JPH1072458A - 腎疾患治療薬および臓器保存剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 腎疾患治療薬および臓器保存剤を提供するこ
と。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子または一般式（２）： 【化２】 （式中、ｎは０から２の整数を示す）を表し、Ｒ₁ は水
素原子またはアシル基を表し、Ｒ₂ は水素原子、低級ア
ルキル基、または低級アルケニル基を表し、Ｒ₃は低級
アルキル基を表し、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＲ₆ はそれぞれ同
一でも異なっていてもよく、水素原子、または置換基を
有していてもよいアルキル基を表し、また、Ｒ₆ はホル
ミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、または置換基を有していてもよいカルバモイル基で
あってもよく、また、Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって５員環
を形成してもよく、Ｒ₅ とＲ₆ は一緒になってシクロア
ルキル基を形成してもよい。ただし、Ｒ₃ とＲ₄ が形成
する５員環と式中のベンゼン環がベンゾフランまたはベ
ンゾ［ｂ］チオフェンとなる場合は、Ｒ₆ は存在しな
い）で示される化合物を有効成分として含有する腎疾患
治療薬または臓器保存剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、腎疾患治療薬また
は臓器保存剤に関する。さらに詳しくは、２，６−ジ−
ｔ−ブチルフェノール誘導体を有効成分とする、慢性腎
不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急
性腎不全、シスプラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲン
タマイシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの
農薬による腎障害、尿毒症などの腎疾患治療薬または臓
器保存剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】腎臓
は、生体において最も酸化的ストレスの高い臓器の一つ
である。急性腎不全、薬剤惹起性腎障害、糸球体腎炎、
糖尿病性腎症、慢性腎不全、腎移植など各種腎疾患の成
立、進展機序に活性酸素、フリーラジカルが関与したラ
ジカル傷害の重要性が古くより指摘されてきた。近年、
その中でも細胞傷害における脂質の果たす役割が注目さ
れている（Ｋｅａｎｅ ＷＦ．Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ
ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，４６：
９１０−９２０，１９９４；樋口千恵子、佐中 孜「腎
疾患」、抗酸化物質〜フリーラジカルと生体防御（二木
鋭雄、島崎弘幸・美濃 真編）学会出版センター、２２
３−２２９，１９９４；青柳一正「抗酸化剤・スカベン
ジャーによる治療３ 腎疾患」、治療学、２６：５９２
−５９６，１９９２）。しかしながら、これまで腎疾患
に対する抗酸化剤、特に脂質過酸化抑制剤の効果はいま
だ十分には解明されておらず、腎疾患の治療、予防上あ
るいは臓器保存剤として有用な脂質過酸化抑制作用を有
する化合物は報告されていない。

【０００３】ビタミンＥ（αトコフェロール）は天然に
存在する強力な脂質過酸化の抑制物質であり、腎移植お
よび腎阻血モデルでの使用も報告されているが（丸林誠
二、土肥雪彦、川崎 尚「腎保存と活性酸素」、腎と透
析、２４：７８５−７９０，１９８８；Ｔａｋｅｎａｋ
ａ Ｍ，Ｔａｔｓｕｋａｗａ Ｙ，Ｄｏｈｉ Ｋ，Ｅｚ
ａｋｉ Ｈ，Ｍａｔｓｕｋａｗａ Ｋ，Ｋａｗａｓａｋ
ｉ Ｔ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，３２：１３
７−１４１，１９８１）、その効果は十分ではない。そ
の理由は、作用が生体内の膜、脂質表面近傍に限定され
ており、膜および脂質内部での脂質過酸化の抑制作用が
発現できない点である（Ｎｉｋｉ Ｅ．Ｃｈｅｍ Ｐｈ
ｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ， ４４：２２７−２５３，１９８
７；）。内因的なビタミンＥの量はかなり多量に存在し
ており（中村哲也「ビタミンＥの吸収、分布、排泄」、
ビタミンＥ−基礎と臨床（五十嵐修編）、医歯薬出版、
３３−５８，１９８５）、膜および脂質表面近傍での脂
質過酸化の抑制作用としては内因的な量でも抑制が期待
される。一方、膜および脂質内部では生体が備える脂質
過酸化の防御機構が手薄であり、膜および脂質内部で脂
質過酸化を抑制することは腎疾患の治療、予防上の重要
な作用点と考えられる。また、脂溶性抗酸化物質である
プロブコールを用いた種々の腎疾患モデルでの効果が報
告されているが（Ｍｏｄｉ ＫＳ，Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ
ＧＦ，Ｐｕｒｋｅｒｓｏｎ ＭＬ，Ｊ Ｌａｂ Ｃｌ
ｉｎ Ｍｅｄ，１２０：３１０−３１７，１９９２；Ｂ
ｉｒｄＪＥ Ｍｉｌｈｏａｎ Ｋ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ
Ｂ，Ｙｏｕｎｇ ＳＧ，Ｍｕｎｄｙ ＣＡ，Ｐａｒｔｈ
ａｓａｒａｔｈｙ Ｓ，Ｂｌａｎｔｚ ＲＣ．Ｊ Ｃｌ
ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，８１：１６３０−１６３８，１９
８８；Ｈｉｒａｎｏ Ｔ，Ｍａｍｏ ＪＣＬ，Ｎａｇａ
ｎｏ Ｓ，Ｓｕｇｉｓａｋｉ Ｔ．Ｎｅｐｈｒｏｎ，５
８：９５−１００，１９９１）、プロブコール、ｂｕｔ
ｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅなどの単
純なフェノール性化合物は過酸化脂質ラジカルとの反応
速度がαトコフェロールと比較して一桁以上低く（Ｇｏ
ｔｏｈ Ｎ，Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｋ，Ｋｏｍｕｒｏ Ｅ，
Ｔｓｕｃｈｉｙａ Ｊ，Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｎ，Ｎｉｋｉ
Ｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１
１２８：１４７−１５４，１９９２；Ｂｕｒｔｏｎ Ｇ
Ｗ，Ｉｎｇｏｌｄ ＫＵ．ＪＡｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，
１０３：６４７２−６４７７，１９８１）、充分な腎機
能保護効果を示していない。そこで、各種腎疾患の予防
および治療ならびに臓器保存においては、ビタミンＥで
は抑制困難な脂質過酸化を抑制する強力な細胞保護物質
が有効であると考えられるが、これまでにそのような物
質は報告されていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決する目的で鋭意研究を重ねた結果、一般式
（１）：

【０００５】

【化８】

【０００６】（式中、Ｘは酸素原子または一般式
（２）：

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、ｎは０から２の整数を示す）の基
を表し、Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ₂
は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル
基を表し、Ｒ₃ は、低級アルキル基を表し、Ｒ₄ 、Ｒ
₅ 、およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基を表し、Ｒ₆ は、更に、ホルミル基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または
置換基を有していてもよいカルバモイル基を表し、ま
た、Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって５員環を形成してもよ
く、Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になって、シクロアルキル基、
または１つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル
置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成してもよ
い。ただし、Ｒ₃ とＲ₄ が形成する５員環と式中のベン
ゼン環がベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシド、またはベンゾ
［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドとなる場合は、
Ｒ₆ は存在しない。）で表される化合物、その光学活性
体、または医薬として許容されるその塩が腎由来細胞に
対し強力な細胞保護作用を示し、またピューロマイシン
腎症および温阻血腎不全モデルにおいて強い腎機能改善
効果を有することを見出し、本発明を完成した。

【０００９】なお、一般式（１）で表される化合物のう
ち、一部のものについては、すでに特許公報に記載され
ている（特開平６−２０６８４２号、ＷＯ９４−０８９
３０号、特開平７−３３０７５９号、ＷＯ９５−２７７
１０号公報）。

【００１０】

【発明の実施の形態】一般式（１）で表される化合物の
定義において、Ｒ₁ におけるアシル基としては、アセチ
ル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、アミノアセチル基、Ｎ−メ
チルアミノアセチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチ
ル基などが挙げられる。Ｒ₂ における低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を
示し、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基などが挙げられる。低級アルケニル基とは炭
素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示
し、たとえば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペン
テニル基などが挙げられる。

【００１１】Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、およびＲ₆ におけるアルキル
基とは、炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルキ
ル基を示し、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ
る。アルケニル基とは、炭素数２〜２０の直鎖または分
枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ア
リル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、ファ
ルネシル基などが挙げられる。アルキニル基とは、炭素
数２〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示
し、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基
などが挙げられる。アリール基とは、芳香族炭化水素か
ら水素原子１個を除いた１価の置換基を意味し、たとえ
ば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル
基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基など
である。置換基を有していてもよいアルキル基、置換基
を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していて
もよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基における置換基としては、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、水酸基、アミノ基、ジメチ
ルアミノ基などの置換アミノ基、アルコキシ基、３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノ
キシ基などのアリールオキシ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、フェニル基、アセトキシ基などが挙げられ
る。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、およ
びヨウ素を挙げることができる。低級アルキル基および
低級アルケニル基としては、Ｒ₂ について上に例示した
ものが挙げられる。アルコキシ基としては、Ｒ₄ 、Ｒ
₅ 、およびＲ₆ について上に例示したアルキル基から誘
導されるアルキルオキシ基が挙げられる。

【００１２】Ｒ₃ とＲ₄ が一緒になって形成する５員環
としては、フラン環、ジヒドロフラン環、チオフェン
環、ジヒドロチオフェン環などが挙げられ、それぞれ一
般式（１）中のベンゼン環と縮合してベンゾフラン環、
ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、
ジヒドロベンゾチオフェン環などが形成される。Ｒ₅ と
Ｒ₆ が一緒になって形成するシクロアルキル基とは、炭
素数３〜８のシクロアルキル基を示し、たとえば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基
などが挙げられる。１つ以上の酸素原子、硫黄原子ある
いはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基とし
ては、たとえば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒド
ロチオピラニル基、Ｎ−メチルピペリジル基などが挙げ
られる。

【００１３】Ｒ₆ は、更に、ホルミル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基を表す。低級アルコキシカ
ルボニル基としては、たとえば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。置換基を
有していてもよいカルバモイル基としては、モノまたは
ジ低級アルキル置換カルバモイル基のほか、環状アミノ
カルボニル基などが挙げられる。モノまたはジ低級アル
キル置換カルバモイル基とは、メチル基、エチル基など
の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を示し、
たとえば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。また、環
状アミノカルボニル基とは、窒素原子にジ置換している
有機基が一緒になって環を形成しているカルバモイル基
を示し、たとえば、ピロリジノカルボニル基、ピペリジ
ノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノ
カルボニル基などが挙げられる。

【００１４】一般式（１）で表される化合物としてＸが
酸素原子である場合は、以下の置換基が好ましい。すな
わち、Ｒ₁ としては、水素原子、アセチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アミノアセチル基、Ｎ−メチルア
ミノアセチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル基が
好ましく、特に、水素原子、アセチル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノアセチル基が好ましい。Ｒ₂ としては、水素
原子、メチル基、ｎ−プロピル基が好ましく、特に、水
素原子が好ましい。Ｒ₃ とＲ₄ は、一緒になってフラン
環、ジヒドロフラン環を形成するのが好ましく、特に、
ジヒドロフラン環が好ましい。Ｒ₅ としては、水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ベンジル基、ヒドロキシ
メチル基、アミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、アミノメ
チル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基が好ましい。
Ｒ₆ としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ベ
ンジル基、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、ピ
ロリジノカルボニル基、２−エトキシカルボニルエチル
基、２−エトキシカルボニルエテニル基、３−アミノグ
アニジノメチル基、Ｎ−グアニジノアミノメチル基が好
ましく、特に、水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、
ベンジル基、メトキシカルボニル基、ピロリジノカルボ
ニル基、３−アミノグアニジノメチル基、Ｎ−グアニジ
ノアミノメチル基が好ましい。Ｒ₅ とＲ₆ が一緒になっ
て形成する環としては、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、Ｎ−
メチルピペリジル基が好ましく、特に、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒド
ロピラニル基が好ましい。

【００１５】一般式（１）で表される化合物としてＸが
一般式（２）：

【００１６】

【化１０】

【００１７】（式中、ｎは０から２の整数を示す）であ
る場合は、以下の置換基が好ましい。すなわち、Ｒ₁ と
しては、水素原子、アセチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、アミノアセチル基、Ｎ−メチルアミノアセチル
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル基が好ましく、特
に、水素原子、アセチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノア
セチル基が好ましい。Ｒ₂ としては、水素原子、メチル
基、ｎ−プロピル基が好ましく、特に、水素原子が好ま
しい。Ｒ₃ とＲ₄ は、一緒になってチオフェン環、ジヒ
ドロチオフェン環を形成するのが好ましく、特に、ジヒ
ドロチオフェン環が好ましい。Ｒ₅ としては、水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヒドロキシメチル基、ア
ミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基が好ま
しく、特に、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル
基、アミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基
が好ましい。Ｒ₆ としては、水素原子、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ベンジル基、シアノメチル基、メトキシカ
ルボニル基、ピロリジノカルボニル基、２−エトキシカ
ルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエテニル
基、３−アミノグアニジノメチル基、Ｎ−グアニジノア
ミノメチル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、
ｎ−ペンチル基が好ましい。Ｒ₅ とＲ₆ が一緒になって
形成する環としては、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、Ｎ−メ
チルピペリジル基が好ましく、特に、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒド
ロピラニル基が好ましい。ｎとしては、０または１が好
ましく、特に、０が好ましい。一般式（１）で表される
化合物のうち、好ましいものとして一般式（３）：

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中、Ｘは酸素原子または一般式
（２）：

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中、ｎは０から２の整数を示す）の基
を表し、Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ₂
は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル
基を表し、Ｒ₅ およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置
換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を
有していてもよいアリール基であり、Ｒ₆ は、更に、ホ
ルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、または置換基を有していてもよいカルバモイル基で
あるか、または、Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロア
ルキル基、または１つ以上の酸素原子、硫黄原子あるい
はアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成
する、ただし、Ｘを含む双環が、ベンゾフラン、ベンゾ
［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキ
シド、またはベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキ
シドの場合は、Ｒ₆ は存在しない。）で示される化合物
を挙げることができる。一般式（３）の各置換基の定義
および好ましい置換基は一般式（１）の場合と同様であ
る。

【００２２】また、一般式（１）で表される化合物のう
ち、別の好ましい化合物として、一般式（４）：

【化１３】

【００２３】（式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を
表し、Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ₂
は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル
基を表し、Ｒ₅ およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭
素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい
炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても
よい炭素数２〜２０のアルキニル基、または置換基を有
していてもよいアリール基であり、Ｒ₆ は、更に、ホル
ミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、または置換基を有していてもよいカルバモイル基で
あるか、または、Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロア
ルキル基、または１つ以上の酸素原子、硫黄原子あるい
はアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成
する。）で示される化合物も挙げることができる。一般
式（４）の各置換基の定義および好ましい置換基は、一
般式（１）の場合に例示したものと同様であるが、更
に、Ｒ₆ は、（ｉ）ホルミル基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノまたは
ジ低級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジノカルボ
ニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニ
ル基、またはモルホリノカルボニル基を表すか、（ｉ
ｉ）シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置
換カルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジ
ノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモル
ホリノカルボニル基からなる群から選ばれる１または２
以上の置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基
を表すか、または（ｉｉｉ）シアノ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モ
ノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジ
ノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノ
カルボニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる
群から選ばれる１または２以上の置換基で置換された炭
素数２〜２０のアルケニル基を表すことができる。なお
更には、Ｒ₆ は、（ｉ）チオウレイド基、３−アミノグ
アニジノ基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノ
フェノキシ基、および４−（Ｎ−グアニジノアミノメチ
ル）フェノキシ基からなる群から選ばれる１または２以
上の置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基を
表すか、または（ｉｉ）チオウレイド基、３−アミノグ
アニジノ基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノ
フェノキシ基、４−（Ｎ−グアニジノアミノメチル）フ
ェノキシ基からなる群から選ばれる１または２以上の置
換基で置換された炭素数２〜２０のアルケニル基を表す
ことができる。

【００２４】本発明の一般式（１）の化合物は不斉中心
を有し得るので、光学活性であり得る。本発明は、その
ラセミ体のみならず光学活性体自体も包含する。一般式
（１）の化合物は、その置換基によっては、酸又は塩基
と付加塩を形成することができる。従って、本発明は、
一般式（１）の化合物の医薬上許容される塩を包含す
る。一般式（１）の化合物の酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、および酢酸
塩、乳酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができ
る。また、一般式（１）の化合物の塩基付加塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩、アンモニウム塩等の無機の塩基との塩のほか
有機アミン塩を挙げることができる。

【００２５】本発明の目的に適する化合物としては、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−
ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２，２−ジ−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、

【００２６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−
ｎ−オクチルベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−
５−ヒドロキシ−２−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｉ−プロピル−５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、

【００２７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジフェ
ニル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジベンジル−５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６
−ジ−ｔ−ブチル−２−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−スピロ−１’−シクロペンタン、４，６−ジ−ｔ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン、

【００２８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’−
シクロヘプタン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−
１’−シクロオクタン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピ
ロ−４’−テトラヒドロピラン、５−ヒドロキシ−４，
６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−７−プロピル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシベンゾフラン、

【００２９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチルベンゾフラン、２，４，６−トリ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシベンゾフラン、２，６−ジ−ｔ−
ブチル−３−メチル−４−プロピルオキシフェノール、
４−アリルオキシ−２，６−ジ−ｔ−ブチル−３−メチ
ルフェノール、１，３−ビス（３，５−ジターシャリー
ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）プロ
パン、

【００３０】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ
−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−オ
クチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ヘプチ
ル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−
５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，
２−ジ−ｉ−アミル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、

【００３１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリ
デカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−
５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４’，８’，１
２’−トリメチルトリデシル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３（Ｅ）−ペンテ
ニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、

【００３２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、４，６−
ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロベンゾチオフェン、

【００３３】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２
−ジ−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２
−ジ−ｉ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２
−ジ−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，２
−ジ−ｉ−アミル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、

【００３４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジ−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジフェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフ
ェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，
２−ジベンジル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、

【００３５】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリ
デカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−２，
３−ジヒドロベンゾチオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８，１２
−トリメチルトリデシル）−２，３−ジヒドロベンゾチ
オフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、４，６−ジ−ｔ−
ブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ｎ−
プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、

【００３６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−
１’−シクロペンタン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−
スピロ−１’−シクロヘキサン、４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェ
ン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン、４，６−ジ−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン−２−スピロ−１’−シクロオクタン、４，
６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、

【００３７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ｎ−オクチ
ル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、４，６−
ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾチオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾチオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−
ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾチオフェン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−
２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、

【００３８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−
テトラヒドロチオピラン、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２
−スピロ−４’−テトラヒドロピラン、２−アミノメチ
ル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−シアノメチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジ−ｔ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−カルボン酸、

【００３９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、１−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−カルボニル）ピロリジン、エチル ３−
（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−２−
プロペネート、エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）プロパネート、６−（４，６−ジ
−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−５−ヘキセン酸、

【００４０】６−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒド
ロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）ヘキサン酸、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピ
ロ−４’−（１’−メチルピペリジン）、１−［（４，
６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル］チ
オウレア、１−アミノ−３−［（４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）メチル］グアニジン、４，６−
ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、

【００４１】２−（４−アミノフェノキシメチル）−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、１−｛４−［（４，
６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ］
フェニル｝グアニジン、１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデン
アミノ｝グアニジン、１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−
ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジルアミ
ノ｝グアニジン、１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチルアミノ］グアニジンなどが挙げ
られる。

【００４２】本発明に用いられる一般式（１）で表され
る化合物の一部のものは、たとえば特開平６−２０６８
４２号公報および特開平７−３３０７５９号公報記載の
方法に従って合成することができる。

【００４３】また、本発明の化合物のうち、一部のもの
は、たとえば以下のようにして合成できる。 （方法Ａ）

【００４４】

【化１４】

【００４５】（式中、Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基
を表し、Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低
級アルケニル基を表し、Ｒ₅ 、Ｒ₇ 、およびＲ₈ は、そ
れぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基
を有していてもよいアルキル基、または置換基を有して
いてもよいアルケニル基を表し、Ｒ₉ およびＲ₁₀は、そ
れぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルキル基、または低級アルケニル基を表すか、または、
Ｒ₉ とＲ₁₀が一緒になって１つ以上の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜
８員環の含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ₁₁は、水素
原子、アシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、
または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）

【００４６】（方法Ｂ）

【化１５】

【００４７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₅ 、Ｒ₉ 、および
Ｒ₁₀は前記と同一の意味を表し、Ａは、たとえば、トリ
メチルシリル基などの保護基を表し、Ｘは、酸素原子ま
たは硫黄原子を表し、Ｒ₁₂は、置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル
基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置
換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ₁₃は、水
素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基
を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していて
もよいアルキニル基、または置換基を有していてもよい
アリール基を表し、ｍは、０〜１８の整数を表す。）

【００４８】方法Ａにおいて、式（４）の化合物を得る
反応は、特開平７−３３０７５９号公報に記載された方
法で得られる式（１）の化合物をジエチルエーテル等と
水との混合溶媒中、ヨウ素、および炭酸水素ナトリウム
等の塩基存在下、室温にて反応させることにより行う。
また式（４）の化合物は式（１）の化合物をクロロホル
ム等の溶媒中でメタクロロ過安息香酸と反応させた後、
ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基
存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させ式（３）
の化合物に導き、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させることによっ
ても得られる。式（４）の化合物から以下の３つの方法
に従って、各種誘導体へと導くことができる。即ち、 １．式（４）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、アンモニ
ア、一級アミン、二級アミン等のアルキルアミンと室温
にて反応させる、またはフタルイミドカリウムと反応さ
せることにより式（５）の化合物を得る。 ２．式（４）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、青酸カリウム等
と反応させることにより式（６）の化合物を得る。 ３．式（４）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド等の溶媒中、酢酸ナトリウム等のカルボン酸
アルカリ金属塩等と反応させる、または水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下、アルキルアルコール、フェノール類
と反応させることにより式（７）の化合物を得る。

【００４９】方法Ｂにおいて、前記の方法Ａ、あるいは
特開平７−３３０７５９号公報に記載された方法により
得られる化合物（８）を、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ンなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、または
水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることによ
り式（９）の化合物が得られる。式（９）の化合物を
２，６−ルチジン等の塩基存在下トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネートと反応させ式（１０）の化
合物を得る。式（１０）の化合物をジメチルスルホキシ
ド、塩化オキザリル等を組み合わせた酸化剤を用いて酸
化することにより式（１１）の化合物を得る。式（１
１）の化合物から以下の５つの方法に従って、各種誘導
体へと導くことができる。即ち、 １．式（１１）の化合物をｔ−ブチルアルコール等とリ
ン酸二水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で亜塩素酸ナ
トリウムにて酸化し式（１２）の化合物を得る。式（１
２）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等を作用させ脱
保護することにより式（１５）の化合物を得る。 ２．式（１２）の化合物をアルキルアルコール中で塩化
水素触媒を作用させることにより式（１４）の化合物を
得る。また、式（１２）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド等の溶媒中で水素化ナトリウム等の
塩基存在下ハロゲン化アルキルを作用させ、式（１３）
の化合物を得た後、これをテトラヒドロフラン等の溶媒
中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等を
作用させ脱保護することにより式（１４）の化合物を得
ることもできる。

【００５０】３．式（１２）の化合物をジクロロメタン
等の溶媒中で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート等の縮合剤存在下、一級アミン、二級アミ
ン等のアルキルアミンと室温にて反応させることにより
式（１６）の化合物を得た後、これをテトラヒドロフラ
ン等の溶媒中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライド等を作用させ脱保護することにより式（１７）の
化合物を得る。 ４．式（１１）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒
中でＷｉｔｔｉｇ試薬またはＨｏｒｎｎｅｒ−Ｅｍｏｎ
ｓの試薬と反応させ式（１８）の化合物を得る。式（１
８）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等を作用させ脱
保護することにより式（１９）の化合物を得る。 ５．式（１８）の化合物を酢酸エチル等の溶媒中でパラ
ジウム等の遷移金属触媒存在下接触還元することによっ
て式（２０）の化合物を得る。式（２０）の化合物をテ
トラヒドロフラン等の溶媒中でテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオライド等を作用させ脱保護することによ
り式（２１）の化合物を得る。

【００５１】本発明の腎疾患治療薬は、有効成分である
一般式（１）で表される化合物に、生理的に無害な固体
または液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物とし
て使用することができる。この医薬組成物は、投与方法
に応じた各種の製剤形態に調製され使用される。製剤形
態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、
シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤または注射剤が挙げられ
る。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化
剤、安定化剤または溶剤を使用することができる。本発
明の医薬組成物に含まれる一般式（１）で表される有効
成分の量は、一般に０．０１〜９９重量％、好ましくは
０．１〜９０重量％である。

【００５２】本発明の一般式（１）で表される化合物な
らびに上に述べた医薬組成物は、経口投与、静注などの
非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与などにより使
用することができる。

【００５３】また、本発明に従い、慢性腎不全、糖尿病
性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シ
スプラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンな
どの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による腎
障害、尿毒症などの各種腎疾患治療および臓器保存に必
要とされる一般式（１）で表される化合物の実際の投与
量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与経路などに依存
し、一般に許容される有効な一日用量は成人に対し、例
えば１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇで
ある。このような用量を治療を必要とする患者に一日に
つき１回〜３回に分けて投与することが好ましい。さら
に、本発明の臓器保存剤の使用対象とされる臓器は、ヒ
トおよび動物のあらゆる臓器であり、たとえば、ヒトお
よび動物の脳、心臓、腎臓、膵臓、肺、肝臓、および骨
髄細胞などを挙げることができる。対象臓器としては、
腎臓がより好適である。本発明の薬剤は、臓器移植時に
臓器提供者（ドナー）より摘出された臓器の保存におい
て、その臓器の障害を最小限に食い止めるために、保存
液中又は灌流液中に添加して使用することができる。ま
た、本発明の臓器保存剤を使用すれば、摘出臓器の劣化
を抑制することができ、移植後まで臓器の機能を維持す
ることが可能である。本発明に従い、臓器保存に必要と
される一般式（１）で表される化合物の保存液としての
使用は、一般に許容される有効な一日用量、例えば１〜
１０００ｍｇを、例えば、０．１〜１００００ｍｇ／Ｌ
の濃度で保存液に溶解して使用するのが好ましい。

【００５４】

【実施例】以下に、実施例および試験例１〜４により、
本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００５５】

【実施例１】から

【実施例４６】の化合物を特開平６−２０６８４２号公
報記載の方法により合成した。

【実施例１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例３】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例５】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル
−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【００５６】

【実施例６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジエチ
ル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ
−プロピル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン

【実施例８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−ｎ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン

【実施例９】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル
−２−（１−オクテニル）ベンゾフラン

【実施例１０】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−ｎ−オクチルベンゾフラン

【００５７】

【実施例１１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−ｎ−オクチルベンゾフラン

【実施例１２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例１３】２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例１４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−
ｉ−プロピル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン

【実施例１５】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジフ
ェニル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン

【００５８】

【実施例１６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジベ
ンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン

【実施例１７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−クロロメ
チル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例１８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’
−シクロペンタン

【実施例１９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’
−シクロヘキサン

【実施例２０】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’
−シクロヘプタン

【００５９】

【実施例２１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１’
−シクロオクタン

【実施例２２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’
−テトラヒドロピラン

【実施例２３】４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−１−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−２−
プロピルベンゼン

【実施例２４】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２，２−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン

【実施例２５】５−ヒドロキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２，２−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン

【００６０】

【実施例２６】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ルベンゾフラン

【実施例２７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シベンゾフラン

【実施例２８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチルベンゾフラン

【実施例２９】２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシベンゾフラン

【実施例３０】１−アセトキシ−２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−３−メチル−４−プロピルオキシベンゼン

【００６１】

【実施例３１】２，６−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル−
４−プロピルオキシフェノール

【実施例３２】１−アセトキシ−４−アリルオキシ−
２，６−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルベンゼン

【実施例３３】４−アリルオキシ−２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−３−メチルフェノール

【実施例３４】１，３−ビス（４−アセトキシ−３，５
−ジ−ｔ−ブチル−２−メチルフェノキシ）プロパン

【実施例３５】１，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）プロパン

【００６２】

【実施例３６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−
ｎ−ペンチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン

【実施例３７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−
ｎ−オクチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン

【実施例３８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−
ｎ−ヘプチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン

【実施例３９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジ−
ｎ−ヘキシル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン

【実施例４０】５−アセトキシ−２，２−ジ−ｉ−アミ
ル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン

【００６３】

【実施例４１】２，２−ジ−ｉ−アミル−４，６−ジ−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン

【実施例４２】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−ト
リデカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例４３】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−ト
リデカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例４４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチ
ルトリデシル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン

【実施例４５】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３（Ｅ）−ペ
ンテニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン

【実施例４６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３（Ｅ）−ペ
ンテニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン

【００６４】

【実施例４７】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン 特開平７−３３０７５９号公報に従って合成した４−ア
セトキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−（２−メチル
−２−プロペニル）フェノール１０．０ｇをクロロホル
ム２００ｍｌに溶かし、メタクロロ過安息香酸１１．０
ｇを加え一昼夜加熱還流した。冷却後、反応液に飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２５％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製
したところ、５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル
−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン（回転異性体混合物）が無色油状物質と
して７．３ｇ（収率７０％）得られた。

【００６５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．３８（ｓ，１．５Ｈ），１．４５（ｓ，１．
５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．１６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ），３．５２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），６．７５
（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３３４（Ｍ⁺ ）

【００６６】

【実施例４８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン 窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒドリド１１４ｍｇ
をテトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁させた溶液に、５−
アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ
メチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン５
００ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を滴下した。
２時間加熱還流した後、室温に戻し酢酸エチルを滴下し
１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−
ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランが白色固体として３
２０ｍｇ（収率７３％）得られた。

【００６７】融点：１２６−１２８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δｐｐｍ：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｂｓ，１
Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．５９（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），４．７４（ｓ，１Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４８，３４４８，２９６０ Ｍａｓｓ：２９２（Ｍ⁺ ）

【００６８】

【実施例４９】から

【実施例６７】の化合物を特開平７−３３０７５９号公
報記載の方法により合成した。

【実施例４９】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベン
ゾチオフェン

【実施例５０】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベン
ゾチオフェン

【実施例５１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【実施例５２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフ
ェン

【実施例５３】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン

【実施例５４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シベンゾ［ｂ］チオフェン

【実施例５５】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド

【００６９】

【実施例５６】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１，１−ジオ
キシド

【実施例５７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【実施例５８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−
１’−シクロヘキサン

【実施例５９】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾチオフェン

【実施例６０】５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【００７０】

【実施例６１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【実施例６２】５−アセトキシ−２−アセトキシメチル
−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾチオフェン

【実施例６３】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾチオフェン

【実施例６４】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３
（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオ
フェン

【実施例６５】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−
２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【実施例６６】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−ト
リデカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−
２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【実施例６７】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン

【００７１】

【実施例６８】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’
−テトラヒドロチオピラン 特開平６−２０６８４２号公報記載の方法により、４，
６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロチオ
ピランを合成した。

【００７２】融点：２０９．２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０９−
２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２
Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１８
（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，
１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６２８，２９３６ Ｍａｓｓ：３３４（Ｍ⁺ ）

【００７３】

【実施例６９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−
４’−テトラヒドロピラン 特開平７−３３０７５９号公報記載の方法により、４，
６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾチオフェン−２−スピロ−４’−テトラヒドロ
ピランを合成した。

【００７４】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９
Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．３８
（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．
８６−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），
６．９８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３３４（Ｍ⁺ ）

【００７５】

【実施例７０】２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン １）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メ
タンスルホニルオキシメチル−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランの合成 実施例４７で合成した５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン０．５ｇをジクロロメタン５０
ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１８ｇおよびメタ
ンスルホニルクロリド０．２ｇを加え室温で一昼夜撹拌
した。次いで反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機
層を１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサ
ン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２−メタンスルホニルオキシメチル−２
−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（回転異性体
の混合物）が無色油状物質として０．５５ｇ（収率８９
％）得られた。

【００７６】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２９（ｓ，４．５Ｈ），１．３０（ｓ，
４．５Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，
１．５Ｈ），１．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．３０
（ｓ，１．５Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），２．９
２（ｓ，１．５Ｈ），３．０４（ｓ，１．５Ｈ），３．
１６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．２７
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．４２（ｄ，
０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．４９（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．１６−４．３０（ｍ，２
Ｈ），６．７４（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．
５Ｈ） Ｍａｓｓ：４１２（Ｍ⁺ ）

【００７７】２）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メタン
スルホニルオキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン０．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍｌに溶かし、ヨウ化ナトリウム３．０ｇを加
え一昼夜加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルで
抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）
にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状
物質として０．４ｇ（収率６８％）得られた。

【００７８】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９
Ｈ），１．６１（ｓ，１．５Ｈ），１．６７（ｓ，１．
５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．３４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．
５Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５２（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．５８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ），６．７
７（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：４４４（Ｍ⁺ ）

【００７９】３）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランの別途合成 特開平７−３３０７５９号公報に従って合成した４−ア
セトキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−（２−メチル
−２−プロペニル）フェノール１０．０ｇをジエチルエ
ーテル−水（３：１）の混合溶媒２００ｍｌに溶かし、
炭酸水素ナトリウム５．３ｇおよびヨウ素１２．０ｇを
加え、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応液に飽和
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽
出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮したところ、５−アセトキシ−４，６−
ジ−ｔ−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン（回転異性体の混合物）が無
色油状物質として１３．２ｇ（収率９５％）得られた。

【００８０】４）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−２−メチル−２−フタルイミドメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフランの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヨード
メチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１
４．２ｇとフタルイミドカリウム７．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１５０ｍｌに懸濁させ、１４０℃で１４時間
加熱撹拌した。反応後室温に戻し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢
酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−
アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２
−フタルイミドメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（回転異性体の混合物）が白色結晶として１３．４ｇ
（収率９２％）得られた。

【００８１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２１５（ｓ，４．５Ｈ），１．２２０
（ｓ，４．５Ｈ），１．３３５（ｓ，４．５Ｈ），１．
３４３（ｓ，４．５Ｈ），１．４９（ｓ，１．５Ｈ），
１．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．２３（ｓ，１．５
Ｈ），２．２７（ｓ，１．５Ｈ），３．１３−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．
９１−３．９４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），
７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８４
（ｍ，２Ｈ） Ｍａｓｓ：４６３（Ｍ⁺ ）

【００８２】５）５−アセトキシ−２−アミノメチル−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル
−２−フタルイミドメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン９．５ｇをエタノール１５０ｍｌに懸濁させ、室温
でヒドラジン一水和物１．２４ｇを加え１時間加熱還流
した。反応後室温に戻し、６Ｎ塩酸水を５０ｍｌ加え再
び３０分間加熱還流した。再び室温に戻した後、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムを加え不溶
物を濾去、母液を液々分離した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタ
ノール含有クロロホルム）にて精製したところ、５−ア
セトキシ−２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−ブチル
−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（回転異
性体の混合物）が無色油状物質として６．８５ｇ（定量
的）得られた。

【００８３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２５（ｓ，１２Ｈ），１．３３（ｓ，９
Ｈ），２．２４７（ｓ，１．５Ｈ），２．２５０（ｓ，
１．５Ｈ），２．７５−３．３３（ｍ，４Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３３３（Ｍ⁺ ）

【００８４】６）２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−
ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、５−アセトキシ−２−アミノメチル−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン１．０ｇのトルエン３０ｍｌ溶液に、室
温で１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン
溶液を１３．２ｍｌを滴下した。室温で１４時間撹拌し
た後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。濃縮物を酢酸エチル、ヘキサンの混合溶媒にて再
結晶精製したところ、２−アミノメチル−４，６−ジ−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランが白色結晶として０．６２ｇ（収率
７１％）得られた。

【００８５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９
Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），
３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．３７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．７４（ｓ，１
Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：２９１（Ｍ⁺ ）

【００８６】

【実施例７１】４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−シアノメ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン 実施例７０−２）で合成した５−アセトキシ−４，６−
ジ−ｔ−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン１．００ｇと青酸カリウム
０．３６ｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし窒素
気流下１４０℃に加熱ながら終夜撹拌した。室温まで冷
却した後、反応液を水に開けエーテルで抽出し、有機層
を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（９〜１３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサ
ン）にて精製したところ、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２
−シアノメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン０．０９ｇ（収率１３％）が無
色の固体として得られた。

【００８７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２．３Ｈｚ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．
８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３０１（Ｍ⁺ ）

【００８８】

【実施例７２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
カルボン酸 １）４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−
２−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランの合成 実施例４８で合成した５−ヒドロキシ−４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン０．５９ｇと２，６−ルチジン
１．１７ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶かし窒素気流
下０℃に冷却し、この溶液にトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート１．２５ｍｌを加え撹拌した。
３０分後、反応液を水に開けエーテルで抽出し、有機層
を集めて濃縮した。残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し５％
塩酸を加え１時間撹拌した後、反応液を濃縮し、水、エ
ーテルを加えて抽出した。有機層を集めて飽和重曹水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％
酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−２−
メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフランが無色油状物質として０．６２ｇ（収率
８４％）得られた。

【００８９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．３０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，１２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１
Ｈ） Ｍａｓｓ：３６５（Ｍ⁺ ＋１）

【００９０】２）４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミ
ル−２−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３
−ジヒドロベンゾフランの合成 ジメチルスルホキシド０．４３ｍｌをジクロロメタン１
２ｍｌに溶かし、窒素気流下−７８℃に冷却して、これ
にオキザリルクロリド０．２６ｍｌを滴下した。１５分
後、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−
２−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランをジクロロメタン５ｍｌに溶かして
滴下した。さらに１５分後、トリエチルアミン１．９１
ｍｌを滴下した後、ゆっくりと室温まで昇温した。一時
間後、反応液を水に開けジクロロメタンで抽出し、有機
層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後濃縮した。この残渣をシリカゲルのショー
トカラム（９％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製
したところ４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミル−２
−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランが１．０４ｇ（不純物を含む）得られ
た。

【００９１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．２８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），
３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．６４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７８（ｓ，１
Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３６３（Ｍ⁺ ＋１）

【００９２】３）４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル
−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−カルボン酸の合成 ４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン０．５ｇをｔ−ブチルアルコール５ｍｌに溶解
し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液５ｍｌと２−メ
チル−２−ブテン０．７３ｍｌを加えて−５℃に冷却し
た。これに亜塩素酸ナトリウム０．１４ｇを５ｍｌの蒸
留水に溶解したものを滴下し２０分間撹拌した後、室温
でさらに１５分間撹拌した。この反応液にジエチルエー
テルを加えて抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。この
残渣をヘキサンから再結晶したところ４，６−ジ−ｔ−
ブチル−２−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．３
８ｇ（収率７３％）が無色の粉末として得られた。

【００９３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．２８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），
３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．８０（ｓ，１
Ｈ） Ｍａｓｓ：３７８（Ｍ⁺ ）

【００９４】４）４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボン酸の合成 窒素雰囲気下、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−カルボン酸０．１９ｇをＴＨＦ１ｍｌに溶
解し０℃に冷却し、この溶液にテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオリド（１．０ｍｍｏｌ／ｍｌ ＴＨＦ溶
液）１ｍｌを滴下し一時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を停止した後、水、ジエチルエ
ーテルを加えて抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗
浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮したとこ
ろ、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
０．１４ｇ（収率９１％）が無色の固体として得られ
た。

【００９５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．２Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２
Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３０６（Ｍ⁺ ）

【００９６】

【実施例７３】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン 室温下、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−ト
リメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−カルボン酸０．２０ｇを飽和塩化水素メタノール
溶液５ｍｌに溶解して３時間撹拌した後、反応液を濃縮
した。この残渣をシリカゲルのショートカラム（１６％
酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ４，
６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
０．１５ｇが無色の粉末として得られた。

【００９７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．７９（ｓ，１
Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３２１（Ｍ⁺ ＋１）

【００９８】

【実施例７４】１−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−カルボニル）ピロリジン １）１−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−
トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボニル）ピロリジンの合成 室温下、４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−ト
リメチルシリルオキシ−−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボン酸０．２０ｇ、トリエチルアミン０．
２０ｍｌおよびピロリジン０．０６ｍｌをジクロロメタ
ン３ｍｌに溶解し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフル
オロホスフェート０．３５ｇを加えて４時間撹拌した。
水、ジエチルエーテルを加えて抽出し、有機層を集めて
飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したと
ころ１−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−
トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボニル）ピロリジン０．２１ｇ（収率９２
％）が無色の固体として得られた。

【００９９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．２７（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），
１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．４５−３．７８（ｍ，４
Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．
６７（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：４３１（Ｍ⁺ ）

【０１００】２）１−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボニル）ピロリジンの合成 １−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−トリ
メチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−カルボニル）ピロリジンを実施例７２−４）と同様
の処理に賦することによって１−（４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボニル）ピロリジン０．１１ｇ
（収率６３％）が無色の固体として得られた。

【０１０１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．７４−２．０４
（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ），３．４５−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８２（ｓ，１
Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３５９（Ｍ⁺ ）

【０１０２】

【実施例７５】エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）−２−プロペネート １）エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチ
ル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）−２−プロペネートの合成 窒素気流下、水素化ナトリウム０．１７ｇをＴＨＦ１２
ｍｌに懸濁し０℃に冷却して、これにトリエチルホスホ
ノアセテート０．６８ｍｌを滴下した。１５分撹拌した
後、一旦室温まで戻し、再び０℃に冷却して、実施例７
２−２）で合成した４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホル
ミル−２−メチル−５−トリメチルシリルオキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフランをＴＨＦ５ｍｌに溶かしたも
の滴下した。一時間後、反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて反応を停止した。これに水、ジエチルエ
ーテルを加えて抽出し有機層を集めて飽和食塩水で洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。この
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５〜
２％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ
エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル）−２−プロペネートが０．５４ｇ
（収率９１％）無色の液体として得られた。

【０１０３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．２７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５
３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．２８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．３８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈ
ｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），Ｍａｓｓ：４３３（Ｍ⁺ ＋１）

【０１０４】２）エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）−２−プロペネートの合成 エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル）−２−プロペネート０．１４ｇを実
施例７２−４）と同様の処理を行うことによって、エチ
ル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロペネート０．０９ｇ（収率７７％）が無
色の粘張な液体として得られた。

【０１０５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．
１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７６（ｓ，１
Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．
７１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ） Ｍａｓｓ：３６０（Ｍ⁺ ）

【０１０６】

【実施例７６】エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）プロパネート １）エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチ
ル−５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）プロパネートの合成 実施例７５−１）で合成したエチル ３−（４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２−メチル−５−トリメチルシリルオキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−２−
プロペネート０．２７ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し
て１０％パラジウム−炭素を触媒量加え、水素雰囲気
下、二昼夜撹拌した。触媒を濾取した後濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルのショートカラム（９％酢酸エチル含
有ｎ−ヘキサン）を通して精製したところエチル ３−
（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−５−トリメチ
ルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イル）プロパネート０．２７ｇが無色の粘張な液体とし
て得られた。

【０１０７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．２８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３
７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９７−
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，２
Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．
２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．１２（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），Ｍａ
ｓｓ：４３４（Ｍ⁺ ）

【０１０８】２）エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）プロパネートの合成 エチル ３−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル）プロパネート０．１２ｇを実施例７
２−４）と同様の処理を行うことによって、エチル ３
−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロ
パネート０．０９ｇ（収率９０％）が無色の粘張な液体
として得られた。

【０１０９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），
２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．２８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），４．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，
１Ｈ） Ｍａｓｓ：３６２（Ｍ⁺ ）

【０１１０】

【実施例７７】６−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−イル）−５−ヘキセン酸 窒素雰囲気下、５−カルボキシペンチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド０．４６ｇをＴＨＦ５ｍｌに懸濁さ
せ０℃に冷却し、これにｔ−ブトキシカリウム０．９２
ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを滴下して３０分間
撹拌した。この反応液に実施例７２−２）で合成した
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミル−２−メチル−
５−トリメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フランをＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを滴下し、ゆっ
くりと室温まで昇温しながら終夜撹拌した。水、ジエチ
ルエーテルを加えて抽出し、水層を集めて濃塩酸で酸性
化し、これをジエチルエーテルを加えて抽出した。この
有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。これを濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）に
て精製したところ６−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）−５−ヘキセン酸０．２２ｇ（収率４３
％）が無色の粘張な液体として得られた。

【０１１１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：０．９９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，
３Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，４Ｈ），３．３６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．７１（ｓ，１Ｈ），５．
３１−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１．９Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：３７４（Ｍ⁺ ）

【０１１２】

【実施例７８】６−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−イル）ヘキサン酸 実施例７７で合成した６−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−
５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル）−５−ヘキセン酸０．１１ｇを酢酸
エチル１０ｍｌに溶解して１０％パラジウム−炭素を触
媒量加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。触媒を濾取
した後濾液を濃縮したところ６−（４，６−ジ−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−イル）ヘキサン酸０．１０ｇ（収率
９０％）が無色の粘張な液体として得られた。

【０１１３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．００−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，
９Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．
５Ｈｚ），４．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１
Ｈ） Ｍａｓｓ：３７６（Ｍ⁺ ）

【０１１４】

【実施例７９】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’
−（１’−メチルピペリジン） 特開平６−２０６８４２号公報記載の方法と同様にし
て、４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−４’−（１’−
メチルピペリジン）を合成した。

【０１１５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−
１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５
５（ｂｒ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），４．７１
（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６５０，２９４４ Ｍａｓｓ：３３１（Ｍ⁺ ）

【０１１６】

【実施例８０】１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）メチル］チオウレア １）（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メ
チル イソチオシアナートの合成 ジシクロヘキシルカルボジイミド４．５６ｇと二硫化炭
素８ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、氷冷下
この懸濁液に実施例７０−５）で合成した５−アセトキ
シ−２−アミノメチル−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン６．１８ｇのテ
トラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下し０℃で２時間撹
拌した後、室温にて一昼夜撹拌した。反応後エバポレー
ターにて二硫化炭素、テトラヒドロフランを留去し、析
出したジシクロヘキシルチオウレアを濾去後、水を加え
酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ
−ヘキサン）にて精製したところ、（５−アセトキシ−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メチル イソチオシアナー
ト（回転異性体の混合物）が無色油状物質として５．１
５ｇ（収率７４％）得られた。

【０１１７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，４．
５Ｈ），１．３８（ｓ，４．５Ｈ），１．４９（ｓ，
１．５Ｈ），１．５９（ｓ，１．５Ｈ），２．３０
（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），３．２８（ｓ，０．５Ｈ），３．４３（ｄ，
０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．５４（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．６４６（ｓ，１Ｈ），
３．６５４（ｓ，１Ｈ），６．７６７（ｓ，０．５
Ｈ），６．７７４（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３７５（Ｍ⁺ ）

【０１１８】２）１−［（５−アセトキシ−４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチル］チオウレアの合成 ２８％アンモニア水溶液４．１６ｇのエタノール１０ｍ
ｌ溶液に（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）メチル イソチオシアナート５．１５ｇのエタノー
ル２０ｍｌ溶液を室温で滴下した。室温で２時間撹拌後
さらに１時間加熱還流した。冷却後エバポレーターにて
エタノールを留去し、水を加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１０％メタノール含有クロロホルム）に
て精製したところ、１−［（５−アセトキシ−４，６−
ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル）メチル］チオウレア（回転異性体の
混合物）が白色固体として５．３ｇ（収率９９％）得ら
れた。

【０１１９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２７（ｓ，４．５Ｈ），１．２９（ｓ，
４．５Ｈ），１．３４（ｓ，４．５Ｈ），１．３５
（ｓ，４．５Ｈ），１．３８（ｓ，１．５Ｈ），１．４
６（ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），２．
３０（ｓ，１．５Ｈ），３．１０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝
１５．８Ｈｚ），３．１８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．
２Ｈｚ），３．３９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．５６−３．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．７０
−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，０．５Ｈ），
６．７４（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３９２（Ｍ⁺ ）

【０１２０】３）１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチル］チオウレアの合成 窒素雰囲気下、１−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−
ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）メチル］チオウレア１．０ｇをトルエン
３０ｍｌに溶かし、室温でジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド（１．０Ｍ トルエン溶液）１０．２ｍｌを加え
１時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム
水溶液、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したと
ころ、１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イル）メチル］チオウレアが白色結晶として０．８９ｇ
（収率１００％）得られた。

【０１２１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．２Ｈｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２
Ｈｚ），３．７８−３．９９（ｍ，３Ｈ），６．６３
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６３２，３４４０，３３１６，３２
３２，３０８４，２９９６，２９５６，１６０６，１５
７８ Ｍａｓｓ：３５０（Ｍ⁺ ）

【０１２２】

【実施例８１】１−アミノ−３−［（４，６−ジ−ｔ−
ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メチル］グアニジン１）１
−アミノ−３−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−
ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）メチル］グアニジンの合成 １−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２
−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）
メチル］チオウレア１．０ｇにヨウ化メチル３．６２ｇ
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、過剰のヨウ
化メチルをエバポレーターで留去した。得られた濃縮物
をメタノール１０ｍｌに溶かし、室温でヒドラジン１水
和物０．３ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応液に
水、飽和炭酸ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１０％メタノール含有クロロホルム）にて精製
したところ、１−アミノ−３−［（５−アセトキシ−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メチル］グアニジン（回転
異性体の混合物）が０．９８ｇ（収率９９％）得られ
た。

【０１２３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２８（ｓ，４．５Ｈ），１．３０（ｓ，
４．５Ｈ），１．３５（ｓ，４．５Ｈ），１．３７
（ｓ，４．５Ｈ），１．４５（ｓ，１．５Ｈ），１．６
０（ｓ，１．５Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．
３１（ｓ，１．５Ｈ），３．２２−３．６０（ｍ，２
Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，０．５
Ｈ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３９１（Ｍ⁺ ＋１）

【０１２４】２）１−アミノ−３−［（４，６−ジ−ｔ
−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル）メチル］グアニジンの合
成 窒素雰囲気下、１−アミノ−３−［（５−アセトキシ−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メチル］グアニジン０．９
８ｇをトルエン５０ｍｌに溶かし、室温でジイソブチル
アルミニウムヒドリド（１．０Ｍ トルエン溶液）１０
ｍｌを加え１時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライトで濾去し、
濾液を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノー
ル含有クロロホルム）にて精製したところ、１−アミノ
−３−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）メチル］グアニジンが白色結晶として０．３２ｇ
（収率３７％）得られた。

【０１２５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），３．３７（ｂｓ，２Ｈ），３．６７−３．６９
（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４６０，２９６４，１６５６ Ｍａｓｓ：３４８（Ｍ⁺ ）

【０１２６】

【実施例８２】４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン １）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メ
チル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−
ジヒドロベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム１．０８ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁させ、
氷冷下この懸濁液に４−ニトロフェノール３．７６ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ溶液を滴下し室
温で１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、実施例
７０−２）で合成した５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２５ｍｌ溶液を滴下し、１４時間加熱還流した。冷
却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸
エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘ
キサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６
−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２−（４−ニトロフェ
ノキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（回転
異性体の混合物）が淡黄色油状物質として６．５７ｇ
（収率６４％）得られた。

【０１２７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２８５（ｓ，４．５Ｈ），１．２９２
（ｓ，４．５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５７
（ｓ，１．５Ｈ），１．６３（ｓ，１．５Ｈ），２．３
１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．
５Ｈｚ），３．３１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ），３．４９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
３．５８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．０
６−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，０．５
Ｈ），６．７５（ｓ，０．５Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ：４５５（Ｍ⁺ ）

【０１２８】２）４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０ｇをトルエン３
０ｍｌに溶かし、室温でジイソブチルアルミニウムヒド
リド（１．０Ｍトルエン溶液）５．５ｍｌを加え２時間
室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶
液、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランが淡黄色油状物質として０．３３ｇ
（収率３６％）得られた。

【０１２９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，９
Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１
Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４０，２９５６，１６０８ Ｍａｓｓ：４１３（Ｍ⁺ ）

【０１３０】

【実施例８３】２−（４−アミノフェノキシメチル）−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン １）５−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチ
ル）−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−
ジヒドロベンゾフランの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル
−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン５．５ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解
し、１０％パラジウム−炭素１．１ｇを加え水素雰囲気
下、１４時間接触還元を行った。反応後、１０％パラジ
ウム−炭素を濾去し溶媒を留去したところ、５−アセト
キシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）−４，６−
ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として
５．１４ｇ（収率１００％）得られた。

【０１３１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．５３（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｓ，１．
５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．２４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．４９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ），３．５９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），
３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．６２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８，９Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ：４２５（Ｍ⁺ ）

【０１３２】２）２−（４−アミノフェノキシメチル）
−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、５−アセトキシ−２−（４−アミノフェ
ノキシメチル）−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．２ｇをトルエン３
０ｍｌに溶かし、室温でジイソブチルアルミニウムヒド
リド（１．０Ｍトルエン溶液）１１．３ｍｌを加え２時
間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、不溶物をセライトで濾去し、濾液を酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（３３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサ
ン）にて精製したところ、２−（４−アミノフェノキシ
メチル）−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフランが淡黄色油
状物質として０．６３ｇ（収率５９％）得られた。

【０１３３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．５４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，２
Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４０，３４５６，３３６８，２９
５６，１６１４ Ｍａｓｓ：３８３（Ｍ⁺ ）

【０１３４】

【実施例８４】１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］フェニル｝グアニジン １）１−｛４−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−
ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）メトキシ］フェニル｝グアニジンの合成 ５−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン３．０ｇをエタノール３０ｍｌに溶か
し、飽和塩化水素エタノール３０ｍｌを加え室温で１０
分間撹拌した。次いで、エバポレーターにて過剰の塩化
水素とエタノールを留去し、塩酸塩とした。得られた塩
酸塩に再び、エタノール１００ｍｌを加え、室温で５０
％シアナミド１０．６５ｍｌを滴下し、１４時間加熱還
流した。冷却後、エバポレーターにてエタノールを留去
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで
抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１０％メタノール含有クロロホルム）
にて精製したところ、１−｛４−［（５−アセトキシ−
４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）メトキシ］フェニル｝グア
ニジン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として
１．４１ｇ（収率４３％）得られた。

【０１３５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝９：１） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，４．５Ｈ），１．３０５
（ｓ，４．５Ｈ），１．３８（ｓ，４．５Ｈ），１．３
９（ｓ，４．５Ｈ），１．５５（ｓ，１．５Ｈ），１．
６３（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２
２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．３１
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．３５（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ），３．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
３．９９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），６．７
５（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．５Ｈ），６．
９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ：４６７（Ｍ⁺ ）

【０１３６】２）１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）メトキシ］フェニル｝グアニジ
ンの合成 窒素雰囲気下、１−｛４−［（５−アセトキシ−４，６
−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］フェニル｝グアニジン
１．４ｇをトルエン５０ｍｌに溶かし、室温でジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍ トルエン溶液）
１２ｍｌを加え室温で１４時間撹拌、さらに室温でジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍ トルエン溶
液）６ｍｌを加え２時間加熱還流した。反応後、飽和塩
化アンモニウム水溶液加え、不溶物をセライトで濾去
し、濾液を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノ
ール含有クロロホルム）にて精製したところ、１−｛４
−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メ
トキシ］フェニル｝グアニジンが淡黄色油状物質として
０．６７ｇ（収率５２％）得られた。

【０１３７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．９４（ｂｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１
Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４４，３３３６，２９５６，１６
６６ Ｍａｓｓ：４２５（Ｍ⁺ ）

【０１３８】

【実施例８５】１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミノ｝
グアニジン １）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−
（４−ホルミルフェノキシメチル）−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム１．５ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁させ、氷
冷下この懸濁液に４−ヒドロキシベンズアルデヒド４．
５７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌ溶液を
滴下し室温で３０分間撹拌した。次いで、反応液を氷冷
し、実施例７０−２）で合成した５−アセトキシ−４，
６−ジ−ｔ−ブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン１３．２ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００ｍｌ溶液を滴下し、６時間加
熱還流した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エ
チル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセ
トキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−（４−ホルミル
フェノキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質とし
て６．４ｇ（収率４８％）得られた。

【０１３９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，４．
５Ｈ），１．３９（ｓ，４．５Ｈ），１．５７（ｓ，
１．５Ｈ），１．６３（ｓ，１．５Ｈ），２．３１
（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），３．３０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．４９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
３．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．０
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．
５Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），９．８８（ｓ，０．５Ｈ），９．８９（ｓ，
０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：４３８（Ｍ⁺ ）

【０１４０】２）１−｛４−［（５−アセトキシ−４，
６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミ
ノ｝グアニジンの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−（４−
ホルミルフェノキシメチル）−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン８．５４ｇをエタノール４０ｍｌと
ピリジン１６ｍｌの混合溶媒に溶かし、室温でアミノグ
アニジン塩酸塩２．３８ｇを加えた。１４時間加熱還流
し、冷却後、エタノールと過剰のピリジンをエバポレー
ターにて留去、濃縮物に水を加え酢酸エチルで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５％メタノール含有クロロホルム）にて精製し
たところ、１−｛４−［（５−アセトキシ−４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミノ｝グア
ニジン（回転異性体の混合物）が淡黄色油状物質として
９．３１ｇ（収率９７％）得られた。

【０１４１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．４０（ｓ，１．５Ｈ），１．４９（ｓ，１．
５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．２８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），３．４８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ），３．５８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），
４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７７
（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（ｓ，０．５Ｈ），
８．０５（ｓ，０．５Ｈ），Ｍａｓｓ：４９４（Ｍ⁺ ）

【０１４２】３）１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミ
ノ｝グアニジンの合成 窒素雰囲気下、１−｛４−［（５−アセトキシ−４，６
−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミノ｝
グアニジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに
溶かし、室温でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘ
キサン溶液）１０ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０％メタノール含有クロロホル
ム）にて精製したところ、１−｛４−［（４，６−ジ−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジリデ
ンアミノ｝グアニジンが淡黄色固体として０．４６ｇ
（収率２５％）得られた。

【０１４３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１
Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．００（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４４，３３４４，２９５６，１６
７０，１６３２ Ｍａｓｓ：４５２（Ｍ⁺ ）

【０１４４】

【実施例８６】１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジルアミノ｝グア
ニジン 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．３ｇ
をテトラヒドロフラン１５ｍｌに懸濁させた溶液に、室
温で１−｛４−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−
ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）メトキシ］ベンジリデンアミノ｝グアニジン
１．０ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し
た。４時間加熱還流した後、室温に戻し、さらにリチウ
ムアルミニウムヒドリド０．１５ｇを注意深く加え、再
び４時間加熱還流した。反応後、氷冷下、飽和塩化アン
モニウム水を加え、不溶物をセライトで濾去し、濾液を
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１０％メタノール含有クロロホルム）にて精
製したところ、１−｛４−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ］ベンジルアミノ｝グア
ニジンが淡黄色固体として０．５９ｇ（収率６５％）得
られた。

【０１４５】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９
Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．２Ｈｚ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，
１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４４，３２４８，２９５６，１６
５４ Ｍａｓｓ：４５４（Ｍ⁺ ）

【０１４６】

【実施例８７】１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−
ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）メチルアミノ］グアニジン １）５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホ
ルミル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフランの
合成 窒素雰囲気下、ジクロロメタン４０ｍｌにオキザリルク
ロリド２．６４ｍｌを加え−７８℃に冷却した。次い
で、−７８℃にてジメチルスルホキシド３．６２ｍｌの
ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下し３０分間撹拌し、
実施例４７で合成した５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ
−ブチル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン５．４ｇのジクロロメタン１５
ｍｌ溶液を滴下し、再び−７８℃で１時間撹拌した。系
中にトリエチルアミン１５．３ｍｌを加え、そのまま１
時間かけて室温に戻した。反応後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘ
キサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６
−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミル−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン（回転異性体の混合物）が白色
結晶として３．９５ｇ（収率７１％）得られた。

【０１４７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９
Ｈ），１．５１（ｓ，１．５Ｈ），１．５４（ｓ，１．
５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．２５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ），３．７６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），６．８６（ｓ，０．５Ｈ），６．８７（ｓ，
０．５Ｈ），９．７４（ｓ，０．５Ｈ），９．７６
（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３３２（Ｍ⁺ ）

【０１４８】２）１−［（５−アセトキシ−４，６−ジ
−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチリデンアミノ］グアニジンの合成 ５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ホルミ
ル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン３．９
ｇをエタノール２０ｍｌとピリジン８ｍｌの混合溶媒に
溶かし、室温でアミノグアニジン塩酸塩１．４２ｇを加
えた。１４時間加熱還流し、冷却後、エタノールと過剰
のピリジンをエバポレーターにて留去、濃縮物に水を加
え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール含有
クロロホルム）にて精製したところ、１−［（５−アセ
トキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチリデンアミ
ノ］グアニジン（回転異性体の混合物）が淡黄色油状物
質として４．４８ｇ（収率９９％）得られた。

【０１４９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．２９（ｓ，４．５Ｈ），１．３０（ｓ，
４．５Ｈ），１．３６（ｓ，４．５Ｈ），１．３７
（ｓ，４．５Ｈ），１．５９（ｓ，１．５Ｈ），１．６
４（ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），２．
３０（ｓ，１．５Ｈ），３．２３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝
１５．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．
２Ｈｚ），３．７０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈ
ｚ），３．７５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
３．９２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９３３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７５７（ｓ，０．
５Ｈ），６．７６４（ｓ，０．５Ｈ），７．５４（ｓ，
０．５Ｈ），７．６０（ｓ，０．５Ｈ） Ｍａｓｓ：３８９（Ｍ⁺ ＋１）

【０１５０】３）１−［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチルアミノ］グアニジンの合成 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．９８
ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁させた溶液に、
室温で１−［（５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イル）メチリデンアミノ］グアニジン１．０ｇのテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。１４時間加熱還
流した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水を加え、不
溶物をセライトで濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メ
タノール含有クロロホルム）にて精製したところ、１−
［（４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチ
ルアミノ］グアニジンが淡黄色油状物質として０．６８
ｇ（収率７６％）得られた。

【０１５１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，３
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｂｓ，２
Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．７７（ｓ，
１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）：３６４４，３２５６，２９５６，１６
６６ Ｍａｓｓ：３４８（Ｍ⁺ ）

【０１５２】表１〜８に、実施例化合物の構造式を示
す。

【０１５３】

【表１】

【０１５４】

【表２】

【０１５５】

【表３】

【０１５６】

【表４】

【０１５７】

【表５】

【０１５８】

【表６】

【０１５９】

【表７】

【０１６０】

【表８】

【０１６１】

【試験例１】ブタ腎由来ＬＬＣ−ＰＫ１細胞の細胞傷害
に対する保護作用（１） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞保護作用をみ
る目的で、酸化した低比重リポタンパク質（酸化ＬＤ
Ｌ）によるブタ腎由来のＬＬＣ−ＰＫ１細胞（ＡＴＣＣ
−ＣＲＬ−１３９２ｌ）の細胞傷害に対する保護作用を
検討した。酸化ＬＤＬの作製は、１ｍｇ／ｍｌのウサギ
ＬＤＬをＰＢＳ（−）中で１０μＭ ＣｕＳＯ₄ と３７
℃２４時間置くことにより行った。細胞培養は、３％
ＦＢＳ含有Ｍ１９９培地を用いて４８穴プレートに１．
２５×１０⁴ ｃｅｌｌｓ／２５０μｌ／ｗｅｌｌの細胞
数でまくことにより行った。被験化合物はエタノールに
溶解懸濁し、酸化ＬＤＬ添加の１６時間前または直前に
１．２５μｌ／ｗｅｌｌ添加し、各ｗｅｌｌ中の濃度を
０．１、１、１０μＭとした。比較対照化合物としてプ
ロブコール、αトコフェロール、およびαトコフェロー
ルの水溶性類縁体であるトロロックスを使用した。酸化
ＬＤＬを生理食塩水で２倍希釈した後、細胞に６２．５
μｌ／ｗｅｌｌ添加し１００μｇ／ｍｌの濃度とし、酸
化ＬＤＬ添加後６時間培養した。６時間の培養後、培養
液を１６２．５μｌ／ｗｅｌｌずつ採取し、培養液中に
漏出した乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）量（Ｌａｃｔａｔｅ
Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤ−Ｌ）：ＳＩＧＭＡ
ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ）を測定した。細胞保護作用
の効力は、酸化ＬＤＬを加えたｗｅｌｌの値を０％、酸
化ＬＤＬの代わりに生理食塩水を加えたｗｅｌｌの値を
１００％として細胞保護率を計算した。結果を表９に示
す。

【０１６２】

【表９】

【０１６３】表９に示したように、本発明の化合物は、
酸化ＬＤＬによる細胞傷害を抑制した。

【０１６４】

【試験例２】ブタ腎由来ＬＬＣ−ＰＫ１細胞の細胞傷害
に対する保護作用（２） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞保護作用をみ
る目的で、試験例１と同様に、酸化した低比重リポタン
パク質（酸化ＬＤＬ）によるブタ腎由来のＬＬＣ−ＰＫ
１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１３９２ｌ）の細胞傷害に
対する保護作用を検討した。酸化ＬＤＬの作製と細胞培
養及び被験化合物添加の条件は試験例１と同様に行っ
た。試験例１とは異なり、酸化ＬＤＬは生理食塩水での
希釈を行わずに細胞に２５μｌ／ｗｅｌｌ添加し９１μ
ｇ／ｍｌの濃度とし、酸化ＬＤＬ添加後６時間培養し
た。６時間の培養後、培養液を１５０μｌ／ｗｅｌｌず
つ採取し、培養液中に漏出した乳酸脱水素酵素（ＬＤ
Ｈ）量（Ｌａｃｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ
（ＬＤ−Ｌ）：ＳＩＧＭＡ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ）
を測定した。結果を表１０に示す。

【０１６５】

【表１０】

【０１６６】表１０に示したように、本発明の化合物
は、酸化ＬＤＬによる細胞傷害を抑制した。

【０１６７】

【試験例３】マウスメサンギウム細胞の細胞傷害に対す
る保護作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのメサンギウム細胞
に対する細胞保護作用をみる目的で、酸化ＬＤＬによる
マウスメサンギウム細胞株ＭＥＳ１３細胞（ＡＴＣＣ−
ＣＲＬ−１９２７）の細胞傷害に対する保護作用を検討
した。酸化ＬＤＬの作製は試験例１と同様に行った。細
胞培養は、ＦＢＳを含まない培地（ＤＭＥ培地とＦ１２
培地を３：１の割合で混合したもの）を用いて４８穴プ
レートに２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／２５０μｌ／ｗｅ
ｌｌの細胞数でまくことにより行った。被験化合物はエ
タノールに溶解懸濁し、酸化ＬＤＬ添加の１６時間前ま
たは直前に１．２５μｌ／ｗｅｌｌ添加し、各ｗｅｌｌ
中の濃度を１、１０μＭとした。酸化ＬＤＬを細胞に２
５μｌ／ｗｅｌｌ添加し９１μｇ／ｍｌの濃度とし、酸
化ＬＤＬ添加後１０時間培養した。１０時間の培養後、
培養液を１５０μｌ／ｗｅｌｌずつ採取し、培養液中に
漏出した乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）量（Ｌａｃｔａｔｅ
Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤ−Ｌ）：ＳＩＧＭ
ＡＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ）を測定した。細胞保護作用
の効力は、酸化ＬＤＬを加えたｗｅｌｌの値を０％、酸
化ＬＤＬの代わりに生理食塩水を加えたｗｅｌｌの値を
１００％として細胞保護率を計算した。結果を表１１に
示す。

【０１６８】

【表１１】

【０１６９】表１１に示したように、本発明の化合物
は、酸化ＬＤＬによる細胞傷害を抑制した。

【０１７０】

【試験例４】ピューロマイシン腎症に対する作用（１）
（ｉｎ ｖｉｖｏ） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏ腎臓疾患モデルに対する
作用として、ピューロマイシン腎症に対する作用を検討
した。高脂肪食負荷ラット（ＳＤラット雄、６週令）を
１群５〜８匹で用いて、ピューロマイシン惹起性腎不全
モデルを作製した。高脂肪食負荷はピューロマイシン処
置の７日前より高脂肪食（コレステロール含量１．２５
％）を自由に摂取させることにより行った。ピューロマ
イシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ａｍｉｎｏｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｄｅ，ＳＩＧＭＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の
処置は１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与により行っ
た。被験化合物の投与は、化合物を大豆油に溶解して経
口投与（４ｍｌ／ｋｇ）により行った。対照群には大豆
油のみを経口投与した。化合物はピューロマイシン処置
の３日前より１日１回、ピューロマイシン処置前に計４
回の投与を行った。また、ピューロマイシン処置後も１
日１回の経口投与を継続した。腎機能の測定は、ピュー
ロマイシン処置後８日目に採尿、採血したサンプルの測
定により行った。それぞれのサンプルは、尿量とクレア
チニンの測定を行い、腎機能の指標としてクレアチニン
クリアランスを算出した。結果を表１２に示す。

【０１７１】

【表１２】

【０１７２】表１２に示したように、本発明の化合物
は、ラットピューロマイシン惹起性腎不全モデルにおい
てピューロマイシン処置前からの投与によって血中クレ
アチニンの増加およびクレアチニンクリアランスの低下
に対し抑制作用を示した。

【０１７３】

【試験例５】ピューロマイシン腎症に対する作用（２）
（ｉｎ ｖｉｖｏ） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏ腎臓疾患モデルに対する
作用として、ピューロマイシン腎症に対する作用を検討
した。高脂肪食負荷ラット（ＳＤラット雄、６週令）を
１群５〜８匹で用いて、ピューロマイシン惹起性腎不全
モデルを作製した。高脂肪食負荷はピューロマイシン処
置の７日前より高脂肪食（コレステロール含量１．２５
％）を自由に摂取させることにより行った。ピューロマ
イシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ａｍｉｎｏｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｄｅ，ＳＩＧＭＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の
処置は１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与により行っ
た。被験化合物の投与は、化合物を大豆油に溶解して経
口投与（４ｍｌ／ｋｇ）により行った。対照群には大豆
油のみを経口投与した。比較対照化合物としてプロブコ
ールおよびαトコフェロールの水溶性類縁体であるトロ
ロックスを使用した。化合物はピューロマイシン処置の
翌日より１日１回の経口投与を行った。腎機能の測定
は、採尿、採血したサンプルの測定により行った。それ
ぞれのサンプルは、尿量、尿素窒素、クレアチニンの測
定を行い、腎機能の指標としてクレアチニンクリアラン
スを算出した。結果を表１３に示す。

【０１７４】

【表１３】

【０１７５】表１３に示したように、本発明の化合物
は、ラットピューロマイシン惹起性腎不全モデルにおい
てピューロマイシン処置後の投与によって血中クレアチ
ニンの増加およびクレアチニンクリアランスの低下に対
し抑制効果を示した。

【０１７６】

【試験例６】温阻血急性腎不全モデルに対する作用（ｉ
ｎ ｖｉｖｏ） 本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏ腎臓疾患モデルに対する
作用として、温阻血急性腎不全モデルに対する作用を検
討した。高脂肪食負荷ラット（ＳＤラット雄、体重：２
２４〜２８５ｇ）を１群８匹で用いて、温阻血急性腎不
全モデルを作製した。高脂肪食負荷は、温阻血の７日も
しくは８日前より高脂肪食（コレステロール含量１．２
５％）を自由に摂取させることにより行った。被験化合
物の投与は化合物を大豆油に溶解して、経口投与（４ｍ
ｌ／ｋｇ）により行った。対照群には大豆油のみを経口
投与した。化合物の投与は２００ｍｇ／ｋｇの用量で温
阻血の４または５日前より１日１回、温阻血処理前に計
５または６回の投与を行った。また、温阻血処理後も１
日１回の経口投与を継続した。温阻血は、右腎摘出と同
時に左腎の腎動脈を３０分間または６０分間クリップす
る事により行った。温阻血後の腎機能等の測定は、経日
的に採尿、採血したサンプルの測定により行った。それ
ぞれのサンプルは、尿量、クレアチニンの測定を行い、
腎機能の指標としてクレアチニンクリアランスを算出し
た。高脂肪食負荷の影響は血中コレステロールを測定す
ることによりモニターした。結果を表１４、表１５に示
す。

【０１７７】

【表１４】

【０１７８】

【表１５】

【０１７９】表１４、表１５に示したように、本発明の
化合物は、ラット温阻血急性腎不全モデルにおいて血中
クレアチニンの増加およびクレアチニンクリアランスの
低下に対し抑制作用を示した。

【０１８０】

【発明の効果】本発明に係る、２，６−ジ−ｔ−ブチル
フェノール誘導体を有効成分とする腎疾患治療薬および
臓器保存剤は、腎由来培養細胞において酸化ＬＤＬの引
き起こす細胞傷害に対し強い細胞保護作用を示すととも
に、ピューロマイシン腎症、温阻血腎不全モデルにおい
て強い腎機能の改善効果を示すことから、慢性腎不全、
糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不
全、シスプラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイ
シンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬に
よる腎障害、尿毒症などの各種腎疾患の治療または予防
剤として有用である。また、臓器保存剤としても有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 Ａ６１Ｋ 31/35 31/38 31/38 31/40 31/40 Ｃ０７Ｃ 69/16 Ｃ０７Ｃ 69/16 69/712 69/712 Ｚ 323/20 7419−4Ｈ 323/20 Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80 307/81 307/81 307/94 307/94 333/50 333/50 333/54 333/54 333/58 333/58 491/107 491/107 493/10 493/10 Ｃ 495/10 495/10 (72)発明者 石川 彰 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 加藤 好章 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子または一般式（２）： 【化２】 （式中、ｎは０から２の整数を示す）の基を表し、 Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
   ニル基を表し、 Ｒ₃ は、低級アルキル基を表し、 Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なって
   いてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアル
   キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
   基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有
   していてもよいアリール基を表し、 Ｒ₆ は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい
   カルバモイル基を表し、 Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって５員環を形成してもよく、 Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロアルキル基、または
   １つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒
   素原子を含有する飽和複素環基を形成してもよい。ただ
   し、Ｒ₃ とＲ₄ が形成する５員環と式中のベンゼン環が
   ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］
   チオフェン−１−オキシド、またはベンゾ［ｂ］チオフ
   ェン−１，１−ジオキシドとなる場合は、Ｒ₆ は存在し
   ない。）で示される化合物、その光学活性体、またはこ
   れらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎
   疾患治療薬。
2. 【請求項２】一般式（１）で表される化合物が、一般式
   （３）： 【化３】 （式中、Ｘは酸素原子または一般式（２）： 【化４】 （式中、ｎは０から２の整数を示す）の基を表し、 Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
   ニル基を表し、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
   置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
   ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
   もよいアリール基であり、 Ｒ₆ は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい
   カルバモイル基であるか、または、 Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロアルキル基、または
   １つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒
   素原子を含有する飽和複素環基を形成する、 ただし、Ｘを含む双環が、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］
   チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシド、
   またはベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドの
   場合は、Ｒ₆ は存在しない。）で示される化合物からな
   る群から選択される、請求項１記載の腎疾患治療薬。
3. 【請求項３】一般式（１）において、 Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、およびＲ₆ が、それぞれ同一でも異なって
   いてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアル
   キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
   基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有
   していてもよいアリール基を表す、請求項１記載の腎疾
   患治療薬。
4. 【請求項４】一般式（３）において、 Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、およびＲ₆ が、それぞれ同一でも異なって
   いてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアル
   キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
   基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有
   していてもよいアリール基を表す、請求項２記載の腎疾
   患治療薬。
5. 【請求項５】一般式（１）で表される化合物が、一般式
   （４）： 【化５】 （式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
   ニル基を表し、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、それぞれ同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜２
   ０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜
   ２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数
   ２〜２０のアルキニル基、または置換基を有していても
   よいアリール基であり、 Ｒ₆ は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい
   カルバモイル基であるか、または、 Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロアルキル基、または
   １つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒
   素原子を含有する飽和複素環基を形成する。）で示され
   る化合物からなる群から選択される、請求項１記載の腎
   疾患治療薬。
6. 【請求項６】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子または硫黄原子であり、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基であり、 Ｒ₂ が、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
   ニル基であり、 Ｒ₅ が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１
   〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
   ２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭
   素数２〜２０のアルキニル基、または置換基を有してい
   てもよいアリール基であり、 Ｒ₆ が、（ｉ）ホルミル基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、カルバモイル基、モノまたはジ低
   級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジノカルボニル
   基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル
   基、またはモルホリノカルボニル基を表すか、（ｉｉ）
   シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換カ
   ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカ
   ルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリ
   ノカルボニル基からなる群から選ばれる１または２以上
   の置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基を表
   すか、または（ｉｉｉ）シアノ基、カルボキシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノまた
   はジ低級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジノカル
   ボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボ
   ニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から
   選ばれる１または２以上の置換基で置換された炭素数２
   〜２０のアルケニル基を表す、請求項５記載の腎疾患治
   療薬。
7. 【請求項７】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、 請求項６記載の腎疾患治療薬。
8. 【請求項８】一般式（４）において、 Ｘが、硫黄原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
   ６記載の腎疾患治療薬。
9. 【請求項９】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子または硫黄原子であり、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基であり、 Ｒ₂ が、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
   ニル基であり、 Ｒ₅ およびＲ₆ が、それぞれ同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜２
   ０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜
   ２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数
   ２〜２０のアルキニル基、または置換基を有していても
   よいアリール基であるか、または、 Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になってシクロアルキル基、または
   １つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒
   素原子を含有する飽和複素環基を形成する、請求項５記
   載の腎疾患治療薬。
10. 【請求項１０】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子であり、 Ｒ₁ が、水素原子であり、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基である、請求項
    ９記載の腎疾患治療薬。
11. 【請求項１１】一般式（４）において、 Ｘが、硫黄原子であり、 Ｒ₁ が、水素原子であり、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基である、請求項
    ９記載の腎疾患治療薬。
12. 【請求項１２】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
    ニル基を表し、 Ｒ₅ が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１
    〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
    ２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭
    素数２〜２０のアルキニル基、または置換基を有してい
    てもよいアリール基を表し、 Ｒ₆ が、（ｉ）チオウレイド基、３−アミノグアニジノ
    基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノフェノキ
    シ基、および４−（Ｎ−グアニジノアミノメチル）フェ
    ノキシ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換
    基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基を表すか、
    または（ｉｉ）チオウレイド基、３−アミノグアニジノ
    基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノフェノキ
    シ基、および４−（Ｎ−グアニジノアミノメチル）フェ
    ノキシ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換
    基で置換された炭素数２〜２０のアルケニル基を表す、
    請求項９記載の腎疾患治療薬。
13. 【請求項１３】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    １２記載の腎疾患治療薬。
14. 【請求項１４】一般式（４）において、 Ｘが、硫黄原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    １２記載の腎疾患治療薬。
15. 【請求項１５】腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、
    糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスプラチ
    ンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤
    による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、お
    よび尿毒症から選ばれる疾患である、請求項１記載の腎
    疾患治療薬。
16. 【請求項１６】腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、
    糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスプラチ
    ンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤
    による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、お
    よび尿毒症から選ばれる疾患である、請求項２記載の腎
    疾患治療薬。
17. 【請求項１７】腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、
    糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスプラチ
    ンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤
    による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、お
    よび尿毒症から選ばれる疾患である、請求項５記載の腎
    疾患治療薬。
18. 【請求項１８】腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、
    糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスプラチ
    ンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤
    による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、お
    よび尿毒症から選ばれる疾患である、請求項６記載の腎
    疾患治療薬。
19. 【請求項１９】腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、
    糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスプラチ
    ンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤
    による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、お
    よび尿毒症から選ばれる疾患である、請求項１０記載の
    腎疾患治療薬。
20. 【請求項２０】請求項１記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する臓器保存剤。
21. 【請求項２１】請求項２記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する臓器保存剤。
22. 【請求項２２】請求項５記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する臓器保存剤。
23. 【請求項２３】請求項６記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する臓器保存剤。
24. 【請求項２４】請求項１０記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する臓器保存剤。
25. 【請求項２５】請求項１記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する腎移植時の臓器保存剤。
26. 【請求項２６】請求項２記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する腎移植時の臓器保存剤。
27. 【請求項２７】請求項５記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する腎移植時の臓器保存剤。
28. 【請求項２８】請求項６記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する腎移植時の臓器保存剤。
29. 【請求項２９】請求項１０記載の化合物、その光学活性
    体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分とし
    て含有する腎移植時の臓器保存剤。
30. 【請求項３０】一般式（４）： 【化６】 ［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
    ニル基を表し、 Ｒ₅ は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１
    〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
    ２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭
    素数２〜２０のアルキニル基、または置換基を有してい
    てもよいアリール基を表し、 Ｒ₆ は、（ｉ）ホルミル基、カルボキシル基、低級アル
    コキシカルボニル基、カルバモイル基、モノまたはジ低
    級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジノカルボニル
    基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル
    基、またはモルホリノカルボニル基を表すか、（ｉｉ）
    シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
    基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換カ
    ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカ
    ルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリ
    ノカルボニル基からなる群から選ばれる１または２以上
    の置換基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基を表
    すか、または（ｉｉｉ）シアノ基、カルボキシル基、低
    級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノまた
    はジ低級アルキル置換カルバモイル基、ピロリジノカル
    ボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボ
    ニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から
    選ばれる１または２以上の置換基で置換された炭素数２
    〜２０のアルケニル基を表す。］で示される化合物、そ
    の光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩。
31. 【請求項３１】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    ３０記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医
    薬上許容される塩。
32. 【請求項３２】一般式（４）において、 Ｘが、硫黄原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    ３０記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医
    薬上許容される塩。
33. 【請求項３３】一般式（４）： 【化７】 ［式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ₁ は、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケ
    ニル基を表し、 Ｒ₅ は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１
    〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
    ２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭
    素数２〜２０のアルキニル基、または置換基を有してい
    てもよいアリール基を表し、 Ｒ₆ は、（ｉ）チオウレイド基、３−アミノグアニジノ
    基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノフェノキ
    シ基、および４−（Ｎ−グアニジノアミノメチル）フェ
    ノキシ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換
    基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基を表すか、
    または（ｉｉ）チオウレイド基、３−アミノグアニジノ
    基、Ｎ−グアニジノアミノ基、４−グアニジノフェノキ
    シ基、４−（Ｎ−グアニジノアミノメチル）フェノキシ
    基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基で置
    換された炭素数２〜２０のアルケニル基を表す。］で示
    される化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上
    許容される塩。
34. 【請求項３４】一般式（４）において、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    ３３記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医
    薬上許容される塩。
35. 【請求項３５】一般式（４）において、 Ｘが、硫黄原子を表し、 Ｒ₁ が、水素原子またはアシル基を表し、 Ｒ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、請求項
    ３３記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医
    薬上許容される塩。