JP2005521711A - 呼吸器疾病の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents

呼吸器疾病の予防または治療のための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物および方法を提供する。この医薬組成物は、式（１）：
【化１】
Figure 2005521711

で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含んでなる。

Description

本発明は、呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物および方法に関する。より具体的には、２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体もしくは２，３−ジヒドロベンゾチオフェン誘導体を有効成分とする呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物および方法、並びにその医薬組成物の製造における２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体もしくは２，３−ジヒドロベンゾチオフェン誘導体の使用に関する。
近年、車の排気ガス、工場からの排煙、タバコの煙などの環境汚染物による慢性閉塞性肺疾患、喘息などの呼吸器疾病が年々増加している。煙に代表される環境汚染物に含まれる化学物質が、呼吸に伴い気道に接触し、そして気道を構成する細胞に傷害を与えることが、それら疾病の発症・進展に深く関わっていると考えられている。そして、細胞への傷害の主要な要因の一つに、タバコの煙などに数多く含まれる活性酸素やペルオキシド等のオキシダントによる酸化ストレスが挙げられている（Rahman I, MacNee W, Role of oxidants/ antioxidants in smoking-induced lung diseases. Free Radical Biol Med 21:669-681, 1996.、Gilmour MI, Daniels M, McCrillis RC, Winsett D, Selgrade MK, Air pollutant-enhanced respiratory disease in experimental animals. Environ Health Perspect 109(suppl 4):619-622, 2001.）。
実験においてもタバコの煙が細胞傷害を引き起こすのみでなく、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１などのサイトカインの産生を促進して（Masubuchi T, Koyama S, Sato E, Takamizawa A, Kubo K, Sekiguchi M, Nagai S, Izumi T, Smoke extract stimulates lung epithelial cells to release neutrophil and monocyte chemotactic activity. Am J Pathol 153;1903, 1998. 、Mio T, Romberger DJ, Thompson AB, Robbins RA, Heires A, Rennard SI, Cigarette smoke induces interlukin-8 release from human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 155:1770, 1997. ）、炎症反応を悪化させることが示されている。また、タバコの煙は、ＬＤＬの酸化を引き起こすことが報告されている（Vruwink KG, Gershwin ME, Sachet P, Halpern G, Davis PA, J Invest Allergol Clin Immunol 6:294, 1996. 、Yamaguchi Y, Matsuno S, Kagota S, Haginaka J, Kunitomo M, Oxidants in cigarette smoke extract modify low-density lipoprotein in the plasma and facilitate atherogenesis in tha aorta of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Atherosclerosis 156:109, 2001. ）。
これら炎症性の反応は、ある種の酸化ストレスに対する応答と考えられているので、ビタミンＥなどの抗酸化物質が疾病の治療や予防に有効であることが期待されている（MacNee W,Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eu J Pharmacol 429:195, 2001. 、Centanni S, Santus P, Marco FD, Fumagalli F, Zarini S, Sala A, The potential role of tocopherol in asthma and allergies. BioDrugs 15:81, 2001.）。実際、肺胞上皮由来細胞においてビタミンＥが酸化ストレスによる細胞傷害を抑制することが報告されており、また、ＩＬ−８などの炎症性サイトカインの産生を抑制することも報告されている（Wu D, Koga T, Martin KR, Meydani M, Atherosclerosis 147:297, 1999.）。
しかしながら、臨床においてはビタミンＥが慢性閉塞性肺疾患に無効であることが報告されている（Rautalahti M, Virtamo J, Haukka J, Heinonen OP, Sundvall J, Albanes D, Huttunen JK, The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on COPD symptoms. Am J Respir Crit Care Med 156:1447, 1997.）。
これは、ビタミンＥは抗酸化物質として働く一方で、条件によっては酸化促進物質としても働くためと考えられている。その証拠として、酸化ストレスが重要な役割を果たしていると考えられる動脈硬化の病変において酸化が進行しているにもかかわらず、投与された多量のビタミンＥが消費されずに残っていることが報告されている（Suarna C, Dean RT, May J, Stocker R, Human atherosclerotic plaque contains both oxidized lipids and relatively large amounts of a-tocopherol and ascorbate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15:1616,1995. ）。さらに、ビタミンＥが細胞傷害抑制作用を発揮するためには長時間の前処理が必要である（例えば、Wu D, Koga T, Martin KR, Meydani M, Atherosclerosis 147:297, 1999.では２０時間の前処理）。したがって、ビタミンＥは、傷害部位に達してその作用を発揮する前に生体内の酸化ストレスや代謝による影響を受けることによって、呼吸器疾患の症状を改善するのに十分な効果が得られない可能性がある。
このように、ビタミンＥは呼吸器疾病の予防または治療剤として十分な効果を有しないので、それに代わる呼吸器疾病の予防または治療剤の開発が望まれている。
発明の要旨
本発明は、呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物および方法を提供する。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、式（１）で表される化合物が、呼吸器疾病に対し優れた予防または治療効果を有することを見出した。
すなわち、本発明は、式（１）：
Figure 2005521711
 （式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ1 は、水素原子、アシル基、またはアリールアルキルオキシカルボニル基であり；
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であり；そして
Ｒ5 およびＲ6 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、カルボキシ基、または置換されていてもよいアルキル基であるか、または
Ｒ5 およびＲ6 は、一緒になって、シクロアルキル基、または飽和複素環基を形成してもよい。）
で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含んでなる呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、呼吸器疾病を予防または治療するための方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に予防または治療有効量の式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法も提供する。
さらに、本発明は、呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物の製造における、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。
発明の詳細な説明
本発明の式（１）に含まれる化合物は公知化合物であり、特開平６−２０６８４２号公報およびＷＯ９４／０８９３０号公報には、それら化合物が抗酸化作用を有することが記載されている。また、特開平１０−７２４５８号公報およびＷＯ９７／４９３８８号公報には、それら化合物が、 in vitro で酸化ＬＤＬによる腎由来細胞の細胞傷害を抑制することが記載されている。しかしながら、本発明の式（１）の化合物が呼吸器疾患の予防または治療に有効であることは知られていない。
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、たとえば、
特開平６−２０６８４２号公報、それに対応する米国特許第５，５７４，１７８号またはヨーロッパ特許第０６６５２０８号；
特開平７−３３０７５９号公報、それに対応する米国特許第５，７８９，４３６号またはヨーロッパ公開第０７９１５８９号；
特開平１０−７２４５８号公報、それに対応する米国特許第６，１３３，２７９号またはヨーロッパ公開第０９５０４０５号；または、
特開平１１−３５５６８号公報、それに対応するヨーロッパ公開第０９９５４３７号
に記載のいずれの方法によっても合成することができる。
本発明の式（１）において、Ｘは、酸素原子であるのが好ましい。
Ｒ1 についてのアシル基の例には、炭素数１〜１０の脂肪族アシル基および炭素数７〜１０の芳香族アシル基が含まれる。脂肪族アシル基の好ましい具体例には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基などが含まれ、芳香族アシル基の具体例には、ベンゾイル基などが含まれる。脂肪族アシル基が好ましく、炭素数１〜６の脂肪族アシル基がより好ましく、特にアセチル基が好ましい。
Ｒ1 についてのアリールアルキルオキシカルボニル基の例には、好ましくは、炭素数７〜１２のものが含まれる。好ましい具体例には、ベンジルオキシカルボニル基およびナフチルメトキシカルボニル基などが含まれる。
Ｒ1 は、水素原子またはアシル基であるのが好ましく、水素原子およびアセチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ2 およびＲ3 についての低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数３〜４の分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、ｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｒ4 は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましく、水素原子または炭素数３〜４の分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ5 およびＲ6 についてのアルキル基には、好ましくは、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、エチルブチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、エチルペンチル、ｎ−オクチル、エチルヘキシル、プロピルペンチル、ノニル、デシル基などが含まれる。Ｒ5 およびＲ6 についてのより好ましいアルキル基は、炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。
Ｒ5 およびＲ6 が形成するシクロアルキル基には、好ましくは、炭素数３〜８のシクロアルキル基が含まれる。具体例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロオクチル基が含まれる。炭素数５〜８のシクロアルキル基がより好ましく、炭素数４〜７のシクロアルキル基が特に好ましい。
Ｒ5 およびＲ6 が形成する飽和複素環基には、好ましくは、酸素原子または硫黄原子を１〜３個含有する５〜１２員の飽和複素環基が含まれる。具体例には、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、テトラヒドロピラニル基などが含まれる。酸素原子または硫黄原子を１個含有する５〜６員の飽和複素環基がより好ましく、酸素原子または硫黄原子を１個含有する６員の飽和複素環基が特に好ましい。
Ｒ5 およびＲ6 についての置換されていてもよいアルキル基の置換基には、例えば、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アシル基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、ハロゲノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などがあげられ、アリール基、アミノ基、およびモノまたはジアルキルアミノ基が好ましく、アリール基およびアミノ基がより好ましい。ここで、低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。
特に好ましいＲ5 およびＲ6 は、炭素数４〜７の直鎖状のアルキル基であり、具体的には、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基である。
本発明の式（１）で表される化合物の薬学的に許容できる塩は、式（１）の化合物がＲ5 またはＲ6 において酸または塩基と付加塩を形成できる基を有する場合に形成され得る。酸付加塩の形成に使用される酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、および、例えば、酢酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、酒石酸、りんご酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。また、塩基付加塩の形成に使用される塩基には、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリンおよびトリエチルアミンのような塩基が含まれる。
本発明の式（１）で表される化合物の好ましい具体例は以下の通りである。
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−アセトキシ−２，２−ジ−ｉ−アミル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３（Ｅ）−ペンテニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｉ−プロピル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
２，２−ジ−ｉ−アミル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−オクチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
５−ヒドロキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３（Ｅ）−ペンテニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロオクタン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロチオピラン；
５−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，７−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
４，６−ジメチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
６−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン；および
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン。
本発明の式（１）で表される化合物は、気道を構成し直接呼気に接触する細胞である気管支上皮細胞および肺胞上皮細胞に対して優れた傷害抑制作用を示すので、呼吸器疾病の予防または治療に有用である。
呼吸器疾病としては、例えば、気道疾病などがあげられる。
気道疾病としては、例えば、気管支喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、慢性閉塞性肺疾患、および肺特発性浸潤性疾患などがあげられ、本発明の医薬組成物の対象疾病としては、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、気管支炎が好ましく、さらに慢性閉塞性肺疾患、喘息が好ましい。
本発明の医薬組成物は、有効成分である式（１）で表される化合物に、投与経路に応じて、生理的に許容される固体または液体の担体を配合し、各種の剤形に調製することができる。剤形としては、例えば、局所、経口、口腔、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下など）もしくは肛門投与用、または吸入もしくは吹き入れ用の剤形があげられ、具体的には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、下流剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤、注射剤およびエアゾール剤などがあげられる。
本発明の式（１）で表される化合物の投与量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与経路などによって適宜選択されるが、一日あたり成人で、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、１０〜５００ｍｇである。この量は、１回に纏めて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではないことが理解されなければならない。
次の化合物を以下の試験に使用した：
化合物１：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物２：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物３：４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物４：４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物５：２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物６：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸；
化合物７：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン；
化合物８：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン；
化合物９：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン；
化合物１０：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン；
化合物１１：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロチオピラン；
化合物１２：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン；
化合物１３：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン；
化合物１４：４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン；
化合物１５：５−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物１６：４，７−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン；
化合物１７：４，６−ジメチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン；および
化合物１８：６−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン。
これら被験化合物の構造を表１に纏める。
Figure 2005521711
 試験例１：ヒト由来Ａ５４９細胞における酸化した低比重リポタンパク質（酸化Ｌ
ＤＬ）による細胞傷害に対する保護作用（１）
１ｍｇ／ｍＬのウサギＬＤＬを、１０μｍｏｌ／ＬのＣｕＳＯ4 を含有するＰＢＳ（−）中に３７℃で２４時間維持することにより、酸化ＬＤＬを作製した。 この試験に使用されるヒト由来Ａ５４９細胞は、ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−１８５の寄託番号を有する細胞であって、II型肺胞上皮細胞の性質を有する細胞である（Lieber M, Smith B, Szakal A, Nelson-Rees W, Todaro G., A continuous tumor-cell line from a human lung carcinoma with properties of type II alveolar epithelial cells. Int J Cancer 1976 Jan 15;17(1):62-70）。
この細胞を１０％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地中に分散させ、２４ウェルプレートに２．５×１０4 細胞／５００μＬ／ウェルになるように播いた。これら細胞を３７℃で１８時間培養した後、培地を２％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地に交換した。この時点で、各ウェルに、エタノール中の被験化合物の２．５μＬの溶液または懸濁液を、被験化合物の濃度が各ウェル中で３μｍｏｌ／Ｌおよび３０μｍｏｌ／Ｌとなるように加えた。
３７℃で６時間インキュベートした後、ウェル当たり５０μＬの酸化ＬＤＬの懸濁液を酸化ＬＤＬの濃度が各ウェル中で１００μｇ／ｍＬとなるように加えた。
３７℃で２４時間インキュベートした後、各ウェルから２００μＬの上澄み液を採取し、細胞から漏出した乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量をＳＦＢＣ法により測定した。
以上の試験に加えて、被験化合物の添加時点を、細胞培養の培地を２％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地に交換した時点ではなく、培地交換後に６時間インキュベートした後の酸化ＬＤＬの添加直前とした実験も行った。
酸化ＬＤＬによる細胞傷害の度合いは、上澄み液中のＬＤＨの量が多いほど大きい。別に、被験化合物を加えずに酸化ＬＤＬだけを加えた実験を行い、そのウェルからのＬＤＨの量を細胞保護率＝０％とし、また、被験化合物も酸化ＬＤＬも加えず代わりに生理食塩水を加えた実験を行い、そのウェルからのＬＤＨの量を細胞保護率＝１００％として、上記の試験における各被験化合物の細胞保護率を算出した。結果を表２に示す。
Figure 2005521711
 表２から分かるように、本発明の化合物は、ヒト由来Ａ５４９細胞における細胞傷害を抑制した。
試験例２：ヒト由来Ａ５４９細胞における酸化ＬＤＬによる細胞傷害に対する保護
作用（２）
被験化合物として、化合物３、プロブコール、およびαトコフェロールを使用した以外は、試験例１と同じようにして行った。プロブコールおよびαトコフェロールは、本発明の化合物に対する比較化合物である。なお、この試験では、被験化合物の添加時点を、培地交換後に６時間インキュベートした後の酸化ＬＤＬの添加直前に限った。結果を図１に示す。
図１から分かるように、化合物３では、濃度が約１０μｍｏｌ／Ｌを越えると細胞保護率が急上昇し始めるのに対し、プロブコールおよびαトコフェロールでは、細胞保護率は上昇しないかまたはなだらかに上昇するに過ぎない。
試験例３：正常ヒト気管支／気管上皮細胞における酸化ＬＤＬによる細胞傷害に対
する保護作用
ヒト由来Ａ５４９細胞を正常ヒト気管支／気管上皮細胞(NHBE w/RA: BioWhittaker Co.) に代え、細胞培養の培地を１０％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地からＢＥＧＭ（登録商標）培地に代え、そして、培地の交換を行わなかった以外は、試験例１と同じようにして行った。結果を表３に示す。
Figure 2005521711
 表３から分かるように、本発明の化合物は、正常ヒト気管支／気管上皮細胞における細胞傷害を抑制した。
試験例４：ヒト由来Ａ５４９細胞におけるｔ−ブチルヒドロペルオキシドによる細胞
傷害に対する保護作用
被験化合物として化合物３だけを使用し、そして、酸化ＬＤＬの懸濁液をその濃度が各ウェル中で１００μｇ／ｍＬとなるように加える代わりに、生理食塩水中のｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯＯＨ）の溶液を各ウェル中で２００μｍｏｌ／ｍＬとなるように加えた以外は、試験例１と同じようにして行った。結果を図２に示す。
図２から分かるように、化合物３は、ヒト由来Ａ５４９細胞における、ペルオキシドの一種であるｔ−ブチルヒドロペルオキシドによる細胞傷害を抑制した。
[発明の効果]
本発明の式（１）で表される化合物は、呼吸器細胞の保護作用を有するので、呼吸器疾病の予防または治療に有用である。
ヒト由来Ａ５４９細胞における酸化ＬＤＬによる細胞傷害に対する本発明の化合物の保護作用を示すグラフである。 ヒト由来Ａ５４９細胞におけるｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯＯＨ）による細胞傷害に対する本発明の化合物の保護作用を示すグラフである。

Claims (55)

  1. 式（１）：
    Figure 2005521711
     （式中、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｒ1 は、水素原子、アシル基、またはアリールアルキルオキシカルボニル基であり；
    Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であり；そして
    Ｒ5 およびＲ6 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、カルボキシ基、または置換されていてもよいアルキル基であるか、または
    Ｒ5 およびＲ6 は、一緒になって、シクロアルキル基、または飽和複素環基を形成してもよい。）
    で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含んでなる呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物。
  2. Ｘが酸素原子である、請求項１記載の組成物。
  3. Ｒ1 が水素原子である、請求項１記載の組成物。
  4. Ｒ2 およびＲ3 が低級アルキル基である、請求項１記載の組成物。
  5. 低級アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項４記載の組成物。
  6. Ｒ4 が水素原子である、請求項１記載の組成物。
  7. Ｒ5 およびＲ6 がアルキル基である、請求項１記載の組成物。
  8. アルキル基が、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基である、請求項７記載の組成物。
  9. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、または４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項１記載の組成物。
  10. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項９記載の組成物。
  11. 呼吸器疾病が気道疾病である、請求項１記載の組成物。
  12. 気道疾病が、気管支喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、慢性閉塞性肺疾患、および肺特発性浸潤性疾患からなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。
  13. 気道疾病が肺気腫である、請求項１２記載の組成物。
  14. 気道疾病が急性気管支炎、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎である、請求項１２記載の組成物。
  15. 気道疾病が慢性気管支炎である、請求項１４記載の組成物。
  16. 気道疾病が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２記載の組成物。
  17. 気道疾病が気管支喘息である、請求項１２記載の組成物。
  18. 気道疾病が肺炎である、請求項１２記載の組成物。
  19. 呼吸器疾病を予防または治療するための方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に予防または治療有効量の式（１）：
    Figure 2005521711
     （式中、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｒ1 は、水素原子、アシル基、またはアリールアルキルオキシカルボニル基であり；
    Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であり；そして
    Ｒ5 およびＲ6 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、カルボキシ基、または置換されていてもよいアルキル基であるか、または
    Ｒ5 およびＲ6 は、一緒になって、シクロアルキル基、または飽和複素環基を形成してもよい。）
    で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
  20. 式（１）で表される化合物を肺または消化管に投与する、請求項１９記載の方法。
  21. Ｘが酸素原子である、請求項１９記載の方法。
  22. Ｒ1 が水素原子である、請求項１９記載の方法。
  23. Ｒ2 およびＲ3 が低級アルキル基である、請求項１９記載の方法。
  24. 低級アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項２３記載の方法。
  25. Ｒ4 が水素原子である、請求項１９記載の方法。
  26. Ｒ5 およびＲ6 がアルキル基である、請求項１９記載の方法。
  27. アルキル基が、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基である、請求項２６記載の方法。
  28. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、または４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項１９記載の方法。
  29. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項２８記載の方法。
  30. 呼吸器疾病が気道疾病である、請求項１９記載の方法。
  31. 気道疾病が、気管支喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、慢性閉塞性肺疾患、および肺特発性浸潤性疾患からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
  32. 気道疾病が肺気腫である、請求項３１記載の方法。
  33. 気道疾病が急性気管支炎、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎である、請求項３１記載の方法。
  34. 気道疾病が慢性気管支炎である、請求項３３記載の方法。
  35. 気道疾病が慢性閉塞性肺疾患である、請求項３１記載の方法。
  36. 気道疾病が気管支喘息である、請求項３１記載の方法。
  37. 気道疾病が肺炎である、請求項３１記載の方法。
  38. 呼吸器疾病を予防または治療するための医薬組成物の製造における、式（１）：
    Figure 2005521711
     （式中、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｒ1 は、水素原子、アシル基、またはアリールアルキルオキシカルボニル基であり；
    Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であり；そして
    Ｒ5 およびＲ6 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、カルボキシ基、または置換されていてもよいアルキル基であるか、または
    Ｒ5 およびＲ6 は、一緒になって、シクロアルキル基、または飽和複素環基を形成してもよい。）
    で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
  39. Ｘが酸素原子である、請求項３８記載の使用。
  40. Ｒ1 が水素原子である、請求項３８記載の使用。
  41. Ｒ2 およびＲ3 が低級アルキル基である、請求項３８記載の使用。
  42. 低級アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項４１記載の使用。
  43. Ｒ4 が水素原子である、請求項３８記載の使用。
  44. Ｒ5 およびＲ6 がアルキル基である、請求項３８記載の使用。
  45. アルキル基が、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基である、請求項４４記載の使用。
  46. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、または４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項３８記載の使用。
  47. 式（１）で表される化合物が４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフランである、請求項４６記載の使用。
  48. 呼吸器疾病が気道疾病である、請求項３８記載の使用。
  49. 気道疾病が、気管支喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、慢性閉塞性肺疾患、および肺特発性浸潤性疾患からなる群から選択される、請求項４８記載の使用。
  50. 気道疾病が肺気腫である、請求項４９記載の使用。
  51. 気道疾病が急性気管支炎、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎である、請求項４９記載の使用。
  52. 気道疾病が慢性気管支炎である、請求項５１記載の使用。
  53. 気道疾病が慢性閉塞性肺疾患である、請求項４９記載の使用。
  54. 気道疾病が気管支喘息である、請求項４９記載の使用。
  55. 気道疾病が肺炎である、請求項４９記載の使用。
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