TW472051B - 2,3-dihydrobenzofuran derivatives - Google Patents

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472051 經滴部中央摞準局員-X消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（!) 本發明係有關一種對治療腎臟病之藥物及內臟器官保 存劑爲有效成分之2，3 -二氫苯并呋喃衍生物，且爲新 型之2，3 -二氫苯并呋喃衍生物。 對人體而言，腎臟係屬於較易受氧化應力的器官之一 。長久以來人們皆知活性氧及自由基所造成的基傷害對急 性腎功能失調、藥物腎衰竭、絲球體腎炎、糖尿病性腎症 、慢性腎功能失調、腎移植等各種腎疾病具有重要性。近 年來又以脂質對細胞傷害時所扮演之角色倍受注目（

Keane WF. Lipids and the Kidney. Kidney Int, 4 6 : 910 — 920，1994 ;樋口千惠子、佐中孜「腎臟 病」，抗氧化物質〜自由基及人體防禦（=木銳雄、島崎 弘美·美濃真編）學會出版中心，2 2 3 - 2 2 9， 1 9 9 4 ;青柳一正「抗氧化劑·淨化劑治療了腎臟病」 治療學，26 : 592 — 596，1992)。但，目前 爲止抗氧化劑，特別是脂質過氧化抑制劑對腎臟病的效果 並不完全淸楚，亦無任何有關適用於治療、予防腎臟病及 適用爲內臟器官保存劑之具有抑制脂質過氧化作用的化合 物報告。 維生素E ( α生育酚）係一種天然的有效抑制脂質過 氧化之物質，另外亦有將其使用於腎移植及腎阻血物的報 告（九林誠二、土肥雪彥、川崎尙「腎保存及活性氧」’ 腎透析，24:785-790，1988; Takenaka· Μ， Tatsukawa Y, Dohi K, Ezaki H, Matsukawa K, Kawasaki T. Tvansplantation, 32: 137 — 141* 1981) > 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4., -4 - 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 472051 A7 B7____ 五、發明说明（2 ) 但其效果不足，主要係因其只限於人體內之膜、脂質表面 附近起作用，而對膜及脂質內部不具抑制脂質過氧化之作 用（Niki E. Chem Phys Lipids, 4 4 : 2 2 7 — 2 5 3 ’ 1987)。另外，人體內若能儲存多量的維生素E (中 村哲也「維生素E之吸收、分布、排泄」，維生素E -基 礎及臨床（五十嵐修編）、醫齒藥出版，33 - 58， 1 9 8 5 )時，可期待其對膜及脂質表面附近具有抑制脂 質過氧化之作用。但，對膜及脂質內部而言，人體所具有 的防止脂質過氧化機構稍嫌薄弱，因此，如何抑制膜及脂 質內部之脂質過氧化係治療、、予防腎臟病的重要一環。 另外，亦有使用脂溶性抗氧化物質之內丁酚的各種腎臟藥 物之效果的報告（Modi ks, Schreiner GF, Purkerson ML， J. Lab Clin Med, 120:310 - 317，1992; Bird JE Milhoan K, Wilson CB, Young SG, Mundy CA, Parthasarathy S, Blantz RC. J. Clin Invest, 8 1 : 1630 - 1638，1988 ; Hirano T，Mamo Jcl， Nagano S, Sugisaki T. Nephron, 58 : 95 — 100 1 199 1)及，內丁酌、butylated hydroxytoluene 與單純 苯酚性化合物對過氧化脂質自由基之反應速度較α生育酚 的低—位數以上之報告（Gotoh Ν，Shimizu K, Komuro Ε， \

Tsuchiya J. Noguchi N, Niki E. Biochem Biophys Acta, 1128 : 147 — 154，1992 ; Burton GW,

Ingold Ku. J Am Chem Soc，103 : 6472 — 6477 ，1 9 8 1 )，但其保護腎機能之效果仍不足。 本紙張尺度漣用中國國家標唪（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '?τ 4.. -5- 472051 A7 B7 五、發明説明（3 ) 因此’對預防與治療各種腎臟病及保存內臟器官而言 ，維生素E中具有能抑制難於抑制之脂質過氧化的強效性 細胞保Λ物質。 雖然目前爲止已發現此類對腎細胞具有強效保護細胞 作用之4，6 —二一 t — 丁基一 2，3_二氫苯并呋喃衍 生物的化合物（特開平10 — 72458，W097/ 9701729)，但並無不具t一丁基或僅具1個 t - 丁基之2，3 -二氫苯并呋喃衍生物及其作用的報告 0 爲解決上述問題，經本發明者們專心硏究後發現，具 有特定之取代基的2，3 -二氫苯并呋喃衍生物對腎細胞 具有強效性保護細胞之作用，而完成本發明。 即，本發明係提供一種含有一般式（1 )

(誚先閱讀背面之注意事項再填筠本頁) *-° 經滴部中决標準局負工消費合作社印繁 (其中，Rt爲氫原子或醯基；R2、R3及R4爲分別相同 或相異之氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R5及R6爲分 別相同或相異之氫原子、可含取代基之烷基、可含取代基 之鏈烯基、可含取代基之炔基或可含取代基之芳基，又， 尺5與尺6可一起形成爲環烷基，或含1個以上之氧原子、 硫原子或者烷基取代氮原子之飽和雜環基。但’ R2及Rs 不可同時爲t -丁基。）所示之化合物，其光學活性體及

i紙張尺廋適中國國家標潭((挪）八4規格（210父297公釐） -6 - 472051 經滴部中央標隼局負τ,消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 醫藥上所容許之鹽與有效成分的腎臟治療藥。 又，本發明係提供一種含上述一般式（1 )所示之化 合物，其光學活性物及醫藥上所容許之鹽的有效成分之內 臟器官保存劑》 另外，本發明係提供一種一般式（1 )

(其中，Ri爲氫原子或可具有取代基之醯基；R2、r3 及R 4分別爲相同或相異之氫原子、低級烷基或低級鏈烯基 ’但R2&R3中僅有一方爲t _丁基，不可同時爲t 一丁 基；R5及Re分別爲相同或相異之氫原子，可含取代基之 烷基，可含取代基之鏈烯基、可含取代基之炔基或可含取 代基之芳基，又，R5與R6可一起形成爲環烷基，或者含 1個以上之氧原子、硫原子或烷基取代氮原子之飽和雜環 基。但’除去R4爲2 —丙嫌基及，R2、R_3、R4、Rs 、R6中3個以上爲氫原子及，R2、R4同爲氫原子且 R5、R6同爲甲基及，R3、R4、R5、R6同爲甲基等 情形。）所示之化合物’其光學活性物及醫藥上所容許之 鹽。 就單側面而言’此一般式（1 )之化合物如一般式（ 2 )所示。 本紙張尺度適用中國國家標率（（'NS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K ) 訂 舞 472051 A7 B7 t-8u

五、發明説明（5 ) (2) (其中，R4爲氫原子或t—丁基；Ri、r3、及R6 同上述。） 又’此一般式（1 )之另一側面如一般式（3 )所示 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(3) 訂 (其中’Ri、R2、R5及Re同上述。但，R2、R5及 R6之碳數的合計量至少爲3。） 另外，本發明係提供一種一般式（1 ) (1) (其中，Ri爲氫原子或可具取代基之醯基；112及114同 爲t 一 丁基；R3、R5&R6同爲氫原子。）所示之化合 物、其光學活性物及醫藥上所容許的鹽。 本紙張尺度遺用中國國家標漳（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 舞 經消部中泱摞準局員Η消贽告作社印絮

472051 經满部中央#準局貝工消f合作社印f A7 B7 五、發明説明（6 ) 又，本發明係提供一種一般式（1 )

(其中，Ri爲氫原子或可具取代基之醯基；R2、R3及 R 4分別爲相同或相異之氫原子、低級烷基或低級鏈烯基， 但，尺2及113均不爲t 一丁基；R5及R6分別爲相同或相 異之可具取代基的碳數1〜1 〇之烷基，可具取代基之碳 數2〜1 0的鏈烯基，可具取代基之碳數2〜1 0的炔基 或可具取代基之碳數6〜10的芳基，又，R5&R6同一 起形成爲碳數3〜8的環烷基，或者形成含1〜3個氧原 子、硫原子或烷基取代氮原子的5〜12員飽和雜環。但 ，除去R2、R3及R4同爲獨立之氫原子或甲基及，：r2& R3分別爲氣原子、甲基、異丙基或a -丙稀基且r5及 Re同爲甲基及，R2爲異丙基且R3及R4同爲甲基及， R2爲η — 丁基且R3、Rs及R6同爲甲基等情形）。）所 示之化合物，其光學活性物及醫藥上所容許之鹽。 就一般式（1)所示化合物之取代基而言，Ri爲氫原 子或可具取代基之醯基。又，此醯基包含碳數1〜7之醯 基，其例如’乙醯、甲醯、丙醯'三甲基乙醯基及苯醯基 等。而具取代基之醯基例子如’苄基羥基羰基、胺基乙醯 基、N —甲基胺基乙醯基及N ’ N —二甲基胺基乙醯基等 本紙張尺度適州中國國家標蟑（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -舞 472051 經滴部中央標準局貝Η消費告作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 。但，其中又以尺1爲氫原子較佳。 R 2、R 3及R 4爲氫原子、低級烷基或低級鏈烯基。 又，此低級烷基可爲’碳數1〜6之直鏈或支鏈狀烷基’ 其例如，甲基、乙基、η —丙基、i 一丙基、η — 丁基、 s -丁基及t - 丁基等。此低級鏈烯基可爲碳數2〜6之 直鏈或支鏈狀鏈烯基，其例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基 、戊烯基等。 理論上雖無限制，但，因一般式（1 )內具有苯環時 可賦予適度排水性，而抑制身體內膜及脂質內部的脂質過 氧化，故對腎細胞具有強效性細胞保護作用，因此，本發 明一般式（1 )所示化合物中接鄰或接近於Ri〇 —所示之 羥基或醯羥基的R2、R3及R4較佳爲，能賦予適度排水 性之基。 因而R2、R3及R4中1或2個較佳爲碳數3〜6之 烷基或鏈烯基，又以碳數3〜4之支鏈狀烷基更佳，最佳 爲t _ 丁基。 較佳之樣態爲，R 2、R 3及R 4中之1或2者分別爲 碳數3〜6之支鏈狀烷基或鏈烯基，而其他爲氫原子。更 佳爲，R2及R3中1或2者分別爲碳數3〜6之支鏈狀烷 基或鏈烯基，又，R2&R3之碳數合計量爲8或以下， R4爲氫原子。最佳之樣態爲，R2&R3中一方爲t 一丁 基，又，尺2及113之碳數爲8或以下，R4爲氫原子。另 一較佳樣態爲，R2、R3及R4中1或2者爲t — 丁基， 其他爲氫原子，又，R2、R3及R4之碳數合計量爲8或 本紙張尺度適用中國國家標瑋（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -10- 經濟部中夾摞率扃貝工消费合作社印絮 472051 A7 B7 五、發明説明（8) 以下。 r5&r6分別爲相同或相異之氫原子，可具取代基之 焼基，可具取代基之鏈烯基，可具取代基之炔基或可具取 代基之芳基。又，此烷基可爲碳數1〜20，又以1〜 1 〇爲佳，更佳爲1〜6而最佳爲2〜6之直鏈或支鏈狀 院基’其例如’甲基、乙基、n_丙基、i —丙基、η — 丁基、s-丁基、t一丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基等。此鏈烯基可爲，碳數2〜20，又以2〜 1 0爲佳，最佳爲2〜6之直鏈或支鏈狀鏈烯基，其例如 ’乙烯基、烯丙基、丁烯基等。此芳基較佳爲碳數6〜 2 0 ’又以6〜1 0更佳之芳香族碳化氫除去1個氫原子 後的1價取代基，其例如，苯基、甲苯基、二甲苯基、聯 苯基、萘基、蒽基、菲基等。

Rs及R6爲烷基、鏈烯基、炔基或芳基時，其所具有 之取代基可爲鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基、羥基，或 胺基、二甲基胺基等之取代胺基，或烷氧基、芳基羥基、 硝基、三氟甲基、苯基、乙醯氧基等。又，此鹵原子之例 子如’氯、溴、氟及碘等。此低級烷基及低級鏈烯基之例 子同R 2所示。此烷氧基及芳基羥基例子如，上述R 5及 R 6所示之由烷基及芳基所衍生的烷基羥基及芳基羥基。 另外，R5及R6可一起形成爲環烷基，或者含1個以 上之氧原子、硫原子或烷基取代氮原子之飽和雜環基。又 ，此環烷基係指，碳數3〜8，又以5〜8爲佳之環烷基 ，其例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 本紙張尺度+國國標.f ( (:NS ) Λ4規格（210X297公釐】 ' ~ -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 472051 A7 B7 _ 五、發明説明（9 ) 環辛基等。此含氧原子、硫原子或烷基取代氮原子之飽和 雜環基中包含著，含有1〜3個前述異原子之5〜12員 飽和雜i基，其例如，四氫卩比喃基、四氫硫代吡喃基、N 一甲基哌聢基等。 若一般式（1 )所示化合物中的R2爲t 一丁基時，其 中較佳之取代基如下。 即，Ri較佳爲氫原子、乙醯基、三甲基乙醯基、苄基 羥基羰基、胺基乙醯基、N -甲基胺基乙醯基、N，N — 二甲基胺基乙醯基，其中又以氫原子、乙醯基、三甲基乙 醯基、N，N -二甲基胺基乙醯基特別佳。 R3較佳爲，氯原子、甲基、乙基、η -丙基、i 一丙 基、i_丁基，其中又以氫原子、i一丙基特別佳。 R4較佳爲，氯原子、甲基、η —丙基、i — 丁基、t 一丁基，其中又以氫原子、t一丁基特別佳。 經漪部中决標準局員工消費合作社印$! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs較佳爲’氣原子、甲基、乙基、η -丙基、i —丙 基、η — 丁基、i 一 丁基、s— 丁基、t — 丁基、η —戊 基、苄基、羥基甲基、胺基甲基、Ν，Ν —二甲基胺基甲 基，其中又以氫原子、甲基、η_戊基、苄基、羥基甲基 、胺基甲基、Ν ’ Ν —二甲基胺基甲基特別佳。 R6較佳爲，氫原子、甲基、乙基、η —丙基、i_丙 基、η—丁基、i一丁基、s—丁基、t_丁基、η—戊 基、苄基，其中又以氫原子、甲基、η —戊基、苄基特別 佳。 R5及R6 —起所形成的環較佳爲，環戊基、環己基、 張中國國家標率((、NS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -12- 472051 A7 B7 五、發明説明（1〇) 環庚基、環辛基、四氫吡喃基、四氫硫代D比喃基、N 一甲 基哌啶基，其中又以環戊基、環己基、環庚基四氣D比喃基 特別佳。 若一般式（1 )所示化合物中的尺3爲1 _丁基時’其 中較佳之取代基如下。 即，Ri較佳爲，氫原子、乙醯原子、三甲基乙醯基、 苄基羥基羰基、胺基乙醯基、N_甲基胺基乙醯基、N， N -二甲基胺基乙醯基，其中又以氫原子、乙醯基、三甲 基乙醯基、N，N—二甲基胺基乙醯基特別佳。 R2較佳爲，氫原子、甲基、乙基、η —丙基、i —丙 基、i 一 丁基、s — 丁基、烯丙基、甲代烯丙基，其中又 以氫原子、甲基、η —丙基、i 一丙基、i_ 丁基、s_ 丁基特別佳。 R4較佳爲，氫原子、甲基、η —丙基，其中又以氫原 子特別佳。 經满部中决標隼局貝工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R5較佳爲，氫原子、甲基、乙基、η —丙基、i 一丙 基、η — 丁基、i — 丁基、s_ 丁基、t — 丁基、η_ 戊 基、苄基、羥基甲基、胺基甲基、Ν，Ν —二甲基胺基甲 基，其中又以氫原子、甲基、η_戊基、苄基、羥基甲基 、胺基甲基、Ν，Ν —二甲基胺基甲基特別佳。

Re較佳爲，氫原子、甲基、乙基、η —丙基、i —丙 基、η — 丁基' i — 丁基、s_ 丁基、t — 丁基、n —戊 基、苄基等，其中又以氫原子、甲基、η —戊基、苄基特 別佳。 巾關丨餅(CNS ) Λ4規格（210X297公f ) . -13- 經漓部中"標隼局員-x消費合作社印掣 472051 A7 B7 五、發明説明（”） R5及Re —起形成之環較佳爲，環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、N —甲基 哌啶基•，其中又以環戊基、環己基、環庚基、四氫吡喃 基特別佳。 又，較佳之樣態的Ri爲氫原子或碳數1〜7之醯基； R2、R3及R4中1或2者分別爲碳數3〜6之支鏈狀烷 基或鏈烯基，且其他之R2、R3及R4爲氫原子；Rs及 Re分別爲氫原子或碳數1〜2 0之烷基，或R5及R6 — 起形成碳數3〜8之環烷基。其中更佳之樣態的R:爲氫原 子；R2&R3中1或2者分別爲碳數3〜6之支鏈狀烷基 或鏈烷基，且尺2及1^3之碳數合計量爲8或以下；R4爲 氫原子；R5及R6分別爲氫原子或碳數1〜1 0之烷基， 或者R5及R6—起形成碳數3〜8之環烷基。最佳之樣態 係，Ri爲氫原子；R2及R3中一方爲t — 丁基，且R2及 R3之碳數合計量爲8或以下；R4爲氫原子；尺5及尺6分 別爲氫原子或碳數1〜6之烷基，或者R5及116 —起形成 碳數5〜8之環烷基。又，另一種較佳之樣態係，R 1爲氫 原子；R2、R3及R4中1或2者爲t_ 丁基，且其他之 R2、R3及R4爲氫原子，R2、R3及R4之碳數合計量 爲8或以下；R5及R6分別爲氫原子或喝數1〜6之烷基 ，或者R5&R6—起形成碳數5〜8之環烷基。 因本發明之一般式（1 )所示化合物具有不對稱中心 ，故具有光學活性。本發明除了包含消旋體外，另包含光 學活性體本身。 本紙張尺度.ϋ用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -14- 472051 經濟部中央標隼局員J-消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 一般式（1 )之化合物則可依其取代基而形成酸或碱 之附加鹽。因此，本發明中亦包含一般式（1 )所示化合 物之醫藥上所容許的鹽。又，一般式（1 )之化合物的酸 附加鹽例子如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機 酸鹽、或醋酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽 、P —甲苯磺酸鹽等有機酸鹽。另外，一般式（1)之化 合物的碱附加鹽例子如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽 等無機之碱鹽或有機胺鹽。 本發明之化合物中較佳的例子如下：4，7 —二一 t —丁基_5 —經基—2，3_二氫苯并呋喃、4，7 —一 一 t 一丁基一2 —甲基一2，3 —二氣苯并咲喃、4，7 —二一 丁基—5 —羥基—2 — η —辛基一 2，3 —二 氫苯并呋喃、4，7 —二—t 一丁基一 5 —羥基一 2，2 一二甲基一 2，3 —二氫苯并呋喃、6—t — 丁基一 5 -羥基一2，2 —二甲基一2，3 —二氫苯并呋喃' 6 — t —丁基一 2，2 —二—η —戊基—5 —羥基—2，3 -二 氫苯并呋喃、6 — t -丁基—5 -羥基—2，3 —二氫苯 并呋喃—2_螺—1’ 一環庚烷、6_t -丁基—5 -羥 基—4一（2 -丙烯基）_2，3_二氫苯并呋喃一 2-螺—1’ —環庚烷、6 — t - 丁基—5 —羥基一 4 一 η — 丙基一 2 ’ 3 -二氫苯并呋喃—2_螺一 1’ —環庚烷、 6 - t — 丁基一 5 —羥基一4— (2 —甲基一2 —丙烯基 )一2 ’ 3_二氫苯并呋喃—2 —螺一 1’ —環庚院、6 —t 一丁基—5 —羥基_4 一（2_甲基丙基）一2，3 本紙張尺度適用中國國家標坪.（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -15- 472051 經滴部中戎標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) ~二氫苯并呋喃—2 -螺—1’_環庚烷、6— t -丁基 一 5 —羥基一4 — (1 一甲基一2 —丙烯基）一2，3 -二氫苯弁呋喃_2_螺一1’一環庚烷、6—t-丁基— 5 —羥基_4_ (1_甲基丙基）_2，3 —二氫苯并呋 喃—2_螺一 1’ —庚烷、6 - t 一丁基_5 -羥基一 4 一甲基_2，3 -二氫苯并呋喃—2 —螺—1’ —環庚烷 、6— t — 丁基—4 —乙基—5 —羥基—2，3 —二氫苯 并味喃_ 2 —螺一 1’一環庚院、6 — t —丁基一 5 —經基 一2 ’ 3 —二氫苯并呋喃、6 — t 一丁基—5 —羥基—2 一甲基一2，3 —二氫苯并呋喃、2，2 —二乙基一5_ 經基一 4，6_二異丙基—2，3_二氫苯并咲喃、5 — 經基—2，2 —二甲基—4，6 —二異丙基一 2，3 —二 氫苯并呋喃、6— t— 丁基一 5_羥基—2，2，4 一三 甲基一2，3_二氫苯并咲喃' 6 — t —丁基一 5 —經基 一 2 ’ 2 —二甲基一4 一異丙基一 2 ’ 3 —二氫苯并咲喃 、4—t 一丁基一5 —羥基一 2，2 —二甲基一6 —異丙 基一 2，3 -二氫苯并咲喃。 本發明之腎臟病治療藥的有效成分之一般式（1 )所 示化合物中，亦可添加對生理無害之固體或液體製劑載體 ’以作爲各種醫藥組成物。又，此醫藥組成物可因應投藥 方式而調製成各種製劑形態。其例如，錠劑、顆粒劑、九 劑、膠囊、水劑、糖漿、懸浮劑、乳劑或注射劑等。所使 用之製劑載體可爲，一般所使用之賦型劑、結合劑、解體 劑、潤滑劑、被覆劑、溶解補助劑、乳化劑、懸浮化劑、 木紙張尺度適用中國國家標蟑（（'NS〉Λ4規格（210X29*7公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -16- 472051 好漓部中央標準局貝X,消费合作社印來 A7 B7 五、發明説明（14) 安定化劑或溶劑等。 本發明之腎臟病治療藥則可使用於慢性腎功能失調、 糖尿病性腎症、絲球體腎炎、免疫複合體腎炎、急性腎功 能失調、cisplation等鉑配位化合物系制癌劑或廣大黴素與 藥劑所造成的腎衰竭、百草枯與農藥所造成的腎衰竭、尿 毒症等各種腎臟疾病。而實際的一般式（1 )所示化合物 的投藥劑量則可依患者年齡性別、體重、症狀輕重、投藥 方式等有所不同’但’ 一般所容許之成人的有效一日用量 例如爲1〜1 0 〇 〇mg，又以1 0〜5 0 Omg較佳。 又，以此劑量治療時對患者投藥方式較佳爲，一日量分1 〜3次方式。 又，一般式（1 )所示化合物亦可作爲內臟器官保存 劑之有效成分。至於使用一般式（1 )所示化合物之內臟 保存劑的對象可爲，人類及動物的任何內臟器官，例如人 類及動物的腦、心臟、腎臟、胰臟、肺、肝臟及骨髓細胞 等，其中又以腎臟最適合。又，於移植內臟器官時，使用 本發明之化合物保存摘自施體的內臟器官之情形下，爲了 使內臟器官衰竭降到最低點，可將其加入保存液中或灌流. 液中。另外，使用本發明之化合物可抑制摘出內臟器官的 惡化，而維持移植前內臟器官的功能。 必要時以本發明一般式（1 )所示化合物作爲保存液 保存器官時，其一般容許的有效一日用量較佳爲，例如將 1〜lOOOmg以例如0 . 1〜lOOOOmg/〆之 濃度方式溶解於保存液後再使用。 本紙張尺度適州中國國家標嘩（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -17- 472051 經淌部中央標準局貝Μ消贽合作社印$! A7 B7 五、發明説明（15) 下面將以實施例及試驗例詳細說明本發明，但非限於 此例。 實施例1 4，7 —二一 t — 丁基—5 —羥基一 2，3 — 二氫苯并呋喃 冰冷下將甲磺酸1 〇m£滴入4_ t 一丁基—5 —羥基 —2，3 —二氫苯并咲喃〔Org. Chem, 5 3， 4135 (1988) 〕2.84g 之 t — 丁基醇 10 . Og及氯仿202溶液中，並於〇°C下攪拌15分 鐘後，注入冰水中。其次，利用1 N氫氧化鈉水溶液中和 此混合液，再以醋酸乙基萃取。其後，以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗淨，再利用硫酸鎂酐乾燥後予以濃縮。接著利用矽 膠柱色譜（η -己烷）使濃縮物精製，得4，7 —二一 t 一丁基一 5 —經基一2，3 —二氣苯并呋喃白色結晶 1 · 78g (收獲率 48%)。 1 H NMR (60MHz，CDC<3) 5ppm:1.29(s，9H) ，1.41 (s’ 9 H ) ，3.35(t，2H，J = 8.〇Hz) ’ 4.10(s，lH) ，4.39(t，2H，J = 8.0Hz) ，6.39(s，lH)，

Mass : 248 (M + ) 實施例2 4，7 —二一 t — 丁基一 5 —羥基一 2 —甲基 —2，3 —二氫苯并呋喃 本紙張尺度適用中國國家標绛（（-NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 4.. -18- 472051 A7 B7 經漓部中央標隼局員二消費合作社印繁 五、發明説明（ 16) 1 i 1 ) 合成 5 '—— 苄 基 羥 基 — 4 — t — 丁 基 苯 并呋 喃 1 1 將4 — t — 丁 基 — 5 — 羥 基 苯并 呋 喃 [ J. Org. Chem. 1 I 5 3 ，4 1 3 5 ( 1 9 8 8 ) 4 0 • 0 g 苄 基 溴 化 物 請 1 先 4 3 .0 及 碳 酸 鈣 2 8 8 g 溶 解 於 N ， N 一 二 甲 基 甲 醯 閲 ifi 1 室 溫 攪 背 1 · 胺 2 0 0 mC 中 並於 下 拌 天 •—· 夜 0 其次 於 減 壓 1¾ 之 1 下 餾 去N N — 甲 基 甲 醯 胺 後 加 入 水再 以 醋 酸 乙 基 萃 取 注 意 事 1 .| 〇 其 後， 以 飽 和 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 洗淨 竿 取 層 J 再 利 用 硫 酸 項 再 1 鎂 酐予以 乾 燥 後 濃 縮 0 接 著 以 矽 膠 柱色 口曰 ( 含 1 0 % 醋 酸 寫 本 百 • 乙 基 之η 一 己 烷 ) 予 以 、卩由 m 製 得 姐 川、 色 油狀 物 質 之 5 — 苄 基 、·· 1 1 I 羥 Λ 基 -4 一 t — 丁 基 苯并 呋 喃 4 9 * 1 g ( 收 穫 率 8 3 % 1 1 1 ) 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Z 5 C D C t 3 ) 1 訂 I (5 ρ P m 1 5 7 ( S 9 Η ) 9 5 * 0 6 ( S 1 I 2 Η )， 6 8 6 — 7 4 3 ( m 9 Η ) 1 1 I Μ a s s 2 8 0 ( Μ + ) 1 1 # 2 ) 合成 5 — 苄 基 羥 基 — 4 — t — 丁 基 — 2 — 甲 醯 苯 1 ，丨· 并 呋 喃 冰冷 下 將 羥 基 氯 化 磷 2 6 2 mt 滴 入 N N — 二 甲 基 1 1 甲 醯 胺1 7 mt 中 再 滴 入 5 — 苄 基 羥 基 — 4 — t — 丁 基 苯 1 1 幷 呋 喃4 0 • 0 g 之 Ν Ν — 二 甲 基 甲 醯 胺 1 0 rrX 溶 液 〇 1 1 於 室 溫下 攪 拌 2 0 分 鐘 後 再 於 8 0 °c 下 攪 拌 2 小 時 〇 冷 1 I 卻 後 利用 注 入 水 中 之 醋 酸 乙 基 萃 取 〇 其 次 > 利 用 飽 和 碳 酸 1 I 氫 鈉 水溶 液 及水洗 淨 萃 取 層 後 利用 硫 酸 鎂 酐 予 以 乾 燥 後 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -19- 丄 Α7

,經濟部中央標準局員-T消费合作社印f 五、發明説明（17) 壤縮。接著利用矽膠柱色譜使濃縮物精製，得淡黃色固體 之5〜苄基羥基_4 — t 一丁基一 2_甲醯苯并呋喃 1 6 . 2 g (收穫率 3 6 % )。 1 H NMR(60MHz，CDC《3) 5ppm:1.58(s，9H) ，5.10(s， 2 Η )，7.20-7.48(m，7H) -7.92( S’1H) - 9 . 7 6 ( s > 1 H ) Mass ： 308 (M+) m . p ： 1 3 5 . 7 °C 3)合成4 — t — 丁基—5_羥基_2 —甲基苯并呋 喃 將5 —苄基羥基一 4一 t — 丁基_2_甲醯苯并呋喃 1 . 0g溶解於醋酸乙基50m£及醋酸之混合溶劑中 ’再加入10%鈀碳1 . 0g，於氫氣下激烈攪拌20小 時。其次，濾除鈀碳後予以濃縮，再利用矽膠柱色譜（含 2 0%醋酸乙基之η —己烷）予以精製後，得白色結晶之 4一t_丁基一5_羥基_2—甲基苯并呋喃0·1lg (收穫率1 7 % )。 1 H NMR (60MHz，CDC<3) 5ppm:1.48(s，9H) ，2.29(s， 3 H ) ，4.87(s，lH) ，6.43(d，lH， J = 8 . 8 H z ) ，6.60(s，lH) ，6.98( d，lH，J=8.8Hz) 本紙張尺廋適用中國國家標蟫（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 舞· -20- 472051 經漓部中央摞準局負Η消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（18)

Ma s s ： 204 (M+) 4) 合成4 一 t_ 丁基_5_羥基—2 —甲基一2， 3 —二氫苯并呋喃 將三乙基矽烷2 . 8m£加入4 —t 一丁基一 5 —羥基 一 2 —甲基苯并呋喃〇 . 25g中，並於冰冷下滴入三氟 醋酸1 . 4m£。其次，於〇°C下攪拌15分鐘及室溫下攪 拌1 8小時後，再利用醋酸乙基萃取注入冰水中之混合液 。其後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨萃取層，再利用硫酸 鎂酐予以乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含2 0 %醋 酸乙基之η -己烷）予以精製後，得白色結晶之4 一 t — 丁基一 5 -羥基一甲基_2，3_二氫苯并呋喃 〇 . 18g (收穫率 74%)。 1 H NMR(60MHz，CDC《3) <5ppm: 1 .40 (d，3H，J=4.〇Hz) ，1.48(s’9H) ,2·78 — 3-29 (m, 1 H ) ’3.38 — 3.78 (m’lH) >4.42 — 5 . 0 4 ( m > 1 H ) ，5.30(s，lH)， 6 · 4 6 ( s，2 H ) mass ： 206 (M+) 5) 合成4，7 —二一t 一丁基一5 —羥基—2 —甲 基一 2，3 -二氫苯并呋喃 冰冷下將甲院碯酸32滴入4 — t _ 丁基一 5 —經基 本紙張尺度適用中國國家標啤（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、\'s 丁 -21 - 472051 經濟部中决標準局貝4消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) —2—甲基—2，3_二氫苯并呋喃0 . 77g、 t 一丁 基醇1 . 5g及氯仿62之溶液中，並於〇°C下攪拌10 分鐘後，再利用注入冰水中之醋酸乙基予以萃取。其次， 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨萃取層，再利用硫酸鎂酐予以 乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（氯仿）予以精製後， 得白色結晶之4，7 —二一t_丁基一 5 —羥基一 2 —甲 基_2，3_二氫苯并呋喃0 . 55g (收穫率57%) 〇 1 H NMR (60MHz，CDC<3) 5ppm:1.29(s，9H) ，1.4l(d， 3H，J=4.0Hz)，1.43(s，9H)， 2.73-3. 17(m>lH)，3.23 - 3. 73 (m，lH)4.38 — 4.88(m，lH) ’ 4.68(s，lH) ，6.42(br，lH)

Mass ： 262 (M+) 實施例3 4，7 —二—t — 丁基—5 —羥基一 2 — n- 辛基，3_二氫苯并呋喃 1 )合成5 —爷基經基—4_ t 一丁基一 2 —（ 1 — 辛烯基）苯并呋喃 於氮氣下，使n_庚基苯基鱗溴化物1.84懸浮於 四氫呋喃104中，再將η — 丁基鉀（1.6M η —戊烷 溶液）2 · 6 2滴入此懸浮液中。於室溫下攪拌3 0分鐘 後，再滴入實施例2 — 2 )所合成的5 —苄基羥基—4 — 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4-. -22 - 472051 經滴部中决標隼局員工消费合作社印f A7 B7 五、發明説明（20) t 一丁基一2 —甲醯苯并呋喃1 . Og之四氫呋喃l〇m£ 溶液。其次，予以3 0分鐘的加熱回流，冷卻後加入飽和 氯化銨水溶液，再以氯仿萃取。其後，利用硫酸鎂酐使有 機層乾燥後濃縮，再利用矽膠柱色譜（氯仿）使殘渣精製 後，得無色油狀物質之5_苄基羥基_4 一 t 一丁基一 2 —(1—辛烯基）苯并呋喃1 . 14g (收穫率9 1%) 〇 1 H NMR (60MHz，CDC<3) (5 p p m ： 0 . 8 9 ( t，3H，J=6.〇Hz) ，1.13 — 1.72(m，8H) ，1.56(s， 9 H )，1.93 — 2.62(s，2H) -5.03( s，2H) ，6.02-6.40(m，2H)， 6.78 — 7.46(m，8H)

Mass : 392 (M+) 2)合成4 一 t 一丁基一 5 —翔基一 2 — n_辛基苯 并呋喃 將5_苄基羥基一 4 — t — 丁基_2 -（1 一辛烯基 )苯并呋喃1 . 1 g溶解於醋酸5 0m£中，再加入1 0% 鈀碳，於氫氣下攪拌3 6小時。濾除鈀碳後予以濃縮’再 利用矽膠柱色譜（氯仿）予以精製後，得淡黃色油狀物質 之4 _ t — 丁基—5 -經基—2 — η —辛基苯并咲喃 0 . 6g (收穫率 69%)。 1 H NMR (60MHz ，CDC^3) i、紙張尺度適用中國國家標缚（（，NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νβ 丁 -23- 472051 經濟部中决標準局貝J'消費告作社印來 A7 B7 五、發明説明（21) 0ppm:0.87(t，3H，J=6.〇Hz) ’1.06- 1.83(m，12H)，1.57 (s’ 9 Η )，2.70(t，2H，J=7.0Hz) ’ 4.67(s，1H)，6.50(d，lH，J = 8.4Hz)6.68(s，1H)，7.07(d’ 1 H，j 二 8 . 4 H z )

Mass ： 302 (M+) 3 )合成4 — t 一丁基一 5 -羥基—2 — n -辛基— 2，3 —二氫苯并呋喃 將三乙基呋喃2.8J加入4一t一丁基一5—經基 —2 — n_辛基苯并呋喃0 . 3g中，再滴入冰冷之三氟 醋酸1 . 42。於0°C下攪拌15分鐘。並於室溫下攪拌 1小時後，再利用醋酸乙基萃取注入冰水中之混合液。其 次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨萃取層，再利用硫酸鎂酐 予以乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（氯仿）使濃縮物 精製後，得無色油狀物質之4 — t — 丁基—5 —羥基一 2 一 η —辛基—2 ’ 二氫!苯并咲喃〇 . 2 5g (收穫率 8 3%)。 1 H NMR (60MHz > CDC^a) <5ppm:〇.87 (t，3H，J=6.〇Hz) ’ 1.12 — 1.75(m，14H) > 1 . 4 4 ( s - 9 H ) ’2.75-3.70 (m，2H) ，4.〇9 — 4 · 6 8 ( m > 1 H ) ，4.45(s，1H), 本紙張尺度適用中國國家標坪（（:NS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '11 -24- 472051 A7 !___________B7___ 五、發明説明（22) 6 . 4 2 ( s，2 Η )

Mass : 304 (Μ+) 4)合成 4，7 -二—t — 丁基一 5 -羥基一 2 — η 一辛基—2 ’ 3 -二氫苯并呋喃 冰冷下將甲烷磺酸1 . 5m£滴入4 一 t 一丁基一 5 — 羥基—2 — n-辛基—2，3 —二氫苯并呋喃0 . 5 1g 、t 一丁基醇〇 . 8 5 g及氯仿2me之溶液中。於0°C下 攪拌1 5分鐘後，利用注入冰水中之醋酸乙基予以萃取。 其次，以飽和碳酸氫鈉洗淨萃取層後，利用硫酸鎂酐予以 乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（η -己烷）使濃縮物 精製後，得淡黃色油狀物質之4，7 -二一 t — 丁基一 5 —經基_2 — n_辛基一 2，3 —二氫苯并咲喃0 . 35 g (收穫率5 8 % )。 1 H NMR (200MHz - CDC^3) 5ppm:〇.87(t ，3H，J=6.3Hz) (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 2 2 經濟部中央標隼局貝工消资合作社印製

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2 3 4 Η M ， 3 9 ) - 4 H 8 . 6 m \)/ ·m4 \ly H 1 c ， H 2 ， 00 1 1 ) ο H ， ’ H 1 m s 1)( I H 6 2 13 s s \ny a M /IV o 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -25- 472051 經滴部中央標準局負Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（23) 意急例 4 4，7 —二—t 一丁基-5—羥基一 2，2 — 一甲基一 2，3 — —氫苯并咲喃 1) 合成2，5-二一t—丁基一 4 —三甲基乙酸基 苯酚 於氬氣下，將2，5 -二—t — 丁基氫醌11 . 12 g及三甲基醋酸酐10 . lm£溶解於乙腈200^£中，再 加入觸媒量之硫酸，室溫下攪拌一晝夜。其次，於減壓下 使反應物濃縮並餾去溶劑後，再將濃縮物溶解二異丙基醚 。其後，依序以飽和碳氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨此溶 液，再利用硫酸鎂酐予以乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色 譜（含5%醋酸乙基之η -己烷）使濃縮物精製後，得2 ，5 -二一t_丁基一 4 —三甲基乙酸基苯酚白色固體 11.9g(收穫率 78%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) <5ppm:1.30(s，9H) ，1.37(s， 9 H ) ,1.38(s，9H) ，4.67(s，1H) ，6.64(s，lH) > 6 · 6 7 ( s > 1 H ) 2) 合成2，5 —二_t 一 丁基一 4_三甲基乙酸基 一 1— (2 -甲基—2 -丙烯基羥基）苯 於氮氣流，0 °C下，使油性氫化鈉〇 . 〇 8 g懸浮於 二甲基甲醯胺32中’再滴入將2，5 —二—t — 丁基~ 4_三甲基乙酸基苯酚〇.50g溶解於二甲基甲醯胺3 m«後所形成之溶液。其後’攪拌3 0分鐘後’再滴入甲代 本紙張尺度邊用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 辞 -26- 472051 經濟部中央標準局員Vi消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（24) 嫌丙基氯化物0 . 1 9 m£ ’返回室溫後擾梓3小時。其次 ，加入飽和氯化銨水溶液使反應停止後，加入水及n —己 烷以萃取反應液。接著以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用 硫酸鎂酐予以乾燥後濃縮。其後利用矽膠柱色譜（含1 % 醋酸乙基之η —己烷）使濃縮物精製後，得2，5-二— t 一 丁基一 4 一三甲基乙酸基一 1一（2_甲基一2 —丙 烯基羥基）苯之無色油狀物質0 . 48 g (收穫率8 2% )° 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm：1.32(s-9H) ，1.37(s, 9 H ) * 1 . 3 9 ( s > 9 H ) ，1.88(s，3H) ，4.46(s’2H) ，5.00(d，lH，J = 1 · 7 H z ) ，5.14(d，lH，J = 1.7Hz) ，6.70(s，1H) ，6.85(s，1H) 3)合成 4，7 -二—t— 丁基一 2，2 —二甲基— 5 —三甲基乙酸基一 2，3 —二氫苯并呋喃 將2 ’ 5 —二一t — 丁基一 4 一三甲基乙酸基—1 — (2 —甲基一 2_丙烯基羥基）苯〇 . 48g溶解於二甲 基苯胺5 中，並於氮氣流下進行終夜回流。當溶液返回 室溫後’於真空下予以濃縮，再加入醋酸乙基、5%鹽酸 以萃取反應液，其後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫 酸鎂酐予以乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜使濃縮物精 製後，得 4，7_ 二—t — 丁基一2，2 —二甲基一5 — 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 -27- 472051 經濟部中央標準局負工消費含作社印來 A7 B7 五、發明説明（25) 三甲基乙酸基一 2，3 —二氫苯并呋喃無色固體0 . 43 g 。 1 H NMR (270 MHz，CDC《3) 5ppm：1.29(s>9H) ，1.32(s， 3 H )，1.36(s，18H) > 1 . 3 8 ( s > 3 H )' 3 . 1 9 ( s > 2 H )，6.45(s，1H) 4)合成 4，7 —二—t 一丁基—5 —羥基_2，2 —二甲基一2，3_二氫苯并呋喃 於氮氣流，室溫下，將4，7 —二_t 一丁基_2， 2 —二甲基_5 —三甲基乙酸基_2，3 —二氫苯并呋喃 〇 . 43g溶解η —己烷52中，再滴入氫化二異丁基鋁 (1 Μ η_己烷溶液）3 . 60m£，並攪拌整夜。其次， 加入5%鹽酸以使反應停止後，再加入水及醋酸乙基進行 萃取。其後，以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐 予以乾燥後濃縮。接著利用矽膠之短柱（含〇 . 2 %〜1 %醋酸乙基之η -己烷）使濃縮物精製後，得4，7 —二 —t — 丁基_5 —經基—2，2 —二甲基一2，3 —二氫 苯并呋喃白色固體0 . 22g (收穫率67%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) (5ppm:1.30(s’9H) ，1.4〇(s, 6 H ) ，1.45(s，9H) ，3.17(S，2H) ，4.31(s，lH) > 6 . 4 1 ( s - 1 h )

Mass : 276 (M+) 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS)A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -9

T -28- 472051 經濟部中决標準局I消費合作社印衆 A7 B7 五、發明説明（26) 實施例！5 6 —t — 丁基一5 —羥基一2，2 —二甲基一 2，3 -二氫苯并呋喃 將特開平6 — 206842號公報所合成之4，6 — 二一t — 丁基一5_羥基一2，2 —二甲基一 2，3 —二 氫苯并呋喃0 . 2 8 g溶解於氯仿5J中，再加入甲烷磺 酸0 . 0 6me，並於室溫下攪拌4小時。其次，將飽和碳 酸鈉加入反應液中，再以氯仿萃取。其後以飽和食鹽水洗 淨萃取層，再利用硫酸鎂酐予以乾燥後濃縮。接著利用砂 膠柱色譜（含1 0%醋酸乙基之η —己烷）使濃縮物精製 後，得6_t — 丁基—5 —羥基一 2，2 —二甲基一2， 3 —二氫苯并呋喃白色固體0 . 〇9g (收穫率4 1%) 0 1 H NMR(27〇MHz，CDC<3) <5ppm:1.37(s，9H) ，1.45(s， 6 Η ) ，2.93(s，2H) ，4.53(s，lH) ，6.51(s，lH) ，6.69(s，1H) 實施例6 6 一 t — 丁基—5 —經基—2，2 —二—n - 戊基一 2，3——氨苯并咲喃 將特開平6 — 206842號公報中所合成之4，6 —二一 t — 丁基一 5 -羥基—2，2_ 二一 η —戊基 _2 ，3 -二氫苯并呋喃1 . 0 3g溶解於二氯甲烷152中 ，再加入甲烷磺酸7滴，並於室溫下攪拌一晝夜。其次， 本紙張尺度贈國國家標净（CNS)M規格（2丨㈣贈） (销先閱讀背面之注意事項爯填寫本頁) 、-· 丁 經滴部中决標卑局貝工消费合作社印製 472051 A7 ___ B7 五、發明説明（27) 將水加入反應液中，再利用二氯甲烷萃取。其後以飽和食 鹽水洗淨萃取層，再利用硫酸鎂酐予以乾燥後濃縮。接著 利用矽膨柱色譜（含10%醋酸乙基之η —己烷）使濃縮 物精製後，得6—t — 丁基—5 —羥基—2，2 —二_η 一戊基一 2，3 —二氫苯并呋喃之無色油狀物質〇 . 19 g (收穫率2 2 % )。 1 H NMR (270MHz >CDC^a) 6ppm:0.80(t，6H，J 二 6.8Hz)， 1.10-1. 42(m，12H)1.37(s，9H )，1.58 — 1.75(m，4H) « 2 . 9 0 ( s > 2 H ) ，4.32(s，lH) ，6.48(s，lH) ，6 . 6 7 ( s，1 H )

Mass ： 332 (M+) 實施例7 6 — t_ 丁基一5 -羥基一2，3—二氫苯 并呋喃一 2 -螺一 1’ _環庚烷 1 )合成4 —乙酸基_3 - t — 丁基苯酚 將3 — t — 丁基—4_羥基苯甲醚3 6 g溶解於 1 0 04之醋酸酐，再加入觸媒量之濃硫酸。室溫下攪拌 6天後，減壓下使反應液濃縮，再將濃縮物溶解於乙腈 2 0 02中，其後加入碘化鈉6 0 g，再於室溫下將三甲 基甲矽烷基氯化物5 1 2後，進行3小時的加熱回流。返 回室溫後，減壓濃縮反應液，再加入水，並利用醋酸乙基 進行萃取。接著以飽和食鹽水洗淨萃取層，再利用硫酸鎂 本紙張尺度適用中國國家標_( CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (誚先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

，tT -30- H )

H 3 0-7 472051 A7 _ B7 五、發明説明（28) 酐使其乾燥濃縮，得4 -乙酸基一 3 - t _ 丁基苯酚之無 色油狀物質47.0g(定量）。 1 H NMR (60MHz，CDC<3) <5ppm:1.30(s，9H) ，2.29(s， 5 . 5 0 ( b r (m，3 H ) 2 )合成5_乙酸基一 4 — t _丁基一2_羥基苯甲 醛 將4 一乙酸基一 3_t — 丁基苯酚6 . 25g溶解於 三氟醋酸1 5“中，再加入六甲撐四胺4 . 6 3g後，加 熱回流1小時。返回室溫後，將反應混合物加入水中，再 利用醋酸乙基進行萃取。其次依序以1 N氫氧化鈉水溶 '液 、水及飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂使其乾燥濃 縮。接著以矽膠柱色譜（含2 0%醋酸乙基之η _己烷） 使其精製後，得5 —乙酸基一 4 一 t _丁基一 2 —羥基苯 甲醛之淡黃色油狀物質3.68g(52%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm:1.35(s，9H) ，2.35(s， 3H) ，7.02(s，1H)，7.2 2(s，1h) ，9.80(s，1H) ，10.78(s，1H)

Mass : 236 (M+) 3)合成4 —乙酸基一 5_t_ 丁基—2_ (環庚基 本紙張尺度適用中國國家標埤（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經漭部中央標準局貝Η消費合作社印製 -31 - 經濟部中决撐準局員工消費合作社印$, 472051 A 7 ___B7____ 五、發明説明（29) 羥基甲基）苯酚及5 — t - 丁基—2—(環庚基羥基甲基 )苯—1，4 —二醇 於氮氣下，將5 —乙酸一 4— t — 丁基—2 —羥基苯 甲醛2 . 3 6 g溶解於四氫呋喃酐1 0 2中，再加入油性 氫化鈉0 . 4 0 g。室溫下攪拌3 0分鐘後，再將鎂及環 丁基溴化物所調製成之格利雅試劑（0 . 4 3 Μ四氫呋喃 溶液）2 3m«滴入此反應液，室溫下攪拌1小時。其次， 加入飽和氯化銨水溶液，再利用醋酸乙基進行萃取。以飽 和食鹽水洗淨有機層後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮 。接著利用矽膠柱色譜（含15%醋酸乙基之η—己烷） 使其精製後，得4_乙酸基_5_t—丁基一2—（環庚 基羥基甲基）苯酚之無色油狀物質0.77g(收穫率 23%)及，5 — t - 丁基一 2_ (環庚基羥基甲基）苯 —1，4 —二醇之無色油狀物質0 · 72g (收穫率25 % )。 4_乙酸基一 5 — t —丁基一 2_ (環庚基羥基甲基 )苯酚 1 H NMR (270MHz，CDC<3) <5ppm: 1.20 — 2. 00 (m，13H)， 1.31(s，9H)，2.30(s，3H)， 4.53(d，lH，J=7.0Hz)6.54(s’ 1 H ) ，6.85(s，lH) 5 - t— 丁基_2 —(環庚基羥基甲基）苯一 1 ’ 4 -二醇 $紙乐尺廋適用中國國家標埤（（’NS ) Λ4規格（2丨ΟΧ297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ #1 -32- 472051 A7 _ B7 五、發明説明（3〇) 1 H NMR (270MHz，CDC^3) <5ppm:1.17 — 2.00(m，13H)， 1.38(s，9H)，3.8 4(br，lH)， 4.49(d，lH，J=7.0Hz) ，6.27( s，1H)，6.78(s，1H) 4)合成6 — t — 丁基—5—經基一 2，3~二氫苯 并呋喃一 2 -螺—1’ —環庚烷 將5 - t — 丁基一 2 -（環庚基羥基甲基）苯一 1， 4 —二醇〇 . 6 6 g溶解於氯仿2m£中，再加入對甲苯磺 酸一水合物0 . 4 4 g。室溫下攪拌一晝夜後，再將反應 混合物加入水中，並利用氯仿進行萃取。其次以飽和食鹽 水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利 用矽膠柱色譜（含1 0%醋酸乙基之η -己烷）使其精製 後，得—丁基—5_經基_2 ’ 3 —二氫苯并咲喃 一 螺一 1 —環庚院白色固體0 · 2 7g (收獲率 4 3%)。 經濟部中央標準局貝工消費告作社印製 (誚先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) #. 1 H NMR (270MHz，CDC《3) 5ppm:l-37(s，9H) ，1.40 - 1 . 8 6 ( m * 1 0 Η ) ，1.97_2.07(m， 2 Η )，2.92(s’2H) ’4.31 (s，lH) ，6.49(s，1H) ，6.69(s，1H)

Mass : 274 (M+) ^紙張尺家標埤((，NS ) Λ4規格（210X297公釐） -33-

五、發明説明（31) 6_t - 丁基一 5 —經基—4_ (2 — 丙嫌 基）一2，3_二氫苯并呋喃一2 —螺一 1， 〜環庚烷 1)合成6 — t — 丁基—5 —（2 —丙烯基羥基）一 2 ’ 3 —二氫呋喃一 2 -螺—1’ 一環庚烷 於氮氣，0 °C下使油性氫化鈉0 · 1 3 g懸浮於二甲 基甲醯胺1 62中，再滴入將實施例7所合成之6 — t 一 丁基~5 -羥基—2，3—二氫苯并呋喃—2 —螺一1’ —環戊烷0 . 76 g溶解於二甲基甲醯胺6W後所形成之 溶液。攪拌3 0分鐘後，再滴入烯丙基溴化物〇 . 2 8 m£ ’返回室溫後攪拌整夜。其次，將反應液加入飽和氯化銨 溶液，再利用η -己烷進行萃取，其後以飽和食鹽水洗淨 ’再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜 (含1%〜2%醋酸乙基之η —己烷）使其精製後，得6 —t — 丁基—5 — (2 -丙烯基羥基）_2，3—二氫苯 并呋喃一 2-螺-1’ —環庚烷之無色油狀物質0 . 76 g (收穫率9 0 % )。 經濟部中央標準局員JT-消費合作社印製 (#先閒讀背面之注意事項存填寫本買) 1 H NMR (270MHz >CDC^3) δρρηι: 1 · 18 — 2 . 06 (m’ 12H)， 1 . 3 6 ( s > 9 Η ) ，2.96(s，2H) ’ 4. 47-4. 50(m’2H) 5.22-5.28 ( I -- m m’ 1H) 5.39 — 5.47 (m，1H) ，6.〇2 —6.l6(m，lH) ’6.70 (s’lH) ’ 6 . 7 2 ( s ，1 H ) 本紙張尺度洎W中國1 ϋ.唪（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -34- 472051 A7 B7 五、發明説明（32)

Mass: 314 (M+) 2)合成6 — t — 丁基_5_羥基一 4_ (2 —丙烯 基）一 2，3 —二氫苯并呋喃一 2 —螺一 1，一環庚烷 將6_t —丁基一 5-（2 -丙烯基羥基）一 2，3 一二氫苯并呋喃—2 —螺_1’ _環庚烷〇 . 76g溶解 於二甲基苯胺3 4中，並於氮氣流下進行整個回流。溶液 返回室溫後，於真空下使其濃縮，再將醋酸乙基、5%鹽 酸加入反應液中，其後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用 硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含1 % 〜2%醋酸乙基之η —己烷）使其精製後，得6 - t — 丁 基—5_經基—4 — (2 —丙嫌基）一2 ’ 3 -二氫苯并 呋喃_2 —螺—1’ 一環庚烷之無色油狀物質0 . 5 1g (收率6 7 % )。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm: 1.24 — 2.05 (m，12H)， 1.35(s，9H) ，2.89(s，2H)， 3-28-3.31 (m>2H) ，4.58(s，1h )，5.10 — 5.17(m，2H) ，5,88 — 6.00(m，lH) ，6.61(s，lH)

Mass : 314 (M+) 實施例9 6- t — 丁基一 5 -羥基一 4-n —丙基一 2，3 —二氫苯并呋喃一 2_螺—1’ 一環庚 本紙張尺度適用中國國家標中（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -='1° 經滴部中决標準局員工消費告作社印製 經滴部中央標準局兵工消費合作社印$, 472051 A7 _ B7 五、發明説明（33) 院 將實施例8所合成之6 - t _丁基一 5 —羥基一4 — (α —丙嫌基）—2，’3 —二_氫苯并咲喃一 2 —螺_1’ 一環庚烷0 . 5 1 g溶解於乙醇54中，再加入1 0%鈀 碳0 . 05g，並於氫氣流下激烈攪拌整夜。過濾除去鈀 碳後使反應液濃縮，再利用矽膠柱色譜（含1 0%醋酸乙 基之η -己烷）使其精製，得6 — t — 丁基—5 —羥基— 4 一 n_丙基_2，3 -二氫苯并呋喃一 2_螺_1’ — 環庚烷白色固體0 · 49g (收穫率95%)。 1 H NMR (270MHz，CDC《3) 5ppm:1.02(t，3H，J = 7.3Hz) ’ 1 .28 — 2·09 (m，14H) ，1 .41 (s， 9H)，，2.50(t，2H，J = 7.6Hz)， 2.93(s，2H) ，4.35(s，lH)， 6 . 6 1 ( s，1 H )

Mass ： 316 (M+) 實施例1 0 6 — t — 丁基一 5 —羥基一4— (2 —甲 基一 2_丙烯基）—2，3 —二氫苯并呋喃一 2 -螺一 1’ —環庚院 1)合成6 — t_丁基一 5 —（2_甲基一2 —丙嫌 基羥基）—2，3 —二氫苯并呋喃—2 —螺一 1，—環庚院 於甲代烯丙基氯化物0 . 3 2m£及二甲基甲醯胺中， 對油性氫化鈉〇 . 1 3 g及實施例7所合成之6 — t -丁 本紙張尺度刺巾關I：辦(('叫八4規格（210乂 297公釐） ~ ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T #1. -36- 丄 A7

^、發明説明（34) (郐先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基〜5 —羥基—2 ’ 3 —二氫苯并呋喃一2_螺一 1’ 一 壤庚烷0.74g進行同實施例8—1)之處理後，得6 〜t〜丁基一5 — (2 —甲基一2 —丙烯基羥基）_2， 3〜二氫苯并呋喃_ 2 -螺一 1’ 一環庚烷之無色油狀物 質〇 . 89g (定量）。 1 H NMR (270MHz，CDC《3) 5ppm:1.36(s，9H) >1.30-2 · 0 6 ( m - 1 2 Η )，1.86(s，3H)， 2 · 9 5 ( s > 2 H )，4.37(s，2H)， 4.97 (s’lH)，5.13(s，lH)， 6.70(s，1H)，6.72(s，1H)

Mass ： 328 (M+) 2)合成6— t — 丁基一5_羥基一 4_ (2 —甲基 —丙烯基）一2，3 —二氫苯并呋喃一 2 -螺—1， 一環庚烷 經滴部中央榜準局員工消費合作社印繁 將6— t —丁基_5-（2 —甲基一2 —丙烯基羥基 )—2，3 —二氫苯并呋喃—2 —螺一 1，一環庚烷 0 · 8 9 g溶解於二甲基苹胺3d中，再進行同實施例8 一 2)之處理，得6_t — 丁基—5 —羥基—4 — (2 — 甲基一 2 -丙烯基）—2，3_二氫苯并呋喃—2 —螺一 1’ 一環庚烷之無色油狀物質〇 . 80 g (收穫率9 0% )° 1 H NMR (270MHz ，CDCh) 本紙張尺度適用中國國家標準（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -37-

經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 '發明説明（35 ) dppm: 1.26 — 2.01 ( m » 1 2 Η )， 1 · 3 6 ( s « 9 Η )，1.75(s，3H)， 2-9〇(s，2H)，3.2 7(s，2H)， 4.76(s，1H)，4.83(s，ih)， 4.91(s，1H)，6.63(s，1h)

Mass : 328 (M+) 8~^__例 1 1 6_t_ 丁基一5 —經基一 4~ (2 —甲 基丙基）一 2，3 —二氫苯并咲喃一 2_螺_ 1，—環庚烷 將實施例1 0所合成之6 — t 一丁基一 5 —羥基_ 4 ~~ (2 -甲基一 2 -丙儲基）_2 ’ 3 —二氫苯并咲喃一 2 —螺一 1’ —環庚烷0 . 80g溶解於乙醇5m£中，再 加入10%鈀碳0 . 05 g ’其後進行同實施例9之處理 ，得6— t — 丁基一5-羥基—4 — (2 —甲基丙基）一 2 ’ 3 -二氫苯并咲喃一 2_螺—1’ 一環庚院之淡黃色 油狀物0 . 56g (收穫率70%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) <5ppm:〇.96 (d，6H，J=6.6Hz) ，1.26-2.01(m，13H) ，1.38(s， (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 9 Η ) > 2 • 3 7 ( d ,2 H， J =7 . 4 Hz) 2 .9 0 ( s ，2 H ) ，4 . 3 1 (s， 1 H )， 6 .5 9 ( s ，1 H ) Μ a s s :3 3 0 (M + ) Ί紙張尺廋適用中國國家標摩(CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 472051 經濟部中决標準局負Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 置施例1 2 6— t — 丁基一5 -羥基一4— (1—甲基 _2_丙烯基）_2，3_二氫苯并呋喃一 2 —螺—1 環庚烷 1) 合成5—（2 —丁烯基羥基）_6— t —丁基— 2，3_二氫苯并呋喃_2_螺—1’ _環庚烷 於巴豆基溴化物0 . 3 3m£及二甲基甲醯胺中，對油 性氫化鈉0 . 1 3 g及實施例7所合成的6 _ t -丁基一 5 —羥基一 2，3 —二氫苯并呋喃_2_螺一 1’ 一環庚 烷0 . 74g進行同實施例8 — 1)之處理後，得5 —（ 2 — 丁嫌基經基）_6 - t_丁基—2，3_二氫苯并口夫 喃- 2 -螺- 1’ -環庚烷之幾何異構體混合物的無色油 狀物質0 . 82g (收穫率93%) 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm: 1. 18 — 2.06 (m，15H)， 1 . 3 5 ( s > 9 H ) ，2.95(s，2H)， 4.40(d，J=4.3Hz，1.75H)， 4.54(d，J = 5.6Hz，〇.25H)， 5.69-5.88(m-2H) ，6. 70 — 6. 72 (m，2 H ) (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 秀 -39- 經濟部中央標隼局貝Η消费合作社印f 472051 A7 --^___ 五、發明説明（37 ) 將5 -（2 -丁烯基羥基）—6— t_丁基一 2，3 〜氫苯并咲喃—2 -螺—1' 一環庚垸0 . 82g溶解 於二甲ΐ苯胺3 m£後，進行同實施例8 — 2 )之處理，得 6—t — 丁基—5 -羥基一 4一（1一甲基一 2-丙烯基 )-2，3 -二氫苯并呋喃—2 —螺一 1’ 一環庚烷白色 固體0 . 14g (收穫率17%)。 H NMR(270MHz，CDC 之 3) 5ppm:1.31 — 2.07(m，12H)， 1.35(s，9H)，1.41(d，3H，J = 6·9Ηζ) - 2 . 9 4 ( s > 2 Η ) >3.53- 3 . 5 7 ( m > 1 Η )，5.04(s，lH)， 5.29- 5.37(m，2H)，6. 19-6.31 (m，lH)，6.62(s，1H)

Mass ： 328 (M+) 童施例1 3 6 — t — 丁基一 5 —羥基一4— (1—甲基 丙基）一 2，3 —二氫苯并呋喃一 2 -螺一 1 -環庚院 將實施例1 2所合成之6- t -丁基-5 —羥基一 4 一（1 一甲基—2 -丙烯基）一2，3 —二氫苯并一2 -螺一 1’ —環庚烷0 . 07g溶解於乙醇10m£中，再加 入10%鈀碳0 . Olg，以進行同實施例9，得6 — t 一丁基一 5 —經基—4 一（ 1 一甲基丙基）_2，3 -二 氫苯并呋喃一 2 —螺一 1’ 一環庚烷之淡黃色油狀物質 本紙張尺度適用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 舞· -40- 472051 經濟部中央標率局貝工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（38 ) 〇 · 05g (收穫率 71%)。 1 H NMR (27 0MHz > CDC ^3) <5ppm: 0 · 88 (t，3H，J=7 . 4Hz) ，1·22- 2.17(m，l4H)，1.27(d， 3H，j = 8.9Hz)，i.38(s，9h)， 2 . 80-2 · 89 (m - 1H)，2.97(s，2H )’4.34(s’1H) ’6.58(s，1h) Mass : 330 (M+) 實施例1 4 6_t -丁基—5 一經基—4 一甲基_2， 3 -一氫苯并呋喃一 2 —螺一；l,—環庚烷及 Θ — t — 丁基一 4 一乙基一5 一羥基一2，3 一二氫苯并呋喃一 2 ~螺一 1 —環庚烷 於氮氣流，〇°C下將二碘甲烷〇 . 1 8m£溶解於甲苯 酉干4m£中’再滴入一乙基鲜（1M η -己院溶液） 1 . 64m£。其後滴入將實施例7所合成之6 — t — 丁基 —5—經基—2 ’ 3 -二氫苯并π夫喃—2 -螺—1，—環 庚烷0 · 3〇g溶解於甲苯酐4m£後所形成之溶液。攪拌 5分鐘後’對溶液進行1 . 5小時回流處理。冷卻後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，再利用醋酸乙基進行萃取。其後 以飽和食鹽水洗淨有機層’再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃 縮。接著利用矽膠柱色譜（含1 %〜2 0%醋酸乙基之η 一己烷）使其精製，得6 — t —丁基一 5_羥基一 4 —甲 基一 2，3 - 一氫苯并咲喃一 2 —螺—1'—環庚院 本紙張尺度通用中國國家標绛（rNS) M規格（210x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •-t in 472051 經滴部中决標準局員T,消f合作社印絮 A7 B7 五、發明説明（39 ) 0 . 04g (收穫率13%)及6 - t 一丁基一 4 一乙基 —5 -羥基—2，3 -二氫苯并呋喃一 2 -螺一 1’ 一環 庚烷◦.05g(收率15%)等白色固體。 實施例1 4 一（ 1 ) 6 — t — 丁基—5 —羥基一4 —甲 基—2，3_二氫苯并呋喃—2 -螺一1’ — 環庚烷 1 H NMR (270MHz，CDC< 3) 5ppm:1.22 — 1.98 (m，12H)， 1 . 3 8 ( s > 9 H ) ，2.11(s，3H)， 2 . 9 1 ( s > 2 H ) ，4.25(s，lH)， 6 . 5 8 ( s，1 H )

Mass : 288 (M+) 實施例1 4 一（ 2 ) 6 — t —丁基一4 —乙基一5 —羥 基_2，3 -二氫苯并呋喃_2 —螺—1’ — 環庚烷 1 H NMR (270MHz，CDC<3) <5ppm:1.17(t，3H，J=7.6Hz) >1.21-2.01 (m-12H) ，1.38(s， 9 H ) ，2.57(q，2H，J = 7.6Hz)， 2 · 9 2 ( s > 2 H ) ，4.35(s，lH)， 6 . 5 8 ( s，1 H )

Mass : 302 (M+) 本紙張尺度適用中國國家標# ( (、NS ) Λ4規格（210X 297公釐) ~ -42- (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 472051 經满部中央標準局员工消费合作和印繁 A7 B7 五、發明説明（40) 亶施例1 5 6 — t 一丁基一5 -經基一2，3 —二氫苯 并呋喃 1 )合成3 - t — 丁基一4 一三甲基乙酸基苯甲醚 於氮氣流’ 0 °C下使油性氫化鈉1 . 3 3 g懸浮於二 甲基甲醯胺3 04中，再滴入將3 — t — 丁基—4 —羥基 苯甲醚5.00g溶解於二甲基甲醯胺304後所形成之 物。攪拌30分鐘後再滴入三甲基乙醯基氯化物3.76 ^，返回室溫後再攪拌整夜。其次加入飽和氯化銨水溶液 ，使反應停止後再加入水及醋酸乙基對溶液進行萃取。其 後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後 濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含3 0%〜5 0%醋酸乙基 之η -己烷）使濃縮物精製後，3 — t — 丁基一 4 一三甲 基乙酸基苯甲醚白色固體5 . 25g (收穫率72%)。 1 H NMR (270MHz，CDC“） <5ppm:1.33(s，9H) ，1.38(s， 9 H ) ，3.79(s，3H) ，6. 69-6. 80( m，2H) 6 · 92 (d，1H，J = 3 ·0Ηζ) Mass: 264 (M+) 2 )合成3 — t _丁基_4 一三甲基乙酸基苯酚 將3 —t — 丁基_4 —三甲基乙酸基苯甲醚5 . 〇〇 g溶解於乙腈4 52中，並於氮氣，室溫下加入碘化鈉 4 . 54g，再滴入三甲基甲矽烷基氯化物3 · 84me。 對此溶液進行6小時回流後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中 本紙張尺度適用中國國家標啤（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T -43- 472051 A7 _______B7____ 五、發明説明（41 ) ’再加入二乙基醚以萃取反應液。其次以飽和食鹽水洗淨 有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用砂膠 柱色譜（含1 7%醋酸乙基之W -己烷）使其精製後’得 3 — t —丁基_4_三甲基乙酸基苯酚白色固體4 · 50 g (收穫率9 5 % )。 1 H NMR (270MHz，CDC“） (5ppm:1.30(s，9H)，1.38(s， 9H)，6.52 — 6.68(m，2H)，6.81( d，lH，J = 3.0Hz)

Mass : 250 (M+) 3)合成3 — t — 丁基一1— (2，2 —二乙氧基乙 氧基）一 4 一三甲基乙酸基苯 經满部中央標準局員工消費合作社印$ί· (誚先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 於氮氣流，0 t下使油性氫化鈉0 · 1 3 g懸浮於二 甲基甲醯胺中，再滴入將3 — t _丁基一4 一三甲基乙酸 基苯酚0 . 70g溶解於二甲基甲醯胺7m£後所形成之物 。攪拌30分鐘後再滴入溴代乙醛二乙基聚甲醛0.50 4，返回室溫後攪拌整夜。其次加入飽和氯化銨水溶液使 反應停止後，再加入水及醋酸乙基以萃取反應液，其後以 飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮 。接著利用矽膠柱色譜（含1%〜5%醋酸乙基之n_己 烷）使濃縮物精製後，得3_t -丁基—1_ (2，2 — 二乙氧基乙氧基）一4一三甲基乙酸基苯白色固體 〇.21g(收穫率 21%)。 本紙張尺廋谪用中國國家標4* ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -44- 472051 經滴部中央標準局員Η消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（42) 1 H NMR (270MHz，CDC《3) (5ppm: 1 .25 (t，6H，J=6.9Hz) ，1.32(s，9H) ，1.38(s，9H)， 3.58 — 3.82(m，4H)，，3.99(d， 2H，j = 5.3Hz)，4.83(t，lH，J = 5.1Hz)，6.70-6-78(m，2H)， 6.95(d，lH’J = 2.6Hz) 4)合成6 — t 一丁基一 5 -三甲基乙酸基苯并呋喃 將3_t_丁基一 1— (2，2 —二乙氧基乙氧基） —4—三甲基乙酸基苯0 · 2 0 g溶解於苯1 〇„«£中，再 加入聚磷酸0 . 2 0 g後，進行1小時回流。冷卻後，利 用傾析方式分離出聚磷酸。濃縮有機層後利用矽膠柱色譜 (含5%醋酸乙基之η —己烷）使其精製，得6 - t — 丁 基一 5 —三甲基乙酸基苯并呋喃之淡黃色液體。0 . 1 3 g (收穫率8 7 % )。 1 H NMR (270MHz，CDC“） 5ppm: 1 .42 (s，9H) ，1 .45 (s， 9 H ) ，6.69 — 6.70(m，lH)7. 10( s，lH) ，7.55(d，lH，J = 〇.7Hz)， 7.61(d，lH，J = 2.0Hz) 5 )合成6 — t - 丁基_5 -羥基苯并呋喃 氮氣流，室溫下將6 _ t - 丁基—5 —三甲基乙酸基 本紙張尺度適用中國國家標碑（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ— -45- 472051 A7 B7 五、發明説明（43 ) 苯并呋喃0 . 1 2 g溶解於Π —己烷52中’再滴入氫化 二異丁基鋁（1M η-己烷溶液）1.31J’並攪押整 夜。其次加入5 %鹽酸使反應停止後，加入水及醋酸乙基 進行萃取。其後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂 酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠之短柱（含5%醋酸乙 基之η_己烷）使濃縮物精製後，得6 — t — 丁基_5 — 羥基苯并呋喃之赤褐色油狀物質0 . 0 7 g ° 1 H NMR (270MHz，CDC“） 0ppm:1.46(s，9H)，4-72(s’ 1 H )，6.60-6.61(m，lH) ’6. 84( s，lH)，7.43(s，lH)，7.53(d， 1H，J = 2 . 3Hz)

Mass : 190 (M+) 6)合成6— t —丁基—5 -羥基_2，3_二氫苯 并呋喃 經濟部中央標枣局貝Η消費合作社印4,1本 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6 — t — 丁基一 5-羥基苯并呋喃0 . 07g溶解 於醋酸5J中，再加入觸媒量之1 0%鈀碳，於氫加壓下 (3 . 5kg/cm2)下攪拌6小時。其後濾除鈀碳， 再使溶液濃縮，接著利用矽膠柱色譜（含9 %醋酸乙基之 n_己烷）使其精製後，得6_ t _丁基—5_羥基一 2 ，3 —二氫苯并呋喃白色固體0 . 05g (收穫率71% )° 1 H NMR (270MHz ，CDC<3) 本紙張尺度诮用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -46 - 472051 A7 _ __B7 五、發明説明（44 ) 5ppm:1.3 8(s，9H) ，3.13(t， 2H，J=8.6Hz)4.44(s，1H)， 4.51(t，2H，J = 8.6Hz) ,6.57( s，lH) ，6.75(s，1H)

Mass : 193 (M + +1) 實施例1 6 6 — t —丁基一5 —羥基一2 —甲基， ，3 -二氫苯并呋喃 1)合成3 — t 一丁基一4_三甲基乙酸基—1一（ 2 -丙烯基羥基）苯 經漓部中决標準局貝工消費合作社印$1 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 於氮氣流，0 °C下使油性氫化鈉〇 . 8 6懸浮於二甲 基甲醯胺20“中，再滴入將實施例1 5 — 2)所合成之 3—t一丁基_4一三甲基乙酸基苯酚4·48溶解於二 甲基甲醯胺2 〇m£後形成之物。攪拌3 0分鐘後，滴入烯 丙基溴化物1 . 8 6 4，返回室溫後再攪拌3小時。其次 加入飽和氯化銨水溶液使反應停止後，再加入水及η -己 烷以萃取反應液。其後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用 硫酸鎂酐使其乾燥及濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含1 % 醋酸乙基之η —己烷）使濃縮物精製，得3 — t 一丁基一 4 一三甲基乙酸基一 1 一（ 2 —丙烯基羥基）苯之無色油 狀物質4.31g(收穫率83%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 6ppm:1.32(s，9H) ，1.38(s， 9 H ) ，4. 49-4.52 (m，2H) ，5.26- _本紙張尺度β川中國國ϋ蜂(CNS ) ( 210x297^f ) ~ ~ -47 - 472051 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（45) 5.45 (m，2 H)，5.98- 6.13(m，lH )’6.71- 6.79 (m，2H)，6.95(d， J = 3 · 3 H z，1 H ) 2)合成5 — t — 丁基一4 —三甲基乙酸基—2 —（ 2 —丙烯基）苯酚 將3 — t— 丁基—4 —三甲基乙酸基一 1_ (2_丙 嫌基羥基）苯4 . 3 0 g溶解於二甲基苯胺3 (^“中，於 氮氣流下進行整夜回流。返回室溫後，於真空下使溶液濃 縮，再加入醋酸乙基’ 5 0%鹽酸進行萃取，其後以飽和 食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接 著利用矽膠柱色譜（含0 · 5%醋酸乙基之η —己烷）使 濃縮物精製後，得5 — t — 丁基一 4 _三甲基乙酸基~ 2 _ (2 —丙烯基）苯酚無色固體1 . 70g。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm:1.30(s，9H) ，1.38(s， 9 H ) - 3 · 3 2 ( s - 2 H ) ，4.88 — 5.22( m，3H) ，5.93 — 6.03(m，lH)， 6.59(s，lH) ，6.82(s，lH)

Mass : 314 (M+) 3 )合成6— t —丁基一 2 —甲基_5_三甲基乙酸 基一 2，3 —二氫苯并呋喃 將5 — t — 丁基_4_三甲基乙酸基_2—（2 -丙 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'本紙張尺度適用中國國家標率（cns )Λ4規格（2丨〇 χ 297公釐） -48- 472051 A7 B7__ 五、發明説明（46) 烯基）苯酚0.50g溶解於二氯甲烷30^中，於氮氣 流，室溫下再加入硼三氟醯處化物3 0 m£後攪拌整夜。其 次對溶液進行3 0分鐘回流，再將反應液加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，並加入η -己烷以進行萃取。其後以飽和食鹽 水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利 用矽膠柱色譜（含0 _ 5%〜1%醋酸乙基之η —己烷） 使其精製後，得6 — t — 丁基—2 —甲基一5 —三甲基乙 酸基一2，3 —二氫苯并呋喃無色固體0 . 1 5g (收穫 率 3 0 % )。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 6ppm:1.30(s，9H) ，1.38(s， 9 H ) ，1.45(d，3H，J=6.3Hz)， 2.73 — 2.81 (m，lH) ，3. 21 — 3. 30 (m，lH) ，4.87 — 4.93 (m，lH)， 6.65(s，lH) ，6.78(s，lH) 4)合成6— t —丁基_5 —羥基一 2_甲基一 2， 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -二氫苯并呋喃 於氮氣流，室溫下將6_ t — 丁基一 2 —甲基一 5 -三甲基乙酸基一 2，3 —二氫苯并呋喃0 . 1 5g溶解於 n_己烷3m£中，再滴入氫化二異丁基鋁（1M η -己烷 溶液）1.552，並攪拌整夜。其次加入5%鹽酸使反 應停止後，再加入水及醋酸乙基進行萃取。其後以飽和食 鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -49- 472051 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（47) 利用矽膠之短柱（含5%醋酸乙基之η -己烷）使濃縮物 精製後，得6 — t —丁基一 5 -經基—2 —甲基一2，3 一二氫苯并呋喃白色固體0 . 09 g (收穫率8 4%)。 1 H NMR (270MHz，CDC《3) 6ppm:1.38(s，9H) ，1.45(d， 3H，J = 6 .3Hz) 2.68 — 2.80 (m，1H )3. 21-3. 30(m>lH) ，4.40(s， 1 H )，4.80- 4.93(m，lH)，6.53( s，lH) ，6.72(s，lH)

Mass : 206 (M+) 實施例1 7 2，2 —二乙基一 5 -羥基一4，6 —二異 丙基一 2，3 -二氫苯并呋喃 1)合成5 —乙酸基—2_羥基一 4，6 —二異基苯 甲醛 將4_乙酸基_3，5_二異丙基苯酚1 . 00g及 六甲撐四胺0 . 7 1 g溶解於三氟醋酸42中，再進行 2 0分鐘加熱回流。冷卻至0 °C後，加入水，再利用醋酸 乙基進行萃取。其次以飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水 洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。其後將濃 縮物溶解於甲醇1 0“中，再加入1 N鹽酸1 戔，進 行1 . 5小時加熱回流。冷卻至室溫後，將水加入反應混 合物中，再利用醋酸乙基進行萃取。接著以飽和食鹽水洗 淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。最後利用砂 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) A4規格（2丨0X297公釐） (許先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 、-t

T 472051 經漪部中央標準局貝Jr消費合作社印製 Α7 Β7 •^、發明説明（48) 膠柱色譜（含5 %〜1 0%醋酸乙基之η —己烷）使濃縮 物精製後，得5 —乙酸基一 2 -羥基一 4，6 —二異丙基 苯甲醛之淡黃色油狀物質0 . 78 g (7 0%)。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 5ppm:1.19(d，6H，J=6.9Hz) ，1.40(d，3H，J = 6.9Hz) ，1.43( d，3H，J = 6.9Hz)2.35(s，3H)， 2 . 8 2 ( septet ，lH，J = 6.9Hz) ，3.46

(septet, lH，J=6.9Hz) ，6.80(s，lH )，10.47(s，lH)，12.21(s，lH) 2)合成4_乙酸基_2_ (2 —乙基一 1—羥基丁 基）一 3，5 _二異丙基苯酚 於氬氣下將油性氫化鈉0 . 4 0 g溶解於四氫呋喃酐 1?^中，再加入將5_乙酸基一2—經基一4，6 — —異 丙基苯甲醛〇 . 78g溶解於四氫呋喃酐後所形成之 物，其後再加入四氫呋喃5J，於室溫下攪拌3 0分鐘。 其次將利用鎂及3 -溴戊烷所調製成之格利雅試劑（ 1 . 48M四氫呋喃溶液）5m£入反應液中，室溫下攪拌 2小時後，再加入水及1 Μ鹽酸，其後利用醋酸乙基進行 萃取。接著以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使 其乾燥後濃縮。最後利用矽膠柱色譜（含1 〇%醋酸乙基 之η —己烷）使濃縮物精製後，得4 —乙酸基一 2_ (2 一乙基一1 一經基丁基）一3，5 —二異丙基苯酣之白色 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472051 A7 __________B7 _ 五、發明説明（49) 物質0 . 51g (收穫率51%)。

Mass : 336 (M+) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3)合成5 —乙酸基一2，2 — —乙基一 4，6 —二 異丙基—2，3 —二氫苯并呋喃 將4 一乙酸基—2 —（2 —乙基一 1—羥基丁基）一 3 ’ 5 —二異丙基苯酚0 · 51g溶解於甲苯10J中， 再加入對甲苯磺酸-水合物0 . 5 8 g後，加熱回流 1 . 5小時。其次加入氫氧化鈉水溶液，再利用己烷萃取 。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥 及濃縮。最後利用矽膠柱色譜（含1%醋酸乙基之η -己 烷）濃縮物精製後，得5 —乙酸基一 2，2 —二乙基一4 ，6 —二異丙基一 2，3 —二氫苯并呋喃之黃色油狀物質 433mg (收穫率 90%)。 1 H NMR (270MHz ，CDC 《3) m 經漓部中央標準局員工消費合作社印裂

• 9 ) p 5 ， 2 · z p 1—IH 6 H 5 6 H = 9 ) IX ， J · H ， TQ ， ， CO IX

J

s s a M 7 NJ, CO ， xiy t || ^ H 9 s + ( J z 3 · ( M 3 ， H ， 2 o ( 9 H 9 s ， o 8 • 6 . ΓΝ . 1—I o ， 6 2 z 3 3 : d = 3 H ， : J z 3 7 , H 6 . H 9 · 2 CO · i—-， Co f )( z 1 ( H 2 2 3 8 • 1 · 7— ， m H 2 9 16

H

J

H IX s x(v 4 5 -52- '本紙張尺度珀用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中央標準局貝二消費合作社印製 472051 A7 B7____ 五、發明説明（50) 4)合成2，2 —二乙基_5_羥基一4 ’ 6 —二異 丙基—2，3 —二氫苯并呋喃 於氬氣下將氫化鉀鋁1 2 9 m g溶解於四氫呋喃酐2 »«£中，再加入將5_乙酸基_2，2_二乙基一4，6 — 二異丙基一 2，3_二氫苯并呋喃43 2mg溶解於四氫 呋喃3 後所形成之物，室溫下攪拌6小時後，加入水使 反應停止。其次加入1 0%鹽酸，並以醋酸乙基進行萃取 。其後以飽和食鹽水洗淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾 燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含1 %醋酸乙基之η -己烷）使濃縮物精製後，得2，2_二乙基—5 —羥基一 4 ’ 6 —二異丙基-2，3-二氫苯并呋喃之淡褐色固體 376mg (收穫率 1〇〇%)。 1 H NMR(270MHz，CDC<3) 占 PPm:〇.92(t，6H，J=7.3Hz) ，1.22(d，6H，J = 6.9Hz)，1,31( d’6H’j=6.9Hz) 1.64-1.79 (m，

4H) ’2.97(s，2H)，3.04( septet, 1 H ’J=6.9Hz)，3.22( septet, 1 H，J 二 6 · 9 H z )，4.20(s，lH)，6.47(s， 1 H )

MaSs : 276 (M+) 5 —羥基一 2，2 —二甲基一4，6 - 二異 丙基—2，3 _二氫苯并呋喃 本紙張尺度ϋ用中國國家縣（CNS)八4規格（2丨Q χ 297讀） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472051 A7 B7 i、發明説明（51) 1) 合成5 —乙酸基一2，2 —二甲基一4，6 —二 異丙基一 2，3 —二氫苯并咲喃 於氬氣下將4 一乙酸基一.3，5—二異丙基苯酚 2 9 4mg溶解於二氯甲烷酐1 中，再加入3 —氯一 2 —甲基一1 一丙烯2 . 25g，氯化鋅酐202mg及 醋酸0.54，並於室溫下攪拌3天。其次加入水使反應 溶液停止反應，再利用己烷萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨有機層後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥及 濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含1%醋酸乙基之η -己烷 )使濃縮物精製後，得5 —乙酸基_2，2_二甲基一 4 ’ 6 —二異丙基一 2，3 -二氫苯并呋喃之黃色油狀物質 3l6mg (收穫率 88%)。 1 H NMR (300MHz，CDC<3) 5ppm：1.15(d>6H>J = 6.9Hz) ’ 1.21(d，6H，J=6.9Hz) ，1.46( s，6H) > 2 . 3 3 ( s - 3 H ) ，2. 80( septet, 經满部中央標準局員工消費合作拉印製 1H，J=6.9Hz) ，2.96( septet, 1 H，J = 6 . 9 H z ) ，3.06(s，2H) ，6.55(s， 1 H )

Mass ： 290 (M+) 2) 合成5 —羥基_2，2 -二甲基一 4，6 —二異 丙基一 2，3 —二氫苯并呋喃 於氬氣下將氫化鉀鋁2 5mg溶解於四氫呋喃酐2m£ -54- (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度谪用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 472051 A7 B7 五、發明説明（52) 中’再加入將5 _乙酸基一2，2 —二甲基一 4 ’ 6 —二 異丙基—2，3-二氫苯并呋喃7 7mg溶解於四氫呋喃 下攪拌一晝夜。冷卻至〇 °C後 1 0 %鹽酸水溶液及醋酸乙基 食鹽水洗淨有機層，再利用硫 利用矽膠柱色譜（含1 %醋酸 精製後，得5 —羥基一 2，2 基_ 2，3 -二氫苯并咲喃之 率 6 4 % )。 H z，C D C《3 ) 6H’J=6.9Hz)， 6.9Hz)，1.45(s 2 H ) ’ 3 . 〇 5 ( septet, 3.21( septet, 1 H > J = s，lH) > 6 . 4 7 ( s > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酐1 α後所形成之物，室溫 加水 使 反 應 停 止 > 再 加 入 以 萃 取 反 m 液 0 其 次以 飽 和 酸 鎂 酐 使 其 乾 燥 濃 縮 0 接 著 乙 基 之 η — 己 院 ) 使 濃 縮 物 — 二 甲 基 — 4 6 — 二 異 丙 淡 紅色 固 體 4 2 m g ( 收 穫 1 ] η N Μ R ( 2 7 0 Μ (5 P Ρ m ： 1 • 2 2 ( d > 1 • 3 1 ( d j 6 Η ， J = 9 6 Η ) ， 3 • 0 2 ( S y 1 Η > J 6 • 9 Η Z ) y 6 * 9 Η Z ) » 4 • 2 4 ( 1 Η ) Μ a S s ： 2 4 8 ( Μ 實 施 例 1 9 6 — t — 丁 基 甲 基 — 2 > 3 — 1 ) 合成 1 j 4 — 二 乙 基 苯 將 濃 硫 酸 3 • 5 τη£ 滴 入 t — 丁 基 — 6 — 甲 基 苯 酚 1 本紙張尺度適用中國國家榡率（（-NS ) Λ4規格（210X297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 5 —羥基—2，2，4 —三 二氫苯并呋喃 酸基一2 — t ~丁基一 6_甲 甲醇1 Ο 0M中，再滴入2 — 〇 . 〇g及47%之溴化氫酸 -55- 472051 A7 B7 五、發明説明（53) 1 1 . 5g之甲醇60m£溶液。於加熱攪拌反應液的同時 再滴入3 0%過氧化氫水1 7 . 3 g後，加熱攪拌3 0分 鐘。冷卻至室溫後，再利用己垸萃取反應液。其次以2 N 氫氧化鈉水溶液’飽和硫代硫酸鈉水溶液，飽和食鹽水洗 淨有機層後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著將濃 縮物溶解於醋酸酐150«/中，再加入鋅2 . 68g，並 加熱攪拌1小時。冷卻至0 °C後再滴入濃硫酸1 5 ，返 回室溫後再攪拌1小時。其後由反應液中去除鋅，再加入 水使反應停止後，以醋酸乙基對反應液進行萃取。以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，再利用硫酸 鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含5 %〜 1 0%醋酸乙基之η —己烷）使濃縮物精製後，得1，4 一二乙酸基_ 2 - t 一丁基_ 6 —甲基苯之黃色油狀物質 4 . 6 6 g ( 2 9 % )。 1 H NMR (270MHz，CDC<3) 6ppm:1.32(s，9H) ，2-10(s， 3 H ) > 2 . 2 8 ( s - 3 H )，2.34(s，3H) 經滴部中决標準局員工消費合作社印繁 ，6-85(d，lH，J = 2.6Hz) ，6.92( d，lH，j = 2.6Hz) 2 )合成4 一乙酸基一 3 — t — 丁基_5 —甲基苯酚 將1，4 一二乙酸基_2 — t_丁基一 6—甲基苯 1 · 〇 5 g溶解於乙醇1 〇„^中，並於〇°c下攪拌，再加 入含連二亞硫酸鈉0.23g及氫氧化鈉〇·17g之水 56- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度綱+ ®ϋ家縣(TnS ) Λ4規格（21GX 297公楚i 472051 A7 B7 五、發明説明（54) 溶液2 。其次以1 N鹽酸使反應液中和後，加入水再以 醋酸乙基進行萃取。其後以硫酸鎂酐使有機層乾燥後濃縮 。接著利用矽膠柱色譜（含1 〇 %醋酸乙基之己烷）使濃 縮物精製後’得4 一乙酸基_3 — t — 丁基一 5 —甲基苯 酚之淡黃色油狀物質〇 . 44g (50%)。 H NMR (270MHz > CDC ^3) 6ppm:1.31(s，9H) - 2 . 0 6 ( s - 3 Η )，2.33(s，3H)，4.65(s，lH) ’ 6.53(d，lH，J = 2.6Hz)，6.69(d ，1H’J = 2.6Hz) 3 )合成5 —乙酸基一 4 — t — 丁基一2_羥基一 6 _甲基苯甲醛 經濟部中央標率局員-T消費合作社印絮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 —乙酸基一 3 — t — 丁基—5 —甲基苯粉 0 . 43g及六甲撐四胺〇 . 3 3g溶解於三氟醋酸24 中’再加熱回流1 5分鐘。冷卻至〇 t後，將水加入反應 溶液中’再利用2 N氫氧化鈉水溶液進行中和後，以醋酸 乙基進行萃取。其次以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗 淨有機層後’再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著將濃 縮物溶解於甲醇5m£中，再加入1 N鹽酸3 · 9m£，並加 熱回流1小時。返回室溫後加入水，再濾取所析出之結晶 。乾燥後得5 -乙酸基一 4 一丁基—2 -羥基_ 6 —甲基 苯甲醛白色固體〇 . 35g (72%)。 1 H NMR (270MHz - CDC ^3) 本紙張尺度適用中國國家標缚.（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -57- 472051 A7 B7 i、發明説明（55) 5ppm:1.33(s，9H) ，2.31(s， 3 Η )，2 · 3 7 ( s，3 Η )，6 · 8 8 ( s，1 Η ) ，l〇i27(s，lH) ，11.84(s，lH) 4) 合成4 一乙酸基一 5— t —丁基—2 -（1 一羥 基一2—甲基丙基）一3—甲基苯酚 於氬氣下將5 -乙酸基—4 一 t 一丁基一 2 —羥基一 6 -甲基苯甲醛溶解於四氫呋喃酐1 〇^£中，再滴入溴化 異丙基鎂（0 · 76M四氫呋喃溶液）102，於室溫下 攪拌3 0分鐘。其次加入蒸餾水使反應停止，再加入1 N 鹽酸後，利用醋酸乙基進行萃取。其後以飽和食鹽水洗淨 有機層後，利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮，得4 -乙酸基 一 5 — t — 丁基一 2 -（1—羥基一 2 —甲基丙基）一 3 一甲基苯酚之黃色非晶體物質0·44g(收穫率100 % )。

Mass: 294 (M+) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印掣 (劫先閱讀背面之注意事項再楨寫库黃」 5) 合成5 —乙酸基—6— t —丁基一2，2，4 — 三甲基一 2，3 —二氫苯并呋喃 將4 一乙酸基一 5 - t — 丁基一 2 — (1 -羥基—2 一甲基丙基）一3—甲基苯酚0·40g溶解於甲苯酐 104中，再滴入硼三氟化物甲基醚〇 · 35m£，室溫下 攪拌一晝夜。其次加入水使反應停止後，利用醋酸乙基進 行萃取。其後以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Α4規格（210X297公釐） -58- 472051 A7 B7 五、發明説明（56) ' 機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接黎 攻酱利用矽膠柱 色譜（含1%〜2%醋酸乙基之η —己烷）储她^ 匕少兀）使濃縮物精製 ，得5“乙酸基一 6 — 丁基—2，2，4〜 3 -二氫苯并呋喃之淡黃色油狀物質7 0 m 19%)。 1 H NMR (270MHz，CDC 之 (5ppm:1.30(s，9H) ，1 6 H ) ，1.95(s，3H) >2.33 '2.92 (s'2H) ' 6 . 6 4 ( s > Mass : 276 (M+) 二甲基一2 g (收穫率 4 7 s > H )

s H 6)合成6 — t — 丁基一 5—羥基一 2，2，4 —三 甲基一 2，3 —二氫苯并呋喃 於氬氣下將氣化鉀錯2 2 m g溶解於四氫咲喃酐1 y 中，再加入將 乙酸基一 6 — t — 丁基一 2，2，4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標嗥局員工消費告作社印製 三甲基一2，3 —二氫苯并D夫喃6 5mg 物，室溫下攪拌一晝 ，再加入1 0 飽和碳酸氫鈉 溶解於四氫呋喃 夜。冷卻至0 °c ，並利用醋酸乙 、飽和食鹽水洗 1 . 5 Μ後所形成之 後加入水使反應停止 基進行萃取。其次以 淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用己 %鹽酸 水溶液 烷使濃縮物再結晶 ’ 4 —三甲基一2 ， (收穫率4 5 % ) 1 Η N M R ( 2 得6_t —丁基—5 —經基一 2 ’ 2 3 —二氫苯并呋喃白色固體2 5mg 70MHz ，CDC<3) -59- 本紙張尺度適用中國國家標卑（（:NS ) Λ4規格（210 X 2们公釐） 472051 經濟部中决標準局貝工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（57) dppm:1.38(s，9H) ，1.46(s， 6 H)，2.11(s，3H) > 2 . 9 2 ( s > 2 Η ) ’4.31 (s，lH)，6.59(s，lH) Mass： 234 (M+) 亶施例2 0 6 — t — 丁基一 5 —羥基一2，2 —二甲基 _4 一異丙基_2，3 —二氫苯并呋喃及4 — t 一丁基一5 -羥基—2，2 —二甲基_6_ 異丙基一 2，3 -二氫苯并呋喃 1 )合成1 ’ 4 — —•乙酸基—2 — t _ 丁基一 6 —異 丙基苯 將濃硫酸4J滴入甲醇1 〇 0J中，再滴入2，4 — 二一 t_丁基一 6 —異丙基苯酚17 . 18g及47%溴 化氫酸1 2 · 8 g之甲醇6 6 mC溶液。其次於加熱攪拌反 應液的同時滴入3 0%過氧化氫1 9 . 6 g，再加熱攪拌 1 5分鐘。室溫下冷卻後加入蒸餾水再利用己烷進行萃取 。以0 · 5氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液洗淨 有機層後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著將濃縮 物1 4 . 6 g溶解於己烷7 0 中，再加入將連二亞硫酸 鈉3 6 . 1 g溶解於蒸餾水2 1 0 me後所形成之物後，加 入甲醇1 4 0m«，室溫下攪拌3 0分鐘。其後加入水再利 用己烷及醋酸乙基之混合物進行萃取後，以飽和食鹽水洗 淨有機層，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。其次將濃縮 物溶解於醋酸酐3 5 2中，再加入濃硫酸0 . 3 5 ，室 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） — ：-I ^---^--Φ -I (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -60- 472051 A7 _B7__ 五、發明説明（58) 溫下攪拌3 0分鐘。冷卻至0 °C後，加入水使反應停止’ 再加入飽和食鹽水後，利用己烷及醋酸乙基之混合物對反 應液進行萃取。以0 . 5 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水 洗淨後，再利用硫酸鎂酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠 柱色譜（含1 0%醋酸乙基之η -己烷）使濃縮物精製後 ，得1，4 —二乙酸基一 2_t_ 丁基—6_異丙基苯黃 色固體 15.07g(74%)。 1 H NMR (270MHz，CDC《3) (5 p p m ： 1 . 14 (d，3H，J = 6 . 9 H z ) ，1.20(d，3H，J = 6.9Hz) ，1.32( s，9H) ，2.29(s，3H) ，2.35(s， 3 H ) ，2.75(qq，1H，J=6.9Hz，J = 6.9Hz) ，6.92(d，lH，J=2.6Hz) ，6.94(d，lH，J=2.6Hz) 經滅部中央標準局員工消費合作社印$, -61 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472051 經满部中夾標準局負X,消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（59) t一丁基一5-異丙基苯酚之淡黃色固體0·66g( 7 0%)。 1 H NMR (270 MHz，CDC《3) (5 p p m ： 1 . 13 (d，3H，J=6 .9Hz) ，1.20(d，3H，J=6.9Hz) ，1.31( s，9H)，2.34(s，3H) - 2 . 7 2 ( q q , 1H' 1 = 6 . 9Hz > J = 6 · 9Hz) ! 4 . 6 〇 ( s，lH) ，6.65(d，lH，J = 3.0Hz)， 6.71(d，lH，J = 3.〇Hz) 3 )合成5 —乙酸基一 4 — t _丁基一2_羥基一6 一異丙基苯甲醛及5 —乙酸基一 6 — t - 丁基_2~羥基 一 4 一異丙基苯甲醒 將4 —乙酸基_3 — t 一丁基一 5 —異丙基苯酚 0 . 5〇g溶解於三氟醋酸2 . 6m£中，加熱回流15分 鐘。冷卻至0 °C後再加入3 N鹽酸2 ，再加熱回流 1 . 5小時。其次加入3 N鹽酸2 me，加熱回流5小時。 冷卻至室溫後，將水加入反應溶液中，再利用醋酸乙基進 行萃取。其後以飽和食鹽水洗淨有機層後，再利用硫酸鎂 酐使其乾燥後濃縮。接著利用矽膠柱色譜（含5 %醋酸乙 基之η-己烷）使濃縮物精製後，得5 —乙酸基_4 一 t 一丁基一 2 —羥基_ 6 —異丙基苯甲醛及5 —乙酸基一 6 一 t 一丁基一 2 —羥基一 4 —異丙基苯甲醛之混合物的淡 黃油狀物質0 . 40g (48%)。 中國國家橾率(CNS ) ( 210x297^t ) L-丨^---Μ--φ — I (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 -62- 472051 A7 B7 五、發明説明（60) 5 —乙酸基一 4 一 t 一丁基_2 —羥基一 6 -異丙基 苯甲醛 1 Η NMR (270 MHz ，CDC< 3) 5ppm:1.32(s，9H) ，1.41(d，. 3H，J=7.3Hz) ，1.46(d，3H，卜 7.3Hz) ，2.36(s，3H) > 3 · 2 0 ( q q ，lH，J=7.3Hz，卜 7.3Hz) ，6.91 (s，lH) ，10.55(s，lH) ，12. 17( s，1 H ) 5 -乙醛_6_ t — 丁基一 2 -羥基—4 一異丙基苯 甲醛 1 H NMR (270MHz，CDC<3) <5ppm：1.32(s-9H) - 1 . 4 1 ( d > 3H，J=7.3Hz) ，1.46(d，3H，J = 7.3Hz)2.36(s，3H) ，3.20(qq， lH，J = 7.3Hz，J = 7.3Hz) ，6.91( s，lH) ，10.55(s，lH) ，12.17(s ^濟部中决標準局員Μ消費合作社印f ，1 H ) 4)合成6 — t —丁基一5 —羥基一2，2 —二甲基 _ 4 一異丙基一 2，3 -二氫苯并咲喃及4— t — 丁基一 5 —羥基—2，2 -二甲基—6 -異丙基—2，3 —二氣 苯并呋喃 對5 —乙酸基_4 — t 一丁基一 2 —羥基一 6 -異丙 -63- (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 472051 經漪部中央標準局員M消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（61 ) 基苯甲醛及5 _乙酸基—6 — t — 丁基—2 _羥基_ 4 — 異丙基苯甲醛之混合物進行同實施例1 9之4 )、5 )、 6 )之處理後’得6 — t -丁基-5 -羥基—2，2 —二 甲基一4 一異丙基一 2，3 —二氫苯并呋喃白色固體 I7 1mg 及，4— t — 丁基—5_羥基一 2 , 2 —二甲 基一 6_異丙基一 2，3 -二氫苯并呋喃白色固體7 5 mg。 AMM 2 0 - ( ^ ) 6— t — 丁基—5 —羥基—2，2 一二甲基一 4 —異丙基一 2，3 —二氫苯并呋 喃 1 H NMR (270MHz > CDC^a) <5PPm：1.32(d'6H'J=7.3Hz) ' 1 · 3 9 ( s - 9 H )，1.45(s，6H)， 3.〇4(s，3H)，3.18( septet, 1 H，J = 7 * 3 H z )，4.39(s，lH)，6.59(s， 1 H )

Mass : 262 (M+) m M ( 2 ) 4_t — 丁基—5 - 羥基—2，2 —二甲基一 6 -異丙基—2，3 —二氫苯并呋 喃 1 H nMR (270MHz，CDC<3) 5Ppm：l.29(d>6H>J-7.3Hz) 本紙張尺度) A4規格（⑽297公楚） 1·--J------f —— (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ -64- 472051 A7 B7 五、發明説明（62) 1 .3 0 ( s丨 ，9 H ) 1 • 4 3 ( s ，6 Η )， 2 .9 5 ( s ，2 H ) 5 3 • 0 9 ( septet, 1 Η， 7 .3 Η z ) ，4 • 1 5 ( s 1 Η ) ，6 .4 5 1 Η ) Μ a s s :2 6 2 ( M + ' ) 表 1 爲 實施例 化合 物 之 構 造 式 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴部中决標丰局員Jt消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -65 - 472051 A7 B7 五、發明説明（63)

經滴部中央標準局貝工消費合作社印繁 実施例 化合物 Ri r2 r3 r4 r5 Re 1 Η t-Bu H t-Bu H H 2 Η t-Bu H t-Bu Me H 3 Η t-Bu H t-Bu n-辛基 H 4 Η t-Bu H t-Bu Me Me 5 Η H t-Bu H Me Me 6 Η H t-Bu H n-戊基 n-戊基 7 Η H t-Bu H >〇 8 Η 2.丙烯基 t-Bu H >〇 9 Η n-Pr t-Bu H >〇 10 Η 2.甲基..2. 丙烯基 t-Bu H >〇 11 Η i-Bu t-Bu H >〇 12 Η Ί-甲基-2- 丙烯基 t-Bu H 13 Η s-Bu t-Bu H >〇 14-⑴ Η Me t-Bu H >〇 14-(2) Η Et t-Bu H >〇 15 Η H t-Bu H H H 16 Η H t-Bu H Me H 本紙張尺度漣用中國國家標争（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-66- 472051 A7 B7 五、發明説明（64) 表_L (續）

実施例 化合物 Ri r2 r3 r4 Rs Re 17 Η i-Pr i-Pr H Et Et 18 Η i-Pr i-Pr H Me Me 19 Η Me t-Bu H Me Me 20-(1) Η i-Pr t-Bu H Me Me 20-(2) Η t-Bu i-Pr H Me Me (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中决標準局員工消費合作社印利木 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -67- 472051 A7 B7 五、發明説明（65) 數-驗例1 對來自豬腎臟L L C — P K 1細胞之細胞傷害 的保護作用（1 ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 爲了評估in vitvo下本發明化合物對細胞之保護作用 ’故針對因氧化後低比重脂蛋白質（氧化L D L )而對來 自豬腎臟之LLC — PK1細胞（ATCC — CRL -1 3 9 2 1 )細胞傷害之保護作用提出檢討 製作氧化LDL的方式爲，將PBSC— 1中之1 mg/j 兔子 LDL 放置於 10#M CuS〇4、37〇C 下2 4小時。細胞培養方式爲，利用3 0%含F B S之 M199培養基，於48穴板上撒布1.25xl04 ~ cells/ 2 5 0 w e 1 1之細胞數。其次，將被驗化 經滴部中次標隼局貝工消費合作社印絮 合物溶解懸浮於甲醇中，並於添加氧化L D L前1 6小時 或添加前以1·25e</we11方式加入其中，使各 w e 1 1中之濃度分別爲0 . 1、1、1 0。其後，以生 理食鹽水將氧化LDL稀釋爲2倍，再以62 . 5// we 1 1試加入細胞中，使其濃度成爲lOOwg/a， 並於添加氧化L D L後培養6小時。經6小時培養後各採 取培養液1 6 2 · 5 # < /w e 1 1 ，以測定培養液中所 漏出的乳酸脫氫酵素（LDH)量（Lactate Dehydrogena-se ( L D — L ) ： SIGMA DIAGNOSTICS )。 評估細胞保護作用之效率方式爲’以加入氧化L D L 之w e 1 1値爲〇 %，以生理食鹽水取代氧化L D L後之 we 1 1値爲10 0%時所求取之細胞保護率。 結果如表2所示。 本紙張尺度適用中國國家標噑（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐） -68 - 472051 A7 B7 五、發明説明（66) 表2 對來自豬腎臟L L C -Ρ Κ 1 細 胞之細胞傷害的保護作 用（1 ) 1 6小時前添 加時之細胞 保護率（％ ) 添加前之細胞保護率（％ ) 實施例化 合物號碼 0. 1 ^ Μ 1 β Μ \0 β Μ 0. 1 /ζ Μ 1 β Μ 10 β U 1 92.7 ± 6.8 104. 1 ± 1.4 100.5 ± 0.3 17.5 ± 4.2 103.9± 3.2 102.3 ± 0.9 2 24.4± 16.2 101.2± 0.3 101.0± 0.8 27.1± 9.5 101.5 ± 0.6 99.9 土 1 .0 5 7 7 . 6 ± 1 5 . 0 103.4 ± 2.6 100.6 ± 0.5 182 ± 5.4 1008 ± 0.4 101 .7 ± 0.5 (誦先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 各値爲平均値±標準偏差値。 經"部中次標準局貝工消費合竹社印 本紙張尺度適用中國國家標枣（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -69- 經漓部中决標準局貝-τ-消費合作社印掣 472051 A7 r>7 ... — Lf ' '' . — · 五、發明説明（67) 如表2所示，本發明之化合物可抑制氧化L D L對細 胞的傷害。 對來自豬腎臟L L C-PK 1細胞之細胞傷害 的保護作用（2 ) 爲了評估in vitro下本發明化合物對細胞之保護作用 ’故同試驗例1針對因氧化後低比重脂蛋白質（氧化 LDL)而對來自豬腎臟之LL C — PK 1細胞（ ATCC — CRL— 1 3 9 2 1 )的細胞傷害之保護作用 提出檢討。 又’製作氧化L D L，培養細胞及添加被檢驗化合物 之條件同試驗例1。而與試驗例1不同之處爲，氧化 LDL未經生理食鹽水稀釋，並以25#</界6 1 1方 式加入細胞中’使其濃度爲9 1 # g / 後持續培養6小 時。6小時後各採取1 5 0 w e 1 1之培養液，並 測定培養液中所漏出的乳酸脫氫酵素（L D Η )量（Lacu te Dehydrogenase ( L D - L ) ： SIGMA DIAGNOSTICS ) 。結果如表3所示。 >、紙張尺度適用中國國家標，(CNS ) Λ4ΪΙ格（210X 297公t ) (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}

-70- 472051 A7 B7 五、發明説明（68) 表 3 對來自豬腎臟LL C-PK1細胞之細胞傷害的保護作用（2) 1 6小時前添加時之細胞保護率（％ ) 添加前之細 胞保護率（％ ) 實施例化 0. 1 /z Μ 1 β Μ 1 0 y Μ 0. 1 Μ Μ 1 β Μ 1 0 # Μ 合物號碼 4 1 1 . 3 ± 3 . 5 100.3 ± 0.3 98.3 ± 0.1 14.4 ± 0.6 99.0 ± 0.9 99.8± 0.3 7 19. 1 土 4.5 104.0 ± 0.6 104.6± 0.3 14.7 ±1.2 104.3 ± 0.1 105.0± 0.5 9 12.9 ± 4.3 47.7 ± 1 1 . 4 103 . 8 ± 0.2 1 1 .5 ± 0.7 58.9 ± 9.2 103.5 ± 0.5 11 2.7 ± 2.7 53.4± 1 1.8 101 .8 ± 0.7 -20.4 ± 4.0 88.7 ± 1 .7 103.0± 0.6 1 2 -1 5 . 5 ± 1 1 . 3 77.9 ± 1 1.8 102.2± 2·9 -8.4± 3.8 79.4 ± 2.6 102.4 土 0.4 13 5 . 5 ± 4.6 1 3 6 ± 1 . 2 100.4± 0.5 3.4 ± 0.5 9.9 ± 1 .9 100.3 ± 0.6 14-(1) -6.5 ± 1.8 103. 1 ± 0.7 104.4 ± 0.5 9.2 ± 0.8 100_7 ± 0.3 102·9 ± 2.1 14-(2) -14.3 ± 6.1 102.9 ± 0.9 103.9± 1.8 -13.9 ± 08 99.4 ± 2.8 104.6+ 1.0 16 1 2.7 土 2. 8 99.7 ±0.6 103.2± 0·9 7.6 ± 2.5 90.8 ± 3.0 102.9± 1.2 1 7 40.5 ± 6.2 99.9± 3. 1 99.0± 0.0 22.1±0.7 101.0± 3,0 98.4 ± 0.3 18 12. 1 ± 1.4 100.4+ 0.3 100.5 ± 0,1 -1,9± 3.2 99.7 ± 0.3 100.9 ± 0.4 19 3 1 . 1 ± 0.6 104.2± 1.4 102.0± 0.4 13.2± 2.4 101.9± 0.4 102.5 ± 0.5 20-(1) -4.8 ± 4 5 100.0 ± 0.8 103.8± 1.4 -24.0± 3.,2 100.5 ± 0.7 100. 1 ± 3.4 20-(2) 95.3 ± 3.3 98.1± 0.5 97.3 士 0.2 61.9± 24.5 97.8 ± 0.8 99.1± 0.9 經滴部中央標準局貝工消費合作社印*,!衣 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各値爲平均値±標準偏差値。 本紙張尺度適用中國國家標率（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -71 - 472051 A7 B7 五、發明説明（69) ~—~~~~ 試驗例3 對培養腎小球膜細胞之細胞傷害的保護作用 (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 爲了評估in victro下本發明化合物對細胞保護作用故 同實驗例1針對因氧化後低比重脂蛋白質（氧化LDL) 而對培養腎小球膜細胞之細胞傷害的保護作用提出檢討。 其方式爲，使用由4週大小之S D系雄鼠（日本查魯理巴 公司）的腎臟所調製成之初代培養腎小球膜細胞的4至6 次世代之細胞。 又，氧化LDL的製作方法爲，將PBS ( —）中之 的兔子 LDL 放置於 10/zM CuS04、 3 7 °C下2 4小時。細胞培養方式爲，利用含2 0% FBS之PMI1640培養基，並於48個穴板中撒布 2 . 5xl〇4ce 1 1 s/SSOv^/we 1 1 之細胞 數。其次於未添加被驗化合物之前，將培養基換成不含 FBS之RPMI 1640培養基。其後將被驗化合物溶 解懸浮於甲醇中，並於未添加氧化L D L前1 6小時及添 加之前以1 . 2 5// 1 1方式加入其中，使各 經滴部中央榡準局貝Η消费合作社印？木 we 11中之濃度成爲1、3、ΙΟβΜ。又，不同於試 驗例1之處爲，以25//</we 1 1方式將未經生理食 鹽水稀釋之氧化LDL加入其中，使濃度成爲9l#g/ 後持續培養8小時。8小時後各採取1 5 0 / w e 1 1之培養液，再測定培養液中所漏出的乳酸脫氫酵 素（L D Η )量（Lactate Dehydrogenase ( L D — L )： SIGMA DIAGNOSTICS )。 評估細胞保護作用之效率的方式爲，以加入氧化 本紙張尺廋適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -72- 472051 A7 B7 五、發明説明（7〇) L D L後w e 1 1値爲0 %，以生理食鹽水取代氧化 L D L時之w e 1 1値爲1 〇 〇 %所求取的細胞保護率。 示 所 4 表 如 -臬 結 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中决標準局負J-消費合竹社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（（'NS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） -73- 472051 ΑΊ Β7 五、發明説明（71) *_4_ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 培養腎小球膜細胞之細胞傷害的保護作用） 1 6小時前添加時之細胞保護率（>〇) 添加前之細胞保護率（％) 實施例化合 1 β Μ 3 β Μ 1 β Μ 3 β Μ 物號碼 1 24.2± 9.3 7 8.2 ± 13.4 40.3 ± 3.2 69.7 ± 13.3 2 35.6± 7.5 60.5 ± 6.2 40.6 ± 8.2 5 3 . 1 ± 5 . 7 4 3 1 . 1 ± 5.4 66.4 ± 5.9 32.5 ± 1 .9 54.3 ±9.7 5 34.2土 4.5 42.3 ± 4.7 1 1 .3 土 2.4 28.9 ± 2_0 7 19.3 ± 2.8 18. 1 ± 4.1 22.0 ± 1 .9 24.5 ± 0.8 9 1 4 4 ± 5 . 1 56.2± 9.3 29.6 ± 2.0 46.3 ± 1 .7 11 3.5 ± 9. 1 13.8土 7.8 4.8 ± 5. 1 4 1 3 ± 1 .0 12 1 1.8 ± 2.6 37.9 ± 8.3 17.4 ± 4.0 42.8土 3.7 13 1 .7 ± 2.9 18.4± 9.2 -4.3 土 5. 1 1 1. 1 ± 4.3 14-(2) 6.6± 8.4 52.7 ± 14.3 23.1± 1.2 45.6 土 1 .8 14-(1) 19·7 ± 7.7 59.3 ± 2.1 34.4 ± 1.5 43.2± 2.8 15 -4.0± 3.5 33.6± 11.5 -14·6土 3.3 5.4 ± 5. 1 16 50.6 土 5.9 45.3 ± 9.4 18.7;± i.3 28.3 ± 6.2 經满部中"標導局员工消费合竹社印製 本紙張尺廋適用中國國家標净.（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -74- 472051 A7 B7 五、發明説明（72) 如表4所示，本發明之化合物能抑制因氧化L D L所 造成的細胞傷害。 由上述內容得知，本發明之2，3 —二氫苯并呋喃衍 生物對來自腎之培養細胞因氧化L D L所造成的細胞傷害 具有強效的細胞保護作用，因此，'適用爲慢性腎功能失調 、糖尿病性腎症、絲球體腎炎、免疫複合體腎炎、急性腎 功能失調、因ciplatin等鉑配位化合物系制癌劑或慶大黴 等藥劑所造成的腎衰竭、因白草枯等農藥所造成的腎衰竭 或尿毒症等各種腎臟病之治療或預防藥劑。又，適用爲內 臟器官保存劑。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局負工消費合竹社印繁 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -75-

Claims (1)

1. 472051 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第 87107919 輔 中文申請專利範圍修正本 民國90年11月修正 .一種腎臟病治療用組成物，其係含有一般式（1

   —J—i-------I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇\ (其中，Ri爲氫原子；R2、尺3及114分別爲相同或相 異之氫原子、碳數1〜6之烷基或碳數2〜6之鏈烯基； 尺5及尺6分別爲相同或相異之氫原子、或碳數1〜1〇 之烷基，又，R5與R 6可一起形成碳數3〜8之環烷基 :但，R 2及R 3不可同時爲t — 丁基）所示之化合物 或醫藥上所容許之鹽等爲有效成分者。 2 .如申請專利範圍第1項之腎臟病治療用組成物， 其中’ R2、R3及R4不可同時爲各別獨立之氫原子或甲 基。 3 .如申請專利範圍第1項之腎臟病治療用組成物， 其係用於慢性腎臟功能失調、糖尿病性腎臟病、絲球體腎 炎、免疫複合體腎炎、急性腎臟功能失調、因c i s p 1 a t -1 η 等鉑配位化合物系制癌劑或慶大黴素等藥劑所造成的腎 訂 線一 本紙張尺度適用中國國家梂率（CMS ).Α4規格（210X297公嫌） 472051 B8 C8 D8 、申請專利範圍 衰竭，因百草枯等農藥所造成的腎衰竭或尿毒症等疾病 4 . 一種內臟器官保存用組成物，其係含有一般式

   r5 Re Ο (其中，Ri爲氫原子；R2、R3及R4分別爲相同或相 異之氫原子、碳數1〜6之烷基或碳數2〜6之鏈烯基； Rs及Re分別爲相同或相異之氫原子、或碳數1〜1〇 之烷基，又，115與尺6可一起形成碳數3〜8之環烷基 ;但，尺2及114不可同時爲t 一丁基）所示之化合物或 醫藥上所容許之鹽等爲有效成分者。 5 ·如申請專利範圍第4項之內臟器官保存用組成物 ，其中，R 2、R 3及R 4不可同時爲各別獨立之氫或甲基 ----1-------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第4項之內臟器官保存用組成物 ，其中，所保存之內臟器官爲腎臟。 7 . —種如式（1 )化合物或其醫藥上所容許的鹽， 其中，該化合物爲一般式（1 ) &紙張尺^逋用t國興家揉準（CNS ) A4( 2[JX297公釐） -2- 472051 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   r5 Λν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中’ 1^至Re具有下述3組內容中任一組之意義； R1爲氫原子； R2、R3及R4分別爲相同或相異之氫原子、碳數丨至6之 烷基 '或爲碳數2至6之鏈烯基，與R;中任一方均可 爲t - 丁基，但，R2與R3不可同時爲t -丁基；又， R5與R6可爲相同或相異之氫原子或碳數1至1〇之烷基， 或 r5與1^6可一起形成碳數3至8之環烷基； 但，不含r4爲2-丙烯基之情形、 R:、R3、R4與R5中3個以上同時爲氫原子之情形、 R2與R4同時氫原子且R5與R6同時爲甲基之情形、 R3、R#、R5與R6同時爲甲基之情形； 或 1爲氫原子； R;與R4同時爲t-丁基，且，R3、R5與R6閂時爲氫原子 之情形； 或 Ri爲氫原子； R2、R3及L分別爲相同或相異之氫原子、碳數1至6之 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -訂 % 衣紙張尺度適用中國國家標準~(〇呢）八4夫1^(210><297公釐） -3- 472051 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基、或爲碳數2至6之烯基， &5與&6可各自爲相同或不同之氫原子或碳數1至10之烷 基；或， !^與116可一起形成碳數3至8之環烷基； 但，不含r2、r3與r4同時各自獨立爲氫原子或甲基之情 形、 尺2與R3各自爲氫原子、甲基、異丙基或2-丙烯基且1^5與 R6同時爲甲基之情形、 R2爲異丙基，且R3與R4同時爲甲基之情形、 r2爲η-丁基，且R3、R5與R6同時爲甲基之情形；） 所示者。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其爲一般式（ t-8u

   R： (-2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .% 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中，R4爲氫原子或t 一丁基；Ri、R.3、R5及 R 6之內容與申請專利範圍第7項之內容相同；但，不含 R4爲氫原子且Rs及R6中任何一方爲氫原子之情形）所 示化合物。 9 .如申請專利範圍第7項之化合物，其爲一般式（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CM ) Λ4規格（2!〇X297公赴） -4 472051 A8 B8 C8 D8

   R 1爲氫原子；R 氫原子、碳數1 及R 6分別爲相同或相異之碳數 六、申請專利範圍 .¾1 (其中，R i、R 2、R 5及R 6之內容與申請專利範圍第 7項之內容相同）所示之化合物。 〇 .如申請專利範圍第7項之化合物’其中， R 3及R 4分別爲相同或相異之 之烷基或碳數2〜6之鏈烯基；R5 〜6之烷基；但，不含 r2、R3及R4同時爲各別獨立之氫原子或甲基之情形， 與r 2爲異丙基且R 3及R 4同時爲甲基情形）所示者。 -k I - - ' f 1 of 1^1 nv Π—J 33s I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4Ai格（210X297公釐） -5-