ES2894836T3 - Compuestos de CBD fluorados, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

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Antonio Waldo Zuardi
Flavio Pereira Kapczinski
Jaime Eduardo Cecilio Hallak
Francisco Silveira Guimaraes
Jose Alexandre De Souza Crippa
Aviva Breuer
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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de entre cualquiera de: (a) **(Ver fórmula)** y (b) **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de CBD fluorados, composiciones y usos de los mismos
CAMPO TECNOLÓGICO
La presente invención se refiere a compuestos de CBD sustituidos con flúor, composiciones de los mismos y usos de los mismos para la preparación de medicamentos.
TÉCNICA ANTERIOR
A continuación se enumeran las referencias que se consideran relevantes como antecedentes de la materia descrita:
Bibliografía
- Campos, A.C. y Guimaraes, F. S. Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology (Berl). 199(2):223-30, 2008.
- File, S. E. Behavioural detection of anxiolytic action, in Experimental approaches to anxiety and depression (Elliott, J. M., Heal, D. J. y Marsden, C. A., eds.) págs. 25-44, Wiley, Nueva York, 1992.
-Issy A. C., Salum C. y Del Bel E. A. Nitric oxide modulation of methylphenidate-induced disruption of prepulse inhibition in Swiss mice. Behavioural Brain Research. 205(2):475-81, 2009.
- Long, L. E., Malone, D. T. y Taylor D. A. Cannabidiol Reverses MK-801-Induced Disruption of Prepulse Inhibition in Mice. Neuropsychopharmacology 31:795-803, 2006.
- Moreira, F. A. y Guimaraes, F. S. Cannabidiol inhibits the hyperlocomotion induced by psychotomimetic drugs in mice. European Journal of Pharmacology. 512(2-3):199-205, 2005.
- Onaivi, E. S., Green, M. R. y Martin B. R. Pharmacological characterization of cannabinoids in the levated plus maze. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255:1002-9, 1990.
- Paxinos G. y Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Nueva York, 1997.
- Zanelati, T. V., Biojone, C., Moreira, F. A., Guimaraes, F. S. y Joca, S. R. Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. British Journal of Pharmacology 159:122-8, 2010.
El reconocimiento de las referencias que anteceden no debe interpretarse como que estas son de algún modo pertinentes para la patentabilidad de la materia descrita en la presente. Además, se identifican los siguientes documentos:
El documento de patente WO2011/006099 que, en las páginas 27, 79 y 81, describe dos compuestos de tipo CBD fluorados similares a la estructura general (I) representada a continuación, con un flúor unido en posición orto o para del grupo fenilo.
Los documentos de patente WO 2009/018389, US2011/052694 y WO2012/011112, los cuales describen derivados del CBD similares a la estructura general (I) representada a continuación, pero sin sustituyentes flúor.
DESCRIPCIÓN GENERAL
En esta invención se describe un compuesto que tiene la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
donde
--------- es un enlace simple o doble;
Ri se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, -C(=O)R8, -C(=O)OR9, cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F;
R2 se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado y alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -OR10, -C(=O)Rn y -OC(=O)R12; siempre que al menos uno de R3 y R4 sea diferente de H;
R5 se selecciona de entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado, siendo cada uno sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de entre -OH, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada, halógeno, fenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada;
R10 se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno opcionalmente de entre H y F;
siempre que al menos uno de R13, R14, R15 y R16 sea F o al menos uno de Ri y R2 esté sustituido con F.
También se describe un compuesto que tiene la fórmula general (II):
Figure imgf000004_0001
donde
--------- es un enlace simple o doble;
Ri se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, -C(=O)R8, -C(=O)OR9, cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -OR10, -C(=O)Rn y -OC(=O)R12; siempre que al menos uno de R3 y R4 sea diferente de H;
R5 se selecciona de entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado, siendo cada uno sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de entre -OH, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada, halógeno, fenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R10 se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno opcionalmente de entre H y F;
siempre que al menos uno de R13, R14, R15 y R16 sea F o Ri esté sustituido con F.
También se describe un compuesto que tiene la fórmula general (III):
Figure imgf000004_0002
donde
--------- es un enlace simple o doble;
Ri se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, -C(=O)R8 y -C(=O)OR9;
R2 se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado y alquinilo C2-C10 lineal o ramificado;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -OR10, -C(=O)Rn y -OC(=O)R12; siempre que al menos uno de R3 y R4 sea diferente de H;
R5 se selecciona de entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado, siendo cada uno sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de entre -OH, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada, halógeno, fenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R10 se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R13 y R14 se seleccionan cada uno opcionalmente de entre H y F;
siempre que al menos uno de R13 y R14 sea F.
También se describe un compuesto que tiene la fórmula general (IV)
Figure imgf000005_0001
donde
--------- es un enlace simple o doble;
R1 se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, -C(=O)R8, -C(=O)OR9, cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F;
R2 se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado y alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -OR10, -C(=O)Rn y -OC(=O)R12; siempre que al menos uno de R3 y R4 sea diferente de H;
R5 se selecciona de entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado, siendo cada uno sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de entre -OH, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada, halógeno, fenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
Río se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada;
R15 y R16 se seleccionan cada uno opcionalmente de entre H y F;
siempre que al menos uno de R15 y R16 sea F o al menos uno de Ri y R2 esté sustituido con F.
En algunas descripciones,----- es un doble enlace.
En algunas otras descripciones, R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado; R3 y R4 son cada uno, independientemente, -OR10 y R10 se selecciona de entre H y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado.
En otras descripciones, R1 es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R3 y R4 son OH.
En otras descripciones, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, -OR10 y -OC(=O)R12; R10 se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y R12 se selecciona de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -NH3 y amina C1-C5 lineal o ramificada.
En algunas descripciones, R5 es un alquilo C6-C12 lineal o ramificado.
En descripciones adicionales, al menos uno de R13, R14, R15 y R16 es F.
En otras descripciones, al menos uno de R13 y R14 es F.
En otras descripciones, al menos uno de R15 y R16 es F.
En otras descripciones, al menos uno de R1 y R2 está sustituido con F.
En otras descripciones adicionales, R1 se selecciona de entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado y alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, siendo cada uno sustituido por F.
En descripciones adicionales, R2 se selecciona de entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado y alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, cada uno sustituido por F.
En descripciones adicionales, un compuesto es de la fórmula general (V):
Figure imgf000006_0001
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la misma.
En otras descripciones, un compuesto es de la fórmula general (VI):
Figure imgf000007_0001
donde Ri , R3, R4, R5, R15 y R16 son como se definen en la misma.
También se describe un compuesto que tiene la fórmula general (I):
Figure imgf000007_0002
donde
--------- es un enlace doble;
R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un F;
R2 es un alquenilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un F;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, -OR10 y -OC(=O)R12, siempre que al menos uno de R3 y R4 sea diferente de H;
R5 es un alquilo C6-C12 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de entre -OH, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada, halógeno, fenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R10 se selecciona de entre H, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
R12 se selecciona de entre H, OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NH3, amina C1-C5 lineal o ramificada;
R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno opcionalmente de entre H y F;
siempre que al menos uno de R13, R14, R15 y R16 sea F o al menos uno de Ri y R2 esté sustituido con F.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0001
También se describe un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0002
También se describe un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0003
La invención proporciona además un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0004
Debe entenderse que el término «alquilo C i-C s lineal o ramificado» abarca una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene 1, 2 , 3 , 4 , 5, 6 , 7 u 8 átomos de carbono, donde todos los enlaces son enlaces simples.
Debe entenderse que el término «alquenilo C2-C10 lineal o ramificado» abarca una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, que tiene al menos un enlace doble insaturado entre al menos dos átomos de carbono.
Debe entenderse que el término «alquinilo C2-C10 lineal o ramificado» abarca una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, que tiene al menos un enlace triple insaturado entre al menos dos átomos de carbono.
Debe entenderse que el término «cada uno sustituido opcionalmente por al menos un F» se refiere a la opción de tener al menos un átomo de flúor sustituido en cualquiera de los sustituyentes tales como R1 y/o R2 en cualquier posición, sustituyendo al menos un átomo de hidrógeno.
Debe entenderse que el término «grupo alcoxi C5-C9 lineal o ramificado» abarca un radical de -OR donde R es un alquilo lineal o ramificado que tiene 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono.
Debe entenderse que el término «éter C1-C7 lineal o ramificado» abarca un radical de - R'OR donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y R' es un grupo alcanilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono.
Debe entenderse que el término «amina C1-C5 lineal o ramificada» abarca una amina primaria (-NH2R), secundaria (-NHRR') o terciaria (-N+RR'R") donde R, R' y R" son cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono.
Debe entenderse que el término «halógeno» abarca cualquier átomo de halógeno, incluido F, Cl, Br y I.
El término «arilo» pretende abarcar grupos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que contienen desde 6 hasta 19 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fluorenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, el término «heteroarilo» se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros, donde uno o más (y en algunas realizaciones entre 1 y 3) de los átomos del sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto del carbono que incluye, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede fusionarse opcionalmente con un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
El término «cicloalquilo» se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclicos o multicíclicos, en una realización de 3 a 10 miembros, en otra realización de 4 a 7 miembros y en realizaciones adicionales entre 5 y 6 átomos de carbono miembros.
El término «heterocicloalquilo» se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos, en una realización de 3 a 10 miembros, en otra realización de 4 a 7 miembros, en una realización adicional entre 5 a 6 miembros, donde uno o más (y en ciertas realizaciones entre 1 a 3) de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto del carbono que incluye, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno o azufre. En las realizaciones donde el(los) heteroátomo(s) es(son) nitrógeno, el nitrógeno está sustituido opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclalquilo, acilo, guanidina, o el nitrógeno puede ser un grupo amonio cuaternario donde los sustituyentes se seleccionan del modo indicado anteriormente.
Cuando se hace referencia a un compuesto descrito en esta invención, donde al menos uno de R13, R14, R15 y R16 es F o al menos uno de R1 y R2 está sustituido con F, debe entenderse que abarca un compuesto donde al menos uno de R13, R14, R15 y R16 es F o al menos uno de R1 y R2 es un sustituyente como se ha definido anteriormente en esta invención, donde al menos uno de sus átomos de hidrógeno (en cualquier lugar de la porción) está sustituido por un átomo de F.
En algunas otras descripciones, al menos uno de R13, R14, R15 y R16 es F y al menos uno de R1 y R2 está sustituido con F. De acuerdo con esta descripción, se trata de un compuesto donde al menos uno de R13, R14, R15 y R16 es F o al menos uno de R1 y R2 es un sustituyente como se ha definido anteriormente en esta invención, donde al menos uno de sus átomos de hidrógeno (en cualquier lugar de la fracción) está sustituido por un átomo de F.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona una composición que comprende al menos un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención.
En algunas realizaciones de una composición de la invención, dicha composición es una composición farmacéutica.
Una composición farmacéutica de la presente invención tiene potentes propiedades antioxidantes y/o de eliminación de radicales libres, que impiden o reducen el daño oxidativo en los sistemas biológicos, tal como se produce en las lesiones isquémicas o daños por reperfusión, o en las enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Alzheimer, la demencia causada por el VIH, y muchas otras enfermedades relacionadas con la oxidación.
Por tanto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención (tal como se ha definido en cualquier aspecto y realización de un compuesto de la invención) que es una composición antioxidante. Tal y como se utiliza en esta invención, un «antioxidante» es una sustancia que, cuando está presente en una mezcla que contiene una molécula biológica de sustrato oxidable, retrasa o impide de forma significativa la oxidación de la molécula biológica de sustrato. Los antioxidantes pueden actuar eliminando radicales libres reactivos biológicamente importantes u otras especies reactivas de oxígeno (O2-, H2O2, OH, HOCl, ferrilo, peroxilo, peroxinitrito y alcoxilo), o impidiendo su formación, o convirtiendo catalíticamente el radical libre u otras especies reactivas de oxígeno en una especie menos reactiva.
La actividad antioxidante relativa puede medirse mediante estudios de voltametría cíclica, donde el voltaje (eje x) es un índice de la actividad antioxidante relativa. El voltaje al que se produce el primer pico es una indicación del voltaje al que se dona un electrón que, a su vez, es un índice de la actividad antioxidante.
Las «dosis de antioxidantes terapéuticamente eficaces» pueden determinarse mediante varios procedimientos, que incluyen generar una curva empírica dosis-respuesta, predecir la potencia y la eficacia de un congénere mediante el uso de procedimientos de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) o de modelado molecular, y otros procedimientos utilizados en las ciencias farmacéuticas. Dado que el daño oxidativo es generalmente acumulativo, no existe un umbral mínimo (o dosis) con respecto a la eficacia. Sin embargo, se pueden establecer dosis mínimas para producir un efecto terapéutico o profiláctico detectable para determinados grados de actividad de la enfermedad.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la invención en cuestión en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los agentes auxiliares son «aceptables» en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los destinatarios de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluida la administración transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluida la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o a través de un implante. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en el arte de la farmacia.
Tales procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación los compuestos utilizados en la invención o combinaciones de los mismos con cualquier agente auxiliar. El(los) agente(s) auxiliar(es), también denominado(s) ingrediente(s) accesorio(s), incluye(n) aquellos convencionales en la técnica, tales como vehículos, rellenos, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse como unidades de dosificación discretas tales como pastillas, comprimidos, grageas o cápsulas, o como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión. El principio activo también puede presentarse también como bolo o pasta. Las composiciones se pueden procesar adicionalmente en un supositorio o enema para la administración rectal.
La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente, en combinación con el material de envasado, que incluye instrucciones para el uso de la composición para un uso como el descrito anteriormente.
Para la administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen la inyección estéril acuosa y no acuosa. Las composiciones se pueden presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, frascos y ampollas sellados, y se pueden almacenar en una condición de liofilización (liofilizadas) que únicamente requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Para la administración transdérmica, por ejemplo, se pueden contemplar geles, parches o pulverizadores. Las composiciones o formulaciones adecuadas para la administración por vía pulmonar, por ejemplo, por inhalación nasal, incluyen polvos finos o nebulizaciones que pueden generarse por medio de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores.
La dosis exacta y la pauta de administración de la composición dependerán necesariamente del efecto terapéutico o nutricional que se quiera conseguir y pueden variar con la fórmula concreta, la vía de administración, la edad y la afección del sujeto al que se va a administrar la composición.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento de al menos una afección, enfermedad o trastorno seleccionado de entre el grupo que consiste en: - trastornos psiquiátricos (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: ansiedad y estrés, depresión, esquizofrenia, pánico, síntomas de abstinencia por adicción al cannabis y al tabaco, efecto facilitador de la recompensa de la morfina y la cocaína, reduce los efectos del cannabis y THC tales como pérdida de memoria, síntomas de tipo psicótico);
- inflamación (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: enfermedad de Crohn, enteropatía inflamatoria, colitis, pancreatitis, asma, dolor inflamatorio crónico y neuropático);
- enfermedades, afecciones o trastornos relacionados con la oxidación (condiciones patológicas que resultan, al menos en parte, de la producción de o exposición a radicales libres, en particular oxirradicales, o especies reactivas de oxígeno). Es evidente para los expertos en la materia que la mayoría de las condiciones patológicas son multifactoriales, y que asignar o identificar los factores causales predominantes para cualquier condición particular es, con frecuencia, difícil. Por estos motivos, el término «enfermedad relacionada con los radicales libres» abarca estados patológicos que están reconocidos como afecciones en las que los radicales libres o las especies reactivas de oxígeno (ERO) contribuyen a la patología de la enfermedad, o donde se ha demostrado que la administración de un inhibidor (p. ej. desferroxamina), eliminador (por ejemplo, tocoferol, glutatión) o catalizador de radicales libres (por ejemplo, superóxido dismutasa, catalasa) produce un beneficio detectable al disminuir los síntomas, aumentar la supervivencia o proporcionar otros beneficios clínicos detectables al tratar o impedir el estado patológico. Entre las enfermedades asociadas a la oxidación se incluyen, sin limitación, enfermedades relacionadas con los radicales libres tales como isquemia, lesión por reperfusión, enfermedades inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (tales como un ictus tromboembólico o hemorrágico) que pueden conducir a isquemia o infarto en el cerebro, isquemia operatoria, hemorragia traumática (por ejemplo, choque hipovolémico que puede conducir a hipoxia o anoxia del SNC), traumatismo de la médula espinal, síndrome de Down, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o diabetes), formación de cataratas, uveítis, enfisema, úlceras gástricas, toxicidad por oxígeno, neoplasia, apoptosis no deseada, enfermedad por radiación y otras. La presente invención se dirige además a un compuesto o composición de la invención utilizado en el tratamiento de enfermedades oxidativas del SNC. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención se utiliza para impedir, detener o tratar el daño neurológico en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; la neurodegeneración autoinmune del tipo que puede presentarse en la encefalitis, y el daño neuronal hipóxico o anóxico que puede resultar de la apnea, la parada respiratoria o la parada cardíaca, y la anoxia causada por ahogamiento, cirugía o traumatismo cerebral (como la conmoción cerebral o el shock medular).
- artritis reumatoide;
- enfermedades cardiovasculares (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: reduce el tamaño del infarto y aumenta el flujo sanguíneo en los accidentes cerebrovasculares; reduce la vasoconstricción; disminuye el daño vascular causado por un entorno de alta glucosa; reduce la hiperpermeabilidad vascular);
- obesidad (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: consumo de alimentos; disminución del apetito); síndrome metabólico);
- diabetes, trastornos y síntomas relacionados (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: tipo 1 y tipo 2, cardiomiopatía y retinopatía asociadas a la diabetes);
- vómitos y náuseas;
- lesiones isquémicas o daños por reperfusión relacionados con el miocardio;
- enfermedades hepáticas o renales;
- lesión por hipoxia o isquemia;
- daño neuronal debido a enfermedades o lesiones neurológicas (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; enfermedad de Alzheimer; infarto cerebral; encefalopatía hepática; lesión cerebral por traumatismo; isquemia cerebral; lesión de la médula espinal; efectos de recuperación de la memoria);
- cáncer y resistencia a la quimioterapia contra el cáncer (ninguno de los ejemplos limitantes incluye: migración de células cancerosas (metástasis); inhibe la angiogénesis);
- epilepsia y convulsiones;
y cualquier condición o síntoma asociado a las mismas.
En realizaciones adicionales, dicha afección, enfermedad, trastorno o síntoma asociado a la inflamación se selecciona de entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria, diabetes y cualquier combinación de las mismas.
En otras realizaciones adicionales, dicha enfermedad es una enfermedad o trastorno psiquiátrico o cualquier síntoma asociado al mismo.
En otras realizaciones, dicha enfermedad o trastorno psiquiátrico o cualquier síntoma asociado al mismo se selecciona de entre ansiedad, estrés, depresión, esquizofrenia, pánico, síntomas de abstinencia debido al consumo de sustancias, efecto facilitador de la recompensa de las sustancias adictivas, pérdida de memoria y síntomas de tipo psicótico asociados al abuso de sustancias.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en la reducción del estrés oxidativo.
Cuando se hace referencia a «reducción del estrés oxidativo», debe entenderse que abarca cualquier reducción cualitativa o cuantitativa del estrés oxidativo en un tejido o célula corporal de un individuo tratado con un compuesto o composición de la invención. El estrés oxidativo se caracteriza por un desequilibrio entre la manifestación sistémica de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicar fácilmente los intermediarios reactivos o reparar el daño resultante. Las alteraciones del estado de reducción-oxidación normal de las células pueden causar efectos tóxicos a través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan todos los componentes de la célula, incluidas las proteínas, los lípidos y el ADN. Además, algunas especies oxidativas reactivas actúan como mensajeros celulares en la señalización reducción-oxidación. Por tanto, el estrés oxidativo puede provocar alteraciones en los mecanismos normales de señalización celular.
Entre la lista no limitante de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados con el estrés oxidativo en una célula o tejido de un sujeto se encuentran: cáncer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, esquizofrenia, trastorno bipolar, síndrome del cromosoma X frágil, enfermedad de células falciformes, liquen plano, vitíligo, autismo y síndrome de fatiga crónica.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad, afección o trastorno causado por o asociado al estrés oxidativo.
Entre las enfermedades asociadas a la oxidación se incluyen, sin limitación, enfermedades asociadas a los radicales libres tales como isquemia, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (tales como un ictus tromboembólico o hemorrágico) que pueden conducir a isquemia o infarto en el cerebro, isquemia operatoria, hemorragia traumática (por ejemplo, choque hipovolémico que puede conducir a hipoxia o anoxia del SNC), traumatismo de la médula espinal, síndrome de Down, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o diabetes), formación de cataratas, uveítis, enfisema, úlceras gástricas, toxicidad por oxígeno, neoplasia, apoptosis no deseada, enfermedad por radiación y otras. Se cree que la presente invención es especialmente beneficiosa en el tratamiento de las enfermedades oxidativas del SNC, debido a la capacidad de los cannabinoides de atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer sus efectos antioxidantes en el cerebro. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o compuesto de la presente invención se utiliza para impedir, detener o tratar el daño neurológico en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; la neurodegeneración autoinmune del tipo que puede presentarse en la encefalitis, y el daño neuronal hipóxico o anóxico que puede resultar de la apnea, la parada respiratoria o la parada cardíaca, y la anoxia causada por ahogamiento, cirugía o traumatismo cerebral (como la conmoción cerebral o el shock medular).
En algunas realizaciones, dicha enfermedad, afección o trastorno causado o asociado al estrés oxidativo se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos neurológicos oxidativos, enfermedades asociadas a los radicales libres, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia operatoria, hemorragia traumática, traumatismo de la médula espinal, síndrome de Down, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes, formación de cataratas, uveítis, enfisema, úlceras gástricas, toxicidad por oxígeno, neoplasia, apoptosis no deseada, enfermedad por radiación y cualquier combinación de las mismas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto según lo definido en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones oxidativas del SNC.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto según lo definido en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en impedir, detener o tratar el daño neurológico en un sujeto que padece al menos una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; neurodegeneración autoinmune, daño neuronal hipóxico o anóxico, parada respiratoria o cardiaca, anoxia causada por ahogamiento y cirugía o traumatismo cerebral o cualquier combinación de las mismas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto según lo definido en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad isquémica o neurodegenerativa del sistema nervioso central.
En algunas realizaciones de un compuesto para el uso anterior, dicha enfermedad isquémica o neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en: infarto isquémico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y demencia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana, síndrome de Down, cardiopatía o cualquier combinación de las mismas.
En un aspecto adicional, la invención abarca un uso de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento (o una composición farmacéutica).
La invención proporciona además un uso de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una afección, enfermedad o trastorno seleccionado de entre el grupo que consiste en trastornos psiquiátricos, inflamación, afecciones asociadas a la oxidación, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, obesidad, diabetes y trastornos y síntomas asociados, vómitos y náuseas, lesión isquémica o daño por reperfusión asociados a miocardiopatías, enfermedades hepáticas o renales, lesión por hipoxia o isquemia, daño neuronal debido a enfermedades o lesiones neurológicas, cáncer y resistencia a la quimioterapia contra el cáncer, epilepsia y convulsiones, y cualquier afección o síntoma asociado a las mismas. En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para su la fabricación de un medicamento para la reducción del estrés oxidativo.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad, afección o trastorno causado por o asociado al estrés oxidativo.
En algunas realizaciones de un uso mencionado anteriormente, dicha enfermedad, afección o trastorno causado o asociado al estrés oxidativo se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos neurológicos oxidativos, enfermedades asociadas a los radicales libres, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia operatoria, hemorragia traumática, traumatismo de la médula espinal, síndrome de Down, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes, formación de cataratas, uveítis, enfisema, úlceras gástricas, toxicidad por oxígeno, neoplasia, apoptosis no deseada, enfermedad por radiación y cualquier combinación de las mismas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un uso de un compuesto según la invención (tal como se define en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones del SNC asociados a la oxidación.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto según la invención (tal como se ha definido en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención), para la fabricación de un medicamento para prevenir, impedir, detener o tratar el daño neurológico en un sujeto que padece al menos una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; neurodegeneración autoinmune, daño neuronal hipóxico o anóxico, parada respiratoria o cardiaca, anoxia causada por ahogamiento y cirugía o traumatismo cerebral o cualquier combinación de las mismas. En un aspecto adicional, la invención proporciona un uso de un compuesto según la invención (tal como se ha definido en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad isquémica o neurodegenerativa del sistema nervioso central. En algunas realizaciones de un uso anterior, dicha enfermedad isquémica o neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en: infarto isquémico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y demencia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana, síndrome de Down, cardiopatía o cualquier combinación de las mismas.
También se describe un procedimiento de tratar una afección, enfermedad, trastorno o síntoma asociado a la inflamación en un individuo con necesidad del mismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención.
También se describe un procedimiento de reducción del estrés oxidativo en un tejido o un órgano de un sujeto con necesidad del mismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención, tal como se ha descrito anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención.
T ambién se describe un procedimiento de tratar cualquier enfermedad, afección o trastorno relacionado con el estrés oxidativo en un individuo con necesidad del mismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención, tal como se ha definido anteriormente en esta invención en todos los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención.
En algunas descripciones de un procedimiento anterior, dicha enfermedad, afección o trastorno causado por o asociado al estrés oxidativo se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos neurológicos oxidativos, enfermedades asociadas a los radicales libres, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, lupus eritematoso sistémico, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia operatoria, hemorragia traumática, traumatismo de la médula espinal, síndrome de Down, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes, formación de cataratas, uveítis, enfisema, úlceras gástricas, toxicidad por oxígeno, neoplasia, apoptosis no deseada, enfermedad por radiación y cualquier combinación de las mismas.
También se describe un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del SNC asociados a la oxidación en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (tal como se ha definido en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención).
También se describe un procedimiento para impedir, detener o tratar el daño neurológico en un individuo que padece al menos una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; neurodegeneración autoinmune, daño neuronal hipóxico o anóxico, parada respiratoria o cardiaca, anoxia causada por ahogamiento y cirugía o traumatismo cerebral, comprendiendo administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (tal como se ha definido en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención). También se describe un procedimiento de tratar una enfermedad isquémica o neurodegenerativa en el sistema nervioso central de un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (tal como se ha definido en cualquiera de los aspectos y realizaciones de un compuesto de la invención).
En algunas descripciones de un procedimiento anterior, dicha enfermedad isquémica o neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en: un infarto isquémico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y demencia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana, síndrome de Down, cardiopatía o cualquier combinación de las mismas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
A los efectos de comprender mejor la materia que se describe en esta invención y de ejemplificar cómo puede llevarse a cabo en la práctica, a continuación se describen realizaciones únicamente a modo de ejemplo no taxativo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 muestra los efectos de HU-475 (un compuesto de la invención 1, 3 y 10 nmol, n=8-9 animales/grupo) y del vehículo (n=7) microinyectados en la sustancia gris periacueductal dorsolateral de ratas sometidas al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de entradas en los brazos abiertos. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo (p<0,05).
La figura 2 muestra los efectos de HU-475 (un compuesto de la invención 1, 3 y 10 nmol, n=8-9 animales/grupo) y de entradas al vehículo (n=7) microinyectados en la sustancia gris periacueductal dorsolateral de ratas sometidas al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como medias ± SEM del porcentaje de tiempo de permanencia en los brazos abiertos. indica una tendencia (p<0,1) para una diferencia con respecto al vehículo.
La figura 3 muestra los efectos de HU-474 (un compuesto de la invención 1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales/grupo) y del vehículo (n=7) en ratones sometidos al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de tiempo en los brazos abiertos. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo.
La figura 4 muestra los efectos de HU-474 (un compuesto de la invención 1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales/grupo) y del vehículo (n=7) en ratones sometidos al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de entradas en los brazos abiertos.
La figura 5 muestra los efectos de HU-474 (un compuesto de la invención 1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales /grupo) y del vehículo (n=7) en el tiempo de inmovilidad de los ratones(s) mostrado por los ratones sometidos a la prueba FST. Datos expresados como media ± SEM. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo.
La figura 6 muestra los efectos de HU-474 (3 y 10 mg/kg por vía intraperitoneal) en ratones sobre el deterioro de la IEP inducido por MK-801 (M 0,5 mg/kg). Los resultados se expresan como medias ± SEM. * indica una diferencia significativa con respecto al grupo vehículo-vehículo, # indica una diferencia significativa con respecto al grupo vehículo-MK.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Ejemplo 1: fluoración de cannabidiol (HU-474)
Figure imgf000015_0001
A una solución de cannabidiol (942 mg, 3 mmol) en CH2Cl2 seco (42 ml) se añadió triflato de 1-fluoropiridinio (742 mg, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con CH2Cl2, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El aceite obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice (75 g). La elución con éter al 2 % en éter de petróleo produjo el compuesto 4'-fluoro-cannabidiol (HU-474) como sólido (300 mg, 27 %), p.f. de 59 a 61 °C. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 86,17 (1H, s, arom.) 5,52 (1H, s), 4,56 (1H, s), 4,44 (1H, s), 3,92 (1H, s), 2,50 (2H, b), 2,19-2,05 (2H, b), 1,77 (3H, s), 0,86 (3H, t). EM, m/e = 332 (M+).
Ejemplo comparativo 2: fluoración del diacetato de cannabidiol (HU-475) Etapa A
Figure imgf000015_0002
diacetato de 10-hidroxi-cannabidiol
A una suspensión de SeO2 (219 mg, 2 mmol) y t-BuOOH (2,8 mL, 70 % en agua) en CH2Cl2 (7 ml) se añadió una solución de diacetato de cannabidiol (2 g, 5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguida de una solución saturada de NaHSO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El aceite obtenido se purificó en columna de gel de sílice (50 g). La elución con éter al 13 % en éter de petróleo produjo el compuesto requerido, diacetato de 10-hidroxi-cannabidiol (670 mg, 40 %) como aceite. RMN H1 (300 MHz, CDCla), 86,7 (2H, s), 5,17 (1H, s), 4,99 (1H, s), 4,87 (1H, s), 3,70-3,80 (2H m), 3,53-3,58 (1H, m), 2,52-2,57 (2H, t J = 7,6 Hz), 2,39-2,48 (1H d J = 5,1 Hz), 2,18 (6H, s), 2,06 (1H, s), 2,0 (1H, s), 1,58 (1H, s), 1,25-1,31 (4H, m), 0,86-0,90 (3H t, J = 6,45 Hz).
Etapa B
Figure imgf000016_0001
Se añadió el alcohol (414 mg, 1 mmol) en CH2CI2 seco (4 ml) en atmósfera de N2 a una solución helada de DAST (0,18 ml, 1,5 mmol). Tras 15 min. a 0 °C, se añadió Na2CÜ3 sólido (125 mg, 1 mmol). A continuación, la fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa fría 1M de Na2CÜ3, y después con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó. El material crudo resultante se purificó en una columna de gel de sílice (20 g) utilizando éter al 10 % en éter de petróleo para proporcionar el producto fluorado diacetato de 10-fluoro-cannabidiol (HU-475) (77,5 mg, 18,6 %). RMN H1 (300 MHz, CDCh), 56,74 (2H, s), 5,21 (1H, s), 5,01 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,50 (1H, s), 3,6 (1H, b), 2,73 (1H, t), 2,57 (2H, t), 2,21 (6H, s), 2,08-1,59 (8H, ms), 1,32 (3H, s), 0,90 (3 H, t). EM, m/e = 416 (M+).
Ejemplo 3: efecto in vivo de HU-474 en ratones y HU-475 en ratas
1. Animales
Se mantuvieron ratas Wistar macho (220-250 g) y ratones suizos (25-30 g) procedentes de la Granja Central de Animales de la Escuela de Medicina de Ribeirao Preto (FMRP-USP) en grupos de cinco animales por caja (41 x 33 x 17 cm) en una sala con temperatura controlada (24 ± 2 °C) con un ciclo de luz-oscuridad de 12 x 12 h. Recibieron agua y comida ad libitum durante todo el tiempo del estudio.
2. Composiciones
Se administró HU-474 (1, 3 y 10 mg/kg) por vía intraperitoneal (IP) en ratones a un volumen de 10 ml/kg y se inyectó HU-475 (1, 3 y 10 nmol) a través de la sustancia gris periacueductal dorsolateral (intra-dlPAG) en ratas. Ambos fármacos se disolvieron en Tween 80 al 2 % en solución salina estéril.
3. Cirugía estereotáxica (HU-475)
Las ratas fueron sometidas a una cirugía estereotáxica para implantar unilateralmente cánulas (9,0 mm, 0,6 mm de diámetro exterior) en la sustancia gris periacueductal dorsolateral (coordenadas: lateral: -1,9 mm; profundidad: -4,3 mm; ángulo: 16° desde lambda; Paxinos y Watson, 2005), fijadas al cráneo con cemento acrílico (Campos & Guimaraes, 2008). Las cirugías se realizaron bajo anestesia con tribromoetanol al 2,5 % (10,0 ml/kg, por vía IP) e inmediatamente después los animales recibieron pentabiótico veterinario (0,2 ml, intramuscular) y analgésico (banamina, 1,0 ml/kg, subcutánea) para impedir infecciones y disminuir el dolor posquirúrgico. Tras la cirugía, los animales se sometieron a un periodo de recuperación de 5 a 7 días antes de las pruebas de comportamiento.
4. Microinyección (HU-475)
Los animales recibieron microinyecciones unilaterales de vehículo o HU-475 en la sustancia gris periacueductal dorsolateral antes de ser sometidos a las pruebas de comportamiento. Para ello, se insertaron en las cánulas guía microagujas (10,0 mm, 0,3 mm de diámetro exterior), conectadas a una microjeringa (Hamilton, EE. UU., 10 ml) a través de un segmento de polietileno (P10). Las soluciones se inyectaron con la ayuda de una bomba de infusión (KD Scientific, EE. UU.). Se inyectó un volumen de solución de 0,2 ^l durante 1 minuto. Después de las inyecciones, las agujas permanecieron insertadas en las cánulas durante 30 segundos adicionales para impedir el reflujo del fármaco (Campos & Guimaraes, 2008).
5. Aparatos
5.1 Ratas en laberinto en cruz elevado (LCE)
El LCE de madera utilizado para realizar los experimentos estaba ubicado en una sala con sonido atenuado y temperatura controlada (23 °C), con una luz incandescente (40 W) situada a 1,3 m de distancia del laberinto. El aparato consiste en dos brazos abiertos opuestos (50 x 10 cm) sin paredes laterales, perpendiculares a dos brazos cerrados (50 x 10 x 40 cm), con una plataforma central común a todos los brazos (10 x 10 cm). El aparato está elevado a 50 cm del suelo y tiene un borde acrílico (1 cm) en los brazos abiertos para impedir la caída de animales. En este modelo, los roedores evitan lógicamente los brazos abiertos, explorando más ampliamente los brazos cerrados. Los fármacos ansiolíticos aumentan la exploración en los brazos abiertos sin afectar al número de entradas en los brazos cerrados, lo que suele utilizarse para evaluar la actividad exploratoria general (File, 1992). Diez minutos después de la última inyección, se situó al animal en la plataforma central del laberinto con la cabeza orientada hacia uno de los brazos cerrados. La prueba duró 5 min y se registró. Se analizó el comportamiento del animal con la ayuda del software Anymaze (versión 4.5, Stoelting). Este software indica la ubicación del animal en el LCE y calcula automáticamente el porcentaje de entradas (Peo), el tiempo de permanencia en los brazos abiertos (Pto) y el número de entradas en los brazos cerrados (EA). Únicamente se consideró que los animales entraban en un brazo abierto o cerrado cuando el 90 % de su cuerpo se encontraba dentro de la región. Todos los experimentos se realizaron en el periodo matinal (de 8 a 12 de la mañana).
5.2 Ratones en laberinto en cruz elevado (LCE)
Similar a 5.1, excepto que cada brazo medía 30 x 5 cm.
5.3 Ratones sometidos a la prueba de natación forzada (PNF)
Los animales fueron sometidos individualmente a 6 minutos de natación forzada en cilindros de vidrio (altura 25 cm, diámetro 17 cm) que contenían 10 cm de agua. Los ratones se grabaron en vídeo y se midió el tiempo de inmovilidad (caracterizado por los movimientos lentos necesarios para evitar el ahogamiento) durante el último periodo de 4 minutos. El agua se cambiaba después de cada prueba para mantener la temperatura a 23-25 °C e impedir la influencia de las sustancias de alarma (Zanelati y col., 2010).
6. Histología: ratas
Tras las pruebas de comportamiento, se anestesió a los animales con hidrato de cloral al 4 % (10 ml/kg) y se les perfundió con solución salina al 0,9 %. Se extrajeron los cerebros y se mantuvieron en solución de formol al 10 % durante 3-7 días. Poco después, se cortaron los cerebros en secciones de 50 pm de espesor en un criostato (Cryocut 1800). Los puntos de inyección se identificaron en diagramas del atlas de Paxinos y Watson (Paxinos y Watson, 2005). Las ratas que recibieron inyecciones fuera del área objetivo se incluyeron en un grupo separado (grupo externo).
7. Análisis estadístico
Los resultados de las pruebas de HU-475 y HU-474 en el laberinto en cruz elevado se analizaron mediante pruebas de Kruskal-Wallis seguidas de pruebas de Mann-Whitney. Los datos de los animales sometidos a pruebas en la PNF se analizaron mediante ANOVA de una vía seguido de la prueba de Duncan.
Resultados.
HU-475. El fármaco aumentó el porcentaje de entradas (X2=9,66, DF=4, p<0,05, figura 1) y tendió a hacer lo mismo (X2=8,5, DF=4, p=0,075, figura 2) con el porcentaje de tiempo de permanencia en los brazos abiertos. No se encontró ningún efecto en el número de entradas en los brazos cerrados.
La figura 1 muestra los efectos de HU-475 (1, 3 y 10 nmol, n=8-9 animales/grupo) y del vehículo (n=7) microinyectados en la sustancia gris periacueductal dorsolateral de ratas sometidas al laberinto en cruz elevado. Los resultados de los animales que recibieron la dosis de 3 nmol fuera del área objetivo se muestran en el grupo OUT (n=6). Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de entradas en los brazos abiertos. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo (p<0,05). La figura 2 muestra los efectos de HU-475 (1, 3 y 10 nmol, n=8-9 animales/grupo) y del vehículo (n=7) microinyectados en la sustancia gris periacueductal dorsolateral de ratas sometidas al laberinto en cruz elevado. Los resultados de los animales que recibieron la dosis de 3 nmol fuera del área objetivo se muestran en el grupo OUT. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de tiempo de permanencia en los brazos abiertos. indica una tendencia (p<0,1) para una diferencia con respecto al vehículo. HU-474. El fármaco aumentó el porcentaje de tiempo de permanencia en los brazos abiertos del LCE (X2= 8,13, DF=3, p<0,05, figura 3). No se encontró ningún efecto en el porcentaje de entradas en estos mismos brazos (figura 4) ni en el número de entradas en brazos cerrados. El fármaco también disminuyó el tiempo de inmovilidad en la PNF (F3,2=4,06, p=0,019, figura 5) a la dosis de 3 m/kg. Las dosis de 1 y 10 mg/kg fueron ineficaces. La figura 3 muestra los efectos de HU-474 (1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales/grupo) y del vehículo (n=7) en ratones sometidos al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de tiempo en los brazos abiertos. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo. La figura 4 muestra los efectos de HU-474 (1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales/grupo) y del vehículo (n=7) en ratones sometidos al laberinto en cruz elevado. Datos expresados como media ± SEM del porcentaje de entradas en los brazos abiertos. La figura 5 muestra los efectos de HU-474 (1, 3 y 10 mg/kg, n=6-8 animales /grupo) y del vehículo (n=7) en el tiempo de inmovilidad de los ratones (s) mostrado por los ratones sometidos a la prueba FST. Datos expresados como media ± SEM. * indica una diferencia significativa con respecto al vehículo.
Análisis (resultados comparativos con CBD)
La inyección de HU-475 en la sustancia gris periacueductal dorsolateral aumentó la exploración de los brazos abiertos del LCE sin cambiar el número de entradas en los brazos cerrados. Esto indica un efecto similar al ansiolítico (File, 1991) y fue similar al producido por el CBD utilizando el mismo paradigma, incluyendo una curva dosis-respuesta en forma de campana. Sin embargo, la dosis eficaz de CBD fue de 30 nmol (dosis probadas: 15, 30 y 60 nmol), la misma dosis produjo un efecto similar al ansiolítico en la prueba de lamido con castigo de Vogel (Campos & Guimaraes, 2008). En este modelo, por lo tanto, el HU-475 fue 10 veces más potente que el CBD.
La administración sistémica de HU-474 indujo efectos similares a los ansiolíticos en ratones sometidos a pruebas de LCE con una curva dosis-respuesta característica en forma de campana. La dosis eficaz fue 3 mg/kg. En comparación con el CBD, Onaivi y col. (1990) observaron, en un estudio realizado con una cepa de ratones diferente (ICR), efectos ansiolíticos similares a las dosis de 1 y 10 mg/kg por vía intraperitoneal (siendo más eficaz la de 10 mg/kg de CBD). El HU-474 también redujo el tiempo de inmovilidad en ratones sometidos a la prueba de natación forzada, un modelo sensible a los fármacos antidepresivos. El CBD también produjo un efecto similar a los antidepresivos en los ratones suizos sometidos a este modelo a la dosis de 30 mg/kg por vía intraperitoneal (dosis probadas de 3, 10, 30 y 100 mg/kg). Por lo tanto, en este modelo, el HU-474 fue 10 veces más potente que el CBD.
Ejemplo 4: Prueba de inhibición por estímulo previo (HU-474)
1. Animales
Los experimentos se realizaron con ratones C57BL/6J machos de 25-30 g de peso. Los animales se mantuvieron durante todo el periodo experimental en condiciones estándar de laboratorio con libre acceso al agua y a la comida.
2. Composiciones
Se disolvió HU-474 (3 y 10 mg/kg) en Tween 80 al 2 % en solución salina estéril (vehículo). Se disolvió MK-801 (un antagonista de NMDA, 0,5 mg/kg, Sigma, EE. UU.) en solución salina. Los fármacos se administraron por vía intraperitoneal (IP) a un volumen de 10 ml/kg.
3. Procedimientos experimentales
Los animales (n=9-11/grupo) recibieron la administración del vehículo o HU-474 (3 y 10 mg/kg) por vía IP seguida, 30 minutos después, de solución salina o MK-801 (0,5 mg/kg), dando lugar a los siguientes grupos experimentales: vehículo solución salina, HU 10 solución salina, vehículo MK-801, HU 3 MK-801, HU 10 MK-801. Los animales fueron sometidos a la prueba de IEP 20 minutos después de la última inyección del fármaco.
4. Inhibición por estímulo previo (IEP)
La IEP se llevó a cabo en tres etapas consecutivas. La primera consistió en un periodo de aclimatación durante el cual no se presentó ningún estímulo. En la segunda etapa, denominada habituación, solo se presentó el estímulo que desencadena el sobresalto (estímulo). La etapa que evaluó la inhibición del reflejo de sobresalto consistió en 64 presentaciones aleatorias de los diferentes estímulos: (i) estímulo (ruido blanco) de 105 dB a 20 ms, (II) estímulo previo (frecuencia de tono puro de 7 kHz) de 80, 85 y 90 dB a 10 ms, (III) seguido de un intervalo previo al estímulo de 100 ms entre ellos y (IV) cero (sin estímulo). Durante esta sesión, los estímulos se presentan a intervalos regulares de 30 s, 8 presentaciones de cada estímulo. El porcentaje de IEP se expresó como el porcentaje de inhibición de la amplitud del sobresalto en respuesta a múltiples presentaciones del estímulo precedido por el estímulo previo (EP), en función de la amplitud de la respuesta únicamente al estímulo (E), que se obtuvo en la siguiente fórmula % EP = 100 -((EP / E) x 100). Al utilizar esta fórmula, el 0 % representa que no hay diferencia entre la amplitud del sobresalto desencadenado únicamente por el estímulo o el estímulo precedido por el estímulo previo y, por lo tanto, no hay inhibición del estímulo previo. Esta transformación se realizó para reducir la variabilidad estadística atribuible a las diferencias entre animales y representa una medida directa de la inhibición por estímulo previo (Issy y col., 2009).
5. Análisis estadístico
El porcentaje de IEP se analizó mediante medidas repetidas MANOVA con el tratamiento como factor independiente y la intensidad del estímulo previo (80, 85 y 90 dB) como medida repetida. Se utilizó la prueba post hoc de Duncan (P<0,05) para identificar las diferencias reveladas por el MANOVA significativo.
Resultados
El MANOVA reveló efectos principales significativos de la intensidad del estímulo previo (F2,70=23,53, P<0,05) y del tratamiento (F4,35=45,42, P<0,05) pero ninguna interacción entre la intensidad del estímulo previo y el tratamiento (F8,70=1,08, P>0,05). El MK-801 promovió una alteración significativa de la IEP para todas las intensidades del estímulo previo probadas (P<0,05, prueba posterior de Duncan). HU-474 (10 mg/kg) atenuó la alteración de la IEP por MK-801 en todas las intensidades del estímulo previo probadas (P<0,05, figura 6). La figura 6 muestra los efectos de HU-474 (3 y 10 mg/kg por vía intraperitoneal) en ratones sobre el deterioro de la IEP inducido por MK-801 (M 0,5 mg/kg). Los resultados muestran el porcentaje de inhibición de la amplitud del sobresalto en respuesta a múltiples presentaciones del estímulo precedido por el estímulo previo y se expresan como medias ± SEM. * indica una diferencia significativa con respecto al grupo vehículo-vehículo, # indica una diferencia significativa con respecto al grupo vehículo-MK.
Análisis (comparación con los resultados del CBD)
Una sola administración de CBD (5 mg/kg, por vía intraperitoneal) atenuó los déficits de IEP causados por MK-801 (0,3-1 mg/kg, por vía intraperitoneal) en ratones suizos (Long y col., 2006). Obsérvese que, en este caso, la dosis eficaz de CBD (los autores también probaron 1 y 15 mg/kg) fue inferior a la observada en HU-474 (10 mg/kg). El procedimiento experimental anterior también se realiza con una dosis de 30 mg/kg de HU-474. E1HU-474 también se ha probado en modelos basados en dopamina (hiperlocomoción inducida por d-anfetamina). Las dosis eficaces de CBD son 30 y 60 mg/kg (ratones suizos). La dosis de 30 mg/kg es capaz de atenuar la hiperlocomoción inducida por MK801 (Moreira y Guimaraes, 2005).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de entre cualquiera de:
(a)
Figure imgf000020_0001
y
(b)
Figure imgf000020_0002
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula de:
Figure imgf000020_0003
3. Una composición que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 o 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una composición según la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de al menos una afección, enfermedad o trastorno seleccionado de entre el grupo que consiste en trastornos psiquiátricos, inflamación, afecciones asociadas a la oxidación, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, obesidad, diabetes y trastornos y síntomas asociados, vómitos y náuseas, lesión isquémica o daño por reperfusión asociados a miocardiopatías, enfermedades hepáticas o renales, lesión por hipoxia o isquemia, daño neuronal debido a enfermedades o lesiones neurológicas, cáncer y resistencia a la quimioterapia contra el cáncer, epilepsia y convulsiones, y cualquier afección o síntoma asociado a las mismas.
5. Un compuesto o composición para su uso según la reivindicación 4, donde dicha afección o trastorno psiquiátrico o cualquier síntoma asociado al mismo se selecciona de entre ansiedad, estrés, depresión, esquizofrenia, pánico, síntomas de abstinencia debido al consumo de sustancias, efecto facilitador de la recompensa de las sustancias adictivas, pérdida de memoria y síntomas de tipo psicótico asociados al abuso de sustancias.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una composición según la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad, afección o trastorno causado por o asociado al estrés oxidativo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una composición según la reivindicación 3, para su uso en impedir, detener o tratar el daño neurológico en un sujeto que padece al menos una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia causada por el VIH; neurodegeneración autoinmune, daño neuronal hipóxico o anóxico, parada respiratoria o cardiaca, anoxia causada por ahogamiento y cirugía o traumatismo cerebral o cualquier combinación de las mismas.
Ċ
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2943463B1 (en) 2013-01-08 2021-07-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Fluorinated cbd compounds, compositions and uses thereof
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
AU2016293387A1 (en) * 2015-07-16 2018-01-25 Universidade De São Paulo - Usp Flourinated CBD compounds, compositions and uses thereof
WO2021173130A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Vitality Biopharma, Inc. Novel cannabinoid glycosides and uses thereof
BR112018005639A2 (pt) 2015-09-22 2018-10-09 Vitality Biopharma Inc profármacos de glicosídeo canabinoide e métodos de síntese
EP3362067A4 (en) * 2015-10-16 2019-07-17 Impact Biosciences Corp. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING TRAUMATIC BRAIN DAMAGE
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
EP3634390B1 (en) 2017-05-09 2023-09-27 Graphium Biosciences, Inc. Antimicrobial compositions comprising cbd or thc against c. difficile infection or e. faecalis
EP3630145A4 (en) 2017-05-31 2021-04-07 Phytecs, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CANNABIDIOL AND BETA-CARYOPHYLLENE AND METHOD FOR USING THEM
ES2907325T3 (es) 2017-09-28 2022-04-22 Zynerba Pharmaceuticals Inc Tratamiento de síndrome del cromosoma X frágil y autismo con cannabidiol
WO2019152736A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Canopy Holdings, LLC Hemp powder
EP4069215A4 (en) 2019-12-06 2024-01-17 Jlabs Beauty LLC TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ROSE OIL AND CANNABIDIOL AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
AU2021276680A1 (en) 2020-05-22 2023-01-19 Ilera Derm LLC Compositions for treating acne and dermatological conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
DK2176208T3 (en) * 2007-07-30 2015-04-27 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof
US20120172339A1 (en) 2009-07-10 2012-07-05 Northeastern University Angiogenic resorcinol derivatives
PL2473475T3 (pl) * 2009-08-31 2018-02-28 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Stosowanie proleków kannabinodiolu w miejscowym i przezskórnym podawaniu za pomocą mikroigieł
WO2012011112A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Non psychoactive cannabinoids and uses thereof
EP2943463B1 (en) 2013-01-08 2021-07-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Fluorinated cbd compounds, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2943463A1 (en) 2015-11-18
CN105209424A (zh) 2015-12-30
MX2015008766A (es) 2016-03-07
JP2016505614A (ja) 2016-02-25
US9447019B2 (en) 2016-09-20
HK1214586A1 (zh) 2016-07-29
EP2943463B1 (en) 2021-07-14
WO2014108899A1 (en) 2014-07-17
JP6228230B2 (ja) 2017-11-08
US20170326078A1 (en) 2017-11-16
CA2935899C (en) 2021-08-31
AU2014206036A1 (en) 2015-08-13
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