CN1646118A - 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物 - Google Patents

预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1646118A
CN1646118A CNA038075016A CN03807501A CN1646118A CN 1646118 A CN1646118 A CN 1646118A CN A038075016 A CNA038075016 A CN A038075016A CN 03807501 A CN03807501 A CN 03807501A CN 1646118 A CN1646118 A CN 1646118A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
tert
group
respiratory tract
dihydrobenzofuranes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038075016A
Other languages
English (en)
Inventor
J·埃弗西米欧
小森利彦
酒井三木夫
进士修
高岛佳昭
川边良树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1646118A publication Critical patent/CN1646118A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法。药物组合物包括作为活性成分的式(1)代表的化合物或它们的药学上可接受的盐。

Description

预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物和方法。更具体地说，本发明涉及一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法，包括作为活性组分的2，3-二氢苯并呋喃衍生物或2，3-二氢苯并噻吩衍生物，以及2，3-二氢苯并呋喃衍生物或2，3-二氢苯并噻吩衍生物在制备这样的药物组合物中的用途。
背景技术
近年来，由环境的污染物比如汽车排出的废气，工业烟道气和香烟烟雾诱导的呼吸系统疾病比如慢性阻塞性肺病和哮喘逐年流行。以烟雾为代表的包含在环境污染物中的化学物质，通过在呼吸过程中与气道接触而损害气道，被认为是与这些疾病的发生/发展密切相关的。通过大量包含在香烟烟雾中的氧化剂比如活性氧或过氧化物等等引起的氧化紧张是细胞损伤的重要因素之一。(Rahman I，MacNee W，Roleof oxidants/antioxidants in smoking-induced lung diseases.FreeRadical Biol Med 21：669-681，1966；Gilmour MI，Daniels M，McCrillis RC，Winsett D，Selgrade MK，Air pollutant-enhancedrespiratory disease in experimental animals.Environ Health Perspect109(suppl 4)：619-622，2001)。
实验还表明香烟烟雾不仅诱导细胞损伤而且加速细胞因子比如IL-8，G-CSF和MCP-1的产生(Masubuchi T，Koyama S，Sato E，Takamizawa A，Kubo K，Sekiguchi M，Nagai S，Izumi T，Smokeextract stimulates lung epithelial cells to release neutrophil andmonocyte chemotactic activity.Am J Pathol 153：1903，1998；Mio T，Romberger DJ，Thompson AB，Robbins RA，Heires A，Rennard SI，Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchialepithelial cells.Am J Respir Crit Care Med 155：1770，1997)而加重炎症反应。还有报道说香烟烟雾可诱导LDL的氧化作用(Vruwink KG，Gershwin ME，Sachet P，Halpern G，Davis PA，J Invest Allergol ClinImmunol 6：294，1996；Yamaguchi Y，Matsuno S，Kagota S，HaginakaJ，Kunitomo M，Oxidants in cigarette smoke extract modifylow-density lipoprotein in the plasma and facilitate atherogenesis inthe aorta of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits.Atherosclerosis 156：109，2001)。
抗氧化剂比如维生素E预计可有效治疗或预防这些疾病，因为这些炎症反应被认为是对氧化紧张的应答(MacNee W，Oxidative stressand lung inflammation in airways disease.Eu J Pharmacol 429：195，2001；Centanni S，Santus P，Marco FD，Fumagalli F，Zarini S，Sala A，The potential role of tocopherol in asthma and allergies.BioDrugs15：81，2001)。事实上，据报道维生素E可抑制由肺泡上皮细胞中的氧化紧张引起的细胞损伤，以及可抑制炎症性细胞因子比如IL-8的产生(Wu D，Koga T，Martin KR，Meydani M，Atherosclerosis 147：297，1999)。
然而，据报道维生素E对于慢性阻塞性肺病是临床上无效的(Rautalahti M，Virtamo J，Haukka J，Heinonen OP，Sundvall J，Albanes D，Huttunen JK，The effect of alpha-tocopherol andbeta-carotene supplementation on COPD symptoms.Am J Respir CritCare Med 156：1447，1997)。
这或许因为维生素E是起抗氧化剂的作用，但有时在某些状况中还起到氧化促进剂的作用。这可通过以下报道得到支持，据报道尽管在其中氧化紧张似乎起重要作用的动脉硬化病变中发生了氧化作用，但所给予的大量维生素E仍以未消耗状态残存下来(Suarna C，DeanRT，May J，Stocker R，Human atherosclerotic plaque contains bothoxidized lipids and relatively large amounts of a-tocopherol andascorbate.Arterioscler Thromb Vasc Biol 15：1616，1995)。而且，为产生细胞损伤抑制效果需要将维生素E长时间预处理(例如，在Wu D，Koga T，Martin KR，Meydani M，Atherosclerosis147：297，1999中要进行20小时的预处理)。这样，在达到维生素E所作用的病变之前维生素E可能被生物学氧化紧张或新陈代谢影响，从而不能达到足够的改善呼吸系统疾病的病征的效果。
用这种方法，维生素E作为预防或治疗呼吸系统疾病的药剂不是十分有效的，因此，需要开发预防或治疗呼吸系统疾病的替代药剂。
发明内容
本发明提供一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法。
作为解决上述问题的广泛研究的结果，我们发现了一种式(1)代表的化合物具有对于呼吸系统疾病极好地预防或治疗效果。
因此，本发明提供一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括作为活性组分的式(1)代表的化合物：
Figure A0380750100091
其中
X代表氧原子或硫原子；
R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；
R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和
R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或
R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗或预防呼吸系统疾病的方法，包括给予需要这样的预防或治疗的患者预防或治疗有效量的由式(1)代表的化合物。
本发明还提供由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
附图说明
图1是显示在人A549细胞中本发明的化合物对由氧化的LDL诱导的细胞损伤的保护作用的图表。
图2是显示在人A549细胞中本发明的化合物对由过氧化氢叔丁基(T-BuOOH)诱导的细胞损伤的保护作用的图表。
发明的详细说明
本发明由式(1)代表的化合物是已知的。JP 6-206842A/1994和WO94/08930描述了这些化合物具有抗氧化作用。JP 10-72458A/1998和WO97/49388描述了这些化合物体外抑制集聚细胞中由氧化的LDL引起的损伤。然而，人们不知道本发明的式(1)化合物可有效用于预防或治疗呼吸系统疾病。
用于本发明的式(1)代表的化合物可以通过描述于下面任一项的方法来合成：
JP 6-206842A/1994和相应的US 5,574,178或EP 0665208B；
JP 7-330759A/1995和相应的US 5,789,436或EP 0791589A；
JP 10-72458A/1998和相应的US 6,133,279或EP 0950405A；或
JP 11-35568A/1999和相应的EP 0995437A。
在本发明的式(1)中，X优选代表氧原子。
由R1代表的酰基基团的例子包括含有1-10个碳原子的脂肪族酰基基团和含有7-10个碳原子的芳香酰基基团。优选的脂肪族酰基基团的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基和己酰基团，而芳香酰基基团的具体的例子包括苯甲酰基基团。优选脂肪族酰基基团，其中更优选含有1-6个碳原子的脂肪族酰基基团，且尤其优选乙酰基。
由R1代表的芳基烷氧羰基基团的例子包括含有7-12个碳原子的芳基烷氧羰基。优选的实例包括苄氧羰基和萘基甲氧羰基基团。
优选，R1是氢原子或酰基基团，更优选氢原子和乙酰基，尤其是氢原子。
由R2和R3代表的低级烷基优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更优选含有3-4个碳原子的支链烷基，尤其是叔丁基。
R4优选代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，更优选氢原子或含有3-4个碳原子的支链烷基基团，尤其是氢原子。
由R5和R6代表的烷基的例子优选包括含有1-10个碳原子的直链或支链烷基基团。具体的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，s-丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，新戊基，正己基，异己基，乙基丁基，正庚基，异庚基，乙基戊基，正辛基，乙基己基，丙基戊基，壬基和癸基基团。由R5和R6代表的更优选的烷基是含有3-8个碳原子的直链或支链烷基基团。
由R5和R6形成的环烷基基团的例子包括含有3-8个碳原子的环烷基基团。具体的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环辛基基团，更优选含有5-8个碳原子的环烷基基团，尤其是含有4-7个碳原子的环烷基基团。
由R5和R6形成的饱和杂环基团的例子优选包括含有1-3个氧或硫原子的饱和5-12-元杂环基团。具体实例包括四氢呋喃，四氢噻吩和四氢吡喃基基团。更优选含有一个氧原子或硫原子的饱和5-6-元杂环基团，且尤其优选含有一个氧或硫原子的饱和6-元杂环基团。
由R5和R6代表的任选被取代的烷基的取代基的例子包括，例如，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，羟基，氨基，单-或二-烷基氨基，羧基，酰基，氰基，烷氧基，芳氧基，硝基，卤代烷基，芳基和杂芳基基团，优选芳基，氨基和一或二-烷基氨基基团，更优选芳基和氨基。这里低级烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。
对于R5和R6尤其优选的基团是含有4-7个碳原子的直链烷基，特别是正丁基，正戊基，正己基或正庚基。
当式(1)的化合物在R5或R6中具有能够与酸或碱形成加成盐的基团时，可以形成式(1)代表的本发明化合物的药学上可接受的盐。用于形成酸加成盐的酸的例子包括，例如，无机酸比如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸；和有机酸比如乙酸，乳酸，草酸，乙醇酸，酒石酸，苹果酸和柠檬酸。用于形成碱加成盐的碱的例子包括碱比如甲胺，乙胺，乙醇胺，吡啶，哌啶，吗啉和三乙胺。
本发明由式(1)代表的化合物的优选的具体例子如下：
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二乙基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-乙酰氧基-2，2-二-异戊基-4，6-二-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2-(5-羟基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二乙基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正丙基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-异丙基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
2，2-二-异戊基-4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正己基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正庚基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二-正辛基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-辛基-2，3-二氢苯并呋喃；
2，4，6-三叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2，2-二苄基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-2-氯甲基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
5-羟基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-(5-羟基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
2-氨甲基-4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1′-环庚烷；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1′-环辛烷；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-4′-四氢吡喃；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1′-环戊烷；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1′-环己烷；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-4′-四氢硫吡喃；
5-羟基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，7-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
4，6-二甲基-2，2-二-正戊基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
6-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1′-环庚烷；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并噻吩；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
5-乙酰氧基-4，6-二-叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
5-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-4，6-二-叔丁基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氢苯并噻吩；
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1′-环己烷；和
4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-4′-四氢吡喃。
本发明式(1)代表的化合物可有效用于预防或治疗呼吸系统疾病，因为它显示对于构成气道和直接与呼吸气体接触的支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞极好的损伤抑制效果。
呼吸系统疾病包括，例如，呼吸道疾病。
呼吸道疾病包括，例如，支气管性哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺气肿，小叶中心性肺气肿，panacinar肺气肿，急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎，反应性呼吸道疾病，囊性纤维化，支气管扩张，获得性支气管扩张，Kartagener′s综合症，肺无气，急性肺无气，慢性肺无气，肺炎，特发性血小板减少性紫癜，军团杆菌病，鹦鹉病，纤维形成性肺尘埃沉着病，由有机灰尘引起的疾病，由刺激性气体和化学物质引起的疾病，肺超敏反应，慢性阻塞性肺病和自发病侵入性肺障碍，这些疾病中更适宜通过本发明的药物组合物治疗的是肺气肿，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，哮喘，肺炎和支气管炎，更优选慢性阻塞性肺病和哮喘。
本发明的药物组合物可以通过将作为活性组分的式(1)代表的化合物与生理学可接受的固体或液体载体(取决于给药途径)混合配制成各种剂型。适宜的剂型包括，例如，用于局部、口服、颊、鼻内、肠胃外(例如，静脉内，肌肉内或皮下)或直肠给药的制剂或用于吸入或吹入法的制剂，具体地为片剂、药丸、胶囊、粒剂、溶液、糖浆、悬浮液、乳液、针剂和气雾剂。
由本发明的式(1)代表的化合物的剂量可根据患者的年龄、病症的严重程度、给药途径等等适当地确定，例如在0.1-1000毫克范围内，优选10-500毫克每天每成年人。该剂量可以一次或分成若干部分给药。
下面的实施例进一步举例说明本发明，但应该理解本发明不局限于这些实施例。
实施例
在下面的试验中使用下面的化合物。
化合物1：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物2：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物3：4，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物4：4，6-二-叔丁基-2，2-二苄基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物5：2-氨基甲基-4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物6：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸；
化合物7：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷；
化合物8：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-4’-四氢吡喃；
化合物9：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷；
化合物10：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷；
化合物11：  4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-4’-四氢硫吡喃；
化合物12：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩；
化合物13：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷；
化合物14：4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-4’-四氢吡喃；
化合物15：5-羟基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢苯并呋喃
化合物16：4，7-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃；
化合物17：4，6-二甲基-2，2-二正戊基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃；和
化合物18：6-叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷。
这些试验化合物的结构见表1。
表1：试验化合物的结构：
Figure A0380750100171
试验实施例1：在人A549细胞中对由氧化的低密度脂蛋白(氧化 的LDL)诱导的细胞损伤的保护作用(1)
氧化的LDL是通过将1毫克/毫升兔LDL在含有10μmol/LCuSO4的PBS(-)中在37℃下维持24小时来制备。
用于此试验中的人类A549细胞是现有的，登录号为ATCC-CCL-185，具有II型肺泡上皮细胞的性质(Lieber M，Smith B，Szakal A，Nelson-Rees W，Todaro G.，A continuous tumor-cell linefrom a human lung carcinoma with properties of type II alveolarepithelial cells.Int J Cancer 1976 Jan 15；17(1)：62-70)。
将这些细胞分散在含有10％FBS的F12K介质中，并以2.5×104细胞/500μl/孔涂覆在24-孔平皿中。将细胞在37℃培养18小时，而后将介质用含有2％FBS的F12K介质替代。在这时候，加入2.5μl每种试验化合物在乙醇中的溶液或悬浮液，试验化合物浓度为每孔中3μmol/L和30μmol/L。
在37℃培养6小时后，每孔加入50μl氧化的LDL的悬浮液，氧化的LDL浓度为每个孔100微克/毫升。
在37℃培养24小时后，从每个孔收集200μl的上清液，由细胞泄漏的乳酸脱氢酶(LDH)的量通过SFBC方法确定。
用和上述试验同样的方法进行进一步的试验，不同处在于每个试验化合物是在进行介质替换后培养6小时后加入到细胞培养物中的，并在氧化的LDL之前紧接着向其中加入，而不是当将介质用含有2％FBS分F12K介质替换时加入的。
上清液中的较高的LDH水平表示由氧化的LDL诱导的更大的细胞损伤。单独地，用和上述试验同样的方法用一个孔进行一个实验，只不过没有向孔中加入试验化合物。将在此孔中LDH的水平定义为0％细胞保护。另外，用另一个孔在没有加入试验化合物或氧化的LDL但加入生理盐水的情况下进行另外的实验。将在此孔中LDH的水平定义为100％细胞保护。用这些LDH水平来计算用于上述试验中的每个试验化合物的细胞保护。结果见表2。
表2：在A549细胞中本发明的化合物对细胞损伤的保护作用
化合物 在加入试验化合物6小时后加入氧化的LDL的情况下的细胞保护(％) 在加入试验化合物后立即加入氧化的LDL的情况下的细胞保护(％)
    3μmol/L     30μmol/L     3μmol/L     30μmol/L
    1     11.3±1.6     99.6±0.9     40.4±8.3     98.8±0.2
    2     0.5±1.3     99.5±1.1     16.9±10.5     100.1±1.5
    3     18.7±2.1     95.0±2.5     14.3±2.3     85.4±1.6
    4     6.1±2.5     94.1±0.4     5.3±2.5     95.3±3.4
    5     6.4±0.8     96.5±0.5     6.9±3.1     97.1±0.8
    6     8.5±0.8     65.3±2.9     9.1±1.2     46.7±2.9
    7     1.6±6.0     98.2±2.1     -0.8±2.8     98.4±1.1
    8     10.6±6.2     95.0±5.3     10.8±5.2     93.6±2.9
    9     -1.6±4.4     98.5±1.8     -1.5±4.1     99.2±2.2
    10     -0.7±1.5     97.8±2.1     0.9±1.9     96.9±4.8
    11     3.5±2.6     99.3±1.1     4.6±2.6     98.5±0.8
    12     9.9±6.8     98.7±2.9     11.1±7.4     96.6±2.0
    13     10.8±3.9     98.0±1.0     11.3±3.5     97.1±4.3
    14     7.0±3.5     96.1±1.2     3.2±1.3     98.9±2.4
    15     30.0±10.2     100.6±0.9     36.1±14.1     99.6±0.7
    16     100.3±1.0        -     99.1±0.9     98.4±0.6
    17     97.8±1.4        -     97.7±1.1     98.1±3.6
    18     98.7±1.3        -     96.2±0.4     97.4±1.0
每个值是指平均值±标准误差。
由表2可见，本发明的化合物可在人类A549细胞中抑制细胞损伤。
试验实施例2：在人A549细胞中对由氧化的低密度脂蛋白(氧化 的LDL)诱导的细胞损伤的保护作用(2)
按照类似于试验实施例1的方式进行此试验实施例，除了使用化合物3，普罗布考和α-生育酚作为试验化合物。对普罗布考和α-生育酚进行测定以与本发明的化合物进行比较。在此试验中，试验化合物是在介质替换后培养6小时被加入到细胞培养物中，和在加入氧化的LDL之前立刻加入的。结果见图1。
由图1可见，在使用化合物3的情况下，当化合物3的浓度超过约10μmol/L时％细胞保护开始迅速地增加，而在使用普罗布考或α-生育酚的情况下，％细胞保护不增加或仅仅慢慢地增加。
试验实施例3：在正常人支气管/气管上皮细胞中对由氧化的LDL 诱导的细胞损伤的保护作用
按类似于试验实施例1的方式进行此试验实施例，除了用正常人支气管/气管上皮细胞替代人A549细胞(NHBE w/RA：BioWhittakerCO.)，细胞培养物介质由含有10％FBS的F12K介质变为BEGM(R)介质，并且不作介质的替换。结果见表3。
表3：在正常人支气管/气管上皮细胞中本发明的化合物对细胞损伤的保护作用
化合物 在加入试验化合物6小时后加入氧化的LDL的情况下的细胞保护(％) 在加入试验化合物后立即加入氧化的LDL的情况下的细胞保护(％)
    3μmol/L     30μmol/L     3μmol/L     30μmol/L
    1     5.9±4.7     74.7±1.4     35.6±16.8     59.2±7.6
    2     32.8±2.9     27.7±2.7     71.1±1.3     76.1±3.4
    3     49.8±6.4     70.8±2.0     9.8±3.3     66.2±2.6
    4     12.3±4.3     47.8±1.6     9.1±2.3     53.5±3.1
    5     6.3±4.5     33.6±1.8     0.8±4.6     48.3±8.1
    6     -0.9±1.8     44.8±3.2     0.3±2.0     30.3±3.1
    7     7.7±3.6     58.7±5.1     11.3±1.1     73.4±0.4
    8     10.1±6.0     74.3±1.5     13.2±1.4     68.9±0.8
    9     3.7±6.7     18.1±2.3     6.1±1.1     71.1±2.3
    10     5.3±2.6     37.3±4.3     13.1±6.4     57.0±2.5
    11     3.0±3.2     52.0±2.2     7.5±7.6     40.9±5.3
    12     10.9±2.1     21.2±2.0     10.9±3.8     48.7±1.2
    13     -3.4±7.1     37.8±0.7     -4.8±2.9     4 9.2±1.7
    14     -0.5±1.9     63.3±0.8     -1.0±5.3     60.6±4.0
    15     45.9±4.5     79.5±6.4     40.8±3.3     70.6±4.9
    16     54.9±3.4        -     62.6±1.6     4 2.0±2.2
    17     44.8±5.9        -     51.0±5.0     57.6±0.6
    18     55.7±3.1        -     46.4±1.4     35.5±1.9
每个值是指平均值±标准误差。
由表3可见，本发明的化合物可在人类支气管/气管上皮细胞中抑制细胞损伤。
试验实施例4：在人A549细胞中对由过氧化氢叔丁基诱导的细胞 损伤的保护作用
按类似于试验实施例1的方式进行此试验实施例，除了仅仅使用化合物3作为试验化合物、而且以每个孔200μmol/毫升加入过氧化氢叔丁基(t-BuOOH)的生理盐水溶液，代替以每个孔100微克/毫升加入氧化LDL的悬浮液。结果见图2。
由图2可见，化合物3可抑制通过过氧化物，过氧化氢叔丁基诱导的在人类的A549细胞中的细胞损伤。
本发明的优点
本发明的由式(1)代表的化合物具有对呼吸细胞的保护作用，可有效用于预防或治疗呼吸系统疾病。

Claims (55)

1.一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括作为活性组分的式(1)代表的化合物：
其中
X代表氧原子或硫原子；
R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；
R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和
R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或
R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；
或它们的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，其中X代表氧原子。
3.权利要求1的组合物，其中R1代表氢原子。
4.权利要求1的组合物，其中R2和R3各自代表低级烷基。
5.权利要求4的组合物，其中低级烷基是叔丁基。
6.权利要求1的组合物，其中R4代表氢原子。
7.权利要求1的组合物，其中R5和R6各自代表烷基。
8.权利要求7的组合物，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基团。
9.权利要求1的组合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正己基-2，3-二氢苯并呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正庚基-2，3-二氢苯并呋喃。
10.权利要求9的组合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃。
11.权利要求1的组合物，其中呼吸系统疾病是一种呼吸道疾病。
12.权利要求11的组合物，其中呼吸道疾病选自：支气管性哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺气肿，小叶中心性肺气肿，panacinar肺气肿，急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎，反应性呼吸道疾病，囊性纤维化，支气管扩张，获得性支气管扩张，Kartagener′s综合症，肺无气，急性肺无气，慢性肺无气，肺炎，特发性血小板减少性紫癜，军团杆菌病，鹦鹉病，纤维形成性肺尘埃沉着病，由有机灰尘引起的疾病，由刺激性气体和化学物质引起的疾病，肺超敏反应，慢性阻塞性肺病和自发病侵入性肺障碍。
13.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是肺气肿。
14.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是急性支气管炎，慢性支气管炎，或慢性阻塞性支气管炎。
15.权利要求14的组合物，其中呼吸道疾病是慢性支气管炎。
16.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。
17.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是支气管哮喘。
18.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是肺炎。
19.一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法，包括给予需要这样的预防或治疗的患者预防或治疗有效量的由式(1)代表的化合物：
Figure A038075010003C1
其中
X代表氧原子或硫原子；
R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；
R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和
R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或
R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；
或它们的药学上可接受的盐。
20.权利要求19的方法，包括对肺或消化道给予式(1)代表的化合物。
21.权利要求19的方法，其中X代表氧原子。
22.权利要求19的方法，其中R1代表氢原子。
23.权利要求19的方法，其中R2和R3各自代表低级烷基。
24.权利要求23的方法，其中低级烷基是叔丁基。
25.权利要求19的方法，其中R4代表氢原子。
26.权利要求19的方法，其中R5和R6各自代表烷基。
27.权利要求26的方法，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基团。
28.权利要求19的方法，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2二-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正己基-2，3-二氢苯并呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正庚基-2，3-二氢苯并呋喃。
29.权利要求28的方法，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃。
30.权利要求19的方法，其中呼吸系统疾病是一种呼吸道疾病。
31.权利要求30的方法，其中呼吸道疾病选自：支气管性哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺气肿，小叶中心性肺气肿，panacinar肺气肿，急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎，反应性呼吸道疾病，囊性纤维化，支气管扩张，获得性支气管扩张，Kartagener′s综合症，肺无气，急性肺无气，慢性肺无气，肺炎，特发性血小板减少性紫癜，军团杆菌病，鹦鹉病，纤维形成性肺尘埃沉着病，由有机灰尘引起的疾病，由刺激性气体和化学物质引起的疾病，肺超敏反应，慢性阻塞性肺病和自发病侵入性肺障碍。
32.权利要求31的方法，其中呼吸道疾病是肺气肿。
33.权利要求31的方法，其中呼吸道疾病是急性支气管炎，慢性支气管炎，或慢性阻塞性支气管炎。
34.权利要求33的方法，其中呼吸道疾病是慢性支气管炎。
35.权利要求31的方法，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。
36.权利要求31的方法，其中呼吸道疾病是支气管哮喘。
37.权利要求31的方法，其中呼吸道疾病是肺炎。
38.式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途：
Figure A038075010005C1
其中
X代表氧原子或硫原子；
R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；
R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和
R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或
R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；
39.权利要求38的用途，其中X代表氧原子。
40.权利要求38的用途，其中R1代表氢原子。
41.权利要求38的用途，其中R2和R3各自代表低级烷基。
42.权利要求41的用途，其中低级烷基是叔丁基。
43.权利要求38的用途，其中R4代表氢原子。
44.权利要求38的用途，其中R5和R6各自代表烷基。
45.权利要求44的用途，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基团。
46.权利要求38的用途，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2二-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正己基-2，3-二氢苯并呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正庚基-2，3-二氢苯并呋喃。
47.权利要求46的用途，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃。
48.权利要求38的用途，其中呼吸系统疾病是一种呼吸道疾病。
49.权利要求48的用途，其中呼吸道疾病选自：支气管性哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺气肿，小叶中心性肺气肿，panacinar肺气肿，急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎，反应性呼吸道疾病，囊性纤维化，支气管扩张，获得性支气管扩张，Kartagener′s综合症，肺无气，急性肺无气，慢性肺无气，肺炎，特发性血小板减少性紫癜，军团杆菌病，鹦鹉病，纤维形成性肺尘埃沉着病，由有机灰尘引起的疾病，由刺激性气体和化学物质引起的疾病，肺超敏反应，慢性阻塞性肺病和自发病侵入性肺障碍。
50.权利要求49的用途，其中呼吸道疾病是肺气肿。
51.权利要求49的用途，其中呼吸道疾病是急性支气管炎，慢性支气管炎，或慢性阻塞性支气管炎。
52.权利要求51的用途，其中呼吸道疾病是慢性支气管炎。
53.权利要求49的用途，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。
54.权利要求49的用途，其中呼吸道疾病是支气管哮喘。
55.权利要求49的用途，其中呼吸系统疾病是肺炎。
CNA038075016A 2002-03-29 2003-03-28 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物 Pending CN1646118A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95493/2002 2002-03-29
JP2002095493 2002-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1646118A true CN1646118A (zh) 2005-07-27

Family

ID=28671808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038075016A Pending CN1646118A (zh) 2002-03-29 2003-03-28 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050159476A1 (zh)
EP (1) EP1490048A4 (zh)
JP (1) JP2005521711A (zh)
KR (1) KR20040095321A (zh)
CN (1) CN1646118A (zh)
AU (1) AU2003219559A1 (zh)
CA (1) CA2480054A1 (zh)
WO (1) WO2003082264A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
CN107260743B (zh) 2016-04-05 2020-01-31 北京大学 氮杂色胺酮衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01246277A (ja) * 1988-03-25 1989-10-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ジヒドロベンゾフラン誘導体
TW393475B (en) * 1992-10-16 2000-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 4-alkoxyl-2,6-di-t-butyl phenol derivatives
JPH07258132A (ja) * 1994-03-18 1995-10-09 Sankyo Co Ltd 新規ヒドロキノン化合物
WO1995027710A1 (fr) * 1994-04-11 1995-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVE DE 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHIDROBENZOTHIOPHENE
JP3848387B2 (ja) * 1994-04-11 2006-11-22 中外製薬株式会社 ４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン誘導体
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
MX9700557A (es) * 1994-07-22 1997-12-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihidrobenzofuranos.
JPH09208573A (ja) * 1996-01-26 1997-08-12 Meiji Milk Prod Co Ltd ベンゾフラン誘導体及びその用途
AU2791897A (en) * 1996-06-26 1998-01-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for renal diseases and organ-preserving agents
EP0941226A1 (de) * 1996-11-12 1999-09-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
TW472051B (en) * 1997-05-23 2002-01-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 2,3-dihydrobenzofuran derivatives
JPH1135568A (ja) * 1997-05-23 1999-02-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
IL136359A (en) * 1997-12-15 2003-03-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuran substituted phthalazin-1-one derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2480054A1 (en) 2003-10-09
EP1490048A1 (en) 2004-12-29
KR20040095321A (ko) 2004-11-12
JP2005521711A (ja) 2005-07-21
EP1490048A4 (en) 2005-06-01
WO2003082264A1 (en) 2003-10-09
US20050159476A1 (en) 2005-07-21
AU2003219559A1 (en) 2003-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1165298C (zh) 化合物作为抗菌剂的新用途
AU2006331637B2 (en) Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
CN1196488C (zh) 3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用
CN1250444A (zh) 1－苯基－4－苄基哌嗪化合物:多巴胺受体亚型的特异性配体(d4)
CN1198612C (zh) 使用咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺衍生物治疗与基底神经节神经回路功能异常相关的神经精神综合症
CN1950359A (zh) 作为IkB激酶抑制剂的基本纯净的2－{ [2－(2－甲基氨基－嘧啶－4－基)－1H－吲哚－5－羰基]－氨基}－3－(苯基吡啶－2－基－氨基)－丙酸
CN101065127A (zh) 包含埃博霉素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合产品及其药物用途
CN1229370C (zh) 黄酮类、呫吨酮类和香豆素类衍生物
CN1434823A (zh) 作为amp－特异性磷酸二酯酶抑制剂的3－噻唑－4－基－吡咯烷衍生物
CN1052858A (zh) 新的黄嘌呤衍生物
CN1820743A (zh) 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基转化酵素2b(ugt2b)的抑制剂及促进剂
CN1144588C (zh) 睡眠诱发剂
CN1646118A (zh) 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物
CN1253776A (zh) 新颖的抗变态反应抗炎组合物
CN1726209A (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1863525A (zh) 生育三烯酚的保护性和治疗性用途
CN1466994A (zh) 组合物及其治疗用途
CN101074218A (zh) 三尖杉宁碱衍生物、及其制法和其药物组合物与用途
CN1267091C (zh) 抗流感药物
CN1610542A (zh) 用于治疗胃食管返流性疾病的新应用
CN1564821A (zh) 用作腺苷受体拮抗剂的5－甲氧基－8－芳基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶衍生物
CN101041024A (zh) 一种治疗结核病的药物组合物及其制备方法
CN1675219A (zh) 喜树碱和不饱和脂肪酸的新的抗癌共轭体
CN1589143A (zh) 癌症治疗的方法
CN1539427A (zh) 淫羊藿苷在制备治疗或预防骨质疏松药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1074400

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1074400

Country of ref document: HK