DE2712045A1

DE2712045A1 - Dibenzothiophen-derivate

Info

Publication number: DE2712045A1
Application number: DE19772712045
Authority: DE
Inventors: Leo Berger; John Thomas Plati; Albert Ziering
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-03-24
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1977-09-29
Also published as: LU76997A1; ATA203577A; SE7703353L; GB1572358A; NO771032L; FR2345443B1; ES457132A1; AU2357277A; NZ183656A; PT66343B; PT66343A; IL51718A0; GR62464B; FI770930A; FR2345443A1; JPS52116461A; NL7703143A; IE44727L; PH13274A; MC1133A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der

Formel

ELt/10.3.77.

worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-nieder Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl; R Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl,

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niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluoromethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-niederes-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, diniederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten R₁ Alkylendioxy bedeutet,

R₀ die Gruppe - I C I -A bedeutet, wobei A

ψ»

Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet,

/I \
15

worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet,

Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, η eine Zahl von 1-7 bedeutet,

deren Enantiomere, sofern X und Y voneinander verschieden sind, deren Salze mit physiologisch annehmbaren Basen sofern B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, sofern R oder R, Amino, mono-niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino und/oder B oder A Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet.

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Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff "niederes Alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dgl. Der Begriff "niederes Alkoxy" bedeutet eine Alkyläthergruppe in welcher die Alkylgruppe wie oben definiert ist, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dgl. Der Begriff "niederes Alkylthio" bedeutet eine Alkylthioäthergruppe, in der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, z.B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und dgl. Der Begriff "Halogen" bedeutet die vier Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine "Alkanoyl" Gruppe, welche von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen abgeleitet ist, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl. und eine "Aroyl" Gruppe, welche von einer aromatischen Carbonsäure hergeleitet ist, z.B. eine Benzoylgruppe und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkylen" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methylen, Aethylen, Propylen, Butylen, Methylmethylen und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bedeutet vorzugsweise Methylendioxy und dgl.

Beispiele für mono-niederes Alkylamino sind MethyI-amino, Aethylamino und dgl. Beispiele für di-niederes Alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino und dgl. Beispiele von Amino-niederes Alkoxy sind Aminomethoxy, Aminoäthoxy und dgl. Beispiele von mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Methylaminomethoxy, Aethylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Dimethylaminomethoxy, Diäthylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylsulfamoyl sind Dimethylsulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dgl.

Bevorzugte Dibenzothiophene gemäss vorliegender Erfindung sind diejenigen gemäss Formeln

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27 1 20Α5

I ^r

C COOH

und

worin R¹. Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy,vorzugsweise Halogen oder niederes Alkyl und besonders bevorzugt Halogen bedeutet, und X und Y die früher erwähnte Bedeutung haben,

deren Enantiomere,wenn X und Y von einander verschieden sind, sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. In diesen Formeln ist m bevorzugt 2 und η

säure;

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: racemische e-Chlor-ot-methyl-dibenzothiophen- 3 -essig(+) e-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-S-essigsäure; (-) e-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-B-essigsäure; racemisches 2-(e-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol; 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol; e-Chlor-dibenzothiophen-ß-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid.

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I sind:

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8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;

8-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Nitro-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

6-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;

e^-Dichlor-dibenzothionhen-l-essigsäure; a-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

7,e-Dichlor-dibenzothiophen-S-essigsäure;

8-Chlor-9-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

e-Difluormethylsulfonyl-dibenzothiophen-S-essigsäure; racemisches 2(e-Chlor-S-dibenzothienyl)propanol-methyläther;

8-Chlor-7-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Sulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Benzoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Trifluormethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

6,7-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;

9-Chlor-8-sulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Methylthio-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Aethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthylester;

8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;

8-Dimethylsulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Iod-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Chlor-N,N-dimethyl-dibenzothiophen-3-acetamid;

8-Cyano-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Acety1-dibenzothiophen-3-essigsäure;

8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid ;
8-Benzyloxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;

7,e-Methylendioxy-dibenzothiophen-S-essigsäure;

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-st-

8-Hydroxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; T-Chlor-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester; 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; e-Brom-dibenzothiophen^-essigsäure-ä thy lester; e-Acetamido-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester;

e-Chlor-dibenzothiophen-S-propionsäure-äthylester; 8-Chlor-a,α-dimethyl-dibenzothiophen-3-essigsäureäthylester;

8-Chlor-a-ine thy !-dibenzo thiophen-3-e ss igsäure-dime thy 1-aminoäthylester;

8-Chlor-a-methy1-dibenzothiophen-3-acetamid; 8-Trifluormethy1-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthyI-ester;

6,T-Dichlor-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester; 8,9-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;

8-MethyIthio-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-N,N-Dimethy1sulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäureäthylester;

7,8-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;

8-Nitro-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; T-Dimethylaminodibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester und dgl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Säureadditionssalze

können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R, und R- die erwähnte Bedeutung haben,

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aromatisiert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 1,X und Y Wasserstoff und B niederes Alkoxy bedeutet, ein Diazoketon der allgemeinen Formel

mit einem niederen Alkanol behandelt,
oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Aminoalkyl, mono-Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet oder ein Salz davon mit einem geeigneten Aminierungsmittel behandelt, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B niederes Alkoxy bedeutet, eine Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon verestert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

worin R oder R, Dialkylamino bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, alkyliert, oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, R. oder A Hydroxy bedeutet, einen Aether der Formel I, worin R, R, oder A niederes Alkoxy bedeutet spaltet, oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A Alkoxy, Aminoalkoxy, mono-Alkylaminoalkoxy oder
Dialkylaminoalkoxy bedeutet, einen Alkohol der Formel I,
worin A Hydroxy bedeutet veräthert, oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

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worin A Hydroxy bedeutet, einen Ester der Formel I, worin B Alkoxy bedeutet,reduziert, oder

k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Amino bedeutet, ein Amid der Formel I, worin R-, Acylamido bedeutet, verseift oder

1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ -CH-CO-R₄ bedeutet, wobei R₃ niederes Alkyl und

*3
R- Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R₂ -CH₂-CO-R₄ bedeutet, wobei R₄ die obige Bedeutung hat, alkyliert oder

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

Ts

worin R₂ -C-CO-R₄ bedeutet, wobei R₅ niederes Alkyl und

ä₃

Ro und R₄ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I, worin R₂ -CH-CO-R₄ bedeutet, wobei R₃ und R₄

^3
die oben erwähnte Bedeutung haben, alkyliert oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R oder R₁ Amino bedeutet, eine entsprechende Nitroverbindung oder ein 5-Oxyd davon reduziert, oder

o) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R oder R^ Halogen bedeutet, eine Aminoverbindung in die entsprechende Halogenverbindung überführt oder

p) pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, herstellt oder
q) pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R oder R Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino und/oder B Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, herstellt oder

r) ein racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin X und Y voneinander verschieden sind, in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.

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Nach Verfahrensaspekt a) wird eine Verbindung der Formel II aromatisiert. Die Aromatisierung wird unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, z.B. p-Chloranil, o-Chloranil, 2,S-Dichlor-S/ö-dicyanbenzochinon (DDQ), Schwefel, Palladium, Kohle, Bleioxyd und dgl. und in Gegenwart eines Lösungsmittels,wie z.B. Xylol, Benzol, Toluol, Chinolin, Dimethylsulfoxyd (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Die Aromatisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,durchgeführt. Die Verbindung der Formel I kann durch bekannte Methoden aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl.

Gemäss Verfahrensaspekt b) wird ein Diazoketon der Formel III mit einem niederen Alkanol behandelt. Die Umlagerung mit dem Alkanol wird vorzugsweise in Gegenwart von Silberionen und bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Gemäss Verfahrensaspekt c) wird ein Ester der Formel I in die entsprechende Säure übergeführt, d.h. in eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet. Die Verseifung des Esters erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxyd/wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. und bei nachfolgender Behandlung mit einer Mineralsäure, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure und dgl. Im v/eiteren kann ein Ester der Formel I in die entsprechende Säure übergeführt werden durch Behandeln mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder dgl. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ,wie Essigsäure ,und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Isolierung der gewünschten Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Techniken

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-MX-

durchgeführt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl.

Gemäss Verfahrensaspekt d) wird eine Säure der Formel I, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon in die entsprechende Verbindung der Formel I _T worin B Amino-niederes Alkyl, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl übergeführt, wobei bekannte Methoden verwendet werden. Beispielsweise wird ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einem Amino-nieder Alkylhalogenid, einem mono-nieder Alkylamino-nieder Alkylhalogenid oder einem di-nieder Alkylamino-nieder Alkylhalogenid, z.B. mit Aminoäthylchlorid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dgl. zur Reaktion gebracht, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Die Temperatur,bei der diese Reaktion durchgeführt wird,ist unkritisch. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatür des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dgl. durchgeführt. Das Molverhältnis der Reaktanten ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaktanten in einem molaren Verhältnis von 1:1 umgesetzt.

Gemäss Verfahrensaspekt e) wird eine Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in den entsprechenden Ester übergeführt. So kann man beispielsweise a) eine Säure der Formel I mit einem Alkanol,wie Methanol, Aethanol, Propanol und dgl., in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umsetzen oder b) ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel I, wie z.B. das Natriumsalz, in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel,wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl., bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur

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ORIGINAL INSPECTED

des Reaktionsgemisches mit einem Alkylhalogenid umsetzen

Gemäss Verfahrensaspekt f) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R oder R Amino bedeutet, nach an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung, worin ' R oder R. Dialkylamino bedeutet übergeführt. Dies kann z.B. unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr einer bis mehreren Atmosphären und einem Katalysator, wie Raney-Nickel, mit einem Alkylhalogenid,wie Formaldehyd,und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 100°, sowie in einem Lösungsmittel,ζ.B. einem Alkohol,wie Methanol, Aethanol oder dgl.,erfolgen. Die Alkylierung kann aber auch durch Behandeln des Amins mit z.B.

Trimethylphosphat unter herkömmlichen Bedingungen erfolgen.

Gemäss Verfahrensaspekt g) wird eine Verbindung der Formel I, worin R, R, oder A Alkoxy bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Verbindung, worin R, R. oder A Hydroxy bedeutet, übergeführt. So z.B. kann eine Verbindung der Formel I mit einer Alkoxygruppe bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Aethanol, Propanol und dgl., mit einer Mineralsäure,wie einer Halogenwasserstoffsäure wie, Bromwasserstoffsäure oder dgl., behandelt werden. Die Ueberführung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise auch in einem Lösungsmittel,wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl.,unter Verwendung einer Lewis-säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid, Bortribromid, Tintetrachlorid oder dgl.,durchgeführt werden.

Gemäss Verfahrensaspekt h) wird ein Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxv oder di-niederes Alky

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amino-niederes Alkoxy bedeutet, nach an sich bekannter Weise übergeführt. So z.B. wird ein Alkohol der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, mit einem Alkalimetall, wie Natrium behandelt. Die erhaltene Verbindung wird dann in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der Formel RX, worin X Halogen und R niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, mono-niederes Alkylaminoniederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, behandelt.

Gemäss Verfahrensaspekt i) wird ein Ester der Formel I nach an sich bekannter Methode in einen Alkohol der Formel I übergeführt. Beispielsweise wird ein Ester der Formel I bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Reagens wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Anschliessend kann der entsprechende Alkohol, der gebildet wurde, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt werden.

Gemäss Verfahrensaspekt k) wird eine Verbindung der Formel I, worin R Acylamido bedeutet, in an sich bekannnter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer anorganischen Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin R, Amino bedeutet, übergeführt.

Gemäss Verfahrensaspekt 1) wird ein Ester der Formel I in der α-Stellung alkyliert. Diese Alkylierung kann durchgeführt werden, indem der Ester in flüssigen Ammoniak, welches Natriumamid enthält, gelöst wird, worauf das Alkylierungsmittel,z.B. Methyljodid oder Butylbromid,zugesetzt wird, worauf a-alkylierte Produkte erhalten werden.

Gemäss Verfahrensaspekt m) kann ein a-alkylierter

3Q Ester der Formel I erneut in der α-Stellung alkyliert werden, wobei die oben erwähnte Methode verwendet wird.

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Gemäss Verfahrensaspekt η) wird eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung oder eines 5-Oxydes davon hergestellt. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff unter einem Druck von beispielsweise 50 psi und unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-Kohle durchgeführt werden.

Gemäss Verfahrensaspekt o) wird eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt. Für diesen Zweck wird die Aminoverbindung zuerst in das Diazoniumsalz übergeführt, z.B. mittels Nitrosylschwefelsäure, worauf das Diazoniumsalz mit einem Kupfer(I) halogenid, z.B. Kupferchlorid in Salzsäure behandelt wird.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch Cyklisieren einer Verbindung der Formel

IV

worin R, R, und R₂ die früher erwähnte Bedeutung haben,
hergestellt werden.

Die Cyklisierung kann thermisch oder mittels eines Cyklisierungsmittels,wie Polyphosphorsäure und dgl., erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -20° bis ungefähr 120° durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmässigerweise mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Essigsäure und dgl.

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*■■-··

Beispiele von Zwischenprodukten der Formel IV sind: 3-(4-Chlor-phenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure sowie deren Aethylester, sowie

3-(4-Brom-phenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure sowie deren Methylester und dgl.

Die Verbindungen der Formel IV können durch AlkyTieren einer Verbindung der Formel

worin R und R₁ die früher erwähnte Bedeutung haben,

mit einem entsprechenden Haloketocykloalkan der Formel

Vl

worin Hai Halogen bedeutet und R- die früher erwähnte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem nicht polaren Lösungsmittel,z.B. einem Kohlenwasserstoff,wie Benzol, Toluol und dgl.,oder einem polaren Lösungsmittel,wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethy!phosphorsäure-triamid oder einem Alkanol,wie Aethanol und dgl.,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktanten ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird ein molares Verhältnis von 1:1 verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können durch Halogenieren einer Verbindung der Formel

VlI

R₂

worin R₂ die vorerwähnte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Produkte hergestellt werden.

Die Halogenierung erfolgt nach an sich bekannter Methode,z.B. unter Verwendung eines Halogens, wie Brom, in Aether bei einer Temperatur von ungefähr -IO C. Beispiele solcher Verbindungen sind:

3-Brom-4-ketocyklohexan-essigsäure; 3-Brom-4-ketocyklohexan-essigsäure-äthylester; und dgl.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Produkte hergestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen sind:
4-Chlorthiophenol;

5-Chlorthiophenol und

4-Nitrothiophenol.

Die Ausgangsprodukte der Formel III können aus den entsprechenden Carbonsäuren erhalten werden. Die Säure wird in das Säurehalogenid, insbesondere zum Säurechlorid, übergeführt und dann mit Diazomethan zur Reaktion gebracht, um das Diazoketon zu erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

- yr -

-η

Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy oder Carboxy bedeutet,bilden gemäss Verfahrensvariante p) mit pharmazeutisch annehmbaren Basen Salze. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., Erdalkalihydroxyde, wie Kalziumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl., Natriumalkoxyde, wie Natriumäthanolat, Kaliumäthanolat und dgl., organische Basen, wie Piperidin, Diethanolamin, N-Methylglucamin und dgl. Ebenfalls umfasst sind Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I, worin R oder R, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino und/oder worin B oder A Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylaminoniederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, bilden gemäss Verfahrensaspekt q) mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind Halogenwasserstoffsäuresalze,wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Salze anderer Mineralsäuren,wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl. Alkyl- und mono-Arylsulfonate wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate oder Salze mit andern organischen Säuren wie Acetate, Tratrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salizylate, Ascorbate und dgl.

Die Verbindungen der Formel I, einschliesslich deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen oder Säuren haben anti-inflammatorisehe, analgetische und anti-rheumatische Aktivität und kommen demnach als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika in Betracht. Die Verbindungen der Formel I zeigen ebenfalls einen signifikant geringen Einfluss auf die ulcerogene Aktivität, weshalb sie als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika besonders wünschenswert sind. Ihre pharmakologisch wertvollen Wirkungen können in Warmblütern gemäss Standardmethoden nachgewiesen werden.

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Die entzündungshemmende Wirkung wird z.B. an Hart Strain Albinoratten, welche 125-155 g wiegen, gezeigt. Die Versuchstiere erhalten 10 ml Vehikel , welches die Testverbindung pro kg Körpergewicht enthält. Die Tiere werden täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Drei Tage nach der ersten Behandlung wird eine 0,5%ige Suspension von Hitze zerstörtem getrocknetem Mycobacterium butyricum in Olivenöl, welche während 30 Minuten durch Dampf sterilisiert wurde, in die rechte Hinterpfote injiziert.

Das Pfotenvolumen wird unmittelbar darauf gemessen und erneut 96 Stunden später. Die Differenz wird als Volumen des Oedens registriert. Das Pfotenvolumen wird gemessen durch Eintauchen der Pfote in eine Quecksilberkolonne. Die prozentuale Oedemverhinderung wird berechnet durch Dividieren des durchschnittlichen Kontrolloedemwerts minus dem durchschnittlichen Wert des behandelten Oedems durch den Durchschnittskontroi1-oedemwert mal 100. Die prozentuale Verhinderung wird auf auf semi-logarithmischem Papier aufgetragen, und es wird die Dosis, die eine 30%ige Verminderung des Oedems bewirkt abgeschätzt und als EDo₀ ausgedrückt.

Wenn e-Chlor-dibenzothiophen-S-essigsäure, welche eine LD₅₀ von z.B. 775 mg pro kg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man bei 0,03 g p.o. eine entzündungshemmende Wirkung (ED_ = 1,8 mg/kg/Tag).

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung kann z.B. an einem Test gezeigt werden, welcher eine Modifikation des von Eddy (1950), Wolfe und MacDonald (1944) und Eddy and Leimbach (1952) beschriebenen Tests darstellt. Die Methode bestimmt die Reaktionszeit von Mäusen, welche auf eine heisse Platte von 55 + 0,5°C gesetzt werden. Es werden sechs Gruppen männlicher Mäuse

Hilgar, A.G. and Hummel, D.J.: Endocrine Biossay Data.

No. 1, p. 15, August 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.)

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(5 Mäuse/Gruppe) mit einem Gewicht von 20-30 g verwendet. Die anfängliche Reaktionszeit dieser Mäuse wird einmal bestimmt, worauf die Reaktionszeit jeder Gruppe gemittelt wird. Die Mäuse werden dann mit dem Vehikel und/oder der zu testenden Verbindung oral, intraperitoneal oder subcutan behandelt. Die durchschnittliche Reaktionszeit jeder Gruppe wird erneut nach 30, 60 und 90 Minuten nach der Behandlung bestimmt und mit den Kontrollen verglichen. Die Reaktionszeit wird als prozentuale Abweichung von den Kontrollen aufgezeichnet.

Von allen Gruppen wird vor und nach der Behandlung ein Durchschnittswert ermittelt. Ein kombinierter Reaktionszeitdurchschnitt (aufgezeichnet als prozentuale Abweichung der Reaktionszeitschwelle von den Kontrollen) wird für alle drei Perioden graphisch festgehalten und eine Kurve wird gezeichnet.

Von dieser Kurve wird die ED abgelesen.

Wenn 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche eine LDc₀ von z.B. 775 mg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man eine analgetische Wirkung mit einer ED₅₀ von 120 mg/kg nach oraler Verabreichung.

Die Verbindungen der Formel I,deren Enantiomere und Salze davon zeigen qualitativ ähnliche Eigenschaften wie Phenylbutazon und Indomethazin, welche für ihre therapeutischen Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten bekannt sind. Demnach zeigen die Endprodukte gemäss vorliegender Erfindung ein Wirkungsspektrum,welches verwandt ist mit demjenigen von Entzündungshemmern bekannter Wirksamkeit und Sicherheit.

Die Verbindungen der Formel I, deren Enantiomere und Salze können in pharmazeutische Standardformen einverleibt werden und sind z.B. zusammen mit den herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,wie z.B. organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien»wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummis, Polyalkylen-Glykole und dgl., wertvoll für orale oder parenterale Applikation. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in

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fester Form,ζ.B. als Tabletten, Pillen, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,z.B., als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche zugefügt werden können, umfassen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder als Puffer. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten.

Da die Verbindungen der Formel I gemäss vorliegender Erfindung, worin X und Y verschieden sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, werden sie gewöhnlich als racemisches Gemisch erhalten. Die Auftrennung des racemischen Gemisches in die optisch aktiven Isomeren kann gemäss Verfahrensaspekt r) nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Einige racemische Mischungen können als Eutektika ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist indessen bevorzugt. Nach dieser Methode werden von den racemischen Mischungen mit optisch aktiven Trennmitteln,wie z.B. optisch aktiven Basen,wie d-a-Methylbenzylamin, welche mit der Carboxylgruppe reagieren können, Diastereomere gebildet. Die gebildeten Diastereomeren werden durch selektive Kristallisation getrennt und in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Demnach erstreckt sich die vorliegende Erfindung sowohl auf die Racemate der Verbindungen der Formel I als auch auf deren optisch aktive Isomere.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben, es sei denn, dass andere Angaben vorhanden sind.

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-.atf-

Beispiel 1

In einen 500 ml Dreihalskolben,enthaltend 100 ml flüssiges Ammoniak und 0,009 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,2 g Natrium) wird tropfweise eine Lösung von 2,6 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 20 ml Aether und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 1,3 g Methyljodid in 20 ml Aether tropfweise zugegeben wird. Nach weiterem 1-stündigem Rühren werden 0,5 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene OeI mit Aether extrahiert. Der Aether wird abgedampft,und der Rückstand wird langsam verfestigt. Der Feststoff wird aus Pentan kristallisiert und liefert e-Chlor-a-methyldibenzothiophen-S-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 73-75 .

1,3 g e-Chlor-a-methyldibenzothiophen-S-essigsäureäthylester werden zu 100 ml absolutem Aethanol,enthaltend 0,6 g Kaliumhydroxyd,gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene OeI wird mit Aether extrahiert. Der Aether wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert wobei man e-Chlor-a-methyldibenzothiophen-S-essigsäure vom Schmelzpunkt 190-192° erhält.

Beispiel 2
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In einen 5 ml Dreihalskolben,enthaltend 400 ml flüssiges Ammoniak und 0,017 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,39 g Natrium) ,wird tropfweise eine Lösung von 5,1 g 8-Chlor-amethyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf tropfweise eine Lösung von 2,3 g Methyljodid in 50 ml Aether zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung während

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weiteren 3 Stunden gerührt. Darauf werden 1,1 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf der Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das OeI mit Aether extrahiert. Der Aether wird entfernt und der Rückstand aus Pentan kristallisiert, wobei man 8-Chlor-a,adimethyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 57-61° erhält.

1,8 g S-Chlor-aja-dimethyldibenzothiophen-S-essigsäureäthylester werden zu einer Lösung von O,4 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Aethanol gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst,und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die rohe Säure wird mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 8-Chlor-a,a-dimethyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 198-200° erhält.

Beispiel 3

In einem 500 ml Dreihalskolben, enthaltend 200 ml flüssiges Ammoniak und 0,014 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,32 g Natrium), wird tropfweise eine Lösung von 3,8 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf man tropfweise eine Lösung von 1,8 g Butylbromid in 50 ml Aether zugibt. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden 0,9 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, und das erhaltene OeI wird mit Aether extrahiert. Der Aether wird durch Destillation entfernt, wobei man als Rückstand rohes e-Chlor-a-butyldibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester erhält.

Zu einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxyd in 1OO ml Alkohol werden 3,9 g roher 8-Chlor-a-butyldibenzothiophen-3-essigsäureäthylester gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf

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Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die unlöslichen Nebenprodukte werden mit Aether extrahiert, worauf der Aether verworfen wird. Die klare wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert,und das gewünschte Produkt wird mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert und liefert S-Chlor-a-butyldibenzothiophen-B-essigsäure vom Schmelzpunkt 156-159°.

Beispiel 4

74 g 4-Oxocyclohexanessigsäure-äthylester und 1200 ml wasserfreier Aether werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter, einem Kühler und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird durch ein trockenes Eis/Aceton-Bad auf -10 gekühlt, worauf 64,0 g Brom tropfweise während 30-40 Minuten zugegeben werden. Die erhaltene farblose Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann zweimal mit 125 ml kalter gesättigter Natriumdicarbonatlösung und anschliessend mit 1OO ml Wasser. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit 150 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Aether durch Dampfbaddestillation bei Atmosphärendruck entfernt wird. Der Rückstand liefert rohen 3-Brom-4-oxocyclohßxanessigsäure-äthylester.

Beispiel 5
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58 g 4-Chlorthiophenol und eine Lösung von 26,5 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 1500 ml Aethanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von 105 g rohem 3-Brom-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester in 500 ml Aethanol

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tropfweise zugegeben werden. Nach der Zugabe wird die Lösung während 1 Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach der Entfernung des Aethanols im Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben, worauf das Produkt dreimal mit 200 ml Aether extrahiert wird. Der Aetherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Aether wird bei Atmosphärendruck mittels eines Dampfbads im Vakuum abdestilliert. Ein Vorlauf wird bei 100-190° (1 mm) gesammelt während die Hauptfraktion bei 190-222 (1 mm) gesammelt wird. Eine gaschromatographische Bestimmung der Hauptfraktion zeigt, dass 3- (4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester vorhanden ist.

Beispiel 6

76,4 g des obigen 3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylesters (Siedepunkt 19O-222°/l mm) werden zu 1000 g Polyphosphorsäure gegeben, welche sich in einem 2 1 Dreihalskolben befindet, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf eine Mischung von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe auftritt. Das Produkt wird zweimal mit 500 ml Aether

extrahiert. Der Aetherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck eingedampft. Durch gaschromatographische Analyse des erhaltenen Rohproduktes kann gezeigt werden, dass 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester und bis-(4-Chlorphenyl)-disulfid vorhanden ist.

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Um das oben erwähnte Nebenprodukt bis-(4-Chlorphenyl)-disulfid zu entfernen, werden 30,9 g des obigen Rohproduktes in einen 1 Liter Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler und Stickstoffeinlass versehen ist· Nach Zugabe von 4,8 g Natriumhydroxyd in 250 ml Aethanol wird die Lösung während einer Stunde unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Aethanols in Vakuum (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 200 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Wenn das Ausfällen der 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophenessigsäure beendet ist, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Zu der nassen,halbfesten Säure werden 100 ml Aether gegeben und die Mischung wird aufgerührt. Die unlösliche 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-essigsäure wird abfiltriert, mit 50 ml Aether gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 50° getrocknet. Man erhält 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrobdibenzothiophen-essigsäure vom Schmelzpunkt 195-202°. Durch Zugabe von 25,4 g der obigen Säure zu 400 ml Aethanol, welches bei Raumtemperatur mit Salzsäure gesättigt wurde, wird die Wiederveresterung durchgeführt. Nachdem die Lösung während 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde, wird das Aethanol im Vakuum entfernt (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) worauf 300 ml Benzol zum Rückstand gegeben werden. Die Benzollösung wird erst 2mal mit 75 ml Wasser und dann 2mal mit 75 ml 6%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann in Vakuum zur Entfernung des Benzols destilliert. Man erhält den rohen Ester vom Schmelzpunkt 55-60°. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man reinen 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäureaethylester vom Schmelzpunkt 64-66°.

Beispiel 7

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 31,2 g 2,3-Dichlor-5,6 dicyan-1,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung

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wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 21,2 g 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäureäthylester in 500 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zur Entfernung von Hydrochinon filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad), worauf der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g AIuminiumoxid (Woelm, Grad 1) geleitet. Die Farbe der Lösung ist nun gelblich. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsdampfer entfernt, worauf der Rückstand aus Hexan kristallisiert v/ird. Man erhält e-Chlor-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88-90 .

Beipsiel 8

In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist und welcher eine Lösung von 1,84 g Natriumhydroxyd in 150 ml Aethanol enthält, werden 14 g 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird.

Die erhaltene 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° über Nacht im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 220-221°.

Beispiel 9

28 g 2-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Aethanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen

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ist. Die Lösung wird zur Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von 50,6 g 3-Brom-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester in 500 ml Aethanol zugegeben wird. Nach der Zugabe v/ird die Lösung eine weitere Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Aethanols in Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Aethers im Vakuum destilliert. Bei 100-190° (1 mm) wird ein Vorlauf gesammelt, wogegen eine Hauptfraktion bei 190-222° (1 mm) gesammelt wird. Aus der Hauptfraktion erhält man 3-(2-Chlorphenylthio)-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 2O5-215°/0,7 mm.

Beispiel 10

33,9 g des vorerwähnten 3-(2-Chlorphenylthio)-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylesters werden in einen 2 1 Dreihalskolben gegeben, welcher 600 g Polyphosphorsäure enthält und welcher mit einem Rührer und einem Kühler versehen ist. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der schwarze oelige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird zweimal mit 5OO ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird zweimal mit 1OO ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Aethers auf dem Dampfad destilliert. Man erhält 6-Chlor-l,2,3,

Siedepunkt 195-210%), 7 mm. Schmelzpunkt 51-53° (nach Aus-

4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 195-21O°/O,7 mm. !
kristallisieren aus Pentan).

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Beispiel 11

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l^-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 3,3 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäureäthylester in 50 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Säule, welche 200 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad 1) enthält,geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer abgedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan kristallisiert und liefert ö-Chlor-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 62-64° (nach Umkristallisation aus Hexan).

Beispiel 12

In einem loo ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, und welcher eine Lösung von 0,24 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Aethanol enthält,werden 1,3 g ö-Chlor-dibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird.

Die erhaltene 6-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure wird durch Destillation entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum über Nacht getrocknet. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man 6-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 226-228°.

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Beispiel 13

31.4 g 4-i-Butylthiophenol und eine Lösung von 10,6 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Aethanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist. Die Lösung wird zum Rückfluss gebracht und während einer Stunde mit einer Lösung von 49,5 g 3-Brom-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester in 500 ml Aethanol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung während einer Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Aethanols im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Aether extrahiert, worauf der Aetherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Aethers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt

2O5-22O°/2 mm.

Beispiel 14

42.5 g des obigen 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclo-

hexan-essigsäure-äthy!esters werden in einem 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist,zu 700 g Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 5OO ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird 2mal mit 1OO ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck auf dem Dampfbad zur Entfernung des Aethers destilliert. Man erhält 8-i-Butyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-

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äthylester vom Siedepunkt 159-2O5°/O,7 nun.

Beispiel 15

In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 16,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon und 200 ml Xylol gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 10,7 g 8-i-Butyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 200 ml Xylol versetzt. Die Lösung wird während 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zur Entfernung des Hydrochinons wird filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) eingedampft und der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird entfernt (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert und liefert e-i-Butyldibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 200-215%), 7 mm.

Beispiel 16

In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, werden eine Lösung von 0,81 g Kaliumhydroxyd in 125 ml Aethanol und 4,7 g e-i-Butyldibenzothiophen-O-essigsaureäthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) entfernt wird.

Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60 über Nacht im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation

aus Isopropanol erhält man 8-i-Butyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 133-135° (aus Heptan).

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Beispiel 17

a) In einen 3 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist, werden 23,8 g 3-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Aethanol gegeben. Die Lösung wir&zum Rückfluss erhitzt und während einer Stunde mit einer Lösung von 43 g 3-Brom-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthylester in 250 ml Aethanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während einer weiteren Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Der nach Abdampfen des Aethanols auf dem Dampfbad im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt wird 3mal mit lOO ml Aether extrahiert, worauf der Aetherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernen des Aethers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(3-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 195-225°/2 mm.

b) Zu 200 g Polyphosphorsäure in einem 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, werden 8 g 3-(3-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexan-essigsäureäthylester gegeben. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend unter Rühren auf ein Gemisch von 200 g Eis und 200 ml Wasser gegossen. Das Rühren wird fortgesetzt bis sich der schwarze ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 200 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird 2mal mit 5O ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Der Aether wird auf dem Dampfbad in einem Rotationsverdampfer bei Atmosphärendruck verdampft, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Bei 205-22O°/2 mm erhält man 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-

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3-essigsäure-äthylester.

c) In einen 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 11 g 2,3-Dichlor-5,6-Dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben.

Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 6 g 9-Chlor-l,2,3,^tetrahydrodibenzothiopheh-S-essigsäure-äthylester in 100 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird während 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne mit ungefähr 150 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad entfernt, worauf der Rückstand aus Alkohol kristallisiert wird. Man erhält 9-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 82-84°.

d) In einen 100 ml Kolben, welcher mit Rührer versehen ist, werden eine Lösung von 0,28 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Aethanol und 1,1 g 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäureäthylester gegeben. Nach 4stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird filtriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum während 12 Stunden getrocknet. Man erhält 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche nach Kristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 203-206° zeigt.

Beispiel 18

a) In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist, werden 73,5 g p-Toluolthion jwd eine"Lösung von 33 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 500 ml Aethanol gegeben. Die Lösung wird

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auf Rückfluss erhitzt, worauf während einer Stunde eine Lösung von 146,4 g S-Brom^-ketocyclohexancarbonsäure-äthylester in 500 ml Aethanol zugegeben werden. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während einer Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Entfernung des Aethanols im Vakuum auf dem Dampfbad werden 300 ml Wasser zugegeben, worauf das Produkt 3mal mit 200 ml Aether extrahiert wird. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel auf dem Dampfbad entfernt wird.

Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und liefert

3-(4-Methylphenylthio)-4-ketocyclohexancarbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 87-89°.

b) Zu 130 g Polyphosphorsäure, welche in einem mit Rührer und Kühler versehenen 500 ml Dreihalskolben enthalten ist, werden 13 g 3-(4-Methylphenylthio)-4-ketocyclohexancarbonsäure-äthy!ester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf eine Mischung von 200 g Eis und 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt, bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, worauf die Lösung mit Wasser fast neutral gewaschen wird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Aether auf dem Dampfbad abdestilliert, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68-69°.

c) In einen 500 ml Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 10 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon und 200 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 5,5 g 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthy!ester in 50 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird während 20 Stunden bei Rückfluss gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Hydrochinons

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filtriert. Der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum auf dem Dampfbad erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne geleitet, welche ungefähr 75 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) enthält.

Das Lösungsmittel wird abgedampft, worauf der Rückstand aus Methanol kristallisiert wird. Man erhält 8-Methyldibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 83-87 .

d) Zu einer Lösung von 0,73 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Aethanol werden 3,5 g e-Methyldibenzothiophen-S-carbonsäureäthylester gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Das rohe Kaliumsalz wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 8-Methyldibenzothiophen-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 290-291°.

e) Eine Lösung von 3 g Oxalylchlorid in 50 ml Benzol wird unter Rühren tropfweise zu einer Suspension von 3,5 g des rohen Kaliumsalzes von e-Methyldibenzothiophen-S-carbonsäure in 100 ml Benzol gegeben. Nach Filtration des Gemisches wird das Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Hexan 3-Chlorcarbonyl-8-methyldibenzothiophen vom Schmelzpunkt 127-128°.

f) Eine Lösung von 2,5 g S-Chlorcarbonyl-e-methyldibenzothiophen in 75 ml Aether wird tropfweise zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 0,81 g Diazomethan in 100 ml Aether gegeben. Nach Rühren über Nacht wird der Aether auf dem Dampfbad entfernt. Das erhaltene rohe 3-Diazomethylcarbonyl-8-methyldibenzothiophen wird direkt im nächsten Schritt verwendet.

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g) Eine Lösung von 2,5 g rohem 3-Diazomethylcarbonyl-8-methyldibenzoth'iophen in 50 ml Alkohol wird auf Rückfluss erhitzt und unter Rühren tropfweise mit einer Lösung von 1,0 g Silberbenzoat in 10 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt bis die Bildung von Stickstoff beendet ist. Nach Filtrieren der Lösung wird das Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und liefert 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 45-48°.

h) Zu einer Lösung von 0,27 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Alkohol werden 1,3 g 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäureäthylester zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Das nach Ansäuern der Lösung mit verdünnter Salzsäure erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 185-187°.

Beispiel 19

a) Zu einer auf -10 gekühlten Lösung von 25,5 g 4-Ketocyclohexancarbonsäure-äthylester in 450 ml wasserfreiem Aether, welche in einem mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen Dreihalskolben enthalten ist, werden während Minuten 24 g Brom zugegeben. Die erhaltene farblose Lösung wird 3mal mit 100 ml Wasser, dann zweimal mit 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die Aetherlösung auf dem Dampfbad eingedampft. Man erhält rohen 3-Brom-4-ketocyclohexan-carbonsäureäthylester.

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b) In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist, werden 16,5 g Benzolthiol und eine Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Alkohol gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und anschliessend während einer Stunde mit einer Lösung von 37 g 3-Brom-4-ketocyclohexan-carbonsäure-äthylester in 200 ml Alkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das OeI wird mit Aether extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Aether auf dem Dampfbad entfernt. Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man S-Phenylthio^-ketocyclohexan-carbonsäure-

äthylester vom Siedepunkt 198-21O°/2 mm.

c) Ein Gemisch von 10 g 3-Phenylthio-4-ketocyclohexancarbonsäure-äthylester und 130 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Mischung von 400 g Eis und 400 ml Wasser gegossen. Das OeI wird 2mal mit 100 ml Aether extrahiert, worauf der Aetherextrakt 2mal mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlosung gewaschen wird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Aether auf dem Dampfbad entfernt. Das rohe Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert und liefert 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Siedepunkt 19O-195°/2 mm.

d) Zu einer Lösung von 2,5 g 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothiophen-:,-carbonsäure-äthylester in 100 ml Dioxan werden 4,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon gegeben. Die Lösung wird während 31 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und das Hydrochinon abfiltriert. Das Dioxan wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung durch eine Kolonne mit

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- MT ~

ungefähr 75 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet wird. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad entfernt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Man erhält Dibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt

74-78°.

e) Zu 200 ml Alkohol enthaltend 2,7 g Kaliumhydroxyd werden 13,2 g Dibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird unter Rühren während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt und filtriert. Das unlösliche Kaliumsalz der Dibenzothiophen-3-carbonsäure wird abfiltriert und bei 80° in Vakuum getrocknet. Die aus diesem Salz erhältliche Dibenzothiophen-3-carbonsäure ist eine bekannte Verbindung [(H.Gilman, A.L. Jacoby und H.A.Pacevitz, J. Org. Chem. 3, (1938)].

f) Zu einer Suspension von 8,9 g des Kaliumsalzes der Dibenzothiophen-3-carbonsäure in 200 ml Benzol wird während 30 Minuten unter Rühren tropfweise eine Lösung von 6,4 g Oxalylchlorid in 50 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren des Gemisches wird das Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum abfiltriert. Das als Rückstand erhaltene rohe 3-Chlorcarbonyl-dibenzothiophen wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.

g) Eine Lösung von 7,9 g rohem 3-Chlorcarbonyl-dibenzothiophen in 700 ml Aether wird unter Rühren zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von 3,7 g Diazomethan in 180 ml Aether gegeben. Nach 7-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel auf dem Dampfbad entfernt. Man erhält rohes 3-Diazomethylcarbonyldibenzothiophen, welches direkt im nächsten Arbeitsgang verwendet wird.

h) Eine Lösung von 7,5 g rohem 3-Diazomethylcarbonyldibenzothiophen in 100 ml Alkohol wird auf Rückfluss erhitzt und unter Rühren tropfweise mit einer Lösung von 1 g

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Silberbenzoat in 10 ml Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird dann während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, filtriert, und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Petroläther erhält man Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 60-62°.

i) Zu einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Aethanol werden 2,7 g Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Nach 3-stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei 50 getrocknet. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhält man Dibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 174-176°.

Beispiel 20

a) 8,3 g Chlor werden durch eine auf 5° gekühlte

Lösung von 23,8 g Dibenzothiophen-S-carbonsäure-äthylester in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff geleitet. Die Lösung wird auf Eis gegossen und das Reaktionsgemisch gut durchgemischt. Der Feststoff wird abfiltriert, im Vakuum bei 50° getrocknet und dann aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält

Dibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd vom Schmelzpunkt 210-213°.

b) Zu 250 ml 90%iger Salpetersäure, welche bei 22-25° gehalten wird, werden in Portionen 25 g Dibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd zugegeben. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser fast neutral gewaschen und dann im Vakuum bei 50° getrocknet. Der Feststoff wird aus 1,2-Dichloräthan kristallisiert und liefert 7-Nitrodibenzo-

thiophen-S-carbonsäure-äthylester-S-oxyd vom Schmelzpunkt 245-250°.

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- aar -

c) Ein Gemisch von 21,9 g 7-Nitrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd, 250 ml Essigsäure und 1,7 g lO%ige Palladiumkohle wird bei einem Initialdruck von 50 psi. Wasserstoff geschüttelt und auf 60° erwärmt. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Das Reaktionsgemisch wird von Hydrierapparat entnommen auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum auf dem Dampfbad erhaltene Rückstand wird in 300 ml Essigester gelöst. Durch Durchleiten von Halogenwasserstoff wird das Produkt als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 7-Aminodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 260-265°. Eine kleine Probe zeigt nach Umkristallisation aus Methanol den

Schmelzpunkt 270-275°,

d) Eine Lösung von 28,7 g 7-Aminodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid in 300 ml Essigsäure wird bei 15 zu Nitrosylschwefelsäure gegeben, welche aus 19,4 g Natriumnitrit und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, worauf 1 Liter Aether zum ausgefällten Diazoniumsalz gegeben wird. Das Gemisch vom Diazoniumsulfat und Natriumsulfat wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Gemisch wird dann bei 5° in Portionen zu einer Kupfer(I) chloridlösung gegeben, welche aus 9,4 g Kupfer(I)chlorid, 375 ml Wasser und 280 ml konzentrierter Salzsäure hergestellt wurde. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erwärmt bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Durch Kristallisation des Feststoffes aus Hexan erhält man 7-Chlordibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 120-122°.

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e) Eine Lösung von 4,1 g 85%iger Kaliumhydroxydlösung in 100 ml Alkohol wird zu einer warmen Lösung von 18,1 g 7-Chlordibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester in 450 ml Aethanol gegeben. Die vereinigten Lösungen werden gerührt und während 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und liefert das Kaliumsalz.

f) Eine Lösung von 10,5 g Oxalylchlorid in 100 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Suspension von 16,53 g des Kaliumsalzes von 7-Chlordibenzothiophen-3-carbonsäure in 100 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt, während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Durch Eindampfen zur Trockene im Vakuum auf dem Dampfbad erhält man rohes S-Chlorcarbonyl-V-chlordibenzothiophen.

g) Eine Lösung von 9 g S-Chlorcarbonyl-V-chlordibenzothiophen in 100 ml Dioxan wird unter Kühlen im Eisbad tropfweise zu einer Lösung von 5,3 g Diazomethan in 250 ml Aether gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in 600 ml Alkohol aufgenommen, und die alkoholische Lösung wird auf Rückfluss erhitzt. Während einer Stunde wird tropfweise eine Lösung von 1 g Silberbenzoat in 100 ml Triäthylamin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68-70°.

h) Zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Alkohol werden 4,8 g 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäureäthylester gegeben. Nach 3-stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt wird abfiltriert,

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Dieser Feststoff wird aus Acetonitril kristallisiert und

liefert y-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure vom Schmelzpunkt 198-200°.

Beispiel 21

a) Ein Gemisch von 24 g 7-Nitrodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd, 300 ml Essigsäure und 2,4 g 10% Palladiumkohle wird bei 50° und einem Initialdruck von 50 psi. hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung in 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Essigsäure im Vakuum (auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer) entfernt. Der Rückstand wird in 250 ml Essigester gelöst. Durch Hindurchleiten von Chlorwasserstoff durch die Lösung v/ird das Hydrochlorid von T-Aminodibenzothiophen-S-carbonsäure-äthylester ausgefällt; Schmelzpunkt 270-275°.

b) Ein Gemisch von 7,3 g 7-Aminodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid und 5,0 g Trimethylphosphat wird während 45 Minuten auf 160° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 75 ml Essigester versetzt. Die Lösung wird dann mit 25 ml Wasser extrahiert. Der Essigester wird im Vakuum entfernt (auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer) und der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert. Man erhält 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 160-162 .

c) Zu einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Aethanol werden 2,8 g 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-carbonsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird unter Rühren während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit das Kaliumsalz ausfällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält das Kaliumsalz der 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-carbonsäure.

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d) Eine Suspension von 1,9 g des Kaliumsalzes von 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-carbonsäure in 100 ml Benzol wird auf Rückfluss erhitzt und während 20 Minuten mit einer Lösung von 1,2 g Oxalylchlorid in 25 ml Benzol versetzt.

Die Lösung wird dann gerührt und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft wird (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Man erhält rohes V-Dimethylaminodibenzothiophen-S-carbonylchlorid.

e) In einen 250 ml Dreihalskolben, welcher mit

Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, wird eine Lösung von 0,7 g Diazomethan in 50 ml Aether gegeben. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, worauf eine Lösung von 1,8 g 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-carbonylchlorid in 50 ml wasserfreiem Aether und 50 ml Tetrahydrofuran tropfweise während 15 Minuten zugegeben wird. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung wird während 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad durch Destillieren im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Man erhält S-Diazomethylcarbonyl-V-dimethylaminodibenzothiophen vom Schmelzpunkt 173-175 . Eine Lösung von 0,3 g dieser Diazoverbindung in 50 ml Alkohol wird auf Rückfluss erhitzt und tropfweise während einer Stunde unter Rühren mit einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 10 ml Triäthylamin versetzt. Nach Filtrieren der Lösung werden die Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt

115-120°.

Beispiel 22

Eine Lösung von 2,76 g S-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure in 10 ml Thionylchlorid wird während 1 Stunde gerührt und dann bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur destilliert. Der Rückstand bestehend aus rohem 8-Chlordibenzo-

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thiophen-3-acetylchlorid vom Schmelzpunkt 92-99° wird dann in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. Das Amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure kristallisiert. Man erhält 8-Chlordibenzo-

thiophen-3-acetamid vom Schmelzpunkt 237-238°.

Beispiel 23

3,05 g e-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure-äthylester wird zu 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann mit 2 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird filtriert und der Aether auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert e-Chlordibenzothiophen-S-äthanol vom Schmelzpunkt 98-100°.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 2,76 g e-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure, 3,04 g Kaliumcarbonat, 1,73 g Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid und 250 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 75 ml Wasser gegeben. Das OeI wird mit Essigester extrahiert, worauf durch die Zugabe von Halogenwasserstoffsäure das

rohe Produkt als Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man e-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure-2-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-181°.
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- VS -

Beispiel 25

Tablettenherstellung	Ge samtgewicht	Verfahren:	pro Tablette

8-Chlordibenzothiophen-3-	25 mg
essigsäure
Dikalciumphosphatdihydrat,	175 mg
ungemahlen	24 mg
Maisstärke	1 mg
Magnesiumstearat	225 mg

25 Teile e-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure und 24 Teile Maisstärke werden zusammen in einem Mischer gemischt. Diese Vormischung wird mit 175 Teilen Dikalciumphosphat und einem halben Teil Magnesiumstearat vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Klumpen werden durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und mit der anderen Hälfte Magnesiumstearat versetzt. Das Gemisch wird vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 225 mg verpresst.

25 Beispiel 26

Kapselherstellung

30 8-Chlordibenzothiophen-3-

essigsäun; Lactose Maisstärke

Talk
Gesamtgewicht 210 mg

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pro Kapsel	mg
50	mg
125	mg
30	mg
5

Verfahren:

50 Teile e-Chlordibenzothiophen-S-essigsäure werden mit 125 Teilen Lactose und 30 Teilen Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Gemisch wird dann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgebracht und mit 5 Teilen Talk versetzt. Das Gemisch wird in Hartgelatine Kapseln abgefüllt.

Beispiel 27

Tablettenherstellung

8-Chlordibenzothiophen-3-

essigsäure

Lactose Maisstärke

pro Tablette	mg
100	mg
202	mg
80	mg
20	mg
8

20 Amijel BOIl¹

Kalciumstearat

Gesamtgewicht 410 mg

Verfahren;

1OO Teile e-Chlordibenzothiophen-O-essigsäure, 202 Teile Lactose, 8O Teile Maisstärke _uncj 20 Teile Amijel BOlI werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Gemisch wird mit Wasser zu einer Paste granuliert und die feuchte Masse wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Masse wird dann bei 110⁰F getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und in einen Mischer gegeben. Darauf wird das Kalciumstearat zugegeben und erneut gemischt. Das Gemisch wird dann zu Tabletten von 410 mg gepresst.

Eine vorhydrolisierte Maisstärke

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1 Beispiel 28

Suppositorienherstellung

5 pro 1,3 g

Suppositorium e-Chlordibenzothiophen-3-

essigsäure 0,025 mg

hydriertes Kokosnussöl 1,230 mg

10 Carnauba Wax 0,045 g

Verfahren:

123 Teile hydriertes Kokosnussöl und 4,5 Teile

15 Carnauba Wax werden geschmolzen, gut gemischt und auf 45°C gekühlt. 2,5 Teile 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche zu einem feinen Pulver verarbeitet wurde, werden zugegeben, worauf gerührt wird bis eine einheitliche Verteilung vorhanden ist. Das Gemisch wird in Suppositorien-20 formen gegeben, wobei man Suppositorien eines Gewichts von 1,3 g erhält. Die Suppositorien werden gekühlt und von den Formen entfernt und einzeln eingepackt.

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Claims

Patentansprüche

20

30 35

worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl; R, Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzoyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-niederes-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, diniederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten R, Alkylendioxy bedeutet.

R, die Gruppe -I C J-A bedeutet, wobei A

Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet,

R₀ die Gruppe -I C -C-B bedeutet,

worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy,

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ORIGINAL INSPECTED

- 4 7 -

2717U45

10

15 20 25 30 35

Amino, Hydroxyamino, mono-niederes Alkylamino,
di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy,
mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder
di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet,
Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten, η eine Zahl
von 1-7 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R ·

Il

die erwähnte Bedeutung

R-, und

worin R₁

haben,
aromatisiert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 1, X und Y Wasserstoff und B niederes Alkoxy bedeutet, ein Diazoketon der allgemeinen Formel

Θ ©
CO CH—N=N

mit einem niederen Alkanol behandelt,
oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Aminoalkyl, mono-Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet oder ein Salz davon mit einem geeigneten Aminierungsmittel behandelt, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

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worin B niederes Alkoxy bedeutet, eine Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon verestert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R oder R₁ Dialkylamino bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, alkyliert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, R, oder A Hydroxy bedeutet, einen Aether der Formel I, worin R, R₁ oder A niederes Alkoxy bedeutet spaltet, oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A Alkoxy, Aminoalkoxy, mono-Alkylaminoalkoxy oder Dialkylaminoalkoxy bedeutet, einen Alkohol der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet veräthert, oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, einen Ester der Formel I, worin B Alkoxy bedeutet, reduziert, oder

k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

worin R, Amino bedeutet, ein Amid der Formel I, worin R, Acylamido bedeutet, verseift oder
1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ -CH-CO-R₄ bedeutet, wobei R₃ niederes Alkyl und

*3
R. Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R_ -CH-CO-R. bedeutet, wobei R. die obige Bedeutung hat, alkyliert oder

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

worin R -C-CO-R bedeutet, wobei R niederes Alkyl und *3
R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I, worin R₂ -CH-CO-R₄ bedeutet, wobei R₃ und R₄

*3
die oben erwähnte Bedeutung haben, alkyliert oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R oder R₁ Amino bedeutet, eine entsprechende Nitroverbindung oder ein 5-Oxyd davon reduziert, oder

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ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R oder R, Halogen bedeutet, eine Aminoverbindung in die entsprechende Halogenverbindung überführt oder

p) pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, herstellt oder

q) pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R oder R, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino und/oder B Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, herstellt oder

r) ein racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin X und Y voneinander verschieden sind, in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man nach Verfahrensvarianten a-k oder p-r arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Rf;

worin R', Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein Enantiomeres davon,sofern X und Y verschieden sind,oder ein Salz

mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base herstellt.

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»Γ
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

haben oder ein Enantiomer davon, wenn X und Υ voneinander verschieden sind herstellt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I¹ oder I¹¹, worin R¹, Halogen bedeutet, herstellt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekenn-

zeichnet, dass man e-Chlor-a-methyldibenzothiophen-S-essigsäure herstellt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man (+) e-Chlor-a-methyldibenzothiophen-S-essigsaure herstellt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man (-) 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure herstellt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure herstellt.
1O. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)-propanol herstellt.

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11. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man e-Chlor-dibenzothiophen-S-acetamid herstellt.

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13. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiinf lamina torischen, analgetischen und antirheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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14. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

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15. Verbindungen der allgemeinen Formel R

worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-nieder Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl; R Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-niederes-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, diniederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten R Alkylendioxy bedeutet,

R- die Gruppe -I C I-A bedeutet, wobei A

Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet,

bedeutet,

worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamine, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder

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R₉ die Gruppe -I C 1-C-B

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di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, η eine Zahl von 1-7 bedeutet,

deren Enantiomere, sofern X und Y voneinander verschieden sind, deren Salze mit physiologisch annehmbaren Basen,sofern B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, sofern R oder R, Amino, mono-niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino und/oder B oder A Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeuten.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel fife

COOH

worin R¹, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, und X und Y die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben, Enantiomere davon sowie Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel R;

T IiIi I ι

— CH₂OH

I¹¹

worin R¹, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, und X und Y die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben sowie Enantiomere davon.

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18. Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ oder I'¹, worin R', Halogen bedeutet.

19. 8—Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-S-essigsäure. 5

20. (+) e-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-S-essigsäure.

21. (-) S-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-S-essigsäure. 10 22. e-Chlor-dibenzothiophen-B-essigsäure.

23. 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)-propanol-

24. 2-(e-Chlor-a-dibenzothienyl)äthanol. 15

25. e-Chlor-dibenzothiophen-ß-acetamid.

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