KR20010012764A - 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 - Google Patents

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KR20010012764A
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다무라구니오
다까시마요시아끼
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나가야마 오사무
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 1 로 표시되는 2,3-디히드로벤조푸란 유도체,
[화학식 1]
(식중, R1은, 수소원자 또는 아실기를 나타내며 ; R2, R3및 R4는, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며 ; R5및 R6는, 수소원자, 임의 치환된 알킬기를 나타내거나 또는 R5와 R6는, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다. 단, R2및 R3가 동시에 t-부틸기인 경우는 없다.)
그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염은 각종 신장 질환의 치료제 또는 예방제 및 장기 보존제로서 유용하다.

Description

2,3-디히드로벤조푸란 유도체{2,3-DIHYDROBENZOFURAN DERIVATIVES}
신장은, 생체에 있어서 가장 산화적 스트레스가 높은 장기 중 하나이다. 급성신부전, 약제야기성 신장장해, 사구체 신장염, 당뇨병성 신장병, 만성신부전, 신장이식 등 각종 신장 질환의 성립, 진전된 새로운 단계에서 활성산소, 자유 라디칼이 관여한 라디칼 상해의 중요성이 오래전부터 지적되어 왔다. 최근 이 중에서도 세포 상해에 있어서의 지질이 담당하는 역할이 주목되고 있다 (Keane WF. Lipids and the kidney. Kidney Int, 46:910-920, 1994; 히구찌 지에꼬, 사나까 쓰또무 「신장 질환」, 항산화물질 ∼ 자유 라디칼과 생체 방어 (니끼 에쓰오, 시마자끼 히로유끼ㆍ미노마꼬또 편) 학회출판센터, 223-229, 1994; 아오야기 가즈마사 「항산화제·스카벤저에 의한 치료 3 신장 질환」, 치료학, 26:592-596, 1992). 그러나, 지금까지 신장 질환에 대한 항산화제, 특히 지질 과산화 억제제의 효과는 아직 충분히 해명되어 있지 않아 신장 질환의 치료, 예방상 혹은 장기 보존제로서 유용한 지질 과산화 억제작용을 갖는 화합물은 보고되어 있지 않다.
비타민 E (α토코페롤) 는 천연으로 존재하는 강력한 지질 과산화의 억제물질로, 신장 이식 및 신장 저혈 모델에서의 사용도 보고되고 있으나 (마루바야시세이지, 도히 유끼히꼬, 가와사끼 히사시 「신장보존과 활성산소」, 신장과 투석, 24:785-790, 1988; Takenaka M, Tatsukawa Y, Dohi K, Ezaki H, Matsukawa K, Kawsaki T. Transplantation, 32: 137-141, 1981), 그 효과는 충분하지 않다. 그 이유는, 작용이 생체 내의 막, 지질 표면 근방으로 한정되어 있어 막 및 지질 내부에서의 지질 과산화의 억제작용을 발현할 수 없다는 점이다 (Niki E. Chem Phys Lipids, 44:227-253, 1987;). 내인적인 비타민 E 의 양은 상당히 다량으로 존재하고 있어 (나까무라 데쓰야 「비타민 E 의 흡수, 분포, 배설」, 비타민 E - 기초와 임상 (이가라시 오사무 편), 의치약 출판, 33-58, 1985), 막 및 지질 표면 근방에서의 지질 과산화의 억제작용으로서는 내인적인 양으로도 억제가 기대된다. 한편, 막 및 지질 내부에서는 생체가 구비된 지질 과산화의 방어기구가 불충분하여 막 및 지질 내부에서 지질 과산화를 억제하는 것은 신장 질환의 치료, 예방상의 중요한 작용점이라고 할 수 있다. 또, 지용성 항산화물질인 프로부콜을 이용한 여러가지 신장 질환 모델에서의 효과가 보고되고 있으나 (Modi KS, Schreiner GF, Purkerson ML, J Lab Clin Med, 120: 310-317, 1992; Bird JE Milhoan K, Wilson CB, Young SG, Mundy CA, Parthasarathy S, Blantz RC. J Clin Invest, 81: 1630 - 1638, 1988; Hirano T, Mamo JCL, Nagano S, Sugisaki T. Nephron, 58:95-100, 1991), 프로부콜, butylated hydroxytoluene 등의 단순한 페놀성 화합물은 과산화 지질 라디칼과의 반응속도가 α 토코페롤과 비교하여 한 자리 이상 낮고 (Gotoh N, Shimizu K, Komuro E, Tsuchiya J, Noguchi N, Niki E. Biochem Biophys Acta, 1128: 147-154, 1992; Burton GW, Ingold KU. J Am Chem Soc, 103:6472- 6477, 1981), 충분한 신장기능 보호효과를 나타내지 않고 있다.
그리하여, 각종 신장 질환의 예방, 치료 및 장기 보존에 있어서는, 비타민 E 는 억제 곤란한 지질 과산화를 억제하는 강력한 세포보호물질이 유효하다고 할 수 있다.
지금까지, 이와 같은 화합물로서, 4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란 유도체가 신장 유래 세포에 대해 강력한 세포보호작용을 나타내는 것이 발견되고 있으나 (일본 공개특허공보 평 10-72458, WO97/9701729), t-부틸기를 갖지 않거나 또는 1 개밖에 갖지 않는 2,3-디히드로벤조푸란 유도체가 그와같은 작용을 나타낸다는 보고는 없다.
본 발명은, 2,3-디히드로벤조푸란 유도체를 유효성분으로 하는 신장 질환 치료약, 장기 보존제 및 신규 2,3-디히드로벤조푸란 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은, 이러한 과제를 해결할 목적으로 예의 연구를 거듭한 결과, 특정한 치환기를 갖는 2,3-디히드로벤조푸란 유도체가 신장 유래 세포에 대해 강력한 세포보호작용을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 화학식 1 :
(식중, R1은, 수소원자 또는 아실기를 나타내며,
R2, R3및 R4는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며,
R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내거나 또는,
R5와 R6은, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자, 황원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다.
단, R2및 R3가 동시에 t-부틸기인 경우는 없다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 신장 질환 치료약을 제공한다.
본 발명은, 또한 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 장기 보존제를 제공한다.
또, 본 발명은 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1는, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
R2, R3및 R4는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내는데, R2및 R3중 어느 한쪽이 t-부틸기로서, R2및 R3양쪽이 t-부틸기인 경우는 없고, 그리고
R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내거나 또는,
R5와 R6은, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자, 황원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다.
단, R4가 2-프로페닐기인 경우;
R2, R3, R4, R5및 R6의 3 이상이 동시에 수소원자인 경우;
R2및 R4가 동시에 수소원자이며 또 R5및 R6이 동시에 메틸기인 경우; 및
R3, R4, R5및 R6이 동시에 메틸기인 경우를 제외한다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에 있어서는, 상기 화학식 1 의 화합물은, 화학식 2 :
(식중, R4는 수소원자 또는 t-부틸기를 나타내며, R1, R3, R5및 R6은 상기와 같은 의미를 갖는다.) 로 표시된다.
다른 측면에 있어서는, 상기 화학식 1 의 화합물은, 화학식 3 :
(식중, R1, R2, R5및 R6은 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, R2, R5및 R6의 탄소수의 합계는 적어도 3 이다) 로 표시된다.
본 발명은, 또 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1은, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
R2및 R4는, 동시에 t-부틸기를 나타내며, 그리고 R3, R5및 R6은, 동시에 수소원자를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은, 또한 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내고,
R2, R3및 R4는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타내는데, R2및 R3둘다 t-부틸기인 경우는 없고, 그리고
R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기를 나타내거나 또는
R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성한다.
단, R2,R3및 R4가 동시에 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 경우;
R2및 R3이 각각 수소원자, 메틸기, 이소프로필기 또는 2-프로페닐기이며 또 R5및 R6가 동시에 메틸기인 경우;
R2가 이소프로필기이며 또 R3및 R4가 동시에 메틸기인 경우; 및
R2가 n-부틸기이며 또 R3, R5및 R6가 동시에 메틸기인 경우를 제외한다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염도 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
화학식 1 로 표시되는 화합물의 치환기의 정의에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타낸다. 이 아실기에는 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기가 함유되고, 예컨대 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 트리메틸아세틸기 및 벤조일기 등을 들 수 있다. 치환기를 갖는 아실기로서는, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기 및 N,N-디메틸아미노아세틸기 등을 들 수 있다. 그렇지만 R1은 바람직하게는 수소원자이다.
R2, R3및 R4는, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타낸다. 저급알킬기란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기 등을 들 수 있다. 저급알케닐기란, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타내고, 예컨대 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기 등을 들 수 있다.
이론에 구속되는 것을 바라지 않지만, 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물은, R1O- 로 표시되는 히드록실기 또는 아실옥시기에 인접 또는 근접하는 R2, R3및 R4가, 화학식 1 에서의 벤젠고리에 적당한 소수성을 부여한 결과, 생체 내의 막 및 지질내부에서 지질 과산화를 억제하고, 신장 유래 세포에 대해 강력한 세포보호작용을 나타내는 것으로 생각된다. 따라서, R2, R3및 R4는 적당한 소수성을 부여할 수 있는 기 (基) 인 것이 바람직하다.
이렇게 하여, R2, R3및 R4의 1 또는 2 가, 탄소수 3 ∼ 6 의 알킬기 또는 알케닐기인 것이 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 4 의 분지쇄형 알킬기인 것이 보다 바람직하고, 그리고, t-부틸기인 것이 가장 바람직하다.
바람직한 태양에 있어서는, R2, R3및 R4의 1 또는 2 가 각각 탄소수 3 ∼ 6 의 분지쇄형 알킬기 또는 알케닐기이며, 그 외가 수소원자이다. 보다 바람직한 태양에 있어서는, R2및 R3의 1 또는 2 가 각각 탄소수 3 ∼ 6 의 분지쇄형 알킬기 또는 알케닐기이며, R2및 R3의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이고, 그리고 R4가 수소원자이다. 가장 바람직한 태양에 있어서는, R2및 R3의 한 쪽이 t-부틸기이며, R2및 R3의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이고, 그리고 R4가 수소원자이다. 다른 바람직한 태양에 있어서는, R2, R3및 R4의 1 또는 2 가 t-부틸기이며, 그 외는 수소원자로서, R2, R3및 R4의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이다.
R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타낸다. 상기 알킬기란, 탄소수 1 ∼ 20, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6, 가장 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다. 알케닐기란, 탄소수 2 ∼ 20, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타내고, 예컨대 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 게라닐기 (geranyl), 파르네실기 (farnesyl) 등을 들 수 있다. 알키닐기란, 탄소수 2 ∼ 20, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐기를 나타내고, 예컨대, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 아릴기란, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 20, 보다 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 10 의 방향족 탄화수소에서 수소원자 1 개를 제외한 1 가의 치환기를 의미하고, 예컨대, 페닐기, 톨릴기, 자일릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등이다.
R5및 R6가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기인 경우에, 이들이 가질 수 있는 치환기로서는, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 수산기, 아미노기, 디메틸아미노기 등의 치환아미노기, 알콕시기, 아릴옥시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 아세톡시기 등을 들 수 있다. 할로겐원자로서는, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 들 수 있다. 저급알킬기 및 저급알케닐기로서는, R2에 대해 위에 예시한 것을 들 수 있다. 알콕시기 및 아릴옥시기로서는, R5및 R6에 대해 위에 예시한 알킬기 및 아릴기에서 유도되는 알킬옥시기 및 아릴옥시기를 들 수 있다.
또한, R5와 R6는 함께 시클로알킬기 또는 1 이상의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다. 이 경우의 시클로알킬기로서는 탄소수 3 ∼ 8, 바람직하게는 탄소수 5 ∼ 8 의 시클로알킬기를 나타내고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기에는, 이들과 같은 상이 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기가 함유되고, 예를 들면 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, N-메틸피페리딜기 등을 들 수 있다.
화학식 1 로 표시되는 화합물에 있어서, R2가 t-부틸기인 경우는 아래의 치환기가 바람직하다.
즉, R1로서는 수소원자, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기 및 N,N-디메틸아미노아세틸기가 바람직하고, 특히, 수소원자, 아세틸기, 트리메틸아세틸기 및 N,N-디메틸아미노아세틸기가 바람직하다.
R3로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기 및 i-부틸기가 바람직하고, 특히 수소원자 및 i-프로필기가 바람직하다.
R4로서는 수소원자, 메틸기, n-프로필기, i-부틸기 및 t-부틸기가 바람직하고, 특히 수소원자 및 t-부틸기가 바람직하다.
R5로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 벤질기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기 및 N,N-디메틸아미노메틸기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, n-펜틸기, 벤질기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기 및 N,N-디메틸아미노메틸기가 바람직하다.
R6로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 및 벤질기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, n-펜틸기 및 벤질기가 바람직하다.
R5와 R6가 함께 형성되는 고리로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기 및 N-메틸피페리딜기가 바람직하고, 특히 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 테트라히드로피라닐기가 바람직하다.
화학식 1 로 표시되는 화합물로서 R3가 t-부틸기인 경우는 아래의 치환기가 바람직하다.
즉, R1으로서는 수소원자, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기 및 N,N-디메틸아미노아세틸기가 바람직하고, 특히 수소원자, 아세틸기, 트리메틸아세틸기 및 N,N-디메틸아미노아세틸기가 바람직하다.
R2로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기,i-부틸기, s-부틸기, 알릴기 및 메탈릴기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, n-프로필기, i-프로필기,i-부틸기 및 s-부틸기가 바람직하다.
R4로서는 수소원자, 메틸기 및 n-프로필기가 바람직하고, 특히 수소원자가 바람직하다.
R5로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 벤질기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기 및 N,N-디메틸아미노메틸기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, n-펜틸기, 벤질기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기 및 N,N-디메틸아미노메틸기가 바람직하다.
R6로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 및 벤질기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, n-펜틸기 및 벤질기가 바람직하다.
R5와 R6가 함께 형성되는 고리로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기 및 N-메틸피페리딜기가 바람직하고, 특히 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 테트라히드로피라닐기가 바람직하다.
바람직한 태양에 있어서는, R1이 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고; R2, R3및 R4의 1 또는 2 가 각각 탄소수 3 ∼ 6 의 분지쇄형 알킬기 또는 알케닐기이고, 다른 R2, R3및 R4가 수소원자이고; 그리고, R5및 R6가 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기를 나타내거나 또는 R5과 R6가 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기를 형성한다. 보다 바람직한 태양에 있어서는, R1이 수소원자이고; R2및 R3의 1 또는 2 가 각각 탄소수 3 ∼ 6 의 분지쇄형 알킬기 또는 알케닐기이고, R2및 R3의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이고; R4가 수소원자이고; 그리고, R5및 R6가 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기를 나타내거나 또는 R5과 R6가 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기를 형성한다. 가장 바람직한 태양에 있어서는, R1이 수소원자이고; R2및 R3의 한쪽이 t-부틸기이고, R2및 R3의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이고; R4가 수소원자이고; 그리고, R5및 R6가 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나 또는 R5과 R6가 함께 탄소수 5 ∼ 8 의 시클로알킬기를 형성한다. 다른 바람직한 태양에 있어서는, R1이 수소원자이고; R2, R3및 R4의 1 또는 2 가 t-부틸기이고, 다른 R2, R3및 R4가 수소원자이며, R2, R3및 R4의 탄소수의 합계가 8 또는 그 미만이고; 그리고, R5및 R6가 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나 또는 R5과 R6가 함께 탄소수 5 ∼ 8 의 시클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 화학식 1 의 화합물은 부제 (不齊) 중심을 가질 수 있어 광학활성일 수 있다. 본 발명은 그 라세미체뿐만 아니라 광학활성체 자체도 포함한다.
화학식 1 의 화합물은 그 치환기에 따라서는 산 또는 염기와 부가염을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1 의 화합물의 의약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 1 화합물의 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염 등의 무기산염 및 아세트산염, 유산염, 옥살산염, 시트르산염, 타르타르산염 및 p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한 화학식 1 의 화합물의 염기부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 및 암모늄염 등의 무기염기와의 염 이외에 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 바람직한 예로서는 아래의 것을 들 수 있다:
4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란,
4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-n-프로필-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-4-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-4-에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
2,2-디에틸-5-히드록시-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란,
5-히드록시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-5-히드록시-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-4-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란 및
4-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란.
본 발명의 신장 질환 치료약은, 유효성분인 화학식 1 로 표시되는 화합물에 생리적으로 무해한 고체 또는 액체의 제제 담체를 배합한 여러가지 의약조성물로 사용할 수 있다. 상기 의약조성물은 투여방법에 따른 각종 제제형태로 제조되어 사용된다. 제제형태로서는 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 수제(水劑), 시럽제, 현탁제, 유탁제 또는 주사제를 들 수 있다. 제제 담체로서는, 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 피복제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 안정화제 또는 용제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 신장 질환 치료약은, 경구투여, 정맥주사 등의 비경구 투여, 서방성 제제에 의한 서방성 투여 등으로 사용할 수 있다.
본 발명의 신장 질환 치료약은, 만성신부전, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장염, 면역복합체 신장염, 급성신부전, 시스플라틴 (cisplatin) 등의 백금착물계 제암제나 겐타마이신 등의 약제에 의한 신장장애, 파라코트 (paracort) 등의 농약에 의한 신장장애 및 요독증 등의 각종 신장 질환의 치료에 사용할 수 있다. 필요한 화학식 1 로 표시되는 화합물의 실제 투여량은, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 중독도 및 투여경로 등에 의존하고, 일반적으로 허용되는 유효 1 일 용량은 성인에 대해, 예를 들면 1 ∼ 1000 mg 이고, 바람직하게는 10 ∼ 500 mg 이다. 이러한 용량을 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일에 1 ∼ 3 회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
화학식 1 로 표시되는 화합물은, 또한 장기 보존제의 유효성분으로 사용할 수도 있다. 화학식 1 로 표시되는 화합물을 장기 보존제로 사용할 경우에 대상이 되는 장기는 인체 및 동물의 모든 장기로, 예를 들면 인체 및 동물의 뇌, 심장, 신장, 췌장, 폐, 간장 및 골수세포 등을 들 수 있으며, 이중에서 신장이 보다 적합하다. 본 발명의 화합물은, 장기 이식시에 장기 제공자 (도너) 로부터 적출된 장기 보존에 있어서 그 장기 장해를 최소한으로 방지하기 위해서는, 보존액중 또는 관류액 중에 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용하면 적출장기의 열화를 억제할 수 있어 이식후까지 장기 기능을 유지할 수 있다.
본 발명에 따라, 장기 보존에 필요한 화학식 1 로 표시되는 화합물의 보존액으로서의 사용은, 일반적으로 허용되는 유효한 1 일 용량, 예를 들면 1 ∼ 1000 mg 을, 예를 들면 0.1 ∼ 10000 mg/L 농도에서 보존액에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다.
다음에서 실시예 및 시험예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
4-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 [J. Org. Chem. 53, 4135 (1988)] 2.84 g 의 t-부틸알콜 10.0 g 및 클로로포름 20 ml 용액에 빙냉하 메탄술폰산 10 ㎖ 을 적하한다. 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후 얼음물 속에 붓는다. 이어서 혼합액을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란을 백색 결정으로서 1.78 g (수율 48 %) 얻었다.
실시예 2 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 [J. Org. Chem. 53, 4135 (1988)] 40.0 g 과 벤질브로미드 43.0 g 및 탄산칼륨 28.8 g 을 N,N-디메틸포름아미드 200 ㎖ 에 녹여 실온에서 하루 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 증류제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색 유상 물질로서 5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란을 49.1 g (수율 83 %) 얻었다.
2) 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란의 합성
빙냉하 N,N-디메틸포름아미드 17 ㎖ 에 옥시염화인 26.2 ㎖ 을 적하하고 이어서 5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란 40.0 g 의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 적하한다. 실온에서 20 분 교반한 후 80 ℃ 에서 2 시간 가열교반한다. 냉각후 반응액을 물에 붓고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 담황색의 고체로서 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란을 16.2 g (수율 36 %) 얻었다.
3) 4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란의 합성
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 1.0 g 을 아세트산 에틸 50 ㎖ 과 아세트산 2 ㎖ 의 혼합용매에 녹이고 여기에 10 % 파라듐 탄소 1.0 g 을 첨가하여 수소분위기 하에서 20 시간 격렬하게 교반한다. 파라듐 탄소를 여과 분리한 후 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색 결정으로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란을 0.11 g (수율 17 %) 얻었다.
4) 4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란 0.25 g 에 트리에틸실란 2.8 ㎖ 을 첨가하고 여기에 빙냉하 트리플루오로 아세트산 1.4 ㎖ 를 적하한다. 0 ℃ 에서 15 분간, 실온에서 18 시간 교반한 후 얼음물 속에 붓고 혼합액을 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색 결정으로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 0.18 g (수율 74 %) 얻었다.
5) 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.77 g 과 t-부틸알콜 1.5 g 및 클로로포름 6 ㎖ 의 용액에 빙냉하 메탄술폰산 3 ㎖ 를 적하한다. 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후 얼음물 속에 붓고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 백색 결정으로서 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 0.55 g (수율 57 %) 얻었다.
실시예 3 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란의 합성
질소분위기 하에서, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 n-헵틸페닐포스포늄 브로마이드 1.84 g 을 현탁시키고 이 현탁액에 n-부틸리튬 (1.6 M n-펜탄 용액) 2.6 ㎖ 를 적하한다. 실온에서 30 분간 교반한 후 실시예 2-2) 에서 합성한 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 1.0 g 의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액을 적하한다. 이어서 30 분간 가열환류하고 냉각한 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란을 무색 유상 물질로서 1.14 g (수율 91 %) 얻었다.
2) 4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸벤조푸란의 합성
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란 1.1 g 을 아세트산 50 ㎖ 에 녹이고 여기에 10 % 파라듐 탄소 1.1 g 을 첨가하여 수소분위기 하에서 36 시간 교반한다. 파라듐 탄소를 여과 분리한 후 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸벤조푸란을 담황색 유상 물질로서 0.6 g (수율 69 %) 얻었다.
3) 4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸벤조푸란 0.3 g 에 트리에틸실란 2.8 ㎖ 을 첨가하고 여기에 빙냉하 트리플루오로 아세트산 1.4 ㎖ 을 적하한다. 0 ℃ 에서 15 분간, 실온에서 1 시간 교반한 후 얼음물 속에 붓고 혼합액을 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 무색 유상 물질로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란을 0.25 g (수율 83 %) 얻었다.
4) 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.51 g 과 t-부틸알콜 0.85 g 및 클로로포름 2 ㎖ 의 용액에 빙냉하 메탄술폰산 1.5 ㎖ 를 적하한다. 0 ℃ 에서 15 분 교반한 후 얼음물 속에 넣어 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 담황색 유상 물질로서 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란을 0.35 g (수율 58 %) 얻었다.
실시예 4 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀의 합성
아르곤 분위기 하에서 2,5-디-t-부틸히드로퀴논 11.12 g 및 무수 트리메틸 아세트산 10.1 ㎖ 를 아세토니트릴 200 ㎖ 에 용해하고 이 용액에 촉매량의 황산을 가한 다음 실온에서 하루 동안 교반한다. 반응물을 감압 하에서 농축함으로써 용매를 증류제거한 후, 농축물을 디이소프로필 에테르에 용해한다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 % 아세트에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀을 백색 고체로서 11.9 g (수율 78 %) 얻었다.
2) 2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠의 합성
질소기류 하에서 0 ℃ 에서 유성 수소화나트륨 0.08 g 을 디메틸포름아미드 3 ㎖ 에 현탁하고 여기에 2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀 0.50 g 을 디메틸포름아미드 3 ㎖ 에 녹여서 적하한다. 30 분간 교반한 후 메탈릴 클로라이드 0.19 ㎖ 를 적하하고 실온으로 승온하면서 3 시간 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후 물과 n-헥산을 첨가하여 반응액을 추출한다. 유기층은 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠을 무색 유상 물질로서 0.48 g (수율 82 %) 얻었다.
3) 4,7-디-t-부틸-2,2-디메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
2,5-디-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠 0.48 g 을 디메틸아닐린 5 ㎖ 에 용해하고 질소기류하에서 하루밤 동안 환류한다. 용액을 실온으로 되돌려 진공하 농축한 후, 반응액에 아세트산 에틸, 5 % 염산을 첨가하여 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0.5 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 4,7-디-t-부틸-2,2-디메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 고체로서 0.43 g 얻었다.
4) 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소분위기하, 실온에서 4,7-디-t-부틸-2,2-디메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란 0.43 g 을 n-헥산 5 ㎖ 에 용해하고 이 안에 수소화 디이소부틸알루미늄 (1M n-헥산 용액) 3.60 ㎖ 을 적하하여 하루밤 동안 교반한다. 5 % 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층은 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔의 쇼트 컬럼 (0.2 % ∼ 1 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 으로 정제하여, 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 백색 고체로서 0.22 g (수율 67 %) 얻었다.
실시예 5 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
일본 공개특허공보 평6-206842 호에 따라 합성된 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.28 g 을 클로로포름 5 ㎖ 에 용해하고 메탄술폰산 0.06 ㎖ 을 가한 다음 실온에서 4 시간 교반한다. 이어서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 백색 고체로서 0.09 g (수율 41 %) 얻었다.
실시예 6 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란
일본 공개특허공보 평6-206842 호에 따라 합성된 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란 1.03 g 을 디클로로메탄 15 ㎖ 에 용해하고 메탄술폰산 7 방울을 가한 다음 실온에서 하루 동안 교반한다. 이어서 반응액에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출한다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상 물질로서 0.19 g (수율 22 %) 얻었다.
실시예 7 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
1) 4-아세톡시-3-t-부틸페놀의 합성
3-t-부틸-4-히드록시아니졸 36 g 을 100 ㎖ 의 무수아세트산에 용해시키고, 촉매량의 농황산을 첨가하여 실온에서 6 일간 교반한다. 반응액을 감압 하에서 농축후, 농축물을 아세토니트릴 200 ㎖ 에 용해시키고, 요오드화 나트륨 60 g 을 첨가한다. 수득한 용액에, 실온에서 트리메틸실릴클로라이드 51 ㎖ 를 적하, 그 후 3 시간 가열 환류한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축하고 물을 첨가한 후, 이것을 아세트산 에틸로 추출한다. 추출층을 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 농축하여, 4-아세톡시-3-t-부틸페놀을 무색 유상물질로서 47.0 g (정량적) 얻었다.
2) 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드의 합성
4-아세톡시-3-t-부틸페놀 6.25 g 을 트리플루오로 아세트산 15 ㎖ 에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라민 4.63 g 을 첨가하여 1 시간 가열 환류한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물에 넣어 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 물, 그리고 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드를 담황색 유상물질로서 3.68 g (52 %) 얻었다.
3) 4-아세톡시-5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)페놀 및 5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)벤젠-1,4-디올의 합성
질소분위기 하에서, 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 2.36 g 을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해시키고, 유성 수소화 나트륨 0.40 g 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 이어서, 이 반응액에 마그네슘 및 시클로헵틸브로마이드로부터 조제한 그리냐르 시약 (0.43 M 테트라히드로푸란 용액) 23 ㎖ 를 적하하고 실온에서 1 시간 교반한다. 그 후 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조후 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (15 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 4-아세톡시-5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)페놀을 무색 유상물질로서 0.77 g (수율 23 %) 얻고, 동시에, 5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)벤젠-1,4-디올을 무색 유상물질로서 0.72 g (수율 25 %) 얻었다.
4-아세톡시-5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)페놀
5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)벤젠-1,4-디올
4) 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
5-t-부틸-2-(시클로헵틸히드록시메틸)벤젠-1,4-디올 0.66 g 을 클로로포름 20 ㎖ 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 0.44 g 을 첨가하여 실온에서 하루 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 넣어 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 백색고체로서 0.27 g (수율 43 %) 얻었다.
실시예8 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
1) 6-t-부틸-5-(2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
질소기류 하에서, 0 ℃ 에서 유성 수소화 나트륨 0.13 g 을 디메틸포름아미드 6 ㎖ 에 현탁시키고, 이것에 실시예 7 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.76 g 을 디메틸포름아미드 6 ㎖ 에 용해시켜 적하한다. 30 분간 교반한 후, 알릴브로마이드 0.28 ㎖ 를 적하하여 실온으로 승온시켜 하루밤 동안 교반한다. 포화염화암모늄 수용액에 반응액을 넣어 n-헥산으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % ∼ 2 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-(2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 무색 유상물질로서 0.76 g (수율 90 %) 얻었다.
2) 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
6-t-부틸-5-(2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.76 g 을 디메틸아닐린 3 ㎖ 에 용해시켜 질소기류하에서 하루밤 동안 환류한다. 용액을 실온으로 되돌려 진공 하에서 농축한 후, 반응액에 아세트산 에틸, 5 % 염산을 첨가하여 추출, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % ∼ 2 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 무색 유상물질로서 0.51 g (수율 67 %) 얻었다.
실시예9 6-t-부틸-5-히드록시-4-n-프로필-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
실시예 8 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.51 g 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 10 % 파라듐 탄소 0.05 g 을 첨가하여 수소기류하에서 하루밤 동안 격렬하게 교반한다. 파라듐 탄소를 여과하여 제거한 후 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-4-n-프로필-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 백색고체로서 0.49 g (수율 95 %) 얻었다.
실시예10 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
1) 6-t-부틸-5-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
유성 수소화 나트륨 0.13 g 과 실시예 7 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.74 g 을 메탈릴클로라이드 0.32 ㎖ 와 함께 디메틸포름아미드 중에서 실시예 8-1) 과 동일하게 처리하여, 6-t-부틸-5-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 무색 유상물질로서 0.89 g (정량적) 얻었다.
2) 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
6-t-부틸-5-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.89 g 을 디메틸아닐린 3 ㎖ 에 용해시키고 실시예 8-2) 와 동일한 처리를 실시하여, 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 무색 유상물질로서 0.80 g (수율 90 %) 얻었다.
실시예11 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피 로-1'-시클로헵탄
실시예 10 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.80 g 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 10 % 파라듐 탄소 0.05 g 을 첨가하여 실시예 9 와 동일하게 처리한 결과, 6-t-부틸-5-히드록시-4-(2-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 담황색 유상물로서 0.56 g (수율 70 %) 얻었다.
실시예12 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
1) 5-(2-부테닐옥시)-6-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
유성 수소화 나트륨 0.13 g 과 실시예 7 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.74 g 을 크로틸브로마이드 0.33 ㎖ 와 함께 디메틸포름아미드 중에서 실시예 8-1) 과 동일하게 처리한 결과, 5-(2-부테닐옥시)-6-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 기하이성체 혼합물을 무색 유상물질로서 0.82 g (수율 93 %) 얻었다.
2) 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄의 합성
5-(2-부테닐옥시)-6-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.82 g 을 디메틸아닐린 3 ㎖ 에 용해시켜 실시예 8-2 와 동일한 처리를 실시하여, 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피 로-1'-시클로헵탄을 백색고체로서 0.14 g (수율 17 %) 얻었다.
실시예13 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피 로-1'-시클로헵탄
실시예 12 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.07 g 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 10 % 파라듐 탄소 0.01 g 을 첨가하여 실시예 9 와 동일하게 처리한 결과, 6-t-부틸-5-히드록시-4-(1-메틸프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄을 담황색의 유상물질로서 0.05 g (수율 71 %) 얻었다.
실시예14 6-t-부틸-5-히드록시-4-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 및 6-t-부틸-4-에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
질소기류 하, 0 ℃ 에서 디요오드메탄 0.18 ㎖ 를 무수 톨루엔 4 ㎖ 에 용해시키고, 여기에 디에틸 아연 (1M n-헥산 용액) 1.64 ㎖ 를 적하한다. 또한 이 용액에 실시예 7 에서 합성한 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피 로-1'-시클로헵탄 0.30 g 을 무수 톨루엔 4 ㎖ 에 용해시켜 적하한다. 5 분간 교반한 후, 용액을 1.5 시간 환류한다. 방랭후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % ∼ 2 % 아세트산 에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-4-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.04 g (수율 13 %) 및 6-t-부틸-4-에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄 0.05 g (수율 15 %) 을 각각 백색고체로서 얻었다.
실시예14-(1) 6-t-부틸-5-히드록시-4-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
실시예14-(2) 6-t-부틸-4-에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
실시예 15 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
1) 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시아니졸의 합성
질소기류 하, 0 ℃ 에서 유성 수소화나트륨 1.33 g 을 디메틸포름아미드 30 ㎖ 에 현탁하고, 여기에 3-t-부틸-4-히드록시아니졸 5.00 g 을 디메틸포름아미드 30 ㎖ 에 녹여서 적하한다. 30 분간 교반한 후, 트리메틸아세틸클로라이드 3.76 ㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온시켜서 하루밤 동안 교반한다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 반응액을 추출한다. 유기층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3 % 내지 5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시아니졸을 백색고체로서 5.25 g (수율 72 %) 얻었다.
2) 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀의 합성
3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시아니졸 5.00 g 을 아세토니트릴 45 ㎖ 에 용해하고, 질소기류하 실온에서 요오드화 나트륨 4.54 g 을 첨가하고, 트리메틸실릴클로라이드 3.84 ㎖ 를 더 적하한다. 이 용액을 6 시간 환류시킨 후 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 디에틸에테르를 첨가하여 반응액을 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (17 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀을 백색고체로서 4.50 g (수율 95 %) 얻었다.
3) 3-t-부틸-1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-트리메틸아세톡시벤젠의 합성
질소기류 하, 0 ℃ 에서 유성 수소화나트륨 0.13 g 을 디메틸포름아미드 7 ㎖ 에 현탁하고, 여기에 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀 0.70 g 을 디메틸포름아미드 7 ㎖ 에 녹여서 적하한다. 30 분간 교반한 후, 브로모아세토알데히드디에틸아세탈 0.50 ㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온시켜서 하루밤 동안 교반한다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 반응액을 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1 % 내지 5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 3-t-부틸-1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-트리메틸아세톡시벤젠을 백색고체로서 0.21 g (수율 21 %) 얻었다.
4) 6-t-부틸-5-트리메틸아세톡시벤조푸란의 합성
3-t-부틸-1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-트리메틸아세톡시벤젠 0.20 g 을 벤젠 10 ㎖ 에 용해하고, 여기에 폴리인산 0.20 g 을 첨가하여 1 시간 환류시킨다. 방냉후, 데칸테이션 (decantation) 에 의해 폴리인산을 분리하고, 유기층을 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-트리메틸아세톡시벤조푸란을 담황색 액체로서 0.13 g (수율 87 %) 얻었다.
5) 6-t-부틸-5-히드록시벤조푸란의 합성
질소기류 하, 실온 에서 6-t-부틸-5-트리메틸아세톡시벤조푸란 0.12 g 을 n-헥산 5 ㎖ 에 용해하고, 여기에 수소화디이소부틸알루미늄 (1M n-헥산 용액) 1.31 ㎖ 를 적하하여 하루밤 동안 교반한다. 5 % 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔의 쇼트 컬럼 (5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 으로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시벤조푸란을 적갈색의 유상물질로서 0.07 g 얻었다.
6) 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드록시벤조푸란의 합성
6-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 0.07 g 을 아세트산 5 ㎖ 에 용해하고, 10 % 파라듐탄소를 촉매량 첨가하여 수소가압하 (3.5 ㎏/㎠) 에 6 시간 교반한다. 파라듐탄소를 여과하여 제거한 후 용액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (9 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란을 백색고체로서 0.05 g (수율 71 %) 얻었다.
실시예 16 6-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-프로페닐옥시)벤젠의 합성
질소기류 하, 0 ℃ 에서 유성 수소화나트륨 0.86 g 을 디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 현탁하고, 여기에 실시예 15-(2) 에서 합성한 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시페놀 4.48 g 을 디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 녹여 적하한다. 30 분 동안 교반한 후, 알릴브로마이드 1.86 ㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온시켜서 3 시간 교반한다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 n-헥산을 첨가하여 반응액을 추출한다. 유기층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-프로페닐옥시)벤젠을 무색 유상물질로서 4.31 g (수율 83 %) 얻었다.
2) 5-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-2-(2-프로페닐)페놀의 합성
3-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-1-(2-프로페닐옥시)벤젠 4.30 g 을 디메틸아닐린 30 ㎖ 에 용해하여 질소기류하에서 하루밤 동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 승온시켜서 진공하에서 농축시킨 다음, 반응액에 아세트산에틸, 5 % 염산을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0.5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-2-(2-프로페닐)페놀을 무색고체로서 1.70 g 얻었다.
3) 6-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-t-부틸-4-트리메틸아세톡시-2-(2-프로페닐)페놀 0.50 g 을 디클로로메탄 30 ㎖ 에 용해하고, 질소기류 하, 실온에서 붕소트리플루오라이드 에테레이트 30 ㎖ 를 첨가하여 하루밤 동안 교반한다. 또한 용액을 30 분 동안 환류시키고, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, n-헥산을 첨가하여 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0.5 내지 1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 6-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란을 무색고체로서 0.15 g (수율 30 %) 얻었다.
4) 6-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소기류 하, 실온에서 6-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸아세톡시-2,3-디히드로벤조푸란 0.15 g 을 n-헥산 3 ㎖ 에 용해하고, 여기에 수소화디이소부틸알루미늄 (1 M n-헥산 용액) 1.55 ㎖ 를 적하하여 하루밤 동안 교반한다. 5 % 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔의 쇼트 컬럼 (5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 으로 정제하여, 6-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 백색고체로서 0.09 g (수율 84 %) 얻었다.
실시예 17 2,2-디에틸-5-히드록시-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-아세톡시-2-히드록시-4,6-디이소프로필벤즈알데히드의 합성
4-아세톡시-3,5-디이소프로필페놀 1.00 g 과 헥사메틸렌테트라아민 0.71 g 을 트리플루오로아세트산 4 ㎖ 에 용해하고, 20 분간 가열환류시킨다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 반응용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 메탄올 10 ㎖ 에 용해하고, 1 N 염산 13 ㎖ 를 첨가하여 1.5 시간 가열환류한다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-2-히드록시-4,6-디이소프로필벤즈알데히드를 담황색 유상물질로서 0.78 g (70 %) 얻었다.
2) 4-아세톡시-2-(2-에틸-1-히드록시부틸)-3,5-디이소프로필페놀의 합성
아르곤 분위기 하에서, 유성 수소화나트륨 0.40 g 을 무수테트라히드로푸란 1 ㎖ 에 용해하고, 5-아세톡시-2-히드록시-4,6-디이소프로필벤즈알데히드 0.78 g 을 무수테트라히드로푸란 2 ㎖ 에 용해하여 첨가하고, 무수테트라히드로푸란 5 ㎖ 를 더 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 이어서, 이 반응액에 마그네슘 및 3-브로모펜탄으로 조제한 글리냐르 시약 (1.48 M 테트라히드로푸란 용액) 5 ㎖ 를 적하하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 그 후 반응액에 물과 1 M 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 4-아세톡시-2-(2-에틸-1-히드록시부틸)-3,5-디이소프로필페놀을 백색 무정형물질로서 0.51 g (수율 51 %) 얻었다.
Mass : 336 (M＋)
3) 5-아세톡시-2,2-디에틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-2-(2-에틸-1-히드록시부틸)-3,5-디이소프로필페놀 0.51 g 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 0.58 g 을 첨가하여 1.5 시간 가열환류한다. 반응혼합물에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 헥산으로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-2,2-디에틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 황색 유상물질로서 433 ㎎ (수율 90 %) 얻었다.
4) 2,2-디에틸-5-히드록시-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
아르곤 분위기하, 수소화리튬알루미늄 129 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 2 ㎖ 에 용해하고, 5-아세톡시-2,2-디에틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란 432 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 3 ㎖ 에 용해하여 첨가하고, 6 시간 실온에서 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 10 % 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 2,2-디에틸-5-히드록시-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 담갈색 고체로서 376 ㎎ (수율 100 %) 얻었다.
실시예 18 5-히드록시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-아세톡시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
아르곤분위기 하에서, 4-아세톡시-3,5-디이소프로필페놀 294 ㎎ 을 무수디클로로메탄 10 ㎖ 에 용해시키고, 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 2.25 g, 무수염화아연 202 ㎎, 아세트산 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 3 일간 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 헥산으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 황색유상물질로서 316 ㎎ (수율 88 %) 얻었다.
2) 5-히드록시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
아르곤분위기 하에서, 수소화리튬알루미늄 25 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 2 ㎖ 에 용해시키고, 5-아세톡시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란 77 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 1 ㎖ 에 용해시켜 첨가하여 실온에서 하루 동안 교반한다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 10 % 염산수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 반응액을 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-히드록시-2,2-디메틸-4,6-디이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 담적색고체로서 42 ㎎ (수율 64 %) 얻었다.
실시예 19 6-t-부틸-5-히드록시-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-메틸벤젠의 합성
메탄올 100 ㎖ 에 농황산 3.5 ㎖ 를 적하하고, 계속해서 2-t-부틸-6-메틸페놀 10.0 g 과 47 % 브롬화수소산 11.5 g 의 메탄올 60 ㎖ 용액을 적하한다. 반응액을 가열교반중, 30 % 과산화수소수 17.3 g 을 적하하여 30 분간 가열교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 헥산으로 추출한다. 유기층을 2N 수산화나트륨수용액, 포화티오황산나트륨수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물 14.6 g 을 무수아세트산 150 ㎖ 에 용해시키고, 아연 2.68 g 을 첨가하여 1 시간 가열교반한다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 농황산 15 ㎖ 를 적하한 후, 실온으로 승온시켜서 1 시간 교반한다. 반응액에서 아연을 제거하고, 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5 % - 10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-메틸벤젠을 황색유상물질로서 4.66 g (29 %) 얻었다.
2) 4-아세톡시-3-t-부틸-5-메틸페놀의 합성
1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-메틸벤젠 1.05 g 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하면서 하이드로설파이트나트륨 0.23 g 과 수산화나트륨 0.17 g 을 함유하는 수용액 2 ㎖ 를 적하한다. 반응액을 1N 염산으로 중화한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 4-아세톡시-3-t-부틸-5-메틸페놀을 담황색유상물질로서 0.44 g (50 %) 얻었다.
3) 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-메틸벤즈알데히드의 합성
4-아세톡시-3-t-부틸-5-메틸페놀 0.43 g 과 헥사메틸렌테트라민 0.33 g 을 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 에 용해시키고, 15 분간 가열환류한다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 반응용액에 물을 첨가하고, 2N 수산화나트륨수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화염화암모늄수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 메탄올 5 ㎖ 에 용해하고, 1N 염산 3.9 ㎖ 를 첨가하여 1 시간 가열환류한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응용액에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 분리한다. 건조후, 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-메틸벤즈알데히드를 백색고체로서 0.35 g (72 %) 얻었다.
4) 4-아세톡시-5-t-부틸-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸페놀의 합성
아르곤분위기 하에서, 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-메틸벤즈알데히드를 무수테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해시키고, 브롬화이소프로필마그네슘 (0.76M 테트라히드로푸란용액) 10 ㎖ 를 적하하여 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액에 증류수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축하여, 4-아세톡시-5-t-부틸-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸페놀을 황색 무정형물질로서 0.44 g (수율 100 %) 얻었다.
Mass : 294(M+)
5) 5-아세톡시-6-t-부틸-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-5-t-부틸-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸페놀 0.40 g 을 무수톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 붕소트리플루오라이드 에틸에테르 0.35 ㎖ 를 적하하여 실온에서 하루 동안 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % - 2 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-6-t-부틸-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 담황색 유상물질로서 70 ㎎ (수율 19 %) 얻었다.
6) 6-t-부틸-5-히드록시-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
아르곤분위기 하에서, 수소화리튬알루미늄 22 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 1 ㎖ 에 용해시키고, 5-아세톡시-6-t-부틸-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란 65 ㎎ 을 무수테트라히드로푸란 1.5 ㎖ 에 용해시켜 첨가하여 실온에서 하루 동안 교반한다. 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 10 % 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 헥산으로부터 재결정하여 6-t-부틸-5-히드록시-2,2,4-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 백색고체로서 25 ㎎ (수율 45 %) 얻었다.
실시예20 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-4-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란 및 4-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란
1) 1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-이소프로필벤젠의 합성
메탄올 100 ㎖ 에 농황산 4 ㎖ 를 적하하고, 계속해서 2,4-디-t-부틸-6-이소프로필페놀 17.18 g 과 47 % 브롬화수소산 12.8 g 의 메탄올 66 ㎖ 용액을 적하한다. 반응액을 가열교반중, 30 % 과산화수소수 19.6 g 을 적하하여 15 분간 가열교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 증류수를 첨가하여 헥산으로 추출한다. 유기층을 0.5N 수산화나트륨수용액, 포화티오황산나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물 14.6 g 을 헥산 70 ㎖ 에 용해시키고, 하이드로설파이트나트륨 36.1 g 을 증류수 210 ㎖ 에 용해시켜 첨가한 후, 메탄올 140 ㎖ 를 첨가하여 30 분간 실온에서 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하고, 헥산과 아세트산에틸의 혼합물로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 무수아세트산 35 ㎖ 에 용해시키고, 농황산 0.35 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 포화식염수를 첨가하여 반응액을 헥산과 아세트산에틸의 혼합물로 추출한다. 유기층을 0.5N 수산화나트륨수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-이소프로필벤젠을 황색고체로서 15.07 g (74 %) 얻었다.
2) 4-아세톡시-3-t-부틸-5-이소프로필페놀의 합성
1,4-디아세톡시-2-t-부틸-6-이소프로필벤젠 1.10 g 을 메탄올 22 ㎖ 에 용해시키고, 3N 염산 2.5 ㎖ 를 첨가하여 2.5 시간 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 메탄올을 로터리 이배퍼레이터에 의해 증류제거한다. 농축액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5 % - 10 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 4-아세톡시-3-t-부틸-5-이소프로필페놀을 담황색고체로 0.66 g (70 %) 얻었다.
3) 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-이소프로필벤즈알데히드 및 5-아세톡시-6-t-부틸-2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드의 합성
4-아세톡시-3-t-부틸-5-이소프로필페놀 0.75 g 과 헥사메틸렌테트라 아민 을 트리플루오로아세트산 2.6 ㎖ 에 용해시키고, 15 분간 가열환류한다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 3N 염산 2 ㎖ 를 첨가하여 1.5 시간 가열환류한다. 그리고, 3N 염산 2 ㎖ 를 첨가하여 5 시간 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5 % 아세트산에틸 함유 n-헥산) 로 정제하여, 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-이소프로필벤즈알데히드 및 5-아세톡시-6-t-부틸-2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드의 혼합물을 담황색 유상물질로서 0.40 g (48 %) 얻었다.
5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-이소프로필벤즈알데히드
5-아세톡시-6-t-부틸-2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드
4) 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-4-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란 및 4-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시-6-이소프로필벤즈알데히드 및 5-아세톡시-6-t-부틸-2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드의 혼합물에 실시예 19 의 4), 5), 6) 과 동일한 처리를 실시한 결과, 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-4-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 백색고체로서 171 ㎎ 수득하여, 4-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 백색고체로서 75 ㎎ 얻었다.
실시예20-(1) 6-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-4-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란
실시예20-(2) 4-t-부틸-5-히드록시-2,2-디부틸-6-이소프로필-2,3-디히드로벤조푸란
표 1 에 실시예 화합물의 구조식을 나타낸다.
시험예 1 돼지 신장 유래 LLC-PK1 세포의 세포상해에 대한 보호작용 (1)
본 발명 화합물의 생체 외에서의 세포보호작용을 보는 목적에서 산화된 저비중 리포단백질 (산화 LDL) 에 의한 돼지 신장 유래의 LLC-PK1 세포 (ATCC-CRL-13921) 의 세포상해에 대한 보호작용을 검토한다.
산화 LDL 의 제조는 1 ㎎/㎖ 의 토끼 LDL 을 PBS(-) 중에서 10 μM CuSO4와 37 ℃ 에서 24 시간 동안 방치해둠으로써 이뤄진다. 세포 배양은 3 % FBS 함유 M199 배지를 이용하고, 48 구멍 플레이트에 1.25×104cells/250 ㎕/well 의 세포수로 뿌림으로써 이뤄진다. 피험화합물은 에탄올에 용해 현탁시키고, 산화 LDL 첨가된 16 시간전 또는 직전에 1.25 ㎕/well 첨가하고 각 well 중의 농도를 0.1, 1, 10 μM 로 한다. 산화 LDL 을 생리식염수로 2 배 희석한 후 세포에 62.5 ㎕/well 첨가하고 100 ㎍/㎖ 농도로 하고 산화 LDL 첨가한 후 6 시간 배양한다. 6 시간 배양한 후 배양액을 162.5 ㎕/well 씩 채취하여 배양액 중에 누출된 db산 탈수소산소 (LDH) 량 (Lactate Dehydrogenase (LD-L) : SIGMA DIAGNOSTICS) 을 측정한다.
세포보호작용의 효력은 산화 LDL 을 첨가한 well 의 값을 0 %, 산화 LDL 대신에 생리식염수를 첨가한 well 의 값을 100 % 로서 세포보호율을 계산한다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2 에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화 LDL 에 의한 세포상해를 억제시킨다.
시험에 2 돼지 신장 유래 LLC-PK1 세포의 세포상해에 대한 보호작용 (2)
본 발명 화합물의 생체 외에서의 세포보호작용을 보는 목적에서 시험예 1 과 동일한 방법으로 산화된 저비중 리포단백질 (산화 LDL) 에 의한 돼지 신장 유래의 LLC-PK1 세포 (ATCC-CRL-13921) 의 세포상해에 대한 보호작용을 검토한다.
산화 LDL 의 제조와 세포 배양 및 피험화합물 첨가의 조건은 시험예 1 과 동일한 방법으로 실시한다. 시험예 1 과는 달리 산화 LDL 은 생리식염수로 희석하지 않고 세포에 25 ㎕/well 첨가하여 91 ㎍/㎖ 농도로 하고 산화 LDL 첨가한 후 6 시간 배양한다. 6 시간 배양한 후, 배양액을 150 ㎕/well 씩 채취하여 배양액 중에 누출된 젖산 탈수소산소 (LDH) 량 (Lactate Dehydrogenase (LD-L) : SIGMA DIAGNOSTICS) 을 측정한다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
표 3 에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화 LDL 에 의한 세포상해를 억제시킨다.
시험예 3 배양 메산쥼 (mesangium) 세포의 세포상해에 대한 보호작용
본 발명 화합물의 생체 외에서의 세포보호작용을 보는 목적에서 시험예 1 과 동일하게 산화된 저비중 리포단백질 (산화 LDL) 에 의한 배양 메산쥼 세포의 세포상해에 대한 보호작용을 검토한다. 4 주된 SD 계 수컷쥐 (일본 찰스리버사) 의 신장에서 제조된 초대 배양 메산 세포를 4 에서 6 회 걸쳐 배양된 것을 이용한다.
산화 LDL 의 제조는 1 ㎎/㎖ 의 토끼 LDL 을 PBS(-) 중에서 10 μM CuSO4와 37 ℃ 에서 24 시간 동안 방치해둠으로써 이뤄진다. 세포 배양은 20 % FBS 함유 RPMI1640 배지를 이용하고, 48 구멍 플레이트에 2.5×104cells/250 ㎕/well 의 세포수로 뿌림으로써 이뤄진다. 피험화합물 첨가 직전에 배지를 FBS 를 함유하지 않은 RPMI1640 배지로 교환한다. 피험화합물은 에탄올에 용해 현탁시키고 산화 LDL 첨가된 16 시간전 또는 직전에 1.25 ㎕/well 첨가하여 각 well 중의 농도를 1, 3, 10 μM 로 한다. 시험예 1 과는 달리 산화 LDL 은 생리식염수로희석하지 않고 세포에 25 ㎕/well 첨가하여 91 ㎍/㎖ 농도로 하고 산화 LDL 첨가한 후 8 시간 배양한다. 8 시간 배양한 후 배양액을 150 ㎕/well 씩 채취하여 배양액 중에 누출된 유산 탈수소산소 (LDH) 량 (Lactate Dehydrogenase (LD-L) : SIGMA DIAGNOSTICS) 을 측정한다.
세포보호작용의 효력은 산화 LDL 을 첨가한 well 의 값을 0 %, 산화 LDL 대신에 생리식염수를 첨가한 well 의 값을 100 % 로 하여 세포보호율을 계산한다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
표 4 에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화 LDL 에 의한 세포상해를 억제시킨다.
본 발명에 관한 2,3-디히드로벤조푸란 유도체는 신장 유래 배양 세포에서 산화 LDL 이 일어나는 세포 상해에 대해 강한 세포보호작용을 나타내기 때문에 만성신부전, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장염, 면역 복합체 신장염, 급성신부전, 시스플라틴 등의 백금착체계 제암제나 겐타마이신 등의 약제에 의한 신장장해, 파라코트 등의 농약에 의한 신장장해, 요독증 등의 각종 신장 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 장기 보호제로서도 유용하다.

Claims (21)

  1. 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R1는, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
    R2, R3및 R4는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내고, 그리고
    R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내거나 또는,
    R5와 R6은, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자, 황원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다.
    단, R2및 R3가 동시에 t-부틸기인 경우는 없다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환 치료약.
  2. 제 1 항에 있어서, R2, R3및 R4가 동시에 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 경우는 없는 신장 질환 치료약.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고, 그리고 R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 20 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 20 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 20 의 아릴기를 나타내거나 또는 R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성하는 신장 질환 치료약.
  4. 제 1 항에 있어서, 신장 질환이 만성신부전, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장염, 면역복합체 신장염, 급성신부전, 시스플라틴 등의 백금착물계 제암제나 겐타마이신 등의 약제에 의한 신장장애, 파라코트 등의 농약에 의한 신장장애 및 요독증에서 선택된 질환인 신장 질환 치료약.
  5. 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R1는, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
    R2, R3및 R4는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내고, 그리고
    R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내거나 또는,
    R5와 R6은, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자, 황원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다.
    단, R2및 R3가 동시에 t-부틸기인 경우는 없다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 장기 보존제.
  6. 제 5 항에 있어서, R2, R3및 R4가 동시에 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 경우는 없는 장기 보존제.
  7. 제 6 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고, 그리고 R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 20 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 20 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 20 의 아릴기이거나 또는 R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성하는 장기 보존제.
  8. 제 5 항에 있어서, 보존되는 장기가 신장인 장기 보존제.
  9. 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R1는, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
    R2, R3및 R4는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내는데, R2및 R3중 어느 한쪽이 t-부틸기로서, R2및 R3둘 모두 t-부틸기인 경우는 없고, 그리고
    R5및 R6는, 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내거나 또는,
    R5와 R6는, 함께 시클로알킬기 또는 1 개 이상의 산소원자, 황원자 혹은 알킬치환 질소원자를 함유하는 포화복소환기를 형성한다.
    단, R4가 2-프로페닐기인 경우;
    R2, R3, R4, R5및 R6의 3 이상이 동시에 수소원자인 경우;
    R2및 R4가 동시에 수소원자이며 또 R5및 R6이 동시에 메틸기인 경우; 및
    R3, R4, R5및 R6가 동시에 메틸기인 경우를 제외한다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고, 그리고 R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기이거나 또는 R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, 화학식 2 :
    [화학식 2]
    (식중, R4는 수소원자 또는 t-부틸기를 나타내며, R1, R3, R5및 R6는 제 9 항과 동일하다. 단, R4가 수소원자이며, 또 R5및 R6중 어느 한쪽이 수소원자인 경우는 제외한다.) 로 표시되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고, 그리고 R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기이거나 또는 R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R1가 수소원자인 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서, 화학식 3 :
    [화학식 3]
    (식중, R1, R2, R5및 R6는 제 9 항과 같은 의미를 갖는다.) 로 표시되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 7 의 아실기이고, 그리고 R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기이거나 또는 R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R1가 수소원자인 화합물.
  18. 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은, 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내며,
    R2및 R4는, 동시에 t-부틸기를 나타내며, 그리고 R3, R5및 R6은, 동시에 수소원자를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염.
  19. 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은 수소원자 또는 임의 치환된 아실기를 나타내고,
    R2, R3및 R4는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타내는데, R2및 R3둘 모두 t-부틸기인 경우는 없고, 그리고
    R5및 R6는 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고, 임의 치환된 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알케닐기, 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 10 의 알키닐기 또는 임의 치환된 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기를 나타내거나 또는
    R5와 R6는, 함께 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기 또는 1 ∼ 3 의 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 포화복소환기를 형성한다.
    단, R2, R3및 R4가 동시에 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 경우;
    R2및 R3이 각각 수소원자, 메틸기, 이소프로필기 또는 2-프로페닐기이며 또 R5및 R6가 동시에 메틸기인 경우;
    R2가 이소프로필기이며 또 R3및 R4가 동시에 메틸기인 경우; 및
    R2가 n-부틸기이며 또 R3, R5및 R6가 동시에 메틸기인 경우를 제외한다.) 로 표시되는 화합물, 그 광학활성체 또는 이들의 의약상 허용되는 염.
  20. 제 19 항에 있어서, R5및 R6가 각각 동일할 수도 상이할 수도 있고 임의 치환된 탄소수 2 ∼ 6 의 알킬기인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
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