JP6228230B2 - フッ化cbd化合物、それらの組成物および使用 - Google Patents
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参考文献
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(ここで、
は、単結合または二重結合であり;
R1は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニル、−C(=O)R8、−C(=O)OR9から選択され;
R2は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択され;
R3およびR4は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つは、Hとは異なり;
R5は、それぞれ、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC 5 〜C12アルキル、直鎖状または分枝状のC5〜C9アルコキシ、直鎖状または分枝状のC1〜C7エーテルから選択され;
R8およびR9は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R11およびR12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R13、R14、R15およびR16は、それぞれHおよびFから任意選択的に選択され;
但し、R13、R14、R15およびR16の少なくとも1つはFであるか、またはR1およびR2の少なくとも1つはFで置換されている)
を有する化合物を提供する。
(ここで、
は、単結合または二重結合であり;
R1は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニル、−C(=O)R8、−C(=O)OR9から選択され;
R3およびR4は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つは、Hとは異なり;
R5は、それぞれ、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC 5 〜C12アルキル、直鎖状または分枝状のC5〜C9アルコキシ、直鎖状または分枝状のC1〜C7エーテルから選択され;
R8およびR9は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R11およびR12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれHおよびFから任意選択的に選択され;
但し、R13、R14、R15およびR16の少なくとも1つはFであるか、またはR1はFで置換されている)
を有する化合物を提供する。
(ここで、
は、単結合または二重結合であり;
R1は、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニル、−C(=O)R8、−C(=O)OR9から選択され;
R2は、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択され;
R3およびR4は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つは、Hとは異なり;
R5は、それぞれ、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC 5 〜C12アルキル、直鎖状または分枝状のC5〜C9アルコキシ、直鎖状または分枝状のC1〜C7エーテルから選択され;
R8およびR9は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R11およびR12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R13およびR14は、それぞれHおよびFから任意選択的に選択され;
但し、R13およびR14の少なくとも1つはFである)
を有する化合物を提供する。
(ここで、
は、単結合または二重結合であり;
R1は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニル、−C(=O)R8、−C(=O)OR9から選択され;
R2は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択され;
R3およびR4は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つは、Hとは異なり;
R5は、それぞれ、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC 5 〜C12アルキル、直鎖状または分枝状のC5〜C9アルコキシ、直鎖状または分枝状のC1〜C7エーテルから選択され;
R8およびR9は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R11およびR12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R15およびR16は、それぞれHおよびFから任意選択的に選択され;
但し、R15およびR16の少なくとも1つはFであるか、またはR1およびR2の少なくとも1つはFで置換されている)
の化合物を提供する。
(ここで、
は二重結合であり;
R1は、少なくとも1つのFで任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキルであり;
R2は、少なくとも1つのFで任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニルであり;
R3およびR4は、H、−OR10、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つはHとは異なり;
R5は、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のC 5 〜C12アルキルであり;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから選択され;
R13、R14、R15およびR16は、それぞれHおよびFから任意選択的に選択され;
但し、R13、R14、R15およびR16の少なくとも1つはFであるか、またはR1およびR2の少なくとも1つはFで置換されている)
を有する化合物を提供する。
− 精神障害(非限定的例は以下を含む:不安およびストレス、鬱病、精神分裂病、パニック、大麻およびタバコ中毒における禁断症状、モルヒネおよびコカインの報酬促進効果、記憶喪失等の大麻効果およびTHC効果を低下させる、精神病様症状等);
− 炎症(非限定的例は以下を含む:クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、喘息、慢性炎症性疼痛および神経因性疼痛);
− 酸化関連の疾患、状態または障害(フリーラジカル、特にオキシラジカル、または反応性酸素種の生成またはそれらへの曝露に、少なくともある程度起因する病理学的状態。殆どの病理学的状態は多因子的であること、および任意の特定の状態の主な原因因子を特定または識別することがしばしば困難なことは、当業者に明白である。これらの理由から、用語「フリーラジカル関連疾患」は、フリーラジカルまたは反応性酸素種(ROS)が疾患の病理の一因である状態として認められるか、または、フリーラジカルインヒビター(たとえばデスフェロキサミン)、スカベンジャー(たとえばトコフェロール、グルタチオン)または触媒(たとえばスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ)の投与が、症状を軽減すること、生存期間を延長すること、またはその病理学的状態を治療または予防する際に他の検出可能な臨床利益を提供することによって、検出可能な利益を生じさせることが証明されている、病理学的状態を含む。酸化関連疾患は、限定されることなく、フリーラジカル関連疾患、たとえば虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳における虚血または梗塞に至ることがある脳血管発作(たとえば血栓塞栓性卒中または出血性卒中等)、手術による虚血、外傷性出血(たとえばCNS低酸素症または無酸素症に至ることがある循環血液量減少性卒中)、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患(たとえば関節リウマチまたは糖尿病)、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病等を含む。本発明はさらに、CNSの酸化関連疾患の治療に使用される本発明の化合物または組成物を対象とする。幾つかの実施形態で、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびHIV認知症における神経損傷;脳炎で起こることがあるタイプの自己免疫神経変性、および無呼吸、呼吸停止または心停止によって引き起こされることがある低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、および溺水、脳外科手術または外傷(たとえば脳震盪または脊髄ショック)に起因する無酸素症を予防、停止、または治療するために使用される。)
− 関節リウマチ;
− 心血管疾患(非限定的例は以下を含む:卒中において梗塞サイズを減じ、血流を増加する;血管収縮を減じる;高グルコース環境に起因する血管損傷を減じる;血管透過性亢進を減じる);
− 肥満(非限定的例は以下を含む:食糧消費;食欲低下);メタボリックシンドローム);
− 糖尿病ならびに関連の障害および症状(非限定的例は以下を含む:1型および2型、糖尿病と関連した心筋症および網膜症);
− 嘔吐および悪心;
− 心筋と関連した虚血性/再潅流傷害;
− 肝疾患または腎疾患;
− 低酸素症/虚血傷害;
− 神経疾患または損傷に起因する神経損傷(非限定的例は以下を含む:パーキンソン病;ハンチントン病;アルツハイマー病;脳梗塞;肝性脳症;外傷性脳損傷;脳虚血;脊髄損傷;記憶救出効果);
− 癌および癌化学療法に対する耐性(非限定的例は以下を含む:癌細胞移動(転移);血管新生抑制);
− 癲癇および痙攣;
ならびにそれらと関連した何れかの状態または症状;
からなる群から選択される少なくとも1つの状態、疾患または障害の治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上記した、本発明の化合物を提供する。
ドライCH2Cl2(42mL)に溶解したカンナビジオール(942mg、3mmol)溶液に、1−フルオロピリジニウムトリフラート(742mg、3mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。CH2Cl2で希釈後、混合物を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた油を、シリカゲルカラム(75g)を用いたクロマトグラフにかけた。石油エーテル中2%エーテルで溶出して、化合物4’−フルオロ−カンナビジオール(HU−474)を固体として得た(300mg、27%)融点59〜61℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.17(1H,s,arom.)5.52(1H,s),4.56(1H,s),4.44(1H,s),3.92(1H,s),2.50(2H,b),2.19−2.05(2H,b),1.77(3H,s),0.86(3H,t).MS,m/e=332(M+).
ステップA
CH2Cl2(7mL)に懸濁したSeO2(219mg、2mmol)およびt−BuOOH(2.8mL、水中に70%)の懸濁液に、CH2Cl2(10mL)中のカンナビジオールジアセタート(2g、5mmol)溶液を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液に続いて飽和NaHSO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラム(50g)で精製した。石油エーテル中13%エーテルで溶出して、所要の化合物10−ヒドロキシ−カンナビジオールジアセタート(670mg、40%)を油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ6.7(2H,s),5.17(1H,s),4.99,(1H,s),4.87(1H,s),3.70−3.80(2Hm),3.53−3.58(1H,m),2.52−2.57(2H,tJ=7.6Hz),2.39−2.48(1HdJ=5.1Hz),2.18(6H,s),2.06(1H,s),2.0(1H,s),1.58(1H,s),1.25−1.31(4H,m),0.86−0.90(3Ht,J=6.45Hz).
ドライCH2Cl2(4mL)中のアルコール(414mg、1mmol)を、N2雰囲気下で、DAST(0.18mL、1.5mmol)の氷冷溶液に加えた。0℃で15分後、固体Na2CO3(125mg、1mmol)を加えた。次いで有機相を、冷1M Na2CO3水溶液で2回洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた粗製品を、石油エーテル中10%エーテルを使用したシリカゲルカラム(20g)で精製して、フッ化生成物10−フルオロ−カンナビジオールジアセタート(HU−475)(77.5mg、18.6%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.74(2H,s),5.21(1H,s),5.01(1H,s),4.87(1H,s),4.60(1H,s),4.50(1H,s),3.6(1H,b),2.73(1H,t),2.57(2H,t),2.21(6H,s),2.08−1.59(8H,ms),1.32(3H,s),0.90(3H,t).MS,m/e=416(M+).
1.動物
Central Animal Farm of the School of Medicine of Ribeiraoo Preto(FMRP−USP)起源のオスのウィスター系ラット(220〜250g)およびスイス系マウス(25〜30g)を、ボックス(41×33×17cm)当たり動物5匹のグループで、恒温室(24±2℃)内、12×12時間明暗周期で維持した。動物は、研究期間を通して自由に、水と食餌を受けた。
マウスにはHU−474(1、3および10mg/kg)を、10mL/kgの体積で腹腔内(IP)投与し、ラットにはHU−475(1、3および10nmol)をdlPAG内注入した。両薬剤とも、滅菌食塩水中2%Tween 80に溶解した。
dlPAG(座標:外側:−1.9mm;深さ:−4.3mm;角度:ラムダから16°;Paxinos and Watson、2005)にカニューレ(9.0mm、0.6mm外径)を一側性に埋め込むために、ラットを定位手術に供し、アクリルセメントで頭蓋骨に固定した(Campos&Guimaraoes,2008)。手術は、トリブロモエタノール2.5%(10.0mL/kg、IP)麻酔下で実施し、感染症を予防し、術後痛を減らすために、直前にVeterinary Pentabiotic(0.2mL、筋内)および鎮痛剤(Banamine、1.0mL/kg、皮下)を動物に投与した。術後、動物は、挙動試験の前に5〜7日間の回復期間を経験した。
動物は、挙動試験を受ける前に、dlPAGに、媒体またはHU−475の一側微量注入を受けた。この目的のために、ポリエチレン(P10)部分によって微量注射器(Hamilton,USA、10mL)に接続されたマイクロニードル(10.0mm、0.3mm外径)を、ガイドカニューレに挿入した。輸液ポンプ(KD Scientific,USA)を用いて、溶液を注入した。0.2μL溶液量を1分かけて注入した。注入後、薬物逆流を防止するために、さらに30秒間、針をカニューレに挿入したままにした(Campos&Guimaraes,2008)。
5.1 高架式十字迷路(EPM)ラット
実験を実施するために使用した木製EPMは防音恒温室(23℃)内にあり、1個の白熱灯(40W)が迷路から1.3m離れて置かれていた。装置は、2つのエンクローズドアーム(50×10×40cm)に垂直な、側壁のない2つの対向するオープンアーム(50×10cm)、全てのアームに共通した中央プラットフォーム(10×10cm)で構成される。装置は、地面より50cm上に上昇させてあり、動物が落下するのを防ぐために、オープンアームにアクリルの縁(1cm)を有する。このモデルで、齧歯類はオープンアームを自然に避け、エンクローズドアームをより広範に探検する。抗不安薬は、エンクローズドアーム侵入数に影響を及ぼさずにオープンアームにおける探検を増進し、通常これを使用して一般探検活動が評価される(File,1992)。最後の注入から10分後に、動物を、エンクローズドアームの1つに頭を向けて迷路の中央プラットフォームに乗せた。テストを5分間続け、記録した。Anymaze Software(バージョン4.5、Stoelting)を用いて動物の挙動を解析した。このソフトウェアは、EPMにおける動物の位置を示し、オープンアームにおける侵入のパーセンテージ(Peo)およびオープンアームにおける滞在時間のパーセンテージ(Pto)ならびにエンクローズドアーム(EA)における侵入数を自動的に計算する。動物は、その身体の90%が領域内にあったときのみ、オープンアームまたはエンクローズドアームに入ったと考えられた。全実験を、朝時間帯(8〜12a.m.)に実施した。
各アームの寸法が30×5cmであったことを除き、5.1と同様である。
水10cmが入っているガラス円柱(高さ25cm、直径17cm)内で、動物を個別に6分間の強制水泳に供した。マウスをビデオ録画し、不動時間(溺水を回避するために必要な緩慢動作を特徴とする)を最後の4分間に測定した。温度を23〜25℃に維持し、また警戒物質の影響を防止するために、各試行後に水を交換した(Zanelati et al.,2010)。
挙動試験後に、動物を抱水クロラール4%(10mL/kg)で麻酔し、生理食塩水0.9%を潅流させた。脳を取り出してホルマリン溶液10%中に3〜7日間保存した。間もなく、脳を、クライオスタット(Cryocut 1800)内で厚さ50μmの切片に薄切した。注入部位を、Paxinos and Watsonのアトラス(Paxinos and Watson,2005)から、図解で特定した。目標領域外に注入を受けたラットは、別のグループ(外群)に含められた。
高架式十字迷路におけるHU−475試験およびHU−474試験の結果を、クラスカル−ウォリス検定(Kruskal−Wallis test)で、続いてマン−ホイットニー検定(Mann−Whitney test)で、解析した。FSTで試験した動物のデータは、一元配置ANOVAで、続いてダンカンの検定(Duncan test)で解析した。
HU−475。本薬剤は、オープンアームへの侵入のパーセンテージを増加し(X2=9.66、DF=4、p<0.05、図1)、またオープンアームでの滞在時間のパーセンテージと同じ傾向を示した(X2=8.5、DF=4、p=0.075、図2)。エンクローズドアーム侵入数では、効果が認められなかった。
HU−475のdlPAG内注入は、エンクローズドアーム侵入数を変えずにEPMのオープンアームの探検を増進した。このことは、抗不安様効果を示し(File,1991)、ベル型の用量反応曲線を含む、同じパラダイムを使用してCBDにより生じたものに類似していた。しかし、CBDの有効用量は30nmolであり(試験した用量:15、30および60nmol)、同用量は、フォーゲル・パニッシュト・リッキング試験(Vogel punished licking test)で抗不安様効果を招来した(Campos&Guimaraoes,2008)。したがって、このモデルで、HU−475はCBDより10倍強力であった。
1.動物
実験は、体重25〜30gのオスC57BL/6Jマウスを使用して実施した。動物は、実験期間を通じて標準実験条件で維持され、水および食物を自由に入手できた。
HU−474(3および10mg/kg)を、滅菌食塩水(媒体)中2%Tween 80に溶解した。MK−801(NMDAアンタゴニスト、0.5mg/kg、Sigma,USA)を食塩水に溶解した。薬物は、10mL/kg量で腹腔内(ip)投与した。
動物(n=9〜11匹/群)は、媒体またはHU−474(3および10mg/kg)のi.p.投与を受け、続いて、30分後に、食塩水またはMK−801(0.5mg/kg)を受け、結果として下記の実験群となった:媒体+食塩水、HU 10+食潜水、媒体+MK−801、HU 3+MK−801、HU 10+MK−801。最終薬物注入の20分後に、動物をPPI試験に供した。
PPIを、連続した3ステップで実行した。第1ステップは、刺激が提示されない順応期間で構成されていた。慣れと呼ばれる第2ステップは、驚愕(パルス)の誘因となる刺激のみが提示された。驚愕反応パルスのインヒビションを評価するステップは、異なる刺激の64のランダムな提示で構成されていた:(i)パルス(ホワイトノイズ)105dB、20ms、(II)プレパルス(純音周波数7kHz)80、85および90dB、10ms、(III)続いてそれらの間に100ms間隔でプレパルス、および(IV)ゼロ(無刺激)。このセッションの期間中に、刺激を一定間隔(30s)で、各刺激を8回提示する。パルス(P)のみへの応答の振幅に応じて、PPIのパーセンテージを、プレパルス(PP)が先に付いたパルスの多回提示に応答した驚愕振幅のパーセントインヒビションとして表し、それは次式で得られた:%PPI=100―((PP/P)×100)。この式を使用して、0%は、パルスのみまたはプレパルスが先に付いたパルスによって誘発される驚愕の振幅間に差がないこと、したがってプレパルスインヒビションがないことを表す。この変換は、動物間の差に起因する統計的ばらつきを減少させ、プレパルスインヒビションの直接測定を表すために実施された(Issy et al.,2009)。
PPIのパーセンテージは、独立因子として処理し、プレパルス強度(80、85および90dB)は反復測定として処理して、反復MANOVAで解析した。ダンカンのポストホック検定(P<0.05)を使用して、有意MANOVAで示された差を確認した。
MANOVAは、プレパルス強度(F2,70=23.53、P<0.05)および処理(F4,35=45.42、P<0.05)の有意な主効果を明らかにしたが、プレパルス強度と処理(F8,70=1.08、P>0.05)との間の相互作用は示さなかった。MK−801は、テストした全てのプレパルス強度について有意なPPI破壊を増進した(P<0.05、ダンカンポスト検定)。HU−474(10mg/kg)は、試験した全てのプレパルス強度でMK−801 PPI破壊を減弱した(P<0.05、図6)。図6は、マウスにおいて、HU−474(3および10mg/kgi.p.)が、MK−801(M0.5mg/kg)によって誘発されるPPIの低下に及ぼす効果を表す。結果は、プレパルスが先行するパルスの多回提示に応答した驚愕振幅のパーセントインヒビションを表し、平均値±SEMとして表されている。*は、媒体−媒体との有意差を示し、#は、媒体−MK群との有意差を示す。
単回CBD投与(5mg/kg、I.p.)は、スイス系マウスにおいて、MK801(0.3〜1mg/kg、i.p.)により引き起こされるPPI欠損を減弱した(Long et al.,2006)。この場合、有効なCBD用量(本著者らは、1および15mg/kgも試験した)は、HU−474(10mg/kg)で確認された用量より低かったことを確認する。
Claims (11)
- 一般式(V):
(ここでR1は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニル、−C(=O)R8、−C(=O)OR9から選択され;
R2は、それぞれ少なくとも1つのFで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択され;
R3およびR4は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R12からそれぞれ独立に選択され;但し、R3およびR4の少なくとも1つは、Hとは異なり;
R5は、それぞれ、−OH、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のC5〜C12アルキル、直鎖状または分枝状のC5〜C9アルコキシ、直鎖状または分枝状のC1〜C7エーテルから選択され;
R8およびR9は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択され;
R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択され;および
R11およびR12は、H、OH、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルコキシ、−NH3、直鎖状または分枝状のC1〜C5アミンから独立に選択される)
を有することを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
- 不安、鬱病および精神分裂病の治療用医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物において、R1は直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、−OR10であり;R10は、H、直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、R1は、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキルであり、R3およびR4はそれぞれOHであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、R5は直鎖状または分枝状のC5〜C12アルキルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、R1は、それぞれFで置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物において、R2は、それぞれFで置換されている、直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルケニル、直鎖状または分枝状のC2〜C10アルキニルから選択されることを特徴とする化合物。
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