naGh der oralen Verabreichung der Testverbindung 0,1 ml/10 g (0,6prozentige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Man bestimmt die Anzahl der Krümmungen innerhalb 10 Minuten und errechnet die ED₅₀.

b) Fußleck-Syndrom

30 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an weibliche SLC-Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von

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150 bis 17Og werden 0,05 ml einer 3,7prozentigen Formaldehydlösung subcutan in das Plantargewebe einer Hinterpfote injiziert. Das Auftreten des Fußleck-Syndroms wird 5O Minuten beobachtet und die ED₅₀ errechnet. 5

c) Randall-SeIitto-Methode

Die Testverbindung wird weiblichen SLC-Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis- 170 g oral verabreicht. Nach 5 Minuten werden 0,1 ml einer 20prozentigen Hefesuspension subcutan in das Plantargewebe des Fußes injiziert. Nach 120 Minuten bestimmt man die Schmerzschwelle durch Pressen des Fußes mit einem Stempel und errechnet die

^ED50-

15 3. Antiphlogistische Wirkung

0,05 ml einer 0,9prozentigen Kochsalzlösung, die 1,0 % Carrageenin enthält, wird als Phlogistikum verwendet. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an weibliche JCL-Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis

200 g wird das Phlogistikum subcutan in einer Hinterpfote/Ratten injiziert. Nach 3 Stunden mißt man das Pfotenvolumen und bestimmt die antiödematische Aktivität durch Errechnen des pro zentualen Verhältnisses zwischen dem Ödemvolumen eines medikamentierten Fußes zu dem eines nicht-medikamentierten Fußes.

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GRiei^AL INSPECTED

Tabelle I

Testver fahren äungv -" ^y1	akute Toxizitä-t	Hätte LD50 mg/kg	.Analgetische . Wirkung	b ED50 mg/kg	C ED50 mg/kg	Antiphlo- gistische Wirkung 50 mg/kg .-■ J
' ,.vv X	Maus LD50 mg/kg	295	a ED50 mg/kg'	1,6	8?4	66
2	409	■ -	4,2	0,54	17,8	40
3	75ÖP	-	21.2	2,9	19 ti	25
4	75OP	- ·	11,7	4f7	15,9	44
Mepirizol	175P	552	21	13	130	- -
Indomethacin	1151	14 ·	110	65	14	-
17	7

Anmerkung:

P = geschätzt

- = nicht ermittelt

Verbindung 1 = 4

thiopyrano[2,3-b]indol-oxalat Verbindung 2 = 4-Methylaminomethyl-9-methyl-2,3,4,9-tetra-

hydrothiopyrano[2,3-b]indol-oxalat Verbindung 3 = 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-

thiopyrano[2,3-b]indol-S-dioxid Verbindung 4 = 4~(N,N-Dimethyl)-aminomethyl-9-acetyl-2,3,4,9-

tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-hydrochlorid.

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetische und antiphlogistische Wirkung besitzen. Die analgetische Wirkung ist stärker als die der Handelspräparate Mepirizol und Indomethacin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich daher zur Schmerzbekämpfung beim Menschen und bei anderen Säugetieren.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder anderen Arzneistoffen oral, percutan oder durch Injektion verabreicht werden. Vorzugsweise verwendet man die Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Trägerstoffen, die für die jeweilige Applikationsart geeignet sind. Beispiele für feste Trägerstoffe für die innere oder äußere Anwendung sind Lactose, Sucrose, Stärke, Dextrin, Nätriumbicarbonat, Lakritzepulver, Talkum, Kaolin, Bentonit, Calciumcarbonat und Paraffin. Als Gele oder flüssige Trägerstoffe eignen sich z.B. Gelatine, Wasser, Äthanol, Isopropanol, Chloroform und Glycerin.

Die Arzneimittel der Erfindung könnenn z.B. zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Salben, Granulaten, Pulvern, Suppositorien, Aerosolen oder Injektionslösungen formuliert werden. Für die therapeutische Anwendung enthalten die Arzneimittel z.B. 1 bis 500 mg einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Die Verbindungen werden im allgemeinen an Erwachsene in einer Tagesdosis von etwa 3 bis 500 mg verabreicht, wobei diese Dosis jedoch von der Krankengeschichte, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten sowie von der Applikationsart abhängt. Die Arzneimittel können in Einzeldosen oder Teildosen eingesetzt werden. Für akute Krankheitsfälle können die Verbindungen auch auf einmal verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

30 Beispiel 1

4-Aminomethyl-2,3_^4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b] indol (1) Indolin-2-thion

Eine Suspension von 13,3 g Oxyindol und 13,3 g Phosphorpentasulfid in 150 ml Tetrahydrofuran wird allmählich bei Raumtemperatur mit 16,8 g Natriumbicarbonat versetzt. Nach 3stündigem

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Rühren bei Raumtemperatur gibt man 500 ml Benzol zu, wäscht das Gemisch mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Hierbei erhält man 13,7 g eines kristallinen Produkts, das aus Methanol zu 11,7 g (Ausbeute 78 %) der gewünschten Verbindung umkristallisiert wird, F. 145 bis 148°C.

(2) 2-Propargylthioindol

Eine Lösung von 14,9 g des Produkts aus Abschnitt (1) in 250 mi Aceton wird nacheinander mit 16,5 g Kaliumcarbonat und 15,3 g Propargylbromid versetzt, worauf man 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschließend filtriert man den Niederschlag ab, versetzt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 23 g eines öligen Rückstands erhalten werden. Dieser wird an einer Silicagelsäure (100 g) chromatographiert und mit Benzol/Hexan eluiert. Durch Einengen des Eluats erhält man 18,3 g (Ausbeute 98 %) der gewünschten Verbindung als öl.

cd —1

IR: v™3 3450, 3300 cm '

IUci2£

Analyse für C₁₁H₉NSi C B NS

ber.: 70,55 4,84 7,48 17,12

gef.: 70,28 4,89 7,66 17,00

25 ^ 4-Cyano-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b] indol

13,2 g des in Abschnitt (2) erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 20 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit

3Q einer Lösung von 25 g Kaliumcyanat in einem Gemisch aus 170 ml Äthanol und 80 ml Wasser versetzt, weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird nach Zusatz von Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (15 g) wird an einer Silicagelsäule (450 g) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Beim Einengen des Eluats er-

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hält man die gewünschte Verbindung in kristalliner Form, F. 125 bis 126°C. Ausbeute 69 %.

IR: v^£^L3 3440, 2230 cm"¹

	67	C	4	H	1	3	N	1	4	S
ber. :	66	,26	4	,70	1	2	,07	1	5	,96
gef. :	,97	,61		,82		,07

₅ Analyse für

(4) 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

₁₀ Zu einer Lösung von 18,7 g Aluminiumchlorid und 5,5 g

Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 12g des in Abschnitt (3) erhaltenen Produkts in 300 ml absolutem Äther getropft. Die Lösung wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man unter Eiskühlung 65 ml einer 20prozentigen Natronlauge zutropft. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Ätherschicht des Filtrats wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 5,1 g eines Öls anfallen. Der vorstehend genannte Niederschlag wird in Wasser suspendiert, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 5,3 g eines Öls, das mit dem vorstehend erhaltenen öl vereinigt und in Äther mit Oxalsäure behandelt wird. Hierbei erhält man 15g des Oxalats der gewünschten Verbin-

25 dung, F. 238°C (Zers.).

Das Produkt wird in Wasser suspendiert, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Beim Einengen des Extrakts erhält man 9,4 g eines Öls, das aus Äthanol/Hexan/Äther umkristallisiert wird. Es werden 8,8 g (Ausbeute 72 %) Kristalle der gewünschten Verbindung erhal

ten, F.	122 bis	^rC12H1	125	°C	•	Base)	6	H ,46	1	2	N ,28	1	4	S ,69
IR: V^1S 3450		cm	1	(freie	C 66,02	6	,51	1	2	,72	1	4	,51
Analyse	N	S:	ber.:	66,24
			gef.:

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Beispiele? bis 4 Die in Tabelle II genannten Verbindungen werden gemäß Beispiel 1 nach folgendem Schema hergestellt:

III

(1)

(3)

IV

II

(2)

.Tafeelle II

	V	IV	_ Verbindung	Ausbeute	II	Ausbeute, - -m	I	Ausbeute
! '.ΓΗ 1 Q)	X	F-(0C)	III	vo vo vo O ON O	E- (0O	52 53	.F. (0O	63 46
(U D 0) «1	5-ci 5-CH3O 5-CH3	165-175 179-182 I58-I62	ψ..- (0C)		I90-I92 148-150 öl ·		164-166 125-127
2 3		Öl' - 44-46

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1 Beispiel 5

4-Benzylaminomethyl-2 ,3,4,5-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

(1) Eine Lösung von 595 mg des Produkts aus Beispiel 1 in 8 ml Äthanol wird unter Kühlen mit einer Lösung von 304 mg Benzaldehyd in 4 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 359 mg Lithiumaluminiumhydrid in 4O ml Tetrahydrofuran ge*- tropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter Eiskühlung mit Wasser und lOprozentiger Natronlauge versetzt. Hierauf filtriert man den Niederschlag ab, wäscht das Filtrat mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft zu einem öl ein. Dieses wird aus Äthylacetat/Petroläther zu 741 mg (Ausbeute 88 %) der gewünschten Verbindung in Form farbloser Nadeln kristallisiert, F. 117,5 bis 118°C.

IR: v^CHC13 3450 cm"¹
max

^NMR:5CDC1₃ 2,O-3,5m5H, 3,81s2H, 7,27s5H, 6,9-7,5m, 7,85 brs. 20

	für	C1 9H2O1	73	C	6	H	9	N
Analyse			73	,99	6	,54	9	,08
			,97	,61	,33
	Sf3S: ber. :
gef. :

(1a) Eine Lösung von 150 mg 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 5 ml Methanol wird mit einer Lösung von 76 mg Benzaldehyd in 1,5 ml Methanol und 132 mg Natriumcyano- ₍ borhydrid versetzt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol auf einen pH von 7 eingestellt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, mit lOprozentiger Natronlauge und einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 210 mg der gewünschten Verbindung eingedampft.

Beispiele 6 und 7

Die folgenden Verbindungen werden gemäß Beispiel 5 (1) hergestellt:

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1)4-(p-Chlorbenzylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol, F. 155 bis 156,5°C. Ausbeute 93 % IR

Nujol max	3270	cm	66	C ,55	5	H ,59	8	N ,17
se für	C H.	N SCl	66	,53	5	,60	8	,34.
.: ber.
gef.:

2) 4-(p-Methoxybenzylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol, F. 133 bis 134°C. Ausbeute 81 %

10 IR: v^CHC13 3460 cm"¹ max

NMR: ö_CDC1 3,68s3H, 3,87s2H

³ CHN

Analyse für C₂₀H₂₂N₂OS: ber.: 70,97 6,55 8,27

gef.: 70,94 6,64 8,20 15

Beispiel 8

4-Isopropylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b] indol

Eine Lösung von 1,0g 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2, 3-b] indol in 10 ml Aceton wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann 5 Minuten auf 50⁰C erwärmt. Hierauf kühlt man die Lösung mit Eis und filtriert den farblosen Niederschlag ab. Hierbei werden 1,07 g 4-Isopropylidenamino-

methy1-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol, F. 173°C (Zers.).

C Analyse für C₁₅H₁₈N₂S: ber.: 69,73

gef. : 69,83 30

1,07 g des Produkts werden mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß Bei spiel 5(1) umgesetzt, wobei 1,29 g Rohkristalle erhalten werden Diese ergeben beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther 985 mg (Ausbeute 91 %) der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle, F. 106 bis 108°C.

	H	1	N	84
7	,02	1	o,	67.
7	,04	0,

909848/0867

PWPI —1

1 IR: v ^nux3 347Ο cm
max

CHN

Analyse für C₁₅H₂₀N₃S: ber.: 69,19 7,47 10,78

gef.: 69,05 7,72 10,78 5

Beispiel 9
4-Methylaminomethyl-2,3,4, β -tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Zu einer Lösung von 2,72 g 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in einem Gemisch aus 55 ml Tetrahydrofuran und 3,4 ml Triäthylamin wird eine Lösung von 1,41 g Chlarameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt und nacheinander mit 3 η Salzsäure, Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Durch Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält man 3,47 g eines öl, das an einer Silicagelsäure (140 g) chromatographyert und mit Benzol/Hexan (4:1) eluiert wird. Durch Eindampfen des Eluats erhält man 3,50 g 4-(N-Äthoxycarbonylaminomethyl)-2,3,4,9-

²⁰ tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol.

-1

IR: V^_x ¹S 3640, 1710 cm

3,5 g des Produkts werden gemäß Beispiel 5 (1) mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wobei ein öl entsteht, das in Äthanol mit Oxalsäure zu 3,4 g (Ausbeute δ5 %) des Oxalats der gewünschten Verbindung umgesetzt wird, F. 239 C (Zers.)

	für C15H18	N_0.S: ber.:	55	C	5	H	δ	N
Analyse		gef. :	55	,86	5	,62	δ	/69
			,62	,61	,42

Beispiel 1o
4-Dimethylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Lösung von 1,8 g 4-Aminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 80 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 2,3 ml Essigsäure, 5,6 ml 37prozentigem Formalin und 1,35 g

909848/0867

Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird nach Zugabe einiger Eisstücke und 1Oprozentiger Natronlauge mit Äther extrahiert. Beim Waschen des Extrakts tait Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 3 g eines Öls, das an einer basischen Aluminiumoxidsäule (70 g) chromatographiert und mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1) eluiert wird. Beim Eindampfen des Eluats erhält man 1,34 g (Ausbeute 66 %) Kristalle der gewünschten

CHN

Verbindung, F. 121 bis 122°C.

10

Analyse für C₁₄H-,3N₃S: ber.: 68,25 7,36 11,37

gef.: 68,14 7,30 11,32.

Beispiel 11 4-Dibutylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Die Verbindung wird gemäß Beispiel TO unter Verwendung von Propionaldehyd anstelle von Formalin hergestellt. Ausbeute 80 %. F. 175 bis 178°C (Oxalat).

20

Beispiel 12

4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol (1) 2-(4-Hydroxy-2-butinylthio)-indol

Eine Lösung von 7,45 g 2-Indolinthion in 75 ml Aceton wird mit 7,60 g Kaliumcarbonat versetzt. Nach einigem Rühren gibt man 5,48 g 4-Chlor-2-butin-1-ol zu, rührt das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, um das Aceton vollständig abzutrennen. Der Rückstand wird in 10 ml Diäthylamin gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft, um überschüssiges Diäthylamin abzutrennen. Der Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst, nacheinander mit Wasser, 2 η Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man 12,0 g der gewünschten Verbindung als Öl.

ptl/-·"! _1

IR: ν ^^m"^x3 3600, 3450 cm .
max

909848/0867

! NMR: ö_CDC1 2,O1s1H, 3,57t(2)2H, 4,27t(2)2H, 6,8Ot(2)iH (2) 4-Formyl-2 ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [j2, 3-b] indol

c Eine Lösung von 12,0 g des Produkts aus Abschnitt (1) in 120 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann eingedampft, um das Pyridin abzutrennen. Der Rückstand wird in 300 ml Äther gelöst, mit Wasser, 2 η Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (11,0 g) wird an 50 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Durch Eindampfen des Eluats erhält man 8,14 g der gewünschten Verbindung als öl, das sich in einem

rf "¹

Kühlschrank allmählich verfestigt, F. 60 bis 65°C.

IR: ν_Μ^^Χ3 3450, 1720 cm 15

	•	CHN	S	76
Analyse für C1PH11NOS: ber.	• •	66,33 5,10 6,45 1	4,	64.
gef.	,4	66,16 5,15 6,2O 1	4,	,3-b]-
(3) 4-Methylaminomethyl-2,3	,9-tetrahydrothiopyrano	[2

20 indol

Eine Lösung von 2,17 g des Produkts aus Abschnitt (2) in 10 ml absolutem Methanol wird mit 2,2 ml einer 30prozentigen Methylaminlösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das FiItrat mit 380 mg Natriumborhydrid versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann ein. Der Rückstand wird nach Zugabe von Wasser mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert, um neutrale Verunreinigungen abzutrennen. Die wäßrige Schicht wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und nochmals mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Behandeln des Rückstands mit einer geringen Benzolmenge erhält man 2,21 g (Ausbeute 90 %) des 1/6-Benzoladdukts der gewünsch-

35 ten Verbindung. F. 78 bis 81⁰C. .

909848/0867

1 IR: v^CHC13 3460, 3300 cm max

^NMR:5

CDC1₃ 2,48s3H, 7,4OsIH

g Analyse für C₁₃H₁₆N₂S.1/6

F. 245 bis 25O°C (Zers.) (Hydrochlorid) Analyse für C₁-H₁_N

CH NS

ber. 68,53 6,98 11,42 13,07 gef. 68,36 6,97 11,38 13,03

CH NS

ber. 58,09 6,37 10,42 11,93

gef. 58,27 6,39 10,50 11,90

F. 246 bis 248 C (Zers.) (Methylsulfonat) Analyse für C H₃₀N₂O₃S: ber, 51,20 6,14 8,53 19,52 gef. 51,42 6,11 8,43 19,27

Beispiele 13 bis 29

Die Verbindung I in Tabelle IV wird nach dem Verfahren von Beispiel 12(1) - (3) unter Verwendung der Verbindung IV hergestellt, die gemäß Beispiel 1 (1) erhalten worden ist. Die 20 physikalischen Konstanten der Ausgangsverbindungen II, III, IV und V sind in Tabelle III genannt.

12(1)

III

12(3)

(D

909848/0867 ORIGINAL INSPECTED

- 32 -

Tabelle III

	-Verbindung	IV	^- (0C)	Ausbeute Τ5·)	III	II	F, ,('C)	Ausbeute - -(.%)
ν	208 j 5-212 (Z)	69/3	P-(0C)	190,5-192(2)	81,2
X	I63-I66	65 jh	,01	15^-157
^,7-diMe	I8O-I83	72,5	Il	139-1*H	75rl
.7-Et	I67-I73	78,7	tt	9^/5-96	76 f 3
6-CP3	It
5-F

909848/0867

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9098 48/0867

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Tabelle IV - Fortsetzung

co C? (D CD •ΓΟΟ

O CO CD

Bei spiel	X	R	Salz, .oder Addukt	P. ('C).	ELernentaranalyse b'~e-r-. , / ge f. CHNS	NMR : 6CDC!13- (freie Base t " * '	Aus-
22	5,8- diMe	Et	HCl	270- 275	Cl6H23N2C1S 61.S2 7.46 9,01 6lri>l 7.6o Q;26	2,35s3H, 2;'63s3H,	■7*
23	5,8- di-Me	i-Pr	HCl	281- 285	6Z1Sh 7,76 8,62 62.76 7,65 8;'t2	2.33S3H, 2,63s3H, l,O3d(6), 1;Ο"5ί1(6}	83
Zh	5,8- diMe	t-Bu..	(COOH)2	ONCA 00 ON CU CVJ	61,20 7,19 7,lh 6.1,07 7.12 7,07	2,35s3H, 2.6/is3H, 1. LOsOH.	65
25	8-Et	Me	(COOH)2	225- 229(25)	58,^7 6 33 7.99 58',06 6,22 7(:B3	l,3Ot(7)3H, 3,33tl(l) 7,75d-q(6,l) 8,2RI>rs.	78
26	7-~,	Mq	HCl	183- 187(Z)	'19,93 Ί,79 8.32 ^9.&8 5,03 8,10	3Ί7Ο cm	79
27	6-P	Me	(COOH)2	217- 223 (z)	C H FN Oi S 52,93 5,03 8,23 52,02 "5.26 7.0'3	2.45s3H, 8,95brs	74 .
28	6-P	Et	(COOH)2 .	203- 205(Z)	5^,23 SAO 7,90 5;t.O3 5,53 7;71	l,10t(7)3H ■	61
29	6-P	i-Pr	HCl	>280	57,22 6J1O 8.90 57^)8 6,58 8;79	l,O5d(6)3Hf lr06d(6)3H.	81

Anmerkung: Me = Methyl, Et = Äthyl, Pr = Propyl, Bu = Butyl, Ph = Phenyl. Z = Zersetzung
Diese Abkürzungen gelten in der gesamten Beschreibung

ro to N)

CD O

., Beispiel 30

4-Dimethylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyraro[2,3-b]indol

5,8 ml einer 20prozentigen Lösung von Dimethylamin in Methanol werden mit 940 mg 98prozentiger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wird erhitzt, um das Methanol abzutrennen und tropfenweise bei 70 bis 80°C mit einer Lösung von 2,17 g 4-Formyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet und eindampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 1,74 g (Ausbeute 71 %) der gewünschten Verbindung, F. 122 bis 124°C.

_1ς IR: v^CHC13 3460 cm"¹ (freie Base) ¹⁰ max

Analyse für C₁₄H₁₈N₃S: CHNS

ber.: 68,25 7,35 11,37 13,01

gef.: 68,30 7,43 11,29 13,12

Beispiele 31 bis 34

Die in Tabelle V genannten Verbindungen werden gemäß Beispiel 30 hergestellt.

909848/0867

Tabelle V

Elementaranalys

*>,«? 6,43 T₁W 8,52

7,89 13,15 10,0** 8⁷^ I3fo 977

^C22^H26^N3^SC1

10,05 8,02

Be ispiel 35

4-Aminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol (1) 1-Phenylindolin-2-thion

Eine Lösung von 1 g N-Phenyloxyindol in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,6 g Phosphorpentasulfid und 1 g Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird unter kräftigem Rühren in Wasser gelöst, worauf man mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung einen pH von 8 bis 9 einstellt und mit Benzol extrahiert.

909848/0867

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man 800 mg der gewünschten Verbindung als gelbes Pulver, F. 104 bis 1O6°C. Bei der Umkristallisation aus Äther/Petroläther fallen gelbe Kristalle an, F. 106

bis 107°C.	5,6-7,	7m9H	-	H	N	1	4	S
NMR: öCDC1 4,	C		4,92	6,22	1	4	,23
3 Analyse für C.	74,	63	4,99	6,06			,42.
	74,	61	-butenylthio)	-indol
	(2) 1-Phenyl-2-(4-hydroxy-2
r25s2H, e
I4H11NS:
ber.:
gef. :

Eine Lösung von 2,2 g des in Abschnitt (1) erhaltenen Produkts in 20 ml Aceton wird mit 1,54 g Kaliumcarbonat und 1,03 g 4-Chlor-2-butin-1-ol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Beim Einengen des Filtrats unterhalb Raumtemperatur erhält man einen öligen Rückstand, der in Benzol gelöst und unterhalb Raumtemperatur eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem Eisbad mit Äther und dann mit 1,5 ml einer 30prozentigen Lösung von Methylamin in Methanol versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 30 Minuten, versetzt mit Äther, wäscht nacheinander mit eisgekühlter 3 η Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet die Ätherschicht und dampft sie ein. Hierbei erhält man 3,1 g der gewünschten Verbindung als öl, das an einer Silikagelsäule chromatographiert und nacheinander mit Hexan/Benzol (1 : 10), Benzol und Äther/Benzol (1 : 100) eluiert wird. Hierbei fällt die gewünschte Verbindung als farbloses öl an.

30 IR: vjjj^-S 3600 cm"¹

NMR: 6_CDC1 1,64brs1H, 3,27t(2)2H, 4,O9brs(w¹/2=13), ³ 6,87s1H, 7,44s5H.

(3) 4-Aminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-

^: * ~ ^ä ' ■

indolr-L-tartrat

Eine Lösung von 3,71 g des in Abschnitt (2) erhaltenen Produkts

^L 909848/0867

^Γ - 38 -

in 75. ml Pyridin wird 70 Minuten auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 25 ml Methanol und 2,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid, rührt das Gemisch 50 Minuten bei Raumtemperatur und dampft dann ein. Der Rückstand wird mit Eis gekühlter 3 η Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen des Extrakts erhält man einen öligen Rückstand, der an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Benzol eluiert wird. Durch Eindampfen des Eluats erhalt man 3,28 g 4-Hydroxyiminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2_r3-b]indol, das in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt wird. Nach 1 stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß versetzt man nacheinander mit Äthylacetat, einer 1Oprozentigen Natronlauge und Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat und Chloroform gewaschen und zu dem Filtrat gegeben. Hierauf trennt man die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei 3 g der gewünschten Verbindung in Form der freien Base als öl erhalten werden. Dieses wird in Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von L-Weinsäu— re in Äthylacetat/Methanol versetzt. Es werden 3,0 g des Tartrats der gewünschten Verbindung erhalten, F. 196 bis

198°C (Zers.	)	22 24	LOgS: ber.:	59	C	• 5	H	6	N	7	S
			gef. :	59	,45	5	,44	6	,30	7	,21
Analyse für				,37		,72		,28		,03

Beispiel 36

4-Dimethylaminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-bIindol
1) 4-Formyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

200 mg des Produkts aus Beispiel 35 (2) werden in einem Gemisch aus 2 ml Toluol und 0,1 ml Pyridin gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Druch Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 190 mg der gewünschten Verbindung.

¹⁷²° ^cm"¹

NMR: ö_CDC1^ _7/49s5H/ 9,84d(2)1H.

9 0 9 8 4 8/0867

2) 4-Dimethylaminomethyl*-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrgthiopyrano f2,3-b]indol

1,74 g Dimethylamin-hydrochlorid werden in 8 ml absolutem Methanol gelöst und mit 813 mg Natriummethylat versetzt. Hierauf gibt man eine Lösung von 1,1 g des Produkts aus Abschnitt (1) in 1O ml Tetrahydrofuran und 1 g Natriumcyanoborhydrid zu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 4 ml Natronlauge eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und 1Oprozentiger Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Beim Einengen des Extrakts erhält man 1,10 g der gewünschten Verbindung als Öl, das durch Behandeln mit 443 mg L-Weinsäure in Äthanol in das Tartrat (750 mg) überführt wird, F. 172 bis 177°C (Zers.).
NMR: ö_CDC1 2,37s6H, 7,48s5H (freie Base)

³ CHNS

Analyse für ^C ₂4^H28^N2°6^{S: ber}*^{: 61}'^{00 5}'^{97 5}'^{93 6}'⁷⁹

gef.: 61,00 5,74 6,OO 6,80

Nach demselben Verfahren wird das Oxalat hergestellt, F. 230°C (Zers.).

C H NS

Analyse für C₂₂H₂₄N₃O₄S: ber.: 64,06 5,86 6,79 7,77

gef.: 64,10 6,03 6,59 7,71 25

Beispiel 37

4-Methylaminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol

3Q Eine Lösung von 1,4 g 4-Formyl- 9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 20 ml absolutem Benzol wird mit 1,5 ml einer 30prozentigen Lösung von Methylamin in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, wobei 4-Methyliminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol als orangefarbener Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 20 ml Methanol

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F.	253°C (Zers.	).	N2SCl:	ber. :	66	C	6	H	8	N	S	30
				gef. :	66	,17	6	,14	8	,12	9,	,04
Analyse für C1q	H21				,25		,26		,22	9

Γ _ Π

. und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 274 mg Natriumborhydrid versetzt. Anschließend rührt man das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dampft ein. Der Rückstand wird nach Zugabe von Wasser und lOprozentiger Natronlauge mit Äther extrahiert. Beim Einengen des Extrakts erhält man 1,3 g der gewünsch-

ten Verbindung als öl, das durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in Äthanol in das Hydrochlorid (1,25 g) überführt wird,

Beispiel 38 4-Äthylaminomethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2 ,3-b]-

15 ^^η^°1

Eine Lösung von 1,8 g 4-Formyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-[2,3-b]indol in 20 ml Benzol wird mit einer Lösung von 690 mg Äthylamin in 3,4 ml Äthanol versetzt. Hierauf rührt man das Ge-

2Q misch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann ein. Beim Behandeln des Rückstands gemäß Beispiel 30 erhält man 1,3 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung, F. 232 bis 238°C (Zers.) .
NMR: ö_CDC1 1,13t(7)3H, 1,77brs1H, 2,77q(7)2H, 7,43s5H (freie Base).

Analyse für C₂₀H₂₂N

	66	C	6	H	7	N	8	S
ber. :	66	,93	6	,46	7	,80	8	,93
gef. :	,90	,09	,52	,97

Beispiel 39 9-(p-Chlorbenzoyl) -4-methylaminomethyl-2 ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

1) 4-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl) -2,3,4 ,9 -tetrahydrothiopyrano[2,3-b 3indol

Eine Lösung von 4,41 g 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-

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thiopyrane»[2,3-b] indol in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 4 ml Triäthylamin und 4,76 g 2-(tert,-Butoxycarbonylthio)-4,6-dimethylpyrimidin versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert, worauf man"den Extrakt wäscht, trocknet und zu rohen Kristallen eindampft. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 5,57 g (Ausbeute 93 %) der gewünschten Verbindung, F. 220 bis 222°C (Zers.)-

IR: v^CHC13 3460, 1675 cm"¹.

max >

Analyse für C₈H₃₄N₂O₄S

	:'~65	C	7	H	N	43	9	S
ber..	: 64	,03	7	,28	8,	32	9	,64
gef.	,94	,28	8,		,65.

2) 9- (p-Chlorbenzoyl) ^-methylaminomethyl·^ ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Lösung von 333 mg des in Abschnitt (1) erhaltenen Produkts in 8 ml Dimethylformamid wird mit 58 mg einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das. Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann weitere 30 Minuten bei 40 bis 50 C gerührt. Hierauf gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 210 mg p-Chlorbenzoylchlorid in 2 ml Dimethylformamid zu und rührt das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 10 ml einer lOprozentigen wäßrigen Ammoniumchloridlösung, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft ein. Hierbei werden 533 mg 4-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-9-(p-chlorbenzoyl)-2,3,4,9-tetrahydrothio- pyrano[2,3-b]indol als Öl erhalten.

Eine Lösung von 533 mg des erhaltenen Produkts in 4 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung mit 2 ml Trifluoressigsäure ver-³^ setzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt und dann eindampft. Der Rückstand wird in Chloroform

^L 909848/0867

- 42 -

gelöst und mit kalter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Behandeln des öligen Rückstands mit Oxalsäure in Äthanol entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen, in wäßriger Kaliumcarbonatlösung gelöst und mit Chloroform extrahiert wird. Durch Waschen des Extrakts mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 300 mg (Ausbeute 81 %) der gewünschten Verbindung als öl.

(freie Base)

IR: v^CHC13 1680 cm ¹ max

F. 252 - 255 C (Zers.) (Hydrochlorid)

Analyse für C_2QH₂

	58	C	4	H	6	N	7	S
ber. :	58	,97	4	,95	6	,88	8	,87
gef. :	,83	,91	,88	,14

Beispiele 40 bis 64 Nach dem Verfahren von Beispiel 39 (1) und (2) werden entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema die Verbindungen I in Tabelle VII hergestellt. Die physikalischen Konstanten des Zwischenprodukts III sind in Tabelle VI angegeben. Die IR- und NMR-Spektren werden an den freien Basen gemessen.

CH NHR

JCOO-t-Bu

909848/0867

Tabelle VI

	yerbindung ΙΙ-ϊ—	3	R	F.-	(0C)	-Aus-., beute
X			Me	185 -	188 (z)	*
7-CF		Me	209 -	211	85
6-F		Et	143 -	145	81
6-F	i-Pr	J.45 5	- 147	83
6-F		85

909848/0867

to

ro ο

cn

cn

Tabelle VII

O CO 00 -f^ CO ^s. O OO

Bei- spie]	Verbinduna ί	X	R	R'	IR: · vCHC13 cm"1 max	WMR!6CDCl3	P. (0C)	Elementaranalyse " ■ ber. /gef. .C H N- S	Usbeute III->I) («
40	H	Mo	Et		l,32t(7)3H,2,55s 3H,4f06q(7)2H ·	HCl 251(2)	Cj5H21N2SCl 60,69 7»13 9,^'+ 10,80 60. r>h 7,11 9,29 10j88	67
«ti	H	Me	Pr		Of92t(7)3H,2,i»7s 3H,3,9it(7)2H	HCl 2^6	C^n23N2SCl 61,82 7/Ί6 9,01 10,31 6.1 j76 7,52 8,97 10.Ui	6k
42	H	Me	i-Pr		l,58d(7)6H, ^,58q(7)lH,: : ", 2,45a3H	HCl 2Ί3- 2^7	Cl6n23N2SCi 61,82 7,'i6 9,01 10,31 6] j65 7,58 8,7't 10,21	77
43	II	Me	i-Du		0,92d(7)6H,2,^7s 3H,3,80d(7)2H	HCl 2i»5(Z)	C17II25N2SCl 62,S'i 7,76 8,62 9,87 62,77 7,8i) 8.55 10f07	66
44	H	Me	-Θ		2;47s3H	(COOH)p 23^- 237	C2l"28NaV 62,35 6,98 6,92 7,93 62,76 7.Ο6 6,93 8,21	20
45	H	Me	CH2Ph	■		HCl 265- 276	C20U23N2Cl 66,93 6,W 7,80 8.93 66,63 6,it8 7,83 8,99	72
46	H	Mo	CH2CH2Ph		2,i»8s3H, i»,20t(8)2H	HCl 255- 265	C2l"25N2SCi 67,63 6.76 7,51 8,60 67,«5 6,86 7,49 8,61	74
k7	H	Me	CH2CONEt2	166O	l,13t(7,5)6H,2,45 s3H,3,'iOq(7,5)W, It,75s2H	HCl 265- 209	C19Il28N3SuCl 59,75 7,39 11,00 8,39 59,85 7,37 10.96 8.18	93
Z*8	H	Me	CH2CH2NMo2		2,33s6H,2,46s3H, it,13t(8)2H	2HCl 252- 26Ο	C17n27N3SC12 5't>25 7,23 11,16 8,52 54,23 7,52 10.80 8.37	89
49	H	Mo •	COCH-	1695	2,46s3H, 2?75s3H	HCl 256- 26Ox 2)	C15H19N2OCl 57,96 6,16 9,01 10,32 57,86 6,25 9,00 1θ',52	90

ro

cn

cn

Tabelle VII - Fortsetzung

O 3

co

CJ CD CO ι-OO

~v^

O OO

co

Ί3

m 3

3ei- spie.1	Verb-induncr	X	η	R'	IR:	NMU!0CDCl3	F. i°C)	Elementaranalyse:' ber.:/'.gef. -C-H n' S	Ausbeute (III-^I) («
50	H	Mo	COEt. •	1690	lf33t(6,5)3H,2,49 s3H,3,07q(6,5)2H, it/5brslH,7/l-7i9m	HCl 250- 260(z.)	Cl6H2.lN20SC1 59,15 6,52 8,62 9.87 58,91 6.53 8,55 10,15	65-
51	H	Me	CO-Pr	1680	l,O9t(7)3H, 2,5Os3H	HCl 221- 227(Z)	Cl7"23N2OSCr 60,25 6,84 8,27 9t46 59,08 6,87 8.16 9,47	65
52	H	Me	COPh	1680	2,53s3H	(COOH)9 236- Λ 238(Z)	C2r'lI22N2ü5S 61,96 5,20 6.57 7t52 Cl,68 5,32 6^52 7.77	91
53	II	Me	COOMe	1730, 1690	2,.4ί)·:3Η,4#Οθ33Η, 7,Ο-7.5πι3ΙΙ, 7t 8-8,1 mill	HCl 202- 2OZi(Z)	C15H10N2O2SCI · 55,12 5,86 8,57 9,81 . 5■>,J.3 5,87 8,57 9.92	40
54	6-P	Me	Me		2,5333^3.,6333H	HCl 265- 27l(z)	Cl/,«X8Cira2S: 55,90 6,03 9f31 56,J 2 6,28 9,38	78
55	6-P	Me	Et		2/57s3H,l,32t(7) 3ll	HCl 253- 259(z)	C15H20OJKN2S 57*22 6,ijO 8,90 57;2H 6,53 8,99 "	83y-7
56	6-P	Me	i-Rr		l,58d(7)6H,2.60s 3H,4,57m(7)lH	HCl 263- 266(Z)	C3 6H22CiFN2S 58,43 6.74 8,52 58.37 (j}8<5 8,70	78,7
51	6-P	Me	COMe	I690	2,it3s3H,2,70s3H	HCl 252- 256(z)	C^H18ClFN2OS 54,79 5f52 8,52 54.54 5,50 8,53	73,3
58	6-P	Me	COEt	l6po	2.5i*s3H, l,37t(7)3H	HCl 246- 250.5(^)	C16H20CiFN2SO 56jO5 5,88 8.17 55,91 6,05 8.06	. 71,8
59	6-P	Et	Me		3,57s3H, l?10t(7)3H	HCl 240- 246(Z)	C15H20FClN2S J 57,22 6,40 8;9O 57,31 6.47 8j75	37,5 ,

Ul

I ·

N3 ro

Q CD

O)

O) O

ro

CJI

cn

Tabelle VIl - Portsetzung

(O CD CO OO Jt-OO

O OO CD

Bei spiel	Vor*VH nfliinrr	X	x-Pr	R'	IR: vCIIC13 cm-3 max	NMR50CDCl3	HCl 208- 21l(z)	Elementaranalyse ber.7 gef. ' C - H . N S	Ausbeute (Ill-il)
60	6-P	Me	Me		3,58s3H,l,38d3H, l,42d(6)3H	HCl Zk6- 253(Z)	ci6u2aCiraas 58,W 6,7^ 8r52 5S1S1J 6.69 8,U2	81
61	7-CF.,	Me	COMe	1700'	2,5783!1,2,8233H	(COOH)- 258- 2 260(Z)	αα6Ηΐ7 13Ν203·1101 50^73 Ί,79 7/39 50r98 h}7k 7,35	89,2
62	7-CP„	Me	COEt	1700	2.5Os3H, l,33t(7)3H	HCl 25O-„ Z5h(Z)	c19Il2lP3N2°3S 5J ,12 it,7'i 6,27 50,90 h,90 6,21	91,6 .
63	7-CF«	Me	COCH= CHPh	1675, 1650, 975	2,53<OH,9/89d(l6)	HCl 153- 157	C23H21b-3N20S-HC1 59,16 J4,75 6,00 59,04 5.01; 5.97
6k	7-CF.,	COCH= CHCH_	1685, 1650, 965	2,51s3H, l;88dd(6f15)	C18H19F3N2OS'HC1 53,'1^O It,98 6,92 53flk 5;0S 6,71	72,0

Anmerkung: * keine charakteristische Absorption
** nicht meßbar, da unlöslich

4O

CD CD

Γ _ -1

^ Beispiel 65

7-Trifluormethyl-4-methylaminomethyl-9-(3-dimethylaminopropyl)-2,3 ,4,9-tetrahydrothiopyrano [ 2, j3-b j indol Nach dem Verfahren von Beispiel 39 (2) werden 1,5 g 7-Trifluor- ^ methyl-4-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol mit 3-Brompropylchlorid und dann unter Abspaltung der Butoxycarbonylgruppe zu 9-(3-Chlorpropyl)-7-trifluormethyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2, 3-b] indol umgesetzt. Das Produkt wird dann mit Ό 15 ml Äthanol und einer 50prozentigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin versetzt, worauf man die Lösung in einem verschlossenem Rohr 8 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt und dann eindampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Waschen des Extrakts mit Wasser, Trocknen und Einengen erhält man 1,28 g (Ausbeute 89,2 %) der gewünschten Verbindung. NMR: 6_CDC1 2,23s6H, 2,52s3H, 4,15t(7)2H

₂₀ F. 196 - 212°C (Zers.) (Oxalat)

Analyse für C₃₄H₃₀F₃N₃OgS (Feuchtigkeitsabsorption 10 μg/min);

C HN

ber.: 48,85 5,35 7,43

₂₅ gef.: 48,62 5,91 7,30.

Beispiel 66

7-Trifluormethyl-9-(3-dimethylamino-2-hydroxypropyl)-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrafrydrothiopyrano[2,3-b]indol

1) Nach dem Verfahren von Beispiel 39 (2) werden 2,8 g 7-Trifluormethyl-4-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol mit 1,15 g Epibromhydrin zu 3,10 g (Ausbeute 97,2"%) 7-Trifluormethyl-4-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-9-(2,3-epoxypropyl)- 2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol umgesetzt.

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1 NMR: ö_CDC1 1,48s9H, 2,97s3H.

2) Das erhaltene Produkt wird mit 20 ml Äthanol und 3 g einer 50prozentigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin versetzt. Das Lösungsgemisch wird 8 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 95°C erhitzt. Beim Einengen erhält man 7-Trifluormethyl~ 4-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-9-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol.

10 IR: v^CHC13 1680 cm"¹ max

NMR: 6_CDC1 1,48s9H, 2,22s6H, 2,96s3H,

3) Durch Umsetzen des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 39

(2) mit Trifluoressigsäure erhält man die gewünschte Verbin-

dung als Öl (Gesamtausbeute 94,2 %).

IR: v^CHC13 3300 cm"¹ max

NMR: &_nrim 2,28s6H, 2,45s3H

F. 191 bis 200°C (Zers.) Oxalat)

CHN

Analyse für C₂₃H₃₀F₃N₃O₉S: ber.: 47,14 5,42 7,28

gef.: 47,29 5,48 6,92

25 Beispiel 67

7-Trifluormethyl-9—(2-hydroxy-3-propylaminopropyl)-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Nach dem Verfahren von Beispiel 66 wird unter Verwendung derselben Ausgangsverbindung sowie von Propylamin anstelle von Dimethylamin in Stufe (2) die gewünschte Verbindung über die folgende Verbindung hergestellt (Gesamtausbeute 80,1 %).

7-Trifluormethyl-4-(N-tert.-bütoxycarbönyl-N-methylaminomethyl)-9-(2-hydroxy-3-propylaminoprppyl)-2,3,4,9-tetra- hydrothiopyranor2,3-b]indol .

NMR: 6_CDC1 O,99d(6)6H, 1 ,48s9H, 2,96s3H. - -_

^L 909848/0867

Γ "I

j Physikalische Konstanten der Titelverbindung:

PJf] _1

IR: ν 3 3000, 1370 cm max

NMR: 6_CDC1 1,OOd(6)6H_r 2,4Os3H

H	,42	7	N
5	,7O	6	,06
5		,78

F. 205 bis³21O°C (Zers.) (Oxalat) 5 C

Analyse für C₂₄H₃₃F₃N₃O₉S: ber.: 48,40

gef.: 48,22

Beispiel 68

B-Athyl-g-cyclopropylmethyl^-methylaminomethyl-^ ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-t3indol

1) 8-Ä~thyl-4-(N-methyl-N-trifluoracetylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Lösung von 2,60 g S-Äthyl^-methylaminoinethyl^^^ygtetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 30 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 3 ml Pyridin und einer Lösung von 2,73 g Trifluoracetanhydrid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, mit Wasser versetzt und unter Eiskühlung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,5 g eines öligen Rückstands eingedampft, durch durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und aus Benzol umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 3,3 g (Ausbeute 93 %) der

²⁵ gewünschten Verbindung, F* 131 bis 134°C.

³⁴⁶⁰' ^{1685 cm}~¹ CHNS

Analyse für C₁₇H₁₉N₂OSF₃: ber.: 57,29 5,37 7,86 9,00

gef.: 57,35 5,31 7,80 9,O4

2) B-Äthyl-g-cyclopropylmethyl-^-methylaminomethyl^,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Lösung von 1,35 g des in Abschnitt 1) erhaltenen Produkts in 15 ml Dimethylformamid wird mit 255 mg einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Hierauf

909848/0867

erwärmt man das Gemisch 1 Stunde auf 4O°C und gibt unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 767 mg Cyclopropylmethylbromid in 2 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird 22 Stunden bei 4O°C gerührt, mit 20 ml Eiswasser versetzt und unter Eiskühlung mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zu 1,53 g eines Öls eingedampft, das bei der Säulenchromatographie an Silicagel 1,17 g (Ausbeute 76 %) e-Äthyl-D-cyclopropylmethyl^-iN-methyl-N-trifluoracetylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol ergibt.

Eine Lösung von 1,16 g des Produkts in 10 ml Methanol wird mit 2 ml einer wäßrigen Lösung von 226 mg Natriumhydroxid versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Nach Zugabe von Wasser extrahiert man den Rückstand mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und dampft zu 840 mg eines Öls ein. Durch Behandeln des Produkts in Aceton mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhält man 740 mg (Ausbeute 75 %) des Hydrochlorids der

gewünschten Verbindung, F. 261 bis 266°C.

	für	C1	9H27N2SC1:	ber.:	65	C	7	H	7	N
Analyse				gef.:	65	,02	7	,75	7	,98
					,03	,51	,95

Beispiele 69 bis 70 25

Nach dem Verfahren von Beispiel 68 werden unter Verwendung derselben Ausgangsverbindung sowie von Allyl- bzw. Isopropylbromid anstelle von Cyclopropylmethylbromid die folgenden Verbindungen hergestellt:
30

9-Allyl-8-äthyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol

CHfl —1

^IR: v„_ 3 1640, 995, 920 cm '

IUcIa

35 ^{NMR: 0}CDCl₃ ²'^43s

F. 234 bis 242°C (Zers.) (Hydrochlorid)

909848/0867

	64	C	7	H	8	N2921001
ber.:	64	,17	7	,48	8	,31
gef. :	,06	,53	,23

- 51 1 Analyse für C₁₈H₂

9-Isopropyl-8-äthyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-blindol

IR: v^CHG13 1370
max

NMR: 6_CDC1 1,62d(7)6H, 2,48s3H, 5,23(7)1H F. 253 bis 257°C (Zers.) (Hydrochlorid) ^:

	für: C18H2-	NpClS: ber.:	63	C	8	H	8	N
Analyse		gef.:	63	,79	8	,03	8	,26
			,68	,15	,41

Beispiel 71 9-Methyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b] indol

Eine Lösung von 1,63 g 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano12,3-b]indol in 5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Natriumamidlösung in flüssigem Ammoniak getropft, die aus 193 mg Natrium und 100 ml flüssigem Ammoniak hergestellt worden ist, worauf man nach 5 Minuten eine Lösung von 1,20 g Methyljodid in 5 ml Tetrahydrofuran, zugibt. Das Gemisch¹ wird 1 Stünde gerührt, mit 150 mg Ammoniumchlorid versetzt und eingedampft, um das flüssige Ammoniak abzutrennen, Nach Zugabe" von'Wasser extrahiert man den Rückstand mit Äther, wäscht den Extrakt, trocknet und dampft ihn ein. Der

'¹^" ' Rückstand (⁵IVt g)"wird lh Methanol gelöst und" mit Oxalsäure " " in 2,1 g (Ausbeute" 89 '%} des 'Öxa-iäts der gewühsehten Verbin-

^:'- - ■ dung- überführ%V^: fV 251 bis 254% {Zers.) . ■..,.-■-,.- =

Analyse für C₁₆H₂₀O₄N₃

	C	3	5	H	. 8	N	S	53
ber.:	57,1		6	,99	8	,33	9,	77
gef ir	Χί57>0		,04	,04	9,

9098A8/0867 _,

I" 6 S 0 \ :- "Λ 5 ^;;U"; P

^Γ - 52 -

Beispiel 72

9-Acetyl-4-dimethylaminomethy1-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol

Eine Lösung von 246 mg 4-Dimethylaminomethy1-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 4 ml Dimethylformamid wird
mit 72 mg einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid
in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 4O°C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt,

nachdem unter Eiskühlung 95 mg Acetylchlorid zugegeben worden sind. Anschließend versetzt man mit einer kalten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Auswaschen des Rückstands mit Pentan erhält man 244 mg (Ausbeute 84 %) der gewünschten Verbindung in kristalliner
Form, F. 131 bis 133°C.

_{c B} „ „
Analyse für C₁₆H₂₀N₂OS: ber.: 66,63 6,99 9,71 11,21

gef.i 66,73 7,07 9,52 10,91 20

F. 225 bis 232°C (Zers.) (Hydrochlorid)

Beispiele 73 und 74

Nach dem Verfahren von Beispiel 72 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

9-Methyl-4-dimethylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol (Ausbeute 93 %; öl)
NMR:

2,33s6H, 3,59s3H

30³o

F. 234 bis 236°C (Zers.) (Oxalat)

Analyse für C₁₇H₂₂O₄N₃S:

ber.:	58	C ,26	6	H ,33	8	N ,00
gef.:	58	,10	6	,23	8	,15

9- (p-Chlorbenzoyl)-4-dimethylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b] indol (Ausbeute 61 %; öl)

909848/0867

^Γ . -S3-

1 IR: v^CHC13 1680 cm ¹ max

F. 201 bis 2O3°C (Zers.) (Oxalat)

CHN

Analyse für C H₂₃ClN₃O₅S: ber.: 58,16 4,88 5,90

gef.: 57,98 4,80 5,73

Beispiel. 75

9-Hydroxymethyl-4-dimethylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-bj indol

Eine Lösung von 1,76 g 4-Dimethylaminomethyl-2,3_/4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 8 ml 37prozentigem Formalin und 1,2 ml einer 20prozentigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 15

Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, um

das Lösungsmittel teilweise abzutrennen. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, worauf man die Ätherschicht abtrennt, mit Kochsalzlösung wäscht, trocknet und zu 2,1 g eines Öls eindampft. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 20

1,24 g (Ausbeute 84 %) farblose Nadeln der gewünschten Verbindung, F. 129 bis 130°C.

Beispiel 76

4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-bjindol

Eine Lösung von 1,39 g 4-Benzylaminomethy1-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol in 30 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 1,2 ml Essigsäure, 3,4 ml 37prozentigem Formalin

und 793 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Nach Zugabe einiger Eisstücke und lOprozentiger Natronlauge extrahiert man den Rückstand mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und dampft ihn zu 148 g eines Öls ein. Dieses wird an einer Säule aus 40 g basischem Aluminiumoxid

909848/0867

Γ ~

mit einem Wassergehalt von 3 % chromatographiert und mit Benzol eluiert. Beim Einengen des Eluats erhält man 950 mg der gewünschten Verbindung, F. 91 bis 93°C.

IR: v^CHC13 3470 cm"¹ η ν -κ,

max C HN

⁵ Analyse für C₃₀H₃₂N₂S: ber.: 74,49 6,88, 8,69

gef.: 74,38 6,96 8,45

Beispiel 77

4-(N-Isopropyl-N-methylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2 _r3-b]indol

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 76 aus 1,42 g 4-Isopropylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol als Ausgangsverbindung hergestellt. Beim Umkristallisieren aus fithyl-

acetat/Petroläther erhält man farblose Nadeln, F. 116 bis

118°C.

/-•Tip ■] _ -ι

IR: ν 3 3450 cm
max

NMR: ö_CDC1 O,97d(6,5)3H, 1,01d(6,5)3H, 2,38s3H, 7,7Obrs1H ³ CHN

Analyse für C₁₆H₃₃N₃S: ber.: 70,02 8,08 10,20

gef.: 70,23 8,04 10,05

Beispiel 78

4-(2-Aminoäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol 1) 2,3,4,9-Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indolyl-4-cyanessigsäureäthy!ester

Eine Lösung von 1,93 g 2-Propargylthioindol in einem Gemisch aus 2O ml Äthanol und 0,1 ml Triäthylamin wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 2,33 g Cyanessigsäureäthylester und 2 ml Triäthylamin versetzt, weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und schließlich eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule gereinigt und ergibt hierbei 730 mg (Ausbeute 24 %) der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle, F. 136 bis 138°C.

909848/0867

^Γ - 55 -

1 IR: v^CHC13 3450, 2240, 1730 cm"¹

XUcl2C

NMR: ö_CDC1 1,26t(7)3H, 4,21d(5)1H, 4,23q(7)2H

CHNS Analyse für C₁ gH^O^S: ber.: 63,97 5,37 9,34 10,67

gef.: 63,97 5,38 9,24 1O,88

2) 4-Cyanomethyl-2,3,4 , 9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b] indol

Das Produkt aus Abschnitt 1) wird in einem Gemisch aus 16 ml Äthanol und 4 ml Wasser gelöst und mit 552 mg Kaliumcarbonat versetzt. Hierauf erhitzt man das Gemisch 1 1/2 Stunden unter Rückfluß., stellt mit konzentrierter Salzsäure einen pH von etwa 1 ein und extrahiert mit Äther. Beim Einengen des Extrakts erhält man 2-Cyano-2-(2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol-4-yl)-essigsäure als Öl.

Das Produkt wird in 5 ml Chinolin gelöst, 2 Stunden auf 170 C erhitzt und dann mit Äther extrahiert. Der beim Einengen des Extrakts erhaltene Rückstand wird durch Chromatographieren

an Silic.agel gereinigt und ergibt hierbei 301 mg der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle, P. 94 bis 98°C.

IR: v^^C13 3460, 2240 cm"¹

C H N S

Analyse für C₁₃H₁₃NS: ber.: 68,38 5,32 12/27 14,O4 gef.: 68,36 5,17 12,01 14,11

3) 4-(2-Aminoäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Suspension von 1,40 g des in Abschnitt (2) erhaltenen

Produkts in 40 ml Äther wird zu einer Suspension von 467 mg Lithiumaluminiumhydrid und 1,63 g Aluminiumchlorid in Äther getropft. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Natronlauge versetzt und mit Äther/Äthylacetat

extrahiert. Der durch Einengen des Extrakts erhaltene Rück-35

stand wird aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert und ergibt

90 9848/0867 -J

hierbei 1,13 g (Ausbeute 79 %) der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle, F. 136 bis 138°C.

IR: VCHC13 max	3450	cm	ber»	:67	C	6	H	1	2	N	1	3	S
Analyse für	C13H1	i6N2S:	gef.	:67	,20	7	/94	1	1	,06	1	3	,80
				,11	,04		,82		,76.

Beispiel 79

4,9-Dimethyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

1) 4-Formyl-4,9-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol

Eine 50prozentige wäßrige Lösung von 12g Natriumhydroxid wird nacheinander mit 900 mg Tetrabutylammoniumbromid und 18 ml Chloroform versetzt. Hierauf rührt man die Lösung bei Raumtemperatur und gibt auf einmal ein Gemisch aus 3,O g 4-Formyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol, 4 ml Chloroform und 12g Methyljodid zu. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,85 g eines öligen Rückstands eingedampft, der an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Hexan/ Benzol eluiert wird. Durch Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton/Petroläther erhält man die gewünschte Verbindung in Form blaßgrüner Kristalle, F. 89,5 bis 91,0°C.

C Analyse für C₁₄H₁₅NOS: ber.: 68,54

30 gef.: 68,46

2) 4,9-Dimethyl-4-methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol

Eine Lösung von 2,0 g des in Abschnitt 1) erhaltenen Produkts in 20 ml Benzol wird mit 14 ml einer 30prozentigen Lösung von

L 909848/0867

	H	6	5	N	1	3	S
6	,1	5	5	,71	1	2	,07
6	,1		,62		/96

Methylamin in Methanol versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt Und dann zu ^^

tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol (IR: ν ^{u X}3 1660 cm *) einge-

Hlcl3C

dampft. Das Produkt wird in 20 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad mit 930 mg Natriumborhydrid versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dampft ein. Der Rückstand wird mit einigen Eisstückchen und lOprozentiger Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird wiederum mit Salzsäure extrahiert, worauf man den Extrakt mit Natronlauge alkalisch macht und mit Äther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen/ getrocknet und zu einem öl eingedampft, das beim Kristallisieren aus Salzsäure/Äthanol 2,O6 g (Ausbeute 86 %) des Hydrochloride der gewünschten Verbindung ergibt, F. 274°C (Zers.).

15 NMR: 6_CDC1 O,95brs_f 141s, 2,33s, 3,56s, 7,1-7,9m

³ CHNS

Analyse für C₁₅H₂₁N₂SCl: ber.: 60,69 7,13 9,44 10,80

gef.: 60,40 7,13 9,41 11,00

20 Beispiel 80

4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-

S-oxid

Eine Lösung von 1,26 g 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 20 ml einer wäßrigen Lösung von 1,32 g Natriummetaperjodat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die ausgefallenen Natriumjodidkristalle abfiltriert, das Filtrat einengt und nach Zugabe einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung mit Chloroform extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft, das mit einer Lösung von Oxalsäure in Methanol behandelt wird. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man 1,49 g (Ausbeute 83 %) des Oxalate der gewünschten Verbindung, F. 194 bis 198°C (Zers.).

35 IR: v^^^x3 3540, 1010 cm"¹ (freie Base) NMR: 6_CDC1 2,48s3H (freie Base)

L 909848/0867

γ -ι

CHNS Analyse für C₁ ,-H_{1 Q}N„O_KS. 1/2H_o0: ber.: 51,89 5,51 8,07 9,23

gef.: 51,69 5,61 7,96 9,29

Beispiel 81 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-S-dioxid

Eine Lösung von 1,99 g 4-(N-Methyl-N-tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol in 240 ml Chloroform wird mit 2,33 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch v/ird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 250 ml Chloroform versetzt, nacheinander mit 5prozentiger Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewasehen und getrocknet. Beim Eindampfen erhält man 2,4 g rohes kristallines 4-(N-Methyl-N-tert.-butoxycarbonylaminomethy1)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-S-dioxid.

Das Produkt wird mit 10 ml Methylenchlorid und dann unter Eiskühlung mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man Eindampfen erhält man 3,65 g des Trifluoracetats der gewünschten Verbindung, das man mit 10 ml 5prozentiger Natronlauge behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man 1,35 g (Ausbeute 85 %) der gewünschten Verbindung, F. 165 bis 167°C. IR: v^CHC13 3450, 1300, 1140, 1120 cm"¹

IRcIX

NMR: ö 2,47s3H

30 CDCOCD₃

Anlayse für C₁₃HgN₃O₂

	59	C	6	H	N	60	1	2	S
ber. :	59	,07	6	,10	10,	32	1	1	,13
gef. :	,05	,28	10,			,91.

909848/0867

Γ _ 59 - ~

1 Beispiel 82

4-(1 -Methylaminoäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2 _f 3-b]indol 1) 4-(1-Hydroxyäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Methylmagnesiumjodid, das durch Umsetzen von 2,4 g Magnesium und 13,9 g Methyljodid in absolutem Äther hergestellt worden ist, wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise innerhalb 3 Stunden mit einer Lösung von 5,5 g 4-Formyl-2,3,4,9 tetrahydrothiopyrano[2/3-b]indol in 60 ml absolutem Benzol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, langsam in Eiswasser gegossen, das 10 g Ammoniumchlorid enthält, und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zu einem öligen Rückstand eingedampft, den man an einer Silicagelsäure chromatographiert und mit Äther/Benzol (1 : 50) eluiert. Der durch Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand wird nochmals an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Benzol sowie Äther/Benzol (1 : 20) eluiert. Aus dem letztgenannten Eluat erhält man 4,58 g der gewünschten Verbindung als. öl.

IR: v^CHC13 3570, 3460 cm max

NMR: ö_CDC1 1,17d(6,5)3H, 1,28d(6,5)3H, 1,78brs. 3,9-4,5m1H, ³ 6,9-7,6m4H, 8JO brs.

2) 4-Acetyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol

Eine Lösung von 300 mg des in Abschnitt 1) erhaltenen Produkts in 5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,7 ml Acetanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur rührt, dann in Eiswasser gießt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch macht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewasehen, getrocknet und 450 mg eines Öls eingedampft, das man an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Hexan/Benzol (3 : 10) sowie Benzol eluiert. Aus dem letztgenannten Eluat wird die gewünschte Verbindung gewonnen. Beim Umkristallisieren aus AcetOn/Petroläther erhält man farblose Nadeln, F. 120,5

³⁵ bis 122,5°C.

IR: V^¹S 3450, 1705 cm"¹

909848/0867

^Γ -6O-

NMR: 6_ηηη1 2,13s3H, 3,O-3,3m2H, 3,93t(6), 6,9-7,4m4H

8,10brs1H

CHN S

Analyse für C₁₃H₁₃NOS: ber.: 67,50 5,06 6,06 13,86 gef.s 67,39 5,59 5,99 13,89

3) 4-(1-Methylaminoäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol

Eine Lösung von 1,70 g des in Abschnitt 2) erhaltenen Produkts in 36 ml Benzol wird mit 36 ml einer 30prozentigen Lösung von Methylamin in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 100⁰C erhitzt und dann zu 4-(1-Methyliminoäthyl)-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]-indol eingedampft. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 5O ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren in einem Eisbad mit 562 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, worauf man den Rückstand nach Zugabe einiger Eisstückchen und von lOprozentiger Natronlauge mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 1,77 g der gewünschten Verbindung eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Prismen, P. 179 bis 187 C. Ausbeute 64 %.

NMR: δ .„. . 1,21d(6)3H, 2,2Os3H, Pdd

ber.:	68	C ,25	7	H ,36	1	1	N ,37	1	3	S ,01
gef. :	68	,44	7	,52	1	1	,34	1	3	,12

Analyse für

3Q Beispiel 83

4-(1-Methylaminoäthyl)-9-phenyl-2 ,3,4,9-tefcrahydrothiopyrano [2,3-b]indol

Ausgehend von 4-Formyl-9-phenyl-2„3,4 _r S-tefcrahydrothiopyranc-[2 j, 3-b] indol wird die gewünschte Verbindung gemäß Beispiel 62 hergestellt=. Das L-Tartrat schmilzt bei 196 bis 20H⁰C (Zers.)·

909840/0867 _f

	für	1,23(6	)	3H, 1	,40brs1H	C	00	5	7,	H	292	1	6	001
NMR: 5		(freie		Base)		61,	96	5		,97	44s5H		7
						60,			,70
	C24H28N	2	O6S:	ber. :			N		S
Analyse				gef. :			5,93	,79
							5,83	,07

_L 90 98 48/0867

Claims (9)

1. VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · !-IEUNEMANN

   SIEBERTSTRASSE 4- ■ 8OOO MÖNCHEN 86 - PHONE: (O89) 47 4O75 CABUE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 4-53 VO P AT D

   23. Mai 1979 u.Z.: P 172

   Case: F 3718

   SHIONOGI & CO., LTD.,
   Osaka, Japan
   10

   " Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende. Arzneimittel "

   Priorität: 23. Mai 1978, Japan, Nr. 61 832/78

   Patentansprüche

   \ 1. /Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indolderivate der allgemeinen Formel I

   X-r- Cl)

   3Q in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-,

   Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder den Rest -COR (wobei

   5
   R ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkoxyrest ist) oder

   (wobei Y ein Alkylen-, Oxoalkylen- oder Hydroxyalky-R⁷

   lenrest ist und R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste

   2
   sind) bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest

   909848/0867

   ^Γ -2- 2921QQ1~¹

   darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Dialkylaminoalkylrest

   bedeutet, oder
   2

   -N^ _ einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 5 R

   4-Alkylpiperazino-, 4-Arylpiperazino- oder Morpholinorest dar-

   4
   stellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist,

   A eine Methylen-, Alkylmethylen-, Äthylen- oder Alkyläthylengruppe bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen oder zwei Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- und Halogenalkylreste darstellt und η den Wert O, 1 oder 2 hat,
   sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   4
   daß R ein Wasserstoffatom ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Methylengruppe ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 0 hat.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 25 daß R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Alkylrest ist.

   >
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 35

   2 3

   daß R ein Wasserstoffatom und R ein Alkylrest sind.

   -9 0* 8*8/0867 ^0RIGIN<AL

   J
9. 9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

   3 daß R eine Methylgruppe ist.

   10. 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano f2,3-b]indol.

   11. 4-Methylaminomethyl-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-b]indol.

   12. 4-Methylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2 ,3-b]-indol-S-dioxid.

   13. 4- (»,N-DimethylaTninomethyl-g-acetyl-^, 3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol.

   14. 4-Cyclohexylaminomethyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol.

   15. 4-Methylaminomethyl-9-benzoyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [ 2 , 3 , b] indol .

   16. 4-Methylaminomethyl-9-isopropyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol.

   17. 4-Methylaminomethyl-5,8-diitiethyl-2,3,4 , 9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol.

   18. 4-Methylaminoraethyl-9-phenyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2,3-b]indol.

   19. 4-Methylaminomethyl-9-isobutyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [2, 3-b] indol.

   20. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CHO 35

   X-

   9 0 9848/0867

   -A-

   ,1

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

   21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel und Umsetzen mit einem Alkalicyanid sowie anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel

   umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel

   CH₂OH

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel und Umsetzen mit Hydroxylamin sowie anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel

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   1 tunsetzt oder

   c) eine Verbindung der Formel

   CH₂NH₂

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   R³CHO

   oder

   R R

   CO

   2 3 2

   wobei R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R

   jedoch kein Wasserstoffatöm ist, und R einen Alkylrest darstellt, umsetzt und anschließend zu einer Verbindung der Formel

   , CH KHCH

   oder

   reduziert oder mit einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt und dann zu einer Verbindung der Formel

   CH₂NHCH₃

   reduziert oder d) eine Verbindung der Formel

   CHO

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   ·■*■

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem primären Amin umsetzt und dann zu einer Verbindung der Formel

   CH MHR₃

   in der R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, reduziert oder mit einem sekundären Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittel zu einer Verbindung <3er Formel

   in der R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt oder

   e) eine Verbindung der Formel

   CH₂NHR²

   in der R¹, R² und X die iii Anspruch T genannte Bedeutung haben, mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu einer Verbindung der Formel

   909848/0867

   in der R³ clie in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt t oder

   19

   f) bei einer Verbindung der Formel (I), bei der R oder R ein

   Wasserstoffatom ist, einen Substituenten in der 4- oder 9-Stellung einführt _ oder

   g) eine Verbindung der Formel (I), bei der das Schwefelatom in der 1-Stellung kein Oxid ist, mit einer Persäure zu dem entsprechenden Oxid oder Dioxid oxidiert , oder

   h) bei einer Verbindung der Formel (I) die Substitution modifiziert oder

   i) eine Verbindung der Formel

   35

   15

   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem Cyanessigsäureester der Formel

   NC-CHR⁹-COOR⁸
   α
   in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und dann zu einer Verbindung der Formel

   25

   redü-₃q ziert und anschließend gemäß den Verfahren (c) oder (e)

   zu einer Verbindung der Formel

   ORiGiK¹AL INSPECTED 0 9 848/0867 ^J

   2 3

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt und

   gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. 5

   22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   CH₂OH

   ■j
   in der R und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

   in einem inerten Lösungsmittel erhitzt.

   23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 19 oder deren pharmazeutisch verträgliches

   ₂₀ Salz sowie einen üblichen Trägerstoff.

   24. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 19 als Analgetika.

   25. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 19 als Antiphlogistika.

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