KR20040095321A - 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR20040095321A KR10-2004-7015158A KR20047015158A KR20040095321A KR 20040095321 A KR20040095321 A KR 20040095321A KR 20047015158 A KR20047015158 A KR 20047015158A KR 20040095321 A KR20040095321 A KR 20040095321A
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사까이미끼오
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다까시마요시아끼
가와베요시끼
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쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 약학 조성물은 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함한다:
[화학식 1]

Description

호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING RESPIRATORY DISEASE}
최근, 환경 오염물질, 예컨대 자동차 배기 가스, 산업 배연 (industrial flue gas) 및 담배 연기에 의해 유도된 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 호흡기 질환이 매년 확산되고 있다. 연기로 나타나는 환경 오염물질에 함유된 화학 물질은 호흡하는 동안 기도와 접촉하여 기도 세포를 손상시킴으로써 상기 질환의 발병/전개에 깊숙히 관여하는 것으로 생각된다. 세포 손상의 주요 인자로는 산화제, 예컨대 활성 산소, 또는 담배 연기에 고도로 함유된 과산화물 등에 의한 산화적 스트레스 (oxidative stress) 를 들 수 있다 (Rahman I, MacNee W, Role of oxidants/antioxidants in smoking-induced lung diseases. Free Radical Biol Med21: 669-681, 1966; Gilmour MI, Daniels M, McCrillis RC, Winsett D, Selgrade MK, Air pollutant-enhanced raspiratory disease in experimental animals. Environ Health Perspect 109 (suppl 4): 619-622, 2001).
실험 결과, 담배 연기는 또한 세포 손상을 유도할 뿐만 아니라 시토킨, 예컨대 IL-8, G-CSF 및 MCP-1 의 생성을 촉진시켜 (Masubuchi T, Koyama S. Sato E, Takamizawa A, Kubo K, Sekiguchi M, Nagai S, Izumi T, Smoke extract stimulates lung epithelial cells to release neutrophil and monocyte chemotactic activity. Am J Pathol 153:1903, 1998;Mio T, Romberger DJ, Thompson AB, Robbins RA, Heires A, Rennard SI, Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 155:1770, 1997) 염증 반응을 악화시키는 것으로 나타났다. 담배 연기는 또한 LDL 의 산화를 유도하는 것으로 보고되었다 (Vruwink KG, Gershwin ME, Sachet P. Halpern G, Davis PA, J Invest Allergol Clin Immunol 6:294, 1996; Yamaguchi Y, Matsuno S. Kagota S. Haginaka J, Kunitomo M, Oxidants in cigarette smoke extract modify low-density lipoprotein in the plasma and facilitate atherogenesis in the aorta of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Atherosclerosis 156:109, 2001).
이러한 염증 반응은 일부 산화적 스트레스에 대한 대응인 것으로 생각되기 때문에, 비타민 E 와 같은 산화방지제는 상기 질환의 예방 또는 치료에 효과적일 것으로 기대된다 (MacNee W, Oxidative stress and lung inflammation in airwaysdisease. Eu J Pharmacol 429:195, 2001; Centanni S. Santus P, Marco FD, Fumagalli F, Zarini S, Sala A, The potential role of tocopherol in asthma and allergies. BioDrugs 15:81, 2001). 실제로, 비타민 E 는 폐포 (alveolar) 상피 세포에서 산화적 스트레스에 의해 야기된 세포 손상을 저해하는 것으로 보고되었으며, 또한 염증성 시토킨, 예컨대 IL-8 의 생성을 저해하는 것으로 보고되었다 (Wu D, Koga T, Martin KR, Meydani M, Atherosclerosis 147:297, 1999).
그러나, 비타민 E 는 만성 폐쇄성 폐질환에 대해 임상적 효과가 없는 것으로 보고되었다. (Rautalahti M, Virtamo J, Haukka J,Heinonen OP, Sundvall J,Albanes D, Huttunen JK, The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on COPD symptoms. Am J Respir Crit Care Med 156:1447, 1997).
이는 아마도, 비타민 E 가 산화방지제로 작용하지만 또한 때로 일부 조건에서 산화 촉진제로 작용하기 때문일 것이다. 이는, 산화적 스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 동맥경화의 환부에서 산화가 진행되더라도 투여된 대량의 비타민 E 가 소비되지 않은 채로 남아 있다는 보고서에 의해 지지된다 (Suarna C, Dean RT, May J,Stocker R, Human atherosclerotic plaque contains both oxidized lipids and relatively large amounts of a-tocopherol and ascorbate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15:1616, 1995). 또한, 비타민 E 가 세포 손상 저해 효과를 나타내기 위해서는 장기적인 예비치료 (pretreatment) 가 요구된다 (예를 들어, 문헌 (Wu D, Koga T, Martin KR, Meydani M, Atherosclerosis 147:297, 1999) 에서는 20 시간의 예비치료를 수행하였다). 따라서, 비타민 E 는 비타민이 작용하는 환부에 도달하기 전에 생물학적 산화적 스트레스 또는 대사에 의해 영향을 받아, 이로 인해 호흡기 질환의 증상을 개선하기에 충분한 효과를 제공하는 데 실패할 수 있다.
이렇듯, 호흡기 질환의 예방제 또는 치료제로서 비타민 E 는 충분히 효과적이지 않으며, 따라서, 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 대체 약제를 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 2,3-디히드로벤조티오펜 유도체를 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 방법, 또한 상기 약학 조성물의 제조를 위한 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 2,3-디히드로벤조티오펜 유도체의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 인간 A549 세포에서 산화된 LDL 에 의해 유도된 세포 손상에 대한 본 발명의 화합물의 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 인간 A549 세포에서 t-부틸 히드로퍼옥시드 (T-BuOOH) 에 의해 유도된 세포 손상에 대한 본 발명의 화합물의 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
발명의 개요
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 방법을 제공한다.
상기 문제점들을 해결하기 위한 광범위한 연구 결과, 화학식 1 로 나타내는 화합물은 호흡기 질환에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
(식 중, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 아실 또는 아릴알킬옥시카르보닐기를 나타내고;
R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 카르복실기 또는 임의 치환된 알킬기를 나타내거나; 또는
R5및 R6는 조합되어 시클로알킬기 또는 포화 복소환식기를 형성할 수 있다).
본 발명은 또한 예방학적으로 또는 치료적으로 유효한 양의 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한, 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은 공지되어 있다. JP 6-206842A/1994 및 WO94/08930 에는, 상기 화합물이 산화방지 효과를 갖는 것으로 기재되어 있다. JP 10-72458A/1998 및 W097/49388 에는, 상기 화합물이 생체 외에서 신장 세포에서 산화된 LDL 에 의해 야기된 손상을 저해하는 것으로 기재되어있다. 그러나, 본 발명의 화학식 1 의 화합물이 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 효과적이라는 것은 공지되어 있지 않다.
본 발명에서 사용되는 화학식 1 로 나타내는 화합물은 하기 문헌에 기재된 임의의 방법으로 합성될 수 있다:
JP 6-206842A/1994 및 대응특허 US 5,574,178 또는 EP 0665208B;
JP 7-330759A/1995 및 대응특허 US 5,789,436 또는 EP 0791589A;
JP 10-72458A/1998 및 대응특허 US 6,133,279 또는 EP 0950405A; 또는
JP 11-35568A/1999 및 대응특허 EP 0995437A.
본 발명의 화학식 1 에서, X 는 바람직하게는 산소 원자를 나타낸다.
R1으로 나타내는 아실기의 예로는 탄소수 1-10 의 지방족 아실기 및 탄소수 7-10 의 방향족 아실기가 포함된다. 지방족 아실기의 바람직한 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 헥사노일기가 포함되고, 방향족 아실기의 구체예로는 벤조일기가 포함된다. 지방족 아실기가 바람직하고, 그 중에서도 탄소수 1-6 의 지방족 아실기가 보다 바람직하며 아세틸이 특히 바람직하다.
R1으로 나타내는 아릴알킬옥시카르보닐기의 예로는, 탄소수 7-12 의 아릴알킬옥시카르보닐이 포함된다. 바람직한 예로는 벤질옥시카르보닐 및 나프틸메톡시카르보닐기가 포함된다.
R1은 바람직하게는, 수소 원자 또는 아실기, 보다 바람직하게는 수소 원자 및 아세틸기, 특히 수소 원자이다.
R2및 R3로 나타내는 저급 알킬기는 바람직하게는 탄소수 1-6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 보다 바람직하게는 탄소수 3-4 의 분지쇄 알킬기, 특히 t-부틸이다.
R4는 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 1-4 의 알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 3-4 의 분지쇄 알킬기, 특히 수소 원자를 나타낸다.
R5및 R6로 나타내는 알킬기의 예로는 바람직하게는 탄소수 1-10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 포함된다. 구체적인 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 에틸부틸, n-헵틸, 이소헵틸, 에틸펜틸, n-옥틸, 에틸헥실, 프로필펜틸, 노닐 및 데실기가 포함된다. R5및 R6로 나타내는 보다 바람직한 알킬기는 탄소수 3-8 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
R5및 R6에 의해 형성되는 시클로알킬기는 바람직하게는 탄소수 3-8 의 시클로알킬기를 포함한다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸기, 보다 바람직하게는 탄소수 5-8 의 시클로알킬기, 특히 탄소수 4-7 의 시클로알킬기가 포함된다.
R5및 R6로 나타내는 포화 복소환식기의 예로는, 1-3 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 5-12-원 복소환식기가 포함된다. 구체적인 예로는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 및 테트라히드로피라닐기가 포함된다. 하나의산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 포화 5-6-원 복소환식기가 바람직하고, 하나의 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 6-원 복소환식기가 특히 바람직하다.
R5및 R6로 나타내는 임의 치환된 알킬기에 대한 치환기의 예로는, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르복시, 아실, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 할로게노알킬, 아릴 및 헤테로아릴기, 바람직하게는 아릴, 아미노 및 모노- 또는 디-알킬아미노기, 보다 바람직하게는 아릴 및 아미노기가 포함된다. 본 명세서에서 저급 알킬기는 탄소수 1-6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
R5및 R6로 특히 바람직한 기는 탄소수 4-7 의 알킬기, 구체적으로는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸기이다.
화학식 1 의 화합물이 R5또는 R6에 산 또는 염기와의 부가염을 형성할 수 있는 기를 가질 경우, 본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 형성될 수 있다. 산 부가염을 형성하기 위해 사용되는 산의 예로는, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 락트산, 옥살산, 글리콜산, 타르타르산, 말산 및 시트르산이 포함된다. 염기 부가염을 형성하기 위해 사용되는 염기의 예로는, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 트리에틸아민과 같은 염기가 포함된다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조푸란;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란;
5-아세톡시-2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-i-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헵틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-옥틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란;
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로티오피란;
5-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디메틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
5-아세톡시-2-아세톡시메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헥산; 및
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-4'-테트라히드로피란.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은 기도를 구성하고 호기 공기와 직접 접촉하게 되는 기관지 상피 세포 및 폐포 상피 세포에 대해 우수한 손상 저해 효과를 나타내기 때문에 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
호흡기 질환으로는, 예를 들어, 호흡관 질환 (respiratory tract disease) 이 포함된다.
호흡관 질환으로는, 예를 들어, 기관지 천식, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐기종, 소엽중심성 폐기종 (centrilobular emphysema), 방선방성 폐기종 (panacinar pulmonary emphysema), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 반응성 호흡관 질환, 낭포성 섬유증, 기관지확장증, 후천성 기관지확장증, 카르타게너 증후군 (Kartagener's syndrome), 선천성무기폐 (apneumatosis), 급성 선천성무기폐, 만성 선천성무기폐, 폐렴, 본태성 혈소판감소증, 레지오넬로시스병 (legionellosis), 앵무새병 (parrot disease), 섬유조직형성 규소폐증(pneumoconiocis), 유기 먼지에 의해 야기된 질환, 자극성 가스 및 화학물질에 의해 야기된 질환, 폐의 과민성, 만성 폐쇄성 폐질환 및 특발성 침습성 폐 장애 (idiopathic invasive lung disorder) 가 포함되며, 이 중에서 바람직하게 본 발명의 약학 조성물로 치료되는 질환은 폐기종, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐렴 및 기관지염, 보다 바람직하게는 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식이다.
본 발명의 약학 조성물은 투여 경로에 따라, 활성 성분으로서 화학식 1 로 나타내는 화합물을 생리학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체와 조합하여 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 투여 형태로는, 예를 들어, 국소용, 경구용, 협측용 (buccal), 비강내, 비경구용 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 장내 투여용 또는 흡입 또는 통기용 제형, 구체적으로는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 시럽제, 현탁제, 에멀젼, 주사제 및 에어로졸이 포함된다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물의 투여량은 환자의 나이, 상태의 심각성, 투여 경로 등에 따라, 예를 들어, 성인 당 1 일 0.1-1000 mg, 바람직하게는 10-500 mg 의 범위로 투여된다. 이러한 투여량은 한꺼번에 또는 여러개의 분량으로 나누어 투여된다.
하기의 실시예예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 이 실시예에 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
하기의 시험에서 하기의 화합물을 사용하였다.
화합물 1: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 2: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 3: 4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3- 디히드로벤조푸란;
화합물 4: 4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 5: 2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 6: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산;
화합물 7: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄;
화합물 8: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란;
화합물 9: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄;
화합물 10: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산;
화합물 11: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로티오피란;
화합물 12: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
화합물 13: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헥산;
화합물 14: 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-4'-테트라히드로피란;
화합물 15: 5-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 16: 4,7-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 17: 4,6-디메틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
화합물 18: 6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄.
상기 시험 화합물들의 구조는 표 1 에 나타나 있다.
시험예 1: 인간 A549 세포에서 산화된 저밀도 리포프로틴 (산화된 LDL) 에 의해 유도된 세포 손상에 대한 보호 효과 (1)
래빗 LDL 1 mg/mL 을 10 μmol/L CuSO4를 함유한 PBS (-) 중에 37℃ 에서 24 시간 동안 유지하여 산화된 LDL 을 제조하였다.
이 시험에 사용된 인간 A549 세포는 접근 번호 ATCC-CCL-185 하에 입수가능하고, 타입 II 폐포 상피 세포의 특성을 가진다 (Lieber M, Smith B, Szakal A, Nelson-Rees W, Todaro G., A continuous tumor-cell line from human lung carcinoma with properties of type II alveolar epithelial cells. Int J Cancer 1976 Jan 15; 17(1) :62-70).
10% FBS 를 함유하는 F12K 배지에 상기 세포를 분산시키고 2.5 x 104세포/500 ㎕/웰 에서 24-웰 (well) 플레이트 상에서 평판배양하였다. 상기 세포를 37℃ 에서 18 시간 동안 항온배양한 후 2% FBS 를 함유한 F12K 배지로 상기 배지를 대체하였다. 이 때, 각 웰 내의 시험 화합물의 농도 3 μmol/L 및 30 μmol/L 에서 에탄올 중의 각 시험 화합물의 용액 또는 현탁액 2.5 ㎕ 를 첨가하였다.
37℃ 에서 6 시간 동안 항온배양한 후 각 웰 내의 산화된 LDL 의 농도 100 ㎍/mL 에서 웰 마다 산화된 LDL 의 현탁액 50 ㎕ 를 첨가하였다.
37℃ 에서 24 시간 동안 항온배양한 후, 각 웰로부터 상청액 200 ㎕ 를 수집하고 세포에서 누출된 락테이트 데히드로제나아제 (LDH) 의 양을 SFBC 방법으로 측정하였다.
2% FBS 를 함유하는 F12K 배지로 상기 배지를 대체했을 때가 아니라, 배지 대체 후 6 시간 동안 배양 후 및 산화된 LDL 을 이에 첨가하기 직전에 각 시험 화합물을 세포 배양액에 첨가했다는 것을 제외하고는, 상기 시험과 동일한 방식으로 추가 시험을 수행하였다.
상청액에서의 더 높은 LDH 수준은 산화된 LDL 에 의해 더 큰 세포 손상이 유도됨을 나타낸다. 개별적으로, 시험 화합물을 웰에 첨가하지 않았다는 것을 제외하고는 상기 시험과 동일한 방식으로 웰을 사용하여 하나의 실험을 수행하였다. 이 웰 내의 LDH 수준을 0% 세포 보호로 정의하였다. 또한, 시험 화합물 또는 산화된 LDL 중 어느 하나도 첨가하지 않고 대신 염수를 첨가한 다른 웰을 사용하여 다른 실험을 수행하였다. 이 웰 내의 LDH 수준을 100% 세포 보호로 정의하였다. 이러한 LDH 의 수준을 사용하여 상기 시험에 사용된 각 시험 화합물의 세포 보호를 계산하였다. 결과는 표 2 에 나타나 있다.
표 2 로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 인간 A549 세포에서 세포 손상을 저해한다.
시험예 2: 인간 A549 에서 산화된 LDL 에 의해 유도된 세포 손상에 대한 보호 효과 (2)
본 시험예는 화합물 3, 프로부콜 및 α-토코페롤을 시험 화합물로 사용했다는 것을 제외하고는 시험예 1 과 유사한 방식으로 수행되었다. 본 발명의 화합물과 비교하기 위해 프로부콜 및 α-토코페롤을 시험하였다. 본 시험에서, 배지 대체 후 6 시간 동안 항온배양한 후 및 산화된 LDL 을 첨가하기 직전에 시험 화합물을 세포 배양액에 첨가하였다. 결과는 도 1 에 나타나 있다.
도 1 로부터 알 수 있듯이, 화합물 3 을 사용할 경우, 화합물 3 의 농도가 약 10 μmol/L 를 초과할 때 세포 보호 % 가 급격히 증가하기 시작하는 반면, 프로부콜 또는 α-토코페롤을 사용할 경우 세포 보호 % 가 증가하지 않거나 매우 천천히 증가하였다.
시험예 3: 정상적인 인간 기관지/기관 상피 세포에서 산화된 LDL 에 의해 유도된 세포 손상에 대한 보호 효과
인간 A549 세포를 정상적인 인간 기관지/기관 상피 세포 (NHBE w/RA: BioWhittaker Co.) 로 대체하고 세포 배양 배지가 10% FBS 를 함유하는 F12K 에서 BEGM배지로 변화되었으며 배지의 대체가 이루어지지 않았다는 것을 제외하고는, 본 시험예는 시험예 1 과 동일한 방식으로 수행되었다. 결과는 표 3 에 나타나 있다.
표 3 으로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 인간 기관지/기관 상피 세포에서 세포 손상을 저해한다.
시험예 4: 인간 A549 세포에서 t-부틸 히드로퍼옥시드에 의해 유도된 세포손상에 대한 보호 효과
본 시험예는 시험 화합물로서 화합물 3 만을 사용했다는 점 및 각 웰 내에 산화된 LDL 의 현탁액을 100 ㎍/mL 로 첨가하는 대신 염수 중의 t-부틸 히드로퍼옥시드 (t-BuOOH) 의 용액을 200 μmol/mL 로 각 웰 내에 첨가했다는 것을 제외하고는 시험예 1 과 유사한 방식으로 수행되었다. 결과는 도 2 에 나타나 있다.
도 2 에 나타난 바와 같이, 화합물 3 은 인간 A549 세포에서 과산화물, t-부틸 히드로퍼옥시드에 의해 유도된 세포 손상을 저해한다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은 호흡기 세포에 대한 보호 효과를 가지며 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    (식 중, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 아실 또는 아릴알킬옥시카르보닐기를 나타내고;
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 카르복실기 또는 임의 치환된 알킬기를 나타내거나; 또는
    R5및 R6는 조합되어 시클로알킬기 또는 포화 복소환식기를 형성할 수 있다).
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 각각 저급 알킬기를 나타내는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 저급 알킬기가 t-부틸기인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, R4가 수소 원자를 나타내는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, R5및 R6이 각각 알킬기를 나타내는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 알킬기가 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸기인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-부틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헥실-2,3-디히드로벤조푸란 또는 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헵틸-2,3-디히드로벤조푸란인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 호흡기 질환이 호흡관 (respiratory tract) 질환인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐기종, 소엽중심성 폐기종 (centrilobular emphysema), 방선방성 폐기종 (panacinar pulmonary emphysema), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 반응성 호흡관 질환, 낭포성 섬유증, 기관지확장증, 후천성 기관지확장증, 카르타게너 증후군 (Kartagener's syndrome), 선천성무기폐 (apneumatosis), 급성 선천성무기폐, 만성 선천성무기폐, 폐렴, 본태성 혈소판감소증, 레지오넬로시스병 (legionellosis), 앵무새병 (parrot disease), 섬유조직형성 규소폐증(pneumoconiocis), 유기 먼지에 의해 야기된 질환, 자극성 가스 및 화학물질에 의해 야기된 질환, 폐의 과민성, 만성 폐쇄성 폐질환 및 특발성 침습성 폐 장애 (idiopathic invasive lung disorder) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐기종인 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 호흡관 질환이 급성 기관지염, 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 기관지염인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 기관지염인 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 조성물.
  17. 제 12 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식인 조성물.
  18. 제 12 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐렴인 조성물.
  19. 예방학적으로 또는 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    (식 중, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 아실 또는 아릴알킬옥시카르보닐기를 나타내고;
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 카르복실기 또는 임의 치환된 알킬기를 나타내거나; 또는
    R5및 R6는 조합되어 시클로알킬기 또는 포화 복소환식기를 형성할 수 있다).
  20. 제 19 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물을 폐 또는 소화관에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, R2및 R3이 각각 저급 알킬기를 나타내는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 저급 알킬기가 t-부틸기인 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, R4가 수소 원자를 나타내는 방법.
  26. 제 19 항에 있어서, R5및 R6이 각각 알킬기를 나타내는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 알킬기가 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸기인 방법.
  28. 제 19 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-부틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헥실-2,3-디히드로벤조푸란 또는 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헵틸-2,3-디히드로벤조푸란인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란인 방법.
  30. 제 19 항에 있어서, 호흡기 질환이 호흡관 질환인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐기종, 소엽중심성 폐기종, 방선방성 폐기종, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 반응성 호흡관 질환, 낭포성 섬유증, 기관지확장증, 후천성 기관지확장증, 카르타게너 증후군, 선천성무기폐, 급성 선천성무기폐, 만성 선천성무기폐, 폐렴, 본태성 혈소판감소증, 레지오넬로시스병, 앵무새병, 섬유조직형성 규소폐증, 유기 먼지에 의해 야기된 질환, 자극성 가스 및 화학물질에 의해 야기된 질환, 폐의 과민성, 만성 폐쇄성 폐질환 및 특발성 침습성 폐 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐기종인 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 호흡관 질환이 급성 기관지염, 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 기관지염인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 기관지염인 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식인 방법.
  37. 제 31 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐렴인 방법.
  38. 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [화학식 1]
    (식 중, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 아실 또는 아릴알킬옥시카르보닐기를 나타내고;
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 카르복실기 또는 임의 치환된 알킬기를 나타내거나; 또는
    R5및 R6는 조합되어 시클로알킬기 또는 포화 복소환식기를 형성할 수 있다).
  39. 제 38 항에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 용도.
  40. 제 38 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 용도.
  41. 제 38 항에 있어서, R2및 R3이 각각 저급 알킬기를 나타내는 용도.
  42. 제 41 항에 있어서, 저급 알킬기가 t-부틸기인 용도.
  43. 제 38 항에 있어서, R4가 수소 원자를 나타내는 용도.
  44. 제 38 항에 있어서, R5및 R6이 각각 알킬기를 나타내는 용도.
  45. 제 44 항에 있어서, 알킬기가 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸기인 용도.
  46. 제 38 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-부틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헥실-2,3-디히드로벤조푸란 또는 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헵틸-2,3-디히드로벤조푸란인 용도.
  47. 제 46 항에 있어서, 화학식 1 로 나타내는 화합물이 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조푸란인 용도.
  48. 제 38 항에 있어서, 호흡기 질환이 호흡관 질환인 용도.
  49. 제 48 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐기종, 소엽중심성 폐기종, 방선방성 폐기종, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 반응성 호흡관 질환, 낭포성 섬유증, 기관지확장증, 후천성 기관지확장증, 카르타게너 증후군, 선천성무기폐, 급성 선천성무기폐, 만성 선천성무기폐, 폐렴, 본태성 혈소판감소증, 레지오넬로시스병, 앵무새병, 섬유조직형성 규소폐증, 유기 먼지에 의해 야기된 질환, 자극성 가스 및 화학물질에 의해 야기된 질환, 폐의 과민성, 만성 폐쇄성 폐질환 및 특발성 침습성 폐 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  50. 제 49 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐기종인 용도.
  51. 제 49 항에 있어서, 호흡관 질환이 급성 기관지염, 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 기관지염인 용도.
  52. 제 51 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 기관지염인 용도.
  53. 제 49 항에 있어서, 호흡관 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
  54. 제 49 항에 있어서, 호흡관 질환이 기관지 천식인 용도.
  55. 제 49 항에 있어서, 호흡관 질환이 폐렴인 용도.
KR10-2004-7015158A 2002-03-29 2003-03-28 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR20040095321A (ko)

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