KR100383835B1 - 신장질환치료제및장기보존제 - Google Patents

신장질환치료제및장기보존제 Download PDF

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아끼라 이시까와
요시아끼 가또
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쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (1) 으로 표현되는 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환 치료제 및 장기 보존제:
[상기 식에서, X 는 산소 원자 또는 하기 화학식 (2)로 표현되는 기를 나타내고 :
(식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다).
R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내며,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내고,
R3은 저급 알킬기를 나타내며,
R4, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 알킬기를 나타내고, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 일의 치환 카르바모일기를 나타내거나,
R3및 R4는 함께 5원환을 형성할 수 있거나,
R5및 R6은 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있으며,
단, R3및 R4로 형성된 5원환과 벤젠 고리가 함께 벤조푸란, 벤조[b]티오펜을 형성할 때, R6은 없다].

Description

신장 질환 치료제 및 장기 보존제
신장은 생명체에 있어서 잠재적인 산화 스트레스와 관련된 장기 중 하나이다. 급성 신부전증, 약물에 의해 유도된 신장병증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병증, 만성 신부전증과 같은 다양한 신장 질환, 및 신장 이식의 형성 및 진행에 있어서 활성 산소종 또는 유리 라디칼에 의한 라디칼 상해의 중요성이 오랫동안 지적되어 왔다. 최근, 세포 상해에 있어서 지질의 역할이 특히 주의를 끈다(Keane W. F., 지질과 신장. Kidney Int., 46:910-920, 1994; Higuchi and Sanaka, "Renal Diseases", Antioxidants - Free radicals and biological defense (Niki, Shimazaki and Mino, eds.) Gakkai Shuppan Center, 223-229, 1994; Aoyagi "Therapy with Antioxidants/Scavenger, No. 3, Renal Diseases", Biomedicine &Therapeutics, 26:592-596, 1992). 그러나, 항산화제의 영향, 특히 지질 과산화의 저해제는 신장 질환을 잘 설명할 수 없었고, 치료 또는 보존제 또는 장기 보존제로서 지질 과산화를 저해하는 유용한 화합물이 보고된 바가 없다.
비타민 E (α-토코페롤)는 지질 과산화에 대한 천연의 강력한 저해제이고, 신장 이식 및 신장 허혈 모델에 있어서의 그의 용도가 보고된 바 있으나(Marubayashi, Dohi and Kawasaki "Renal maintenance and active oxygen species", Kidney and Dialysis, 24:785-790, 1988; Takenaka M., Tatsukawa Y., Dohi K., Ezaki H., Matsukawa K., Kawasaki T., Transplantation, 32:137-141, 1981), 그 효과는 충분하지 않다. 이는, 비타민 E 가 오직 막과 지질의 표면에서만 작용하고, 막과 지질의 내부에는 지질과산화를 저해하는 효과를 나타내지 않기 때문이다(Niki E., Chem Phys. Lipids, 44:227-253, 1987). 비타민 E 는 내인성으로 충분한 양으로 존재하기 때문에(Nakamura "Absorption, Distribution and Excretion of Vitamin E", Vitamin E - Basic and Clinical Study (Igarashi, eds.), Ishiyaku Shuppan, 33-58, 1985), 내인성 비타민 E 는 막과 지질의 표면에 근접한 지질 과산화에 대해 저해 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 반면, 막과 지질의 내부에서는 지질 과산화에 대한 불충분한 방어 메카니즘을 나타내므로, 막과 지질의 내부에서의 지질 과산화를 저해하는 것은 신장 질환의 치료와 예방에 중요할 것으로 여겨진다. 또한, 다양한 신장 질환 모델에 대한 지용성 항산화제의 일종인 프로부콜의 효과가 보고된 바 있다(Modi K.S., Schreiner G.F., Purkerson M.L., J. Lab. Clin. Med., 120:310-317, 1992; Bird J. E., Milhoan K., Wilson C.B.,Young S.G., Mundy C.A., Parthasarathy S., Blantz R.C., J. Clin, Invest., 81:1630-1638, 1988; Hirano T., Mamo J.C.L., Nagano S., Sugisaki T., Nephron, 58:95-100, 1991). 그러나, 프로부콜 및 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 단순한 페놀성 화합물은 지질 퍼옥시 라디칼에 α-토코페롤보다 10 또는 100 배 낮은 반응성을 갖는다(Gotoh N., Shimizu K., Komuro E., Tsuchiya J., Noguchi N., Niki E., Biochem. Biophys. Acta, 1128:147-154, 1992; Burton G.W., Ingold K.U., J.Am. Chem. Soc., 103:6472-6477, 1981). 따라서, 프로부콜은 신장 기능에 충분한 보호 효과를 나타내지 않았다.
따라서, 비타민 E 에 의해 거의 저해되지 않는 지질 과산화를 저해하는 강력한 세포보호제는, 다양한 신장 질환의 예방 및 치료 및 장기의 보존에 유효할 것으로 기대되나, 이러한 제제는 아직 보고된 바 없다.
본 발명은 신장 질환 치료제 또는 장기 보존제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은, 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체 신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트(Paracort)와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등과 같은 각종 신장 질환에, 유효 성분으로 2,6-디-t-부틸페놀 유도체를 함유하는 치료제 및 장기 보존제에 관한 것이다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 강도 높은 연구를 한 결과, 하기 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 신장에서 유도된 세포에 강력한 세포보호 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 푸로마이신으로 유도된 신장병증 및 허혈성 활동성 신부전 모델에 있어서 신장 기능에 강력한 향상된 효과를 나타냄을 발견하였고, 따라서 본 발명이 완성되었다 :
[상기 식에서, X 는 산소 원자 또는 하기 화학식 (2)로 표현되는 기를 나타내고 :
(식 중, n은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다),
R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내며,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내고,
R3은 저급 알킬기를 나타내며,
R4, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내고, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 임의 치환 카르바모일기를 나타내거나,
R3및 R4는 함께 5원환을 형성할 수 있거나,
R5및 R6은 함께 하나 이상의 산소 원자, 황 원자 또는 알킬-치환 질소 원자를 함유하는 포화 복소환기 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있으며,
단, R3및 R4로 형성된 5원환과 벤젠 고리가 함께 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]티오펜-1-옥시드 또는 벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 형성할 때, R6은 없다].
화학식 (1)로 표현되는 화합물 중 일부는 이미 특허 공고(JP 6-206842/94, WO94/08930, JP 7-330759/95, WO95/27710)에 개시된 바 있다.
발명의 바람직한 구체화
화학식 (1)로 표현되는 화합물의 정의에서, R1에서의 아실기로는, 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 아미노아세틸, N-메틸아미노아세틸 및 N,N-디메틸아미노아세틸기를 포함한다. R2에서의 저급 알킬기는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다. 저급 알케닐기는, C2-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 예컨대, 비닐, 알릴, 부테닐, 또는 페네틸기를 의미한다.
R4, R5및 R6에서의 알킬기는 C1-20직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실기를 의미한다. 알케닐기는 C2-20직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 예컨대, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 게라닐 또는 파르네실기를 의미한다. 알키닐 기는 C2-20직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 예컨대, 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐기를 의미한다. 아릴기는 방향족 탄화수소로부터 수소 원자를 제거함으로서 수득된 1 가 치환체, 예컨대, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴기를 의미한다.
임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 및 임의 치환된 아릴기의 치환체로는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록실기, 아미노기, 디메틸아미노와 같은 치환 아미노기, 알콕시기, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시와 같은 아릴옥시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 및 아세톡시기를 포함한다. 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 포함한다. 저급 알킬 및 저급 알케닐기는 상기 R2에서 기재된 것들을 포함한다. 알콕시기는 상기 R4, R5및 R6에 기재된 알킬기로부터 유래된 알킬옥시기를 포함한다.
R3및 R4로 형성된 5원환은, 푸란 고리, 디히드로푸란 고리, 티오펜 고리, 및 디히드로티오펜 고리를 포함하는데, 이들은 각각 화학식 (1)에서 벤젠 고리와 함께 벤조푸란 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 벤조[b]티오펜 고리 및 디히드로벤조티오펜 고리를 형성한다.
R5및 R6으로 형성된 시클로알킬기는, C3-8시클로알킬기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥킬기를 의미한다. 하나 이상의 산소 원자, 황 원자 또는 알킬-치환 질소 원자를 함유하는 포화복소환기로는, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 N-메틸피페리딜기를 포함한다.
R6은 또한, 포르밀, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타낸다. 저급 알콕시카르보닐기로는, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기를 포함한다. 임의 치환된 카르바모일기로는, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환 카르바모일기, 뿐만 아니라 시클릭 아미노카르보닐기를 포함한다.
모노- 또는 디-저급 알킬-치환 카르바모일기는, 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬기 하나 이상으로 치환된 카르바모일기를 의미하고, 예컨대, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일기를 포함한다. 시클릭 아미노카르보닐기는, 질소 원자에 부착된 2 개의 유기기가, 예컨대 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기를 포함하는 고리를 형성하는 디-저급 알킬-치환 카르바모일기를 의미한다.
X가 화학식 (1)에서 산소 원자일 때, 하기 치환체가 바람직하다.
R1은 바람직하게는 수소 원자, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, 아미노아세틸, N-메틸아미노아세틸 또는 N,N-디메틸아미노아세틸기, 특히 수소 원자, 아세틸 또는 N,N-디메틸아미노아세틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 n-프로필기, 특히 수소 원자이다.
바람직하게는, R3및 R4는 함께 푸란 또는 디히드로푸란 고리, 특히 디히드로푸란 고리를 형성한다.
R5는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 벤질, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 N,N-디메틸아미노메틸기, 특히 수소 원자 또는 메틸, n-펜틸, 벤질, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 N,N-디메틸아미노메틸기이다.
R6은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 벤질, 시아노메틸, 메톡시카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에테닐, 3-아미노구아니디노메틸 또는 N-구아니디노아미노메틸기, 특히 수소 원자 또는 메틸, n-펜틸, 벤질, 메톡시카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 3-아미노구아니디노메틸 또는 N-구아니디노아미노메틸기이다.
R5및 R6으로 형성된 고리는, 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 N-메틸피페리딜기, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 테트라히드로피라닐기이다.
화학식 (1)의 X 가 하기 화학식 (2)의 기일 때,
(식 중, n 은 0 내지 2 의 정수이다)
하기 치환체가 바람직하다.
R1은 바람직하게는 수소 원자 또는 아세틸, 벤질옥시카르보닐, 아미노아세틸, N-메틸아미노아세틸 또는 N,N-디메틸아미노아세틸기, 특히 수소 또는 아세틸 또는 N,N-디메틸아미노아세틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 또는 n-프로필기, 특히 수소 원자이다.
바람직하게는, R3및 R4는 함께 티오펜 또는 디히드로티오펜 고리, 특히 디히드로티오펜 고리를 형성한다.
R5는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 N,N-디메틸 아미노메틸기, 특히 수소 원자 또는 메틸, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 N,N-디메틸아미노메틸기이다.
R6은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 벤질, 시아노메틸, 메톡시카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에테닐, 3-아미노구아니디노메틸 또는 N-구아니디노아미노메틸기, 특히 수소 원자 또는 메틸 또는 n-펜틸기이다.
R5및 R6으로 형성된 고리는, 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 N-메틸피페리딜기, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 테트라히드로피라닐기이다.
n은 바람직하게는 0 또는 1 이고, 특히 0 이다.
화학식 (1) 로 표현된 화합물의 바람직한 예는, 화학식 (3)으로 표현된다 :
[상기 식에서, X는 산소 원자 또는 화학식 (2)로 표현된 기를 나타낸다 :
(식 중, n은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다),
R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내며,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내고,
R5및 R6은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내며, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타내거나,
R5및 R6은 함께 하나 이상의 산소 원자, 황 원자 또는 알킬 치환된 질소 원자를 함유하는 포화 복소환기 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있으며,
단, X 를 함유하는 비시클릭 고리가 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]티오펜-1-옥시드 또는 벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 나타낼 때, R6은 없다].
화학식 (3)에서 각 치환체의 정의 및 바람직한 예는, 상기 화학식 (1)와 동일하다.
화학식 (1)로 표현되는 화합물의 또다른 바람직한 예는, 화학식 (4)로 표현된다 :
[상기 식에서, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내며,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며,
R5및 R6은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-20임의 치환된 알킬기, C2-20임의 치환된 알케닐기, C2-20임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내며, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타내거나,
R5및 R6은 함께 하나 이상의 산소 원자, 황 원자 또는 알킬 치환된 질소 원자를 함유하는 포화 복소환기 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있다].
화학식 (4)에서의 각 치환체의 정의 및 바람직한 예는 상기 화학식 (1)에서 언급된 바와 동일하다. 또한, R6은 (i) 포르밀, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기 ; (ii) 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (iii) 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낼 수 있다. 더구나, R6은 (i) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (ii) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 광학 활성일 수 있다. 본 발명은 라세미 형태 뿐만아니라 광학 활성 형태를 포함한다.
화학식 (1)의 화합물은 그 치환체에 따라 산 또는 염기 첨가염을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 화학식 (1)의 화합물의 산 부가염의 예로는, 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산염, 뿐만 아니라 아세테이트, 락테이트, 옥잘레이트, 시트레이트, 타르트레이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산염을 포함한다. 화학식 (1)의 화합물의 염기 부가염의 예로는, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄 및 암모늄염과 같은 무기 염기염, 뿐만 아니라 유기 아민염을 포함한다.
본 발명의 목적에 적당한 화합물은 하기와 같다:
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록신-2-n-옥틸벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란;
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-i-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디페닐-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란;
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란;
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란;
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시페놀;
4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸페놀;
1,3-비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시)프로판;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-옥틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헵틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E),11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜 ;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-프로필-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-i-프로필-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-i-아밀-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헥실-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헵틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-옥틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디페닐-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디벤질-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E),11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-7-n-프로필-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로펜탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헥산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헵탄;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로옥탄;
4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-히드륵시벤조[b]티오펜;
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜;
4,6-디-t-부틸-2-n-옥틸-5-히드록시벤조[b]티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로티오피란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-4'-테트라히드로피란;
2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-2-시아노메틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메톡시카르보닐-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
1-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘;
에틸 3-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트;
에틸 3-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트;
6-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-헥센산;
6-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)헥산산;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-(1'-메틸피페리딘);
1-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아;
1-아미노-3-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘;
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란;
2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란;
1-(4-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐)구아니딘;
1-{4-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노)구아니딘;
1-(4-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질아미노)구아니딘; 및
1-[(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸아미노]구아니딘.
본 발명에서 사용되는 화학식 1 로 표시되는 몇 화합물은 예컨대 JP 6-206842/94 및 7-330759/95 기재의 절차에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 몇 화합물은 하기 도식에 따라 합성할 수 있다.
[도식 A]
(상기 식에서, R1은 수소원자 또는 아실기를 나타내고, R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며, R5, R7및 R8은 동일 또는 상이할 수 있으며 각기 수소원자, 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 알케닐기를 나타내며, R9및 R10은 동일 또는 상이할 수 있고 각기 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며, R9및 R10은 합쳐서 하나 이상의 질소원자를 함유하고 산소 및 황원자와 같은 이종(異種)원자 하나 이상을 더 함유할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, R11은 수소원자, 아실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타낸다.)
[도식 B]
(식에서, R1, R2, R5, R9및 R10은 상기 정의와 같고, A 는 트리메틸실릴과같은 보호기를 나타내고, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R12는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내고, R13은 수소원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내며, m 은 0 내지 18 의 정수를 나타낸다.)
도식 A에서, 화학식 (4)의 화합물을 생성하는 반응은, JP 7-330759/95 에 기재된 방법에 따라 수득된 화학식 (1)의 화합물을 실온에서 중탄산나트륨과 같은 염기 및 요오드 존재하에, 물 및 디에틸에테르 등의 혼합 용매에서 반응시켜 수행한다. 아니면, 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물을, 클로로포름과 같은 용매에서 m-클로로퍼벤조산과 반응시키고, 이어 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매에서 메탄술포닐 염화물과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 수득하고, 이어 이것을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 요오드화 나트륨과 반응시켜 수득할 수 있다.
하기 세 가지 방법에 따라 화학식 (4)의 화합물로부터 각종 유도체를 수득할 수 있다:
1. 화학식 (4)의 화합물을 실온에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 알킬아민 또는 암모니아와 반응시키거나, 또는 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 수득;
2. 화학식 (4)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 용매에서 시안화칼륨 등과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득; 및
3. 화학식 (4)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 용매에서 아세트산나트륨과 같은 알칼리금속 카르복실레이트와 반응시키거나, 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 알킬 알콜 또는 페놀과 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 수득.
도식 B 에서, 화학식 (9)의 화합물은, 상기 도식 A 또는 JP 7-330759/95 기재의 방법으로 수득한 화학식 (8)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 헥산과 같은 용매에서 디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 수소화물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 (10)의 화합물은 화학식 (9)의 화합물을 2,6-루티딘과 같은 염기 존재하에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 (11)의 화합물은 화학식 (10)의 화합물을 디메틸 술폭시드, 염화옥살릴 등의 조합으로 산화시켜 수득할 수 있다. 하기 5 가지 방법에 따라 화학식 (11)의 화합물로부터 각종 유도체를 수득할 수 있다:
1. 화학식 (11)의 화합물을, t-부틸 알콜 등과 이수소인산나트륨 수용액의 혼합물에서 아염소산나트륨으로 산화시켜 화학식 (12)의 화합물을 수득하고, 이어 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물 등으로 탈보호시켜 화학식 (15)의 화합물을 수득하는 방법 ;
2. 화학식 (12)의 화합물을 알킬 알콜에서 촉매량의 염화수소와 반응시켜 화학식 (14)의 화합물을 수득하는 방법. 아니면, 화학식 (12)의 화합물을 수소화 나트륨과 같은 염기 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 용매에서 알킬 할로겐화물과 반응시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득하고, 이어 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물 등으로 탈보호시켜 화학식 (14)의 화합물을 수득하는 방법;
3. 화학식 (12)의 화합물을 실온에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 축합제 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매에서 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 알킬 아민과 반응시켜 화학식 (16)의 화합물을 수득하고, 이어 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물 등으로 탈보호시켜 화학식 (17)의 화합물을 수득하는 방법;
4. 화학식 (11)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 위팅(Witting) 시약 또는 호르너-에몬스(Hornner-Emons) 시약과 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 수득하고, 이이 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물 등으로 탈보호시켜 화학식 (19)의 화합물을 수득하는 방법; 및
5. 화학식 (18)의 화합물을 팔라듐과 같은 전이금속 촉매 존재하에 아세트산 에틸과 같은 용매에서 촉매 환원시켜 화학식 (20)의 화합물을 수득하고, 이어 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물 등으로 탈보호시켜 화학식 (21)의 화합물 수득하는 방법.
본 발명의 신장병 치료제는, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물과 함께 생리적으로 무독성인 고체 또는 액체 약제용 합체를 포함하는 각종 약제 조성물로서 사용 가능하다. 이들 약제 조성물은 투여 경로에 따라 각종 투약 형태로 제형화 및 사용된다. 투약 형태는 정제, 과립, 환제, 캡슐, 용액, 시럽, 현탁액, 유제 및 주사액을 포함한다. 적당한 약제용 담체는 통용의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 피복제, 용해보조제, 유화제, 현탁제, 안정제 및 용제를 포함한다. 본 발명의 약제 조성물에 함유된, 화학식 (1)로 표시되는 활성 성분량은 일반적으로 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량% 이다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 상기 본 발명의 약제 조성물은 경구 투여, 정맥 주사와 같은 비경구 투여, 서방성 제형으로 지속적 투여 등을 통해 사용 가능하다.
만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체 신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약에 의해 초래된 신장병증, 요독증 등과 같은 각종 신장병을 치료하거나, 또는 장기를 보존하기 위한 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 실제 요구량은 환자의 연령, 병세의 심각성, 투여 경로 또는 기타 요소에 따라 변한다. 그러나, 1일 1 - 1000 mg, 바람직하게는 10 - 500 mg 의 양이 될 것이다. 이러한 치료가 필요한 환자에, 이러한 양을 1 내지 3 회로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 장기보존제는, 뇌, 심장, 신장, 췌장, 폐, 간장 및 골수세포와 같은, 인간 및 동물의 임의의 장기용으로 사용된다. 신장이 더욱 바람직한 장기이다. 본 발명의 화합물은, 장기이식 기증자로부터 추출된 장기를 보존하는 동안 장기 상해를 최소화하기 위해 장기용 관류액 또는 보존액에 첨가될 수 있다. 본 발명의 장기보존제는 또한 추출된 장기의 상해를 억제하여 장기 이식후 장기를 유지하는 기능을 할 수 있다.
장기를 유지하는 보존제로 사용되기 위한, 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 통상 허용 가능한 유효량은, 예를 들면, 1 - 1000 mg 이며, 이것은, 예를 들면, 0.1 - 10000 mg/L 의 농도로 보존액에 사용될 수 있다.
하기 실시예 및 시험예 1 - 4 가 본 발명을 더 예시할 것이나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예
JP 6-206842/94 기재의 절차에 따라, 하기 실시예 1 - 46 의 화합물을 합성한다.
실시예 1
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 2
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 3
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 4
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 5
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 6
4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 7
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 8
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 9
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란
실시예 10
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-n-옥틸벤조푸란
실시예 11
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸벤조푸란
실시예 12
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 13
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 14
4,6-디-t-부틸-2,2-디-i-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 15
4,6-디-t-부틸-2,2-디페닐-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 16
4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 17
4,6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 18
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄
실시예 19
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산
실시예 20
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄
실시예 21
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄
실시예 22
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란
실시예 23
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-프로필벤젠
실시예 24
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 25
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 26
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조푸란
실시예 27
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란
실시예 28
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란
실시예 29
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란
실시예 30
1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시벤젠
실시예 31
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시페놀
실시예 32
1-아세톡시-4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸벤젠
실시예 33
4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸페놀
실시예 34
1,3-비스(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페녹시)프로판
실시예 35
1,3-비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시)프로판
실시예 36
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 37
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-옥틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 38
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헵틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 39
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 40
5-아세톡시-2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 41
2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 42
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E) ,11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 43
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E) ,11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 44
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 45
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 46
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 47
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
클로로포름 200 ml 에 JP 7-330759/95 에 따라 합성된 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 10.0 g 을 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 11.0 g을 가하며, 혼합물을 환류하에 24 시간 가열한다. 냉각 후, 반응 용액을 티오 황산나트륨 포화 수용액과 합하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어서 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 25% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란(회전이성체 혼합물) 7.3 g을 무색 오일로서 수득한다 (수율 70%).
실시예 48
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
질소 대기하에서, 테트라히드로푸란 7ml 중 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 500 mg 의 용액을, 테트라히드로푸란 3ml 중 리튬 알루미늄 수소화물 114 mg 의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 환류하에 2 시간 가열하고, 이어 실온으로 냉각한다. 아세트산에틸을 적가하고, 이어 10% 염산을 가하며, 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어 농축하며, 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해, 20% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 320 mg 을 백색 고체로서 수득한다 (수율 73%).
JP 7-330759/95 기재의 절차에 따라, 하기 실시예 49 - 67 의 화합물을 합성한다.
실시예 49
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 50
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 51
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 52
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 53
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜
실시예 54
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜
실시예 55
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드
실시예 56
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜-1,1-디옥시드
실시예 57
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 58
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헥산
실시예 59
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 60
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 61
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 62
5-아세톡시-2-아세톡시메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 63
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 64
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 65
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 66
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E) ,11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 67
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조티오펜
실시예 68
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로티오피란
JP 6-206842/94 기재의 절차에 따라 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로티오피란을 합성한다.
실시예 69
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-4'-테트라히드로피란
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-4'-테트라히드로피란 을 JP 7-330759/95 기재의 절차에 따라 합성한다.
실시예 70
2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메탄술포닐옥시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
실시예 47 에서 합성된 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.5 g 을 디클로로메탄 50 ml 에 용해시키고, 트리에틸아민 0.18 g 및 메탄술포닐 염화물 0.2 g 과 합하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반한다. 이어, 반응 혼합물을 물과 합하고 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 10% 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 33% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메탄술포닐옥시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전이성체 혼합물) 0.55 g 을 무색 오일로서 수득한다 (수율 89%).
2) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메탄술포닐옥시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.55 g 을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 에 용해시키고, 요오드화나트륨 3.0 g과 합하여, 혼합물을 환류하에 24 시간 가열한다. 냉각 후, 물을 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 10% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전이성체 혼합물)을 무색 오일로서 수득한다 (수율 68%).
3) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 다른 합성
JP 7-330759/95 기재의 절차에 따라 합성된 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 10.0 g 을 디에틸에테르-물 (3:1) 혼합 용매 200 ml 에 용해시키고, 중탄산나트륨 5.3 g 및 요오드 12.0 g 과 합하며, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 이어, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 포화 수용액과 합하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전이성체 혼합물) 13.2 g 을 무색 오일로서 수득한다(수율 95%).
4) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-프탈이미드메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 14.2 g 및 프탈이미드화칼륨 7.0 g 을 디메틸포름아미드 150 ml 에 현탁하고, 혼합물을 140℃에서 교반하에 14 시간 가열한다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액과 합하며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 20% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-프탈이미드메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전이성체 혼합물) 13.4 g을 백색 결정으로 수득한다 (수율 92%).
5) 5-아세톡시-2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
에탄올 150 ml 중 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-프탈이미드메틸-2,3-디히드로벤조푸란 9.5 g 의 현탁액을 실온에서 히드라진 일수화물 1.24 g 과 합하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 가열한다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 6N 염산 용액 50 ml 와 합하며, 다시 환류하에 30 분간 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름을 합하여 불용성 물질을 형성한다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 모액(母液)을 액-액 분리한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 10% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리시켜 정제하여 5-아세톡시-2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전이성체 혼합물) 6.85 g 을 무색 오일로서 수득한다 (정량적).
6) 2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 대기하에, 톨루엔중 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액 13.2 ml 을 톨루엔 30 ml 중 5-아세톡시-2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 1.0 g 의 용액에 실온에서 적가한다. 실온에서 14 시간 교반 후, 혼합물을 물과 합하여 아세트산에틸로 추출하고, 수득된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 농축물을 재결정화에 의해 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로부터 정제하여 2-아미노메틸-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.62 g 을 백색 결정으로서 수득한다(수율 71%).
실시예 71
4,6-디-t-부틸-2-시아노메틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 70-2) 에서 합성된 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 1.00 g 및 시안화칼륨 0.36 g 을 디메틸 술폭시드 5 ml 에 용해시키고, 혼합물을 질소하에 140℃에서 하룻밤 가열 및 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 물에 붓고, 에테르로 추출하며, 혼합 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 9-13% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 4,6-디-t-부틸-2-시아노메틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란0.09 g을 무색 고체로서 수득한다 (수율 13%).
실시예 72
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산
1) 4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
디클로로메탄 5 ml 중 2,6-루티딘 1.17 ml 및 실시예 48 에서 합성된 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.59 g 의 용액을 질소하에 0℃로 냉각하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 1.25 ml와 합하여 교반한다. 30 분후, 반응 용액을 물에 붓고 에테르로 추출하며, 혼합 유기층을 농축한다. 잔류물을 THF 10 ml 에 용해시키고, 5% 염산을 가하고 용액을 1 시간 교반하며, 그 후 반응 혼합물을 농축하고 물 및 에테르로 추출한다.
혼합 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 9% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란 0.62 g 을 무색 오일로서 수득한다 (수율 84%).
2) 4,6-디-t-부틸-2-포르밀-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소하에 -78℃로 냉각된 디클로로메탄 12 ml 중 디메틸 술폭시드 0.43 ml의 용액에 염화옥살릴 0.26 ml 를 적가한다. 15 분후, 디클로로메탄 5 ml 중 4,6-디-t-부틸-2-히드록시메틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란 용액을 적가한다. 15분 더 경과후, 트리에틸아민 1.91 ml 를 적가하고, 이어 혼합물을 실온으로 서서히 데운다. 한 시간후, 반응 용액을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합 유기층을 포화 염수로 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 잔류물을 실리카겔의 단칼럼상에서 9% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 불순물을 함유하는 4,6-디-t-부틸-2-포르밀-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란 1.04 g 을 수득한다.
3) 4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산의 합성
t-부틸 알콜 5 ml 중 4,6-디-t-부틸-2-포르밀-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란 0.5 g 용액에, 이수소인산나트륨 포화 수용액 5 ml 및 2-메틸-2-부텐 0.73 ml 를 가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각한다. 이 용액에, 증류수 5 ml 중 아염소산나트륨 0.14 g 의 용액을 적가하고, 혼합물을 20 분간 교반하며, 이어 실온에서 15 분 더 교반한다. 반응 용액을 디에틸에테르로 추출하고, 혼합 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축한다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 0.38 g 을 무색 분말로서 수득한다(수율 73%).
4) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로텐조푸란-2-카르복실산의 합성
질소 대기하에, THF 1 ml 중 4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 0.19 g 의 용액을 0℃로 냉각하고, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오르화물 1 ml (1.0 mmol/ml THF 용액) 를 이 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반한다. 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 멈춘 후, 혼합물을물 및 디에틸에테르로 추출하고, 혼합 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 이어 농축하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 0.14 g 을 무색 고체로서 수득한다 (수율 91%).
실시예 73
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메톡시카르보닐-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실온에서 메탄올중 염화수소 포화 용액 5 ml 에 4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 0.20 g 을 용해시키고, 혼합물을 3 시간 교반하며, 이어 반응 용액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 단칼럼상에서 16% 아세트산에틸을 함유하는 n-헥산으로 용리시켜 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메톡시카르보닐-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.15 g 을 무색 분말로서 수득한다.
실시예 74
1-(4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘
1) 1-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘의 합성
0.20 g 의 4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산, 0.20 ml 의 트리에틸아민 및 0.06 ml의 피롤리딘을 실온에서 3ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.35 g 의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가한 다음 이 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 추출하고, 취합된 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 농축후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 33% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.21 g 의 1-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘을 무색 고체로서 수득하였다 (수율: 92%).
2) 1-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘의 합성
1-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘을 실시예 72-4) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 0.11 g 의 1-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘을 무색 고체로서 수득하였다 (수율: 63%).
실시예 75
에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트
1) 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트의 합성
질소 대기하에서, 12 ml 의 THF 중 0.17 g 의 수소화 나트륨의 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, 0.68 ml 의 트리에틸 포스포노아세테이트를 적가하였다. 15분간 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고 다시 0℃ 로 냉각한 다음, 5 ml 의 THF 중 실시예 72-2) 에서 합성한 4,6-디-tert-부틸-2-포르밀-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하였다. 1 시간후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이 반응 용액을 물 및 디에틸 에테르로 추출하고, 취합된 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 1.5 내지 2% 의에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.54 g 의 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트를 무색 액체로서 수득하였다 (수율: 91%).
2) 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트의 합성
0.14 g 의 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트를 실시예 72-4) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 0.09 g 의 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트를 무색 점성 액체로서 수득하였다 (수율: 77%).
실시예 76
에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트
1) 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트의 합성
20 ml 의 에탄올중 0.27 g 의 실시예 75-1) 에서 합성한 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-프로페노에이트의 용액에 촉매량의 10% 팔라듐-탄소를 첨가하고, 이 혼합물을 수소대기하에 48 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과제거한 후, 여액을 농축하고 잔류물을 짧은 실리카 겔 칼럼 (용리액 : 9% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 으로 정제하여 0.27 g 의 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트를 무색 점성 액체로서 수득하였다.
2) 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트의 합성
0.12 g 의 에틸 3-(4,6-디-tert-부틸-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노베이트를 실시예 72-4) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 0.09 g 의 에틸 3-(4,6-디-tcrt-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)프로파노에이트를 무색 점성 액체로서 수득하였다 (수율: 90%).
실시예 77
6-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-헥센산
질소 대기하에서, 10 ml 의 THF 중 0.92 g 의 tert-부톡시화 칼륨의 용액을 5 ml 의 THF 중 0.46 g 의 5-카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 0℃ 에서 적가하고, 이 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ml의 THF 중 실시예 72-2) 에서 합성한 4,6-디-tert-부틸-2-포르밀-2-메틸-5-트리메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 용액을 물 및 디에틸 에테르로 추출하고, 취합된 수층을 진한 염산으로 산정화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다.
유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 50% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.22 g 의 6-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-헥센산을 무색 점성 액체로서 수득하였다(수율: 43%).
실시예 78
6-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)헥산산
10 ml 의 에틸 아세테이트 중 0.11 g 의 실시예 77 에서 합성한 6-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-헥센산의 용액에 촉매량의 10% 팔라듐-탄소를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기하에서 24 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 0.10 g 의 6-(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)헥산산을 무색의 점성 액체로서 수득하였다 (수율 90%).
실시예 79
4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-(1'-메틸피페리딘)
JP 6-206842/94 에 기술된 방법에 따라, 4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-(1'-메틸피페리딘)을 합성하였다.
실시예 80
1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아
1) (5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 이소티오시아네이트의 합성
20 ml 의 테트라히드로푸란 중 4.56 g 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 8ml 의 이황화 탄소의 빙냉 현탁액에 20 ml 의 테트라히드로푸란 중 6.18 g 의 실시예 70-5) 에서 합성한 5-아세톡시-2-아미노메틸-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간동안 교반한 다음 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응후, 증발기를 사용하여 이황화 탄소 및 테트라히드로푸란을 제거하고 침전된 디시클로헥실티오우레아를 여과 제거하였다. 그 다음, 물을 여액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 5.15 g 의 (5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 이소티오시아네이트 (회전 이성질체 혼합물) 를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 74%).
2) 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아의 합성
10 ml 의 메탄올 중 4.16 g 의 28% 암모니아수의 용액에 실온에서 20 ml 의 에탄올 중 5.15 g 의 (5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 이소티오시아네이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 나서, 환류하에 1 시간동안 더 가열하였다. 냉각후, 증발기를 사용하여 에탄올을 제거하고, 혼합물을 물과 혼합하고 클로로포름으로 추출하였다.
유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 5.3 g 의 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아 (회전 이성질체 혼합물) 를 백색고체로서 수득하였다 (수율 99%).
3) 1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아의 합성
질소 대기하에서, 1.0 g 의 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아를 30 ml 의 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 10.2 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응후, 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액 및 10% 염산과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 33% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.89 g 의 1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아를 백색 결정으로서 수득하였다 (수율 100%).
실시예 81
1-아미노-3-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘
1)1-아미노-3-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘의 합성
1.0 g 의 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]티오우레아에 3.62 g 의 요오드화 메틸을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응후, 증발기를 사용하여 과량의 요오드화 메틸을 제거하였다. 수득된 농축물을 10ml 의 메탄올에 용해시키고 이 용액을 0.3 g 의 히드라진 일수화물과 함께 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 물 및 탄산 나트륨 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축 물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.98 g 의 1-아미노-3-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘 (회전 이성질체 혼합물) 을 수득하였다(수율 99%).
2)1-아미노-3-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘의 합성
질소 대기하에서, 0.98 g 의 1-아미노-3-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘을 50 ml 의 톨루엔에 용해시켰다.
이 용액에 10 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고 불용성 물질을 셀라이트상에서 여과 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.32 g 의 1-아미노-3-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸]구아니딘을 백색결정으로서 수득하였다 (수율 37%).
실시예 82
4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란
1)5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질류 대기하에서, 25 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 3.76 g 의 4-니트로페놀의 용액을 50 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.08 g 의 60%, 오일성 수소화 나트륨의 빙냉 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 25 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 10.2 g 의 실시예 70-2) 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 환류하에 14 시간동안 가열하였다. 냉각후, 반응 용액을 염화 암모늄 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 20% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 6.57 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란 (회전 이성질체 혼합물) 을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 64%).
2) 4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 대기하에서, 1.0 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란을 30 ml 의 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 5.5 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응후, 반응 용액을 염화 암모늄 포화 수용액 및 10% 염산과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 5% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.33 g 의 4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 36%).
실시예 83
2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
1) 5-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
수소 대기하에서, 50 ml 의 에틸 아세테이트 중 5.5 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 1.1 g의 10% 팔라듐-탄소상에서 14 시간동안 촉매환원시켰다. 반응후, 10% 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하여 5.14 g 의 5-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전 이성체 혼합물)을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 100%).
2) 2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 대기하에서, 1.2 g 의 5-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 30 ml 의 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 11.3 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트상에서 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 33% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 0.63 g 의 2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 59%).
실시예 84
1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘
1) 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘의 합성
30 ml 의 에탄올 중 3.0 g 의 5-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 용액에 30 ml 의 에탄올성 포화 염화 수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 그 다음, 과량의 염화 수소와 에탄올을 증발기를 사용하여 증류 제거하여 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염을 100 ml 의 에탄올에 다시 용해시키고, 10.65 ml 의 50% 시안아미드를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 환류하에 14 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 증발기를 사용하여 에탄올을 증류 제거하고, 반응 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 1.41 g 의 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘 (회전 이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다(수율 43%).
2) 1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘의 합성
질소 대기하에서, 1.4 g 의 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘을 50 ml 의 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 12 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 6 ml 의 수소화 디이소부틸 알루미늄 (톨루엔중 1.0 M) 을 실온에서 더 첨가한 후, 이 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 반응후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트상에서 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.67 g 의 1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]페닐}구아니딘을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 52%).
실시예 85
1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘
1) 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-(4-포르밀페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 대기하에서, 70 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 4.57 g 의 4-히드록시 벤즈알데히드의 용액을 50 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.5 g 의 60% 오일성 수소화 나트륨의 빙냉 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 100 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 13.2 g 의 실시예 70-2) 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 용액을 염화 암모늄 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 20% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 6.4 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-(4-포르밀페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전 이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 48%).
2) 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘의 합성
40 ml 의 에탄올과 16 ml 의 피리딘의 혼합 용매에 8.54 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-(4-포르밀페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 용해시키고, 2.38 g 의 아미노구아니딘 염산염을 실온에서 첨가하였다. 환류하에 14시간동안 가열한 후 냉각시킨 다음, 증발기를 사용하여 에탄올과 과량의 피리딘을 증류 제거하고, 농축물을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 5% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 9.31 g 의 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아리딘 (회전 이성질체 혼합물) 을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
3) 1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘의 합성
질소 대기하에서, 2.0 g 의 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘을 100 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 10 ml 의 n-부틸 리튬 (n-헥산중 1.6 M) 을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응후, 반응 용액을 염화 암모늄 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.46 g 의 1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 25%).
실시예 86
1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질아미노}구아니딘
질소 대기하에서, 15 ml 의 테트라히드로푸란 중 1.0 g 의 1-{4-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질리덴아미노}구아니딘의 용액을 15 ml 의 테트라히드로푸란 중 0.3 g 의 수소화 리튬 알루미늄의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 환류하에 4 시간동안 가열한 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 0.15 g 의 수소화 리튬 알루미늄을 조심스럽게 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 반응후, 염화 암모늄 포화 수용액을 빙냉하에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트상에서 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.59 g 의 1-{4-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메톡시]벤질아미노}구아니딘을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 65%).
실시예 87
1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸아미노]구아니딘
1) 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-포르밀-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 대기하에서, 2.64 ml 의 옥살릴 클로라이드를 40 ml 의 디클로로메탄에 첨가하고 이 혼합물을 -78℃ 로 냉각하였다. 그후, 10 ml 의 디클로로메탄 중 3.62 ml 의 디메틸 술폭시드의 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 이 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15 ml 의 디클로로메탄 중 5.4 g 의 실시예 47 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 15.3 ml의 트리에틸아민과 혼합하고 1 시간동안 방치하여 실온으로 가온한다. 반응후, 반응 용액을 염화 암모늄 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 20% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산) 로 정제하여 3.95 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-포르밀-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (회전 이성질체 혼합물) 을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율 71%).
2) 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸리덴아미노]구아니딘의 합성
20 ml 의 에탄올과 8 ml 의 피리딘의 혼합 용매에 3.9 g 의 5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-포르밀-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 용해시키고, 1.42 g 의 아미노구아니딘 염산염을 실온에서 첨가하였다. 환류하에 14 시간동안 가열한 후 냉각시킨 다음, 증발기를 사용하여 에탄올과 과량의 피리딘을 증류 제거하고, 농축 물을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 4.48 g 의 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸리덴아미노]구아니딘 (회전 이성질체 혼합물) 을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 99%).
3) 1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸아미노]구아니딘의 합성
질소 대기하에서, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중 1.0 g 의 1-[(5-아세톡시-4,6-디-tert-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸리덴아미노]구아니딘의 용액을 20 ml 의 테트라히드로푸란 중 0.98 g 의 수소화 리튬 알루미늄의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 환류하에 14 시간동안 가열한 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 빙냉하에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트상에서 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 10% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름) 로 정제하여 0.68 g 의 1-[(4,6-디-tert-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸아미노]구아니딘을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 76%).
상기 화합물들의 구조식은 하기의 표 1 - 8 에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
시험예 1
돼지 신장 유도-LLC-PK1 세포의 세포 상해에 대한 보호 효과 (1)
본 발명에 의한 화합물의 시험관 내 세포 보호성 효과를 평가하기 위해서, 산화된 저밀도 지방 단백질(산화 LDL)에 의해 상해받은, 돼지 신장 유도-LLC-PKI 세포(ATCC-CRL-13921)를 사용한 세포 보호성 연구를 수행하였다.
산화된 LDL은 37℃에서 24시간동안 10μM의 CuSO4의 존재하에 PBS(-)내의 토끼 LDL 1mg/ml를 하여 제조하였다. 세포 배양은 3% FBS를 함유한 M119매질을 포함하는 48-웰 플레이트위에서 1.25×104세포 /250㎕/웰로 플레이팅함에 의해 수행하였다. 시험 화합물을 에탄올에 용해 또는 현탁시켜서 1.25㎕/웰의 양으로 웰들에 첨가하여 각 웰에서 0.1, 1 또는 10μM의 농도가 되게 하였다. 16시간 후, 또는 화합물을 첨가한 직후, 산화된 LDL을 각각의 웰에 첨가하였다. 프로부콜, α-토코페롤 및, α-토코페롤의 수용성 유사체인 트롤록스를 참조 대조군 화합물로서 사용하였다. 산화된 LDL은 식염수로 2배 희석하여 각 웰당 62.5㎕/웰의 양으로 100㎍/㎖의 농도까지 첨가하고, 산화 LDL 첨가 후, 세포를 6시간 동안 배양하였다. 이어서, 162.5㎕/웰의 배양 매질을 수집하여 매질속으로 흘러들어간 락테이트 디하이드로제나아제 (LDH) 레벨(LD-L: SIGMA DIAGNOSTICS)를 위해 측정하였다.
세포 보호성 효과의 크기는 산화된 LDL을 함유한 웰내에서의 크기를 0%로 하고 식염수를 함유한 웰에서의 효과를 100%로 가정한 자료를 계산하여 구한 세포 보호율로 표현하였다.
결과를 표 9에 나타내었다.
[표 9]
돼지 신장-유래의 LLC-PK1 세포의 산화 LDL-유도 상해에 대한 보호 효과(1)
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
표 9에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화된 LDL에 의한 세포 상해를 억제한다.
시험예 2
돼지 신장-유도의 LLC-PK1 세포의 세포 상해에 대한 보호 효과(2)
본 발명에 의한 화합물의 시험관내 세포 보호성 효과를 평가하기 위해서, 몇가지 점을 제외하고 시험예 1과 동일한 방법으로 산화된 저밀도 지방 단백질(산화 LDL)에 의해 상해받은, 돼지 신장 유도-LLC-PKI 세포(ATCC-CRL-13921)를 사용한 세포 보호성 연구를 수행하였다.
산화된 LDL의 제조 및 세포 배양 조건과 시험 화합물의 첨가는 시험예 1과 같이 하였다. 그러나, 산화된 LDL은 식염수로 희석하지 않고 각 웰당 25㎕/웰의 양으로 91㎍/㎖의 농도까지 첨가하고, 산화 LDL 첨가 후, 세포를 6시간 동안 배양하였다. 이어서, 150㎕/웰의 배양 매질을 수집하여 매질속으로 흘러들어간 락테이트 디하이드로제나아제 (LDH) 레벨(LD-L: SIGMA DIAGNOSTICS)에 대해 측정하였다. 결과는 표 10에 나타나있다.
[표 10]
돼지 신장-유래의 LLC-PK1 세포의 산화 LDL-유도 상해에 대한 보호 효과(2)
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
표 10 에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화된 LDL에 의한 세포 상해를 억제한다.
시험예 3
쥐의 맥관막 세포의 세포 상해에 대한 보호 효과 [시험관 내]
맥관막(mesangial) 세포상에서 본 발명에 의한 화합물의 시험관 내 세포 보호성 효과를 평가하기 위해, 산화 LDL에 의해 상해받은, 쥐의 맥관막성 유도된 MES13 세포(ATCC-CRL-1927)를 사용한 세포 보호성 연구를 수행하였다.
산화된 LDL은 시험예 1과 같이 제조하였다. 세포 배양은 FBS가 없는 매질(DME 매질 및 F 12 매질의 3:1 혼합물)을 사용한 48-웰 플레이트위에서 2.5×104세포 /250㎕/웰로 플레이팅함에 의해 수행하였다. 시험 화합물을 에탄올에 용해 또는 현탁시켜서 1.25㎕/웰의 양으로 각 웰 내에 1 또는 10μM의 농도까지 웰들에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 다음, 16시간 후 또는 곧바로 산화된 LDL을 25㎕/웰의 양으로 91㎍/㎖의 농도로 첨가하고, 산화 LDL의 첨가 후, 10시간동안 세포를 배양하였다. 이어서, 150㎕/웰의 배양 매질을 수집하여 매질속으로 흘러들어간 락테이트 디하이드로제나아제 수준(LDL: SIGMA DIAGNOSTICS)에 대해 측정하였다.
세포 보호성 효과의 크기는 산화된 LDL을 함유한 웰내에서의 크기를 0%로 하고 식염수를 함유한 웰에서의 크기를 100%로 가정한 자료를 계산하여 구한 세포 보호율로 표현하였다.
결과를 표 11 에 나타내었다.
[표 11]
쥐의 맥관막(mesangial) 세포의 산화 LDL-유도 상해에 대한 보호 효과[시험관 내]
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
표 11 에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 산화된 LDL에 의한 세포 상해를 억제한다.
시험예 4
퓨로마이신-유도 신장증에 대한 효과 (1) (생체 내)
생체 내의 신장 질환에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 퓨로마이신-유도 신장증 모델을 사용하여 연구하였다.
퓨로마이신-유도 신장 기능부전 모델은 각각 고지방 식이를 먹인 (6 주된 수컷 SD 랫트) 각 5-8 마리의 군에서의 랫트로부터 준비하였다. 고지방 식이 사양(飼養)은 퓨로마이신 처리전 7일로부터 고지방 식이(콜레스테롤 레벨 1.25%)로의 자유 접근에 의해 시작되었다. 퓨로마이신(퓨로마이신 아미노뉴클레오사이드, SIGMA Chemical Co.) 처리는 100mg/kg 의 복용량에서 복강내 투여에 의해 수행되었다. 시험 화합물은 구강을 통해 콩기름내의 용액으로서 투여하였다(4ml/kg). 대조군은 콩기름만을 경구 투여하였다. 화합물의 투여는 1일에 한번 퓨로마이신 처리전 3일로부터 시작하였다. 퓨로마이신 처리 후, 화합물의 구강 투여를 계속하였다.
신장의 기능은 퓨로마이신 처리후 8일에 수집한 소변 및 혈액 샘플을 사용하여 결정되었다. 소변의 부피 및, 혈장과 소변내의 크레아티닌 레벨을 평가하여 신장 기능의 지표로서 크레아티닌 제거를 계산하였다.
결과를 표 12에 나타내었다.
[표 12]
퓨로마이신-유도 신장기능 장애에 대한 실시예 36의 화합물의 효과(사전 투여)
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
aP < 0.05
* P < 0.01
** P < 0.001
표 12에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은, 상기 화합물이 퓨로마이신 치료전에 투여되었을 경우, 랫트 퓨로마이신-유도 신장 기능 부전 모델에 있어 혈장 크레아티닌 레벨의 증가와 크레아티닌 제거의 감소에 대하여 억제 효과를 나타내었다.
시험예 5
퓨로마이신-유도 신장증에 대한 효과 (2) (생체 내)
생체 내의 신장 질환에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 퓨로마이신-유도 신장증 모델을 사용하여 연구하였다.
퓨로마이신-유도 신장 기능부전 모델은 각각 고지방 식이를 먹인 (6 주된 수컷 SD 랫트) 각 5-8 마리의 군에서의 랫트로부터 준비하였다. 고지방 식이 사양(飼養)은 퓨로마이신 처리 전 7일로부터 고지방 식이(콜레스테롤 레벨 1.25%)로의 자유 접근에 의해 시작되었다. 퓨로마이신(퓨로마이신 아미노뉴클레오사이드, SIGMA Chemical Co.) 처리는 100mg/kg 의 복용량에서 복강내 투여에 의해 수행되었다. 시험 화합물은 구강을 통해 콩기름내의 용액으로서 투여하였다(4ml/kg). 대조군은 콩기름만을 경구 투여하였다. 푸로부콜 및 수용성 α- 토코페롤 유사체, 트롤록스를 참조 대조 화합물로 사용하였다. 화합물을 퓨로마이신 처리의 다음날로부터 하루에 한번 경구 투여하였다.
신장의 기능은 퓨로미아신 처리후 8일에 수집한 소변 및 혈액 샘플을 사용하여 결정되었다. 소변의 부피 및, 혈장과 소변내의 크레아티닌 레벨을 평가하여 신장 기능의 지표로서 크레아티닌 제거를 계산하였다.
결과를 표 13에 나타내었다.
[표 13]
퓨로마이신-유도 신장 기능장애에 대한 실시예의 화합물들의 효과[후(後)투여]
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
aP < 0.05
* P < 0.01
** P < 0.001
표 13에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 랫트 퓨로마이신-유도 신장기능 부전 모델에 있어 퓨로마이신 처리 후의 투여에 의해 혈장 크레아티닌 레벨의 증가와 크레아티닌 제거의 감소에 대하여 억제 효과를 나타낸다.
시험예 6
허혈성 급성 신장 기능 부전 모델에 대한 효과 (생체 내)
생체 내의 신장 질환에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 허혈성 급성 신장 기능 부전 모델을 사용하여 연구하였다.
허혈성 급성 신장 기능 부전 모델은 각각 고지방 식이로 사양된 (수컷 SD 랫트, 체중:224-285 g) 각 8 마리인 랫트의 군으로부터 준비하였다. 고지방 식이 사양(飼養)은 일측 신절제술(nephrectomy) 및 왼쪽 신장의 동맥 클램핑(clamping) 전 7 또는 8일로부터 고지방 식이(콜레스테롤 레벨 1.25%)로의 자유 접근에 의해 시작되었다. 시험 화합물은 구강 경로를 통해 콩기름내의 용액으로서 투여되었다(4ml/kg). 대조군은 콩기름만을 경구투여 하였다. 화합물의 투여는 200mg/kg의 투여량에서 하루에 한번 허혈 처리 전 4 또는 5일로부터 시작하였다. 허혈 처리후, 화합물의 경구 투여를 1일 1회의 빈도로 지속하였다. 허혈 처리는 오른쪽 신장을 제거하고, 왼쪽 신장의 신장 동맥을 30 또는 60분간 클리핑(clipping)하여 수행하였다.
허혈 처리후, 신장 기능은 날마다 소변 및 혈액 샘플을 사용하여 측정하였다. 소변의 부피 및, 혈장과 소변내의 크레아티닌 레벨을 평가하여 신장 기능의 지표로서 크레아티닌 제거를 계산하였다. 혈장 콜레스테롤 레벨을 측정하여 고지방식이 사양의 영향을 모니터하였다.
결과를 표 14 및 표 15에 나타내었다.
[표 14]
신장의 허혈-유도(30분) 급성 신장기능 부전 모델에 대한 실시예 36의 화합물의 효과
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
aP < 0.05
[표 15]
신장의 허혈-유도(60분) 급성 신장 기능부전 모델에 대한 실시예 36의 화합물의 효과
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
aP < 0.05
* P < 0.01
표 14 및 표 15에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 랫트의 허혈성 급성 신장 기능 부전 모델에 있어 혈액 크레아티닌 레벨의 증가와 크레아티닌 제거의 감소에 대하여 억제 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 2,6-디-t-부틸페놀 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 신장 질환 치료제 및 장기 보존제는 배양액 내에서 신장-유도 세포내에서의 산화 LDL 에 의해 유도된 세포 상해에 대하여 잠재적 세포 보호 효과 뿐만 아니라, 퓨로마이신-유도 신장증 및 허혈성 급성 신장 기능 부전 모델에 있어 신장 기능에 잠재적 향상 효과를 나타내므로, 이들은 만성 신장 기능 부전 당뇨성 신장병증, 사구체의 신염, 면역 컴플렉스 신염, 급성 신장 기능 부전과 같은 신장 질환, 시스플라틴(cisplatin)과 같은 백금 컴플렉스-기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의한 신장병증, 파라코트와 같은 농약에 기인한 신장병증, 요독증 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 이들은 또한 장기 보존제로 유용하다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환 치료제 :
    [상기 식에서, X 는 산소 원자 또는 하기 화학식 (2)로 표현되는 기를 나타내고 :
    (식 중, n은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다),
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타내며,
    R4, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기, C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 또는 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-6알킬치환 카르바모일기, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기를 나타내거나,
    R3및 R4는 함께 5원환을 형성할 수 있거나,
    R5및 R6은 함께 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐기, 또는 N-C1-20알킬치환 피페리딜기 또는 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있으며,
    단, R3및 R4로 형성된 5원환과 벤젠 고리가 함께 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]티오펜-1-옥시드 또는 벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 형성할 때, R6은 없다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1)로 표현되는 화합물이 화학식 (3)으로 표현되는 화합물로부터 선택되는 신장 질환 치료제 :
    [상기 식에서, X는 산소 원자 또는 화학식 (2)로 표현된 기를 나타낸다 :
    (식 중, n은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다),
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내고,
    R4, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 또는 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-6알킬치환 카르바모일기, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기를 나타내거나,
    R5및 R6은 함께 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐기, 또는 N-C1-20알킬치환 피페리딜기 또는 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있으며,
    단, X 를 함유하는 비시클릭 고리가 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]티오펜-1-옥시드 또는 벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 나타낼 때, R6은 없다].
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1)의 R4, R5및 R6이 동일 또는 상이하고, 각각 이 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내는 신장 질한 치료제.
  4. 제 2 항에 있어서, 화학식 (3)의 R4, R5및 R6이 동일 또는 상이하고, 각각 이 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 알릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내는 신장 질환 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1)로 표현된 화합물이 하기 화학식 (4)로 표현되는 화합물을 구성하는 군으로부터 선택되는 신장 질환 치료제 :
    [상기 식에서, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내며,
    R5및 R6은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고, R6은 또한 포르밀기, 카르복실기, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 또는 카르바모일기, 모노 또는 C1-6알킬치환 카르바모일기, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기를 나타내거나,
    R5및 R6은 함께 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐기, 또는 N-C1-20알킬치환 피페리딜기 또는 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있다].
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내고,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내며,
    R6은 (i) 포르밀, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기 ; (ii) 시아노, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노-또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (iii) 시아노, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노-또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낸다].
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 (4)에서 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X는 산소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  9. 제 5 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내며,
    R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내며,
    R5및 R6은 함께 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐기, 또는 N-C1-20알킬치환 피페리딜기 또는 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있다].
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 산소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  11. 제 9 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  12. 제 9 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고,
    R6은 (i) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (ii) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낼 수 있다].
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 산소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  14. 제 12 항에 있어서, 화학식 (4)에서, 하기와 같은 신장 질환 치료제 :
    [X 는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸이미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  15. 제 1 항에 있어서, 신장 질환이 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등으로부터 선택된 신장 질환 치료제.
  16. 제 2 항에 있어서, 신장 질환이 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등으로부터 선택된 신장 질환 치료제.
  17. 제 5 항에 있어서, 신장 질환이 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등으로부터 선택된 신장 질환 치료제.
  18. 제 6 항에 있어서, 신장 질환이 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등으로부터 선택된 신장 질환 치료제.
  19. 제 10 항에 있어서, 신장 질환이 만성 신부전증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 면역복합체 신염, 급성 신부전증, 시스플라틴과 같은 백금 착체 기재의 항암제 또는 겐타마이신과 같은 기타 약물에 의해 초래된 신장병증, 파라코트와 같은 농약으로 인한 신장병증, 요독증 등으로부터 선택된 신장 질환 치료제.
  20. 제 1 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 장기 보존제.
  21. 제 2 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 장기 보존제.
  22. 제 5 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 장기 보존제.
  23. 제 6 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 장기 보존제.
  24. 제 10 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 장기 보존제.
  25. 제 1 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신장 이식용 장기 보존제.
  26. 제 2 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신장 이식용 장기 보존제.
  27. 제 5 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신장 이식용 장기 보존제.
  28. 제 6 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신장 이식용 장기 보존제.
  29. 제 10 항의 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신장 이식용 장기 보존제.
  30. 화학식 (4)로 표현되는 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [상기 식에서, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고,
    R6은 (i) 포르밀, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐기 ; (ii) 시아노, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노-또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (iii) 시아노, 카르복실, 알콕시기가 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르바모일, 모노-또는 디-C1-6알킬 치환된 카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 및 모르폴리노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낸다].
  31. 제 30 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [상기 식에서, X 는 산소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  32. 제 30 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [상기 식에서, X 는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  33. 화학식 (4)로 표현되는 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [상기 식에서, X 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자; C1-6알킬기; C2-6알케닐기; 히드록시기; 아미노기; 디메틸아미노기; C1-20알콕시기; 아릴기가 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기인 아릴옥시기; 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기; 페닐기; 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20알키닐기, 또는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기를 나타내고,
    R6은 (i) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬기 ; 또는 (ii) 티오우레이도, 3-아미노구아니디노, N-구아니디노아미노, 4-구아니디노페녹시 및 4-(N-구아니디노아미노메틸)페녹시기를 구성하는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C2-20알케닐기를 나타낼 수 있다].
  34. 제 33 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [상기 식에서, X 는 산소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다].
  35. 제 33 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [상기 식에서, X 는 황 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 아미노아세틸기, N-메틸아미노아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기를 나타낸다].
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