ES2233064T3 - Esteres de aminoacido de arilsulfonamidas y analogos. - Google Patents
Esteres de aminoacido de arilsulfonamidas y analogos.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** R1-A-D-E-G-L-R2 en la que R1 representa un resto de **fórmula** en la que a significa un número 1 ó 2, y en la que el resto fenilo indicado anteriormente está sustituido, dado el caso, con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por: cloro, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-C3), alquilo (C1-C4), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi, c significa un número 1, 2, 3 ó 4, R9 y R10 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C1-C3), T significa un resto de fórmula ¿(CH2)d-, en la que d significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o T significa una parte de un resto de aminoácido.
Description
Ésteres de aminoácido de arilsulfonamidas y
análogos.
La presente invención se refiere a nuevos ésteres
de aminoácido de arilsulfonamidas y análogos, a procedimientos para
su preparación y a su uso para la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, especialmente para el tratamiento
de la apoplejía cerebral, trauma cráneo-encefálico,
dolor y espasticidad.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC) y, en menor medida, también el
\Delta^{8}-THC son los constituyentes
biológicamente activos en extractos de la planta Cannabis
sativa (marihuana, hachís) y son responsables de los efectos
sobre el sistema nervioso central (SNC) humano. Las potenciales
aplicaciones terapéuticas históricas y contemporáneas de los
preparados de cannabis comprenden, entre otros, analgesia,
emesis, anorexia, glaucoma y trastornos del movimiento.
Hasta ahora se han identificado dos subtipos de
receptores cannabinoides y una variante relacionada. El receptor CB1
(Nature 1990, 346, 561) y una variante relacionada CB1a (J.
Biol. Chem. 1995, 270, 3726) están localizados sobre todo en
el sistema nervioso central. El receptor CB2 se encontró sobre todo
en tejidos periféricos, especialmente en leucocitos, bazo y
macrófagos (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
Los receptores CB1 y CB2 poseen siete regiones
transmembranales y pertenecen a la familia de los receptores de la
proteína G. Ambos receptores están acoplados negativamente mediante
la proteína G_{i}/G_{o} a la adenilatociclasa y posiblemente
acoplados negativamente para la liberación presináptica de glutamato
(J. Neurosci. 1996, 16, 4322). Los receptores CB1 están
además de lo anterior acoplados positivamente con los canales de
potasio así como acoplados negativamente con los canales de calcio
tipo N y Q.
Se conocen hasta la fecha cuatro clases de
agonistas de receptores CB1: cannabinoides clásicos como, por
ejemplo, el \Delta^{9}-THC, cannabinoides no
clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides. A los últimos pertenece
el generalmente aceptado agonista del receptor CB1 endógeno
anandamida.
Se conocen agonistas del receptor CB2 poco
específicos como, por ejemplo, por el documento
FR-A-2765.
Además se sabe que la apoplejía cerebral es una
consecuencia de un trastorno de la circulación sanguínea repentino
de una zona del cerebro humano con interrupción consecuente de las
funciones, con síntomas neurológicos y/o psíquicos correspondientes.
Las causas de la apoplejía cerebral pueden encontrarse en la
circulación cerebral (por ejemplo, tras un desgarro del vaso en
hipertonía, arterioesclerosis y aneurisma apoplética) e isquemias
(por ejemplo, por una crisis de caída de la presión sanguínea o
embolia). Las interrupciones de funciones en el cerebro llevan a una
degeneración o destrucción de las células cerebrales (Journal of
Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 115); Chem. Eng.
News 1996 (13 de mayo), 41; Trenes Pharmacol. Sci. 1996, 17,
227). Por trauma craneoencefálico se entienden lesiones del cráneo
cerradas y abiertas con afectación al cerebro.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
(I)R^{1}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- a
- significa un número 1 ó 2,
- \quad
- y en la que el resto fenilo indicado anteriormente está sustituido, dado el caso, con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- cloro, flúor, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- Q
- significa un resto de fórmula
R^{12}R^{11}N --- T ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
(R^{10}R^{9}C)_{c}
---
- \quad
- en la que
- c
- significa un número 1, 2, 3 ó 4,
R^{9} y R^{10} son iguales o
distintos y significan hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}),
- T
- significa un resto de fórmula -(CH_{2})_{d}-,
- \quad
- en el que
- d
- significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- o
- T
- significa una parte de un resto de aminoácido de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{13}
- significa hidrógeno o metilo,
- \quad
- y
- R^{14}
- significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4})
- \quad
- estando alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido, dado el caso, con metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo o con un grupo de fórmula -NR^{15}R^{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{15} y R^{16} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) o fenilo,
- \quad
- o el alquilo (C_{1}-C_{4}) está sustituido, dado el caso, con ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, que por su parte está sustituido con hidroxi, flúor, cloro o alcoxi (C_{1}-C_{3}) o amino,
- \quad
- y
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- o
- \quad
- R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo morfolino,
A y E representan un
enlace,
- D
- representa un átomo de oxígeno,
- G
- representa fenilo doblemente unido que, dado el caso, está sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- hidroxi, trifluorometilo, carboxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{3}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}),
- L
- representa un resto de fórmula
--- O ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
- \quad
- en la que el enlace de los restos a G tiene lugar por la izquierda,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}) que, dado el caso, está sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por: flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo, o alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Grupo protector de amino en el marco de la
invención son los grupos protectores de amino usuales usados en la
química de los péptidos.
A estos pertenecen preferiblemente:
benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo,
2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
viniloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo,
3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo,
ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo,
adamatilcarbonilo, ftaloílo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloro-tercbutoxicarbonilo,
metiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo,
fluorenil-9-metoxicarbonilo,
formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo,
2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo,
2,2,2-trifluoroacetilo,
2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo,
4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo,
4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o
benciloximetileno, 4-nitrobencilo,
2,4-dinitrobencilo o
4-nitrofenilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en formas estereoisoméricas, que bien se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros), o bien no se comportan
como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se
refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros o a sus
respectivas mezclas. Estas mezclas de los enantiómeros y
diastereómeros se pueden separar de forma conocida en los
constituyentes individuales estereoisoméricos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden presentar en forma de sus sales. En general son de mencionar
aquí las sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
las sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente
aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser
sales de sustancias de acuerdo con la invención con ácidos
minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son
especialmente preferidas, por ejemplo, las sales con ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser
igualmente sales metálicas o de amonio de los compuestos de acuerdo
con la invención. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de
amonio, que se derivan de amoniaco, o aminas orgánicas como, por
ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina,
etilendiamina o 2-feniletilamina.
A la presente invención pertenecen también los
compuestos de amonio que se pueden preparar mediante transformación
de las aminas libres mediante alquilación.
En el marco de la presente invención los
sustituyentes presentan por lo general el siguiente significado:
Alquilo (C_{1}-C_{12})
representa por lo general en función de los sustituyentes
anteriormente indicados un resto hidrocarburo de cadena lineal o
ramificado con 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, son de
mencionar: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo
e isooctilo. Es preferido el alquilo
(C_{1}-C_{8}) con 1 a 8 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Alquenilo
(C_{2}-C_{12}) representa por lo general en
función de los sustituyentes anteriormente indicados un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado con 2 a 6 y 2 a 20 átomos
de carbono y uno o varios, preferiblemente con uno o dos enlaces
dobles. Es preferido el resto alquilo inferior con 2 a 4 y 2 a 10
átomos de carbono y un enlace doble. Es especialmente preferido un
resto alquenilo con 2 a 3 y 2 a 8 átomos de carbono y un enlace
doble. Por ejemplo, son de mencionar alilo, propenilo, isopropenilo,
butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo,
isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e isooctenilo.
Alquinilo
(C_{2}-C_{12}) representa por lo general en
función de los sustituyentes anteriormente indicados un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado con 2 a 12 átomos de
carbono y uno o varios, preferiblemente con uno o dos enlaces
triples. Es preferido el resto alquilo inferior con 2 a
aproximadamente 10 átomos de carbono y un enlace triple. Es
especialmente preferido un resto alquilo con 2 a 8 átomos de carbono
y un enlace triple. Por ejemplo, son de mencionar el acetileno,
2-butino, 2-pentino y
2-hexino.
Acilo (C_{1}-C_{6})
representa por lo general en función de los sustituyentes
anteriormente indicados alquilo inferior de cadena lineal o
ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, que están unidos por un
grupo carbonilo. Son preferidos los restos alquilo con hasta 4
átomos de carbono. Son muy especialmente preferidos, por ejemplo,
los restos alquilo con hasta 3 átomos de carbono. Por ejemplo, son
de mencionar: acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo,
isopropilcarobnilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6})
representa por lo general en función de los sustituyentes
anteriormente indicados un resto de hidrocarburo de cadena lineal o
ramificado unido por un átomo de oxígeno con 1 a 6 átomos de
carbono. Es preferido el alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono. Es especialmente preferido un resto alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono. Por ejemplo, son de mencionar el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi,
isohexoxi.
Alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
puede representarse por ejemplo mediante la fórmula
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- O
Alquilo
A este respecto alquilo representa un resto de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de
carbono. Se prefiere el alcoxicarbonilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono en la parte de alquilo. Por ejemplo, son de mencionar los
siguientes restos alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o
isobutoxicarbonilo.
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) representa por lo general un
resto de hidrocarburo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Son
preferidos el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo,
son de mencionar el ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Cicloacilo
(C_{4}-C_{7}) representa por lo general en
función de los sustituyentes anteriormente indicados
ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo o
ciclohexilcarbonilo.
Arilo (C_{6}-C_{10})
representa por lo general un resto aromático con 6 a 10 átomos de
carbono. Son restos arilo preferidos el fenilo y el naftilo.
Perfluoroalcoxi
(C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la
invención un resto alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y 3 a 13
átomos de flúor. Es preferido un resto alcoxi con 1 a 5 átomos de
carbono y 3 a 9 átomos de flúor.
Alcoxi parcialmente fluorado
(C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la
invención un resto alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y 3 a 5 átomos
de flúor. Es preferido un resto alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y
3 átomos de flúor. Es especialmente preferido un resto alcoxi con 1
a 3 átomos de carbono que esté sustituido con trifluorometilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
Heterociclos aromáticos, saturados e
insaturados representan en el marco de la invención en función
de los sustituyentes anteriormente indicados por lo general un
heterociclo de 5 a 7 miembros o de 5 a 6 miembros, preferiblemente
de 5 a 6 miembros, que contienen hasta 3 heteroátomos del grupo de
S, N y/o O y que, dado el caso, puede estar sustituido también por
un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, son de mencionar: piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirimidilo,
tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolino o piperidilo. Son
preferidos el piridilo, furilo, morfolino, piperidilo y
piperazinilo.
Los grupos salientes en el sentido de la
invención son grupos que pueden ser reemplazados en una sustitución
nucleofílica por un nucleófilo (Streitwieser, A., Jr.; Heathcock,
C.H. Organische Chemie, ediciones Chemie, 1980, página 169 y
siguientes). Son grupos salientes preferidos los halogenuros y los
anhídridos de éster de ácido sulfónico. Un grupo saliente
especialmente preferido es el cloruro.
Cetona (C_{3}-C_{6})
representa en el marco de la invención una cetona saturada o
insaturada con 3 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, son de
mencionar: acetona, butanona,
but-1-en-3-ona,
but-1-in-3-ona,
pentan-3-ona,
pentan-2-ona,
pent-1-en-3-ona,
pent-1-in-3-ona,
pent-1,4-dien-3-ona,
3-metilbutan-2-ona,
ciclopropilmetilcetona, ciclopentanona,
hexan-2-ona,
hexan-3-ona, ciclohexanona,
2-metilciclopentanona,
2-etilciclobutanona.
Aldehído (C_{1}-C_{6})
representa en el marco de la invención un aldehído saturado o
insaturado con 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, son de
mencionar: formaldehído, acetaldehído, propionaldehído,
butiraldehído, isobutiraldehído, ciclopropilcarbaldehído,
but-2-enal,
but-2-inal, pentanal, isopentanal,
pivaldehído, ciclobutilcarbaldehído,
2-metilciclopropilcarbaldehído,
pent-2-enal,
pent-4-enal, hexanal,
2-ciclobutilacetaldehído.
Son muy especialmente preferidos los compuestos
de acuerdo con la invención de fórmula (I),
en la
que
\newpage
- R^{1}
- representa un resto de fórmula,
- \quad
- en la que
- Q
- significa un resto de fórmula
H_{2}N --- T
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O --- CH_{2}
---
- \quad
- en la que
- T
- significa un resto de fórmula -(CH_{2})_{d}-
- \quad
- en la que
- d
- significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- o
- T
- significa una parte de un resto de aminoácido de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{13}
- significa hidrógeno
- \quad
- y
- R^{14}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o un resto de fórmula -CH_{2}OH,
A y E representan un
enlace,
- D
- representa un átomo de oxígeno,
- G
- representa fenilo que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro o bromo,
- L
- representa un resto de fórmula
--- O ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
- \quad
- en la que el enlace del resto a G tiene lugar por la izquierda,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con fluoro o trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Asimismo son especialmente preferidos los
compuestos seleccionados del grupo
Éster
3-(2-glicinil-oximetil-indanil-4-oxi)-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-(7-aminoheptanoiloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-(3-aminopropanoiloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-((S)-valiniloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Además se encontró un procedimiento para la
preparación de compuestos de acuerdo con la invención de fórmula
general (I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula general (II)
(II)R^{1'}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
A, D, E, G, L, R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente
y
- R^{1'}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- a
- significa un número 1 ó 2,
- \quad
- y en la que el resto fenilo anteriormente indicado está sustituido, dado el caso, con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- cloro, flúor, hidroxi, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- \quad
- y
- Q'
- significa un resto de fórmula HO-(R^{10}R^{9}C)_{c})-,
- \quad
- en la que
- \quad
- c, R^{9} y R^{10} tienen el significado dado anteriormente,
- \quad
- con compuestos de fórmula general (III)
(III)R^{12'}R^{11'}N --- T ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OH
- \quad
- en la que
- R^{11'}
- representa hidrógeno
- \quad
- y
- R^{12'}
- representa uno de los grupos protectores de amino anteriormente indicados, preferiblemente terc-butoxicarbonilo,
en disolventes inertes, dado el
caso, en presencia de una base y un
coadyuvante,
y el grupo protector de amino se
escinde según procedimientos
usuales,
y luego, dado el caso, el grupo
amino se alquila o dialquila por reducción con un aldehído o
cetona,
o se alquila o dialquila con un
halogenuro,
y, dado el caso, en función de los
sustituyentes anteriormente indicados, se continúa con
derivatizaciones según procedimientos usuales como, por ejemplo, una
alquilación o
esterificación.
El procedimiento de acuerdo con la invención
puede aclararse, a modo de ejemplo, mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Como disolventes son adecuados para todas las
etapas de procedimiento los disolvente inertes usuales, que no se
alteran bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen
preferiblemente disolventes orgánicos como los éteres, por ejemplo,
éter dietílico, éter glicolmono- o dimetílico, dioxano o
tetrahidrofurano, o hidrocarburos como el benceno,
p-cresol, tolueno, xileno, ciclohexano o fracciones
de petróleo o hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono o dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetato de
etilo, piridina, trietilamina o picolina. Asimismo es posible usar
mezclas de los disolventes mencionados, dado el caso, también con
agua. Son especialmente preferidos el cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, dioxano y dioxano / agua.
Como bases son adecuadas las
amino-trialquil
(C_{1}-C_{6})-aminas orgánicas
como, por ejemplo, la trietilamina o heterociclos como la piridina,
metilpiperidina, piperidina o N-metilmorfolina. Son
preferidas la trietilamina y la
N-metilmorfolina.
Las bases se usan por lo general en una cantidad
de 0,1 mol a 5 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 moles referida
respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general
(II).
Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión
normal, pero también a presión aumentada o reducida (por ejemplo, de
0,5 a 3 bar). Por lo general se trabaja a presión normal.
Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo
de temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC y a
presión normal.
La escisión de los grupos protectores de amino
tiene lugar de forma conocida.
Como coadyuvantes para los respectivos
acoplamientos de péptidos se usan preferiblemente agentes de
condensación, que pueden ser también bases, especialmente si el
grupo carboxilo se presenta activado como anhídrido. Se usan
preferiblemente en esto los agentes de condensación usuales como las
carbodiimidas, por ejemplo, N,N'-dietil-,
N'-dipropil-, n,n'-diisopropil-,
N,N'-dicilohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
o compuestos de carbonilo como el carbonildiimidazol o compuestos de
1,2-oxazolio como el 3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio
o compuestos acilamino como la
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
o el anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de
isobutilo o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio
o 1-hidroxibenzotriazol y como bases carbonatos
alcalinos, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o de
potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, la
trietilamina, N-etilmorfolina,
N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Son
especialmente preferidos la diciclohexilcarbodiimida,
N-metilmorfolina y
1-hidroxibenzotriazol.
La alquilación se lleva a cabo por lo general con
agentes de alquilación como, por ejemplo, halogenuros de alquilo,
ésteres de ácido sulfónico o sulfonatos de dialquilo o diarilo
sustituidos o no sustituidos, preferiblemente con yoduro de metilo o
sulfato de dimetilo.
La alquilación se lleva a cabo por lo general en
uno de los disolventes anteriormente indicados, preferiblemente en
dimetilformamida en un intervalo de temperatura de 0ºC a +70ºC,
preferiblemente de 0ºC a +30ºC y a presión normal.
Los compuestos de fórmula general (III) son
conocidos o se pueden preparar según procedimientos usuales.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden
preparar de la siguiente forma:
[A] Compuestos de fórmula general
(IV)
(IV)R^{1''}-A-D-E-G-M-H
en la
que
- R^{1''}
- presenta el significado de R^{1'} dado anteriormente, pero se incorpora en lugar de Q' el sustituyente Q'',
- \quad
- significando Q'' un grupo de fórmula alquil (C_{1}-C_{3})-O_{2}C-(R^{10}R^{9}C)_{c''}, en la que c'' significa un número 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
- \quad
- y
- \quad
- R^{9} y R^{10} tienen el significado dado anteriormente,
A, D, E y G tienen el significado
dado
anteriormente
y
- M
- representa oxígeno o -N(R^{42})-,
- \quad
- en la que
- R^{42}
- es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
se hacen reaccionar con compuestos
de fórmula general
(V)
(V)R^{43}-W-R^{2}
en la
que
- R^{2}
- presenta el significado dado anteriormente,
- R^{43}
- representa halógeno, preferiblemente cloro o yodo,
- W
- representa un resto de fórmula -SO_{2}-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR^{37})- o un enlace simple,
- \quad
- en la que
- R^{37}
- presenta el significado dado anteriormente,
para dar compuestos de fórmula
general
(V')
(V')R^{1''}-A-D-E-G-M-W-R^{2}
en la
que
R^{1''}, A, D, E, G, M, W y
R^{2} tienen el significado dado
anteriormente,
en disolventes inertes, dado el
caso, en presencia de una
base,
y finalmente se reducen para dar
compuestos de fórmula general
(IIa)
(IIa)R^{1'}-A-D-E-G-M-W-R^{2}
en la
que
R^{1'}, A, D, E, G, M, W y
R^{2} tienen el significado dado
anteriormente,
o
\newpage
[B] Compuestos de fórmula general
(IV)
se hacen reaccionar en primer lugar
con ésteres trialquilsilílicos del ácido clorosulfónico,
preferiblemente el éster trimetilsilílico del ácido clorosulfónico,
se adiciona un ácido y luego un agente de cloración, preferiblemente
pentacloruro de fósforo, para dar un compuesto de fórmula general
(VI)
(VI)R^{1''}-A-D-E-G-M-SO_{2}-Cl
en la
que
R^{1''}, A, D, E, G y M tienen el
significado dado
anteriormente,
y a continuación se hacen
reaccionar con compuestos de fórmula general
(VII)
(VII)H-X-R^{2}
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado dado en la reivindicación 1 y
- X
- representa oxígeno o nitrógeno,
para dar compuestos de fórmula
general
(VII')
(VII')R^{1''}-A-D-E-G-M-SO_{2}-X-R^{2}
en la
que
R^{1''}, A, D, E, G, M, X y
R^{2} tienen el significado dado
anteriormente,
en disolventes inertes en presencia
de BzI-Net_{3}^{+} Cl^{-} y una
base,
y finalmente se reducen para dar
compuestos de fórmula general
(IIB)
(IIb)R^{1'}-A-D-E-G-M-SO_{2}-X-R^{2}
en la
que
R^{1'}, A, D, E, G, M, X y
R^{2} tienen el significado dado
anteriormente,
o
[C] Compuestos de fórmula general
(VIII)
(VIIII)R^{1''}-A-D'-H
en la
que
R^{1''} y A tienen el significado
dado anteriormente
y
- D'
- representa oxígeno, azufre o -N(R^{19})-
- \quad
- en la que
- R^{19}
- presenta el significado dado en la reivindicación 1,
se hacen reaccionar con compuestos
de fórmula general
(IX)
(IX)R^{44}-E-G-SO_{2}-NH-R^{2}
en la
que
E, G y R^{2} tienen el
significado dado anteriormente
y
- R^{44}
- representa un grupo saliente, preferiblemente halógeno, con especial preferencia flúor, cloro o bromo,
para dar compuestos de fórmula
general
(IX')
(IX')R^{1''}-A-D'-E-G-SO_{2}-NH-R^{2}
en la
que
R^{1''}, A, D', E, G y R^{2}
tienen el significado dado
anteriormente,
y finalmente se reducen para dar
compuestos de fórmula general
(IIc)
(IIc)R^{1'}-A-D'-E-G-SO_{2}-NH-R^{2}
en la
que
R^{1'}, A, D', E, G y R^{2}
tienen el significado dado
anteriormente,
o
[G] Compuestos de fórmula general
(IIh)
en la
que
Q'', A, D, E, G, L y R^{2} tienen
el significado dado
anteriormente,
se transforman mediante bromación
por radicales, por ejemplo, con N-bromosuccinimida,
en un disolvente inerte en compuestos de fórmula general
(IIi)
en la
que
Q'', A, D, E, G, L y R^{2} tienen
el significado dado
anteriormente,
y a continuación se hacen
reaccionar con compuestos de fórmula
(XI)
(XI)CH_{2}(XO_{2}R^{52})_{2}
en la
que
- R^{52}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
en disolventes inertes, dado el
caso, en presencia de una base, para dar compuestos de fórmula
general
(XII')
(XII')R^{53}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado mencionado anteriormente
y
- R^{53}
- representa
- \quad
- en la que
- \quad
- Q'', R^{52} tienen el significado mencionado anteriormente,
y finalmente se reducen para dar
compuestos de fórmula general
(IIj)
(IIj)R^{53'}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
- R^{53'}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- Q', R^{52} tienen el significado mencionado anteriormente,
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado mencionado
anteriormente,
o
[H] Los compuestos de fórmula
general
(IIk)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
se pueden preparar mediante un
nuevo procedimiento, caracterizado porque los compuestos de fórmula
general
(IIz)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
mediante uso de HBr y ácido acético
se transforman en los compuestos de fórmula general
(IIm)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
y en una última etapa se lleva a
cabo una reducción con BH_{3} x S(CH_{3})_{2} en
tetrahidrofurano,
y en el caso de los enantiómeros
puros se lleva a cabo una separación por HPLC según procedimientos
usuales,
y dado el caso, se incorporan y
derivatizan los sustituyentes anteriormente indicados según
procedimientos
usuales,
y en el caso que D sea = -SO- o
-SO_{2}- se lleva a cabo una oxidación según procedimientos
usuales partiendo de los tioéteres correspondientes (D =
S),
y en el caso de los compuestos de
amonio se lleva a cabo una alquilación partiendo de las aminas
correspondientes.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se
pueden aclarar, a modo de ejemplo, mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como disolventes son adecuados los éteres como el
éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico o
hidrocarburos como el benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano
o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como el
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente
es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere
el diclorometano.
Como bases son adecuadas por lo general los
hidruros o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, el hidruro de
sodio o terc-butilato de potasio, o aminas cíclicas
como, por ejemplo, piperidina, piridina, dimetilaminopiridina o
alquil C_{1}-C_{4}-aminas como,
por ejemplo, la trietilamina. Son preferidos la trietilamina,
hidruro de sodio, piridina y/o dimetilaminopiridina.
Como bases son adecuadas además las bases
inorgánicas usuales. A estas pertenecen preferiblemente los
hidróxidos alcalinos o los hidróxidos alcalinotérreos como, por
ejemplo, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de
bario, o carbonatos alcalinos como el carbonato de sodio o potasio o
el hidrogenocarbonato de sodio, o alcoholatos alcalinos como el
metanolato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio,
etanolato de potasio o terc-butanolato de potasio.
Son especialmente preferidos el carbonato de potasio y el hidróxido
de sodio.
En una variante se lleva a cabo la reacción en
piridina, a la que se añade una cantidad catalítica de DMAP. Dado el
caso se puede añadir también tolueno.
El procedimiento se lleva a cabo por lo general a
presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el
procedimiento a sobrepresión o a presión reducida (por ejemplo, en
un intervalo de 0,5 a 5 bar).
Los compuestos de fórmula general (IIh) son
parcialmente conocidos o nuevos y se pueden preparar mediante
reacción de los compuestos de fórmulas generales (XIII) y (XIV)
en presencia de CuO (cantidad
catalítica), carbonato de potasio y piridina, los compuestos de
fórmula general
(XV)
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
y finalmente se libera la función
hidroxi con ácido bromhídrico y ácido acético
glacial.
En el documento DOS 1942264 se describe la
preparación de cloruros de ácido alcanosulfónico fluorados, en el
documento US 5149357 se da a conocer, entre otras, la preparación de
una amida del ácido 4,4,4-trifluorobutanosulfónico,
sin embargo sin la preparación del cloruro de ácido sulfónico
correspondiente.
Los cloruros de ácido sulfónico fluorados se
prepararon de forma análoga al documento DOS 1942264.
Los compuestos de fórmulas generales (V), (VII),
(X), (XI), (XII), (XIII) y (XIV) son conocidos o se preparan según
procedimientos usuales.
Los compuestos de fórmulas generales (IIa), (V'),
(VI), (VII'), (IIb), (VIII), (IX), (IX'), (IIc), (IId), (IIe),
(IIf), (X'), (IIi), (IIj), (IIk), (III), (IIm) y (XV) se pueden
preparar como se ha descrito anteriormente.
La alquilación para la preparación de los
compuestos de amonio tiene lugar por lo general con agentes de
alquilación como, por ejemplo, halogenuros de alquilo, ésteres de
ácido sulfónico o sulfonatos de dialquilo o diarilo sustituidos o no
sustituidos, preferiblemente con yoduro de metilo o sulfato de
dimetilo.
La alquilación se lleva a cabo por lo general en
uno de los disolventes anteriormente indicados, preferiblemente en
dimetilformamida en un intervalo de temperatura de 0ºC a +70ºC,
preferiblemente de 0ºC a +30ºC y a presión normal.
Son preferidos los compuestos de fórmula general
(I), cuya solubilidad en solución de cloruro de sodio acuosa al 0,9%
a 25ºC se encuentra en más de 10 mg/l, preferiblemente especialmente
en más de 100 mg/l.
Además son preferidos aquellos ésteres de
aminoácido de fórmula general (I) que se hidrolizan in vivo
para dar el alcohol correspondiente de fórmula general (II).
De forma sorprendente los nuevos ésteres de
aminoácido de arilsulfonamidas y sus análogos muestran un espectro
de actividad farmacológico valioso, no predecible.
Estos se caracterizan como agonistas altamente
activos del receptor CB1 y parcialmente del receptor CB2. Se pueden
usar solos o en combinación con otros medicamentos para el
tratamiento y/o prevención de daños neuronales de distintas causas
como, por ejemplo, por apoplejía isquémica, trombótica,
tromboembólica y hemorrágica, estados tras traumatismos directos e
indirectos en la zona del cerebro y del cráneo. Además para el
tratamiento y/o prevención de isquemias cerebrales tras
intervenciones quirúrgicas completas en el cerebro u órganos
periféricos o partes corporales y estados que provienen o que
derivan merced a esto de naturaleza patológica o alérgica, que
pueden llevar de forma primaria o secundaria a un daño neuronal.
Igualmente son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención
también para la terapia de los estados de enfermedad primarios y/o
secundarios del cerebro, por ejemplo, durante o tras vasospasmos
cerebrales, migraña, hipoxia por espasticidad y/o anoxia de génesis
no mencionada previamente, asfixia perinatal, enfermedades
autoinmunes, enfermedades del metabolismo y órganos, que pueden
darse con un daño del cerebro así como daños del cerebro como
consecuencia de enfermedades del cerebro primarias, por ejemplo,
afecciones espasmódicas y cambios artero- y/o arterioscleróticos.
Para el tratamiento de las afecciones crónicas o psiquiátricas como,
por ejemplo, depresión de enfermedades neurodegenerativas como, por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neurodegeneración por
infecciones agudas y/o crónicas virales o bacterianas y demencia
multiinfarto.
Además, se pueden usar en medicamentos para el
tratamiento de los estados de dolor, emesis, malestar, glaucoma,
asma, anorexia, convulsiones, reúma, sedación y trastornos del
movimiento.
Las sustancias de acuerdo con la invención son
adecuadas también para el tratamiento de enfermedades que son
provocadas por infección bacteriana y/o viral, que se basan en
alteraciones directas y/o indirectas del sistema inmunitario o en
control erróneo con colaboración del sistema inmune como, por
ejemplo, en enfermedades autoinmunes locales o sistémicas (por
ejemplo, Lupus erythematodes en todas sus variantes), enfermedades
inflamatorias y/o condicionadas autoinmunológicamente de las
articulaciones (por ejemplo, poliartritis crónica primaria,
inflamaciones de origen traumático), enfermedades inflamatorias y/o
de origen autoinmunológico del aparato óseo o muscular, procesos de
enfermedad inflamatorios y/o de origen autoinmunológico de los
órganos internos (por ejemplo, enfermedad de Crohn mórbida,
glomerulonefritis) y de los órganos externos (por ejemplo,
reacciones alérgicas mediante captación aerógena de antígenos) y del
sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer mórbida, enfermedades psiquiátricas) así
como de los órganos sensoriales, enfermedades primarias y/o
secundarias y/o autoinmunológicas del sistema generador de sangre y
del sistema inmunitario mismo (por ejemplo, reacciones de rechazo,
SIDA), así como en enfermedades de la piel de génesis inflamatoria
y/o inmunológica en humanos y animales. Además estas sustancias
actúan sobre los síntomas indirectos de estas enfermedades como, por
ejemplo, el dolor.
Es preferido su uso para el tratamiento de dolor,
espasticidad, isquemias cerebrales y trauma craneoencefálico.
Para la determinación de la solubilidad se
recurre a un procedimiento de precipitación:
Se disuelven 10 mg de la sustancia de ensayo en
50 \mul de DMSO completamente (solución madre). De esta solución
se aportan 20 \mul a 2000 \mul de solución de cloruro de sodio
fisiológica. Esta solución se agita de nuevo hasta alcanzar el
equilibrio a 25ºC en un equipo Thermomixer Comfort (fabricante
Eppendorf) a 1400 rpm durante 1 hora.
Las porciones precipitadas de la sustancia de
ensayo se separan por filtración con la biocentrífuga 15 de la
empresa Heraeus durante 5 minutos a 14000 rpm, se centrifugan
nuevamente 1300 \mul del sobrenadante con la microcentrífuga de la
empresa Beckmann a 45000 rpm = 125000g.
Se diluyen 10 \mul de este sobrenadante de
centrifugación con 1000 \mul de DMSO y esta solución se mide por
HPLC (suministrador Hewlett Packard 1090, procedimiento: gradiente
de tampón PBS al 100%, pH = 4 en el intervalo de 15 minutos sobre
tampón al 10% / acetonitrilo al 90%, columna: RP18).
La superficie de pico medida de la medida por
HPLC se convierte con un factor de conversión en concentración de
sustancia. Para la recta de calibración se diluyen de forma sucesiva
20 \mul de solución madre con DMSO de modo que se generan 5
concentraciones de 2,5 mg/l a 2000 mg/l. Estas soluciones se miden
igualmente por HPLC (procedimiento anteriormente mencionado) y se
representan las superficies de pico frente a las
concentraciones.
Según este procedimiento de determinación de la
solubilidad el ejemplo 5 presentaba una solubilidad de 720 mg/l.
Se aísla ARN completo de cerebro de ratas (el
tejido se extrajo de animales recién sacrificados y se congeló por
choque en nitrógeno líquido) mediante extracción con tiocianato de
guanidinio / fenol / cloroformo ácido (J. Biol. Chem. 1979,
18, 5294) y se transforma en ADNc mediante transcriptasa
inversa y cebador aleatorio (respectivamente de Invitrogen). La
reacción en cadena de la polimerasa (PCR, condiciones: 4 min a 94ºC,
1 vez; 1 min a 94ºC, 2 min a 53ºC, 1 min a 72ºC, 50 ciclos; 1 min a
94ºC, 2 min a 53ºC, 4 min a 72ºC, 1 vez) se llevó a cabo en un
termociclo Perkin Elmer con el enzima Taq polimerasa (Perkin Elmer);
los cebadores de oligonucleótido usados (bases 99 a 122: 5'
\rightarrow 3', "abajo", 1556-1575: 3'
\leftarrow 5', "arriba") se derivaban de la secuencia
publicada del receptor cannabinoide de ratas (Nature 1990,
346, 561) y se sintetizaron en un sintetizador de ADN, modelo
1380 de la empresa Applied Biosystems. Una parte de la reacción PCR
se separó en un gel de agarosa al 1% en tampón TBE 1x y a
continuación se tinta con bromuro de etidio, en la que sólo era
visible una banda con la longitud esperada (aproximadamente 1,5 kb).
Este producto de la PDR se subclonó en el vector de clonación TA
(Invitrogen) y se determinó la secuencia de nucleótido del injerto
con polimerasa de ADN 7A (Sequenase, EEUU/Amersham) mediante la
reacción de interrupción de la cadenas de dideoxinucleótidos. La
inserción posee una longitud de 1477 pares de bases y contiene un
marco de lectura abierto de 1419 pares de bases, que correspondía a
una proteína de 473 aminoácidos. El número de pares de bases, la
posición del marco de lectura abierto y el número de aminoácidos
coincide con la secuencia publicada. Los análisis por computador se
llevan a cabo con ayuda del paquete de software GCG (Genetic
Computer Group). La inserción de ADNc se subclonó tras asimilación
parcial con HindIII y NOtI (Biolabs) en el vector de expresión
pRc/CMV (Invitrogen). Esta construcción (CMV-RH
plásmido) se usó para el experimento de transfección.
Se cultivaron células CHOluc9 en medio Eagle
modificado de Dulbecco al 50%/ F-12 al 50%
(DMEM/F-12), que contenía suero bovino fetal al 10%
(FCS). Se efectuaron transfecciones en placas de 6 pocillos. Se
añadió ADN de CMV-RH plásmido purificado con 7,5
\mug de Qiagen por cada 105 células con el sistema de transfección
DOTAP, en correspondencia con el protocolo de experimentación del
fabricante (Boehringer Mannheim). Las células transfectadas se
seleccionaron con 1 mg/ml de G418 y se obtuvieron clones
individuales mediante dilución limitante sobre placas de 96
pocillos. Se identificaron líneas celulares que exprimen el receptor
cannabinoide tras incubación con los agonistas del receptor
cannabinoide, WIN-55.212-2, en
presencia de forscolina en la inhibición de la expresión del gen
reportero. Se caracterizaron varias líneas celulares transfectadas y
subclonadas de forma estable mediante RT-PCR, como
se describió en el apartado 1.
Se optimizó el ensayo de la luciferasa con el fin
de de obtener mayor sensibilidad y reproducibilidad, menor varianza
y buena adecuación para su realización en sistema automatizado
mediante variación de varios parámetros de ensayo como, por ejemplo,
la densidad de células, duración de la fase de cultivo y la
incubación de ensayo, concentración de forscolina, composición del
medio. Para la caracterización farmacológica de las células y para
el seguimiento de la sustancia protegida de forma automatizada se
usó el siguiente protocolo de ensayo: los cultivos madre se
cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco al 50% /
F-12 al 50% (DMEM/F12) con FCS al 10% a 37ºC en
CO_{2} al 10% y se diluye a 1:10 respectivamente tras 2 a 3 días.
Los cultivos de ensayo se sembraron con 5000 células por pocillo en
placas de 96 pocillos y se retiraron 70 horas a 37ºC. Luego se
lavaron los cultivos cuidadosamente con solución salina tamponada
con fosfato y se reconstituyeron con medio Ultra-CHO
exento de suero (Bio-Whittaker). Las sustancias
disueltas en DMSO se diluyeron una vez en el medio y se pipetearon a
los cultivos de ensayo (concentración final de DMSO máxima en el
preparado de ensayo: 0,5%). 20 minutos más tarde se añadió
forscolina y se incubaron los cultivos a continuación durante 3
horas en incubadora a 37ºC. Después se separaron los sobrenadantes y
se lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo de
lisado (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%,
TritonX100 al 3%). Se añadió directamente luego solución de sustrato
de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM,
tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita
brevemente y se mide la actividad de la luciferasa con un sistema de
cámara Hamamatzu.
Para la inactivación de las proteínas G se
trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas
con 5 ng/ml (concentración final) de toxina Pertussis.
Los valores CI_{50} se calcularon con el
programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, especial: competición en
un sitio).
Actividad en el ensayo del gen receptor en
receptor CB1 - luciferasa de ratas.
| Ejemplo | CI_{50} (nmol/l) |
| 1 | 0,35 |
| 2 | 0,13 |
| 5 | 0,11 |
| 6 | 0,85 |
| 7 | 0,4 |
| 8 | 0,2 |
Se transfectaron células CHOluc9 con el receptor
CB2 humano de forma estable. La transfección, selección de clones y
desarrollo de los ensayos se llevaron a cabo de forma análoga a los
trabajos con el receptor CB1 de ratas. Se usó el siguiente protocolo
de ensayo par la caracterización farmacológica de las células y para
el ensayo de la sustancia.
Los cultivos madre se cultivaron en medio Eagle
modificado de Dulbecco al 50% / F-12 al 50%
(DMEM/F12) con FCS al 10% a 37ºC bajo CO_{2} al 10%, y se diluye a
1:10 respectivamente tras 2 a 3 días. Los cultivos de ensayo se
sembraron con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos en
medio DMEM/F12 con FCS al 5% y se retiraron tras 70 horas a 37ºC.
Luego se separa el medio de los cultivos y se reemplaza por medio
Ultra-CHO exento de suero
(Bio-Whittaker). Las sustancias disueltas en DMSO se
pipetearon a los cultivos de ensayo (concentración final de DMSO
máxima en el preparado de ensayo: 0,5%) y 20 minutos más tarde se
añadió forscolina. A continuación se incubaron los cultivos durante
3,5 horas en incubadora a 37ºC. Luego se separaron los sobrenadantes
y se lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo
de lisado (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%,
Triton X-100 al 3%). Se añadieron directamente a
continuación solución 50 \mul de solución de sustrato de
luciferasa, doblemente concentrada, (ATP 5 mM, luciferina 1 mM,
coenzima A 0,2 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH
7,8), se agita brevemente y se determina la actividad de la
luciferasa con un sistema de medida por cámara Hamamatzu.
Los valores CI_{50} se calcularon con el
programa GraphPadTM (ecuación de Hill; especial: competición por un
sitio).
Se prepara la proteína de membrana según
procedimientos convencionales a partir de distintos tejidos o de
células. Se pipetean conjuntamente tampón, ligando marcado, DMSO o
sustancia de ensayo, a continuación se incorporan 100 \mug de
proteína, la mezcla se combina bien y se incuba durante 60 minutos a
30ºC en baño de agua. Una vez trascurrido el tiempo de incubación se
detiene la reacción mediante adición de tampón de incubación
enfriado con hielo en cada tubo. Tras la separación por filtración
se lava con 3/4 ml de tampón de incubación. Los filtrados se
transfieren a miniviales y se determina la radioactividad en un
contador de centelleo líquido.
Tras la decapitación de una rata se abre el
cráneo, se extrae el cerebro y se corta a lo largo del surco medio.
Se deja libre el hipocampo, se separa de los tejidos residuales, se
corta en rodajas de 350 \muM de espesor y se incuban durante 60
minutos en recipientes tamiz a 37ºC. A continuación del valor del
basal y estimulación 1 con KCl (SI) 75 mM se incuban las rodajas con
sustancia de ensayo y luego se repite la estimulación con KCl y
sustancia de ensayo (S2). La concentración de glutamato de las
muestras que se van a investigar se mide entonces en una reacción
enzimática (GLDH) y medida fluorométrica de NADH. Con ayuda de la
curva patrón se determina el contenido en glutamato de la muestra, y
con el conocimiento del contenido en proteína se puede calcular el
contenido en glutamato / mg de proteína. Si se compara la relación
S2/S1 los inhibidores de la liberación de glutamato reducen esta
relación en dependencia de la concentración. Con el siguiente
procedimiento de ensayo se puede determinar la conversión in
vitro del éster de aminoácido de acuerdo con la invención en los
alcoholes correspondientes.
La sustancia de ensayo se incuba en sangre
heparinizada de cada especie de ensayo. En los momentos de tiempo
adecuados se toman alícuotas del preparado y se pipetean en
acetonitrilo. Tras la centrifugación se evapora el sobrenadante y se
recoge el residuo en un disolvente adecuado para la analítica.
| Material: | |
| Centrífuga de laboratorio: | Sigma 4K10 (Sigma Laborzentrifugen, Osterode, Alemania) |
| Agitador: | KS500 (Janke und Kunkel, IKA Labortechenik, Staufen, Alemania) |
| Baño de agua, Thermomix® | 1442 (Braun-Melsungen, Melsungen, Alemania) |
| Dispositivo de vaporización: | BAYER AG |
Para la determinación de la estabilidad de una
sustancia de prueba in vitro, la sustancia, que está disuelta
en un pequeño volumen de un disolvente adecuado, se incuba en una
concentración de, por ejemplo, 2 \mug/ml en 5 ml de sangre a 37ºC
durante 5 horas. En los momentos adecuados se pipetean y mezclan 100
\mul del preparado con 500 \mul de acetonitrilo. Tras
centrifugación a 3000 rpm se retira el sobrenadante y se evapora en
un baño de agua a 40ºC hasta sequedad. Se recoge el residuo en un
disolvente adecuado para la analítica.
| Disolvente: | 10 \mul de EtOH / 5 ml de sangre |
| Velocidad del agitador: | 250 rpm |
| Centrifugación: | 3000 rpm |
| Tiempo de centrifugación: | 10 min |
| Volumen de sangre: | 5 ml |
| Alícuota de sangre: | 100 \mul |
| Tiempos de incubación: | 0, 2, 5, 10, 15, 30, 45 minutos, 1, 2, 3, 5 horas |
Con los siguientes procedimientos de ensayo se
pueden determinar la transformación in vitro de los ésteres
de aminoácido de acuerdo con la invención en los alcoholes
correspondientes.
La sustancia se infunde por un catéter de vena
(Introcan®, 22G1, Braun, Melsungen, Alemania) por una vena lateral
de la cola directamente al torrente sanguíneo. Para la
administración exacta de la dosis seleccionada y del volumen se usa
una jeringuilla de 10 ml calibrada. Para la infusión se usa la bomba
nº 540210 de TSE, Bad Homburg,
FRG.
FRG.
Se reúnen muestras de sangre de animales
cateterizados (vena yugular) en tubos heparinizados. Se centrifuga
la sangre y se prepara el plasma de forma adecuada para la
analítica. El plasma se conserva hasta la analítica a <
-15ºC.
Tras canulación de una vena superficial en la
pata delantera o trasera se infunde directamente la sustancia en el
torrente sanguíneo. El catéter de la vena (por ejemplo, Introcan® 20
G / 11/4, B. Braun, Melsungen, Alemania) se une con una jeringuilla
calibrada, la cual está conectada a la bomba de infusión.
Se toman muestras de sangre mediante punción de
una vena superficial en la pata delantera o trasera o de una vena
yugular. La extremidad usada para la infusión no se usa para la toma
de sangre. Se centrifuga la sangre y se conserva el plasma hasta la
analítica a < -15ºC.
Se aplica la sustancia de prueba (por vía
intravenosa) cinco minutos tras la determinación de la temperatura
corporal del basal mediante una sonda de temperatura de esófago. Un
grupo de control recibe, igualmente por vía intravenosa, sólo el
disolvente de las sustancias de ensayo. La temperatura corporal se
mide 7,5, 15, 30 y 60 minutos tras aplicación por vía intravenosa.
El tamaño del grupo por dosis es de 5-7 animales
(ratas).
Se aplica 60 minutos antes de la aplicación de la
sustancia de ensayo el antagonista de CB1 específico SR 141716A, al
grupo de control sólo el disolvente (solutol/NaCl al 0,95). La
temperatura corporal basal se mide cinco minutos antes de la
aplicación de SR 141716A mediante una sonda de temperatura de
esófago. El resto de la forma de proceder se corresponde con el
procedimiento "ensayo de agonismo". El tamaño de los grupos por
dosis alcanza 5-7 animales (ratas).
\vskip1.000000\baselineskip
Hipotermia en ratas - ensayo de
agonismo
| Ejemplo | DE_{-1^{o}C}^{a)} [mg/kg] |
| 5 | 0,03 |
| a) \begin{minipage}[t]{130mm} Dosis efectiva para reducción de temperatura de 1^{o}C\end{minipage} | |
| b) \begin{minipage}[t]{130mm} La hipotermia se reduce tras aplicación de los antagonistas de CB1 específicos SR 141716A de forma significativa (véase procedimiento "ensayo de antagonismo")\end{minipage} |
Bajo anestesia con isoflurano se prepara por
separado la arteria cerebral media, mediante electrocoagulación se
obturan esta y sus ramificaciones de forma irreversible. Tras la
intervención se genera un infarto cerebral. Durante la operación se
mantiene la temperatura corporal del animal a 37ºC. Tras el cierre
de la herida e interrupción de la narcosis se dejan los animales de
nuevo en sus jaulas. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo
según distintos esquemas cronológicos y por distintas rutas de
aplicación (por vía intravenosa, por vía intraperitoneal) tras la
oclusión. La magnitud del infarto se determina tras 7 días. Para
ello se extrae el cerebro, se procesa histológicamente y se
determina el volumen de infarto con ayuda de un sistema de
valoración asistido por computador.
Bajo anestesia se inyecta a los animales por
separado sangre propia subdural. Con el hematoma se provoca un
infarto. La aplicación de la sustancia tiene lugar según distintos
esquemas cronológicos y por distintas rutas de aplicación (por vía
intravenosa, por vía intraperitoneal). La determinación de la
magnitud del infarto tiene lugar como se describe en el modelo de
isquemia focal permanente en la rata (MCA-O).
Las nuevas sustancias activas se pueden
transformar de forma conocida en las formulaciones usuales como
comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o
disolventes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos inertes. A este
respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar disponible
respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en
peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que son suficientes
para conseguir el margen de dosificación dado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
mediante dilución de las sustancias activas con disolventes y/o
vehículos, dado el caso, con uso de emulsionantes y/o dispersantes,
en la que, por ejemplo, en el caso de uso de agua como diluyente se
pueden usar, dado el caso, disolventes orgánicos como
co-disolventes.
La administración se lleva a cabo de forma
conocida, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
especialmente por vía perlingual o intravenosa.
Por lo general muestra ser ventajoso administrar,
en la aplicación por vía intravenosa, cantidades de aproximadamente
0,01 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg
de peso corporal para la consecución del resultado efectivo.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso
desviarse de las cantidades mencionadas, en función del peso
corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento
individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del
momento o intervalo en el cual tiene lugar la administración. De
esta forma puede ser suficiente en algunos casos con menores
cantidades de la cantidad mínima mencionada previamente, mientras
que en otros casos se deben superar los límites superiores
mencionados. En el caso de la administración de cantidades mayores
puede ser recomendable distribuir esta en varias tomas individuales
a lo largo del día.
Ejemplo
1A
Se adicionó a una solución agitada de
4,4,4-trifluorobutanol (35 g; 0,027 mol) y
trietilamina (28,3 g; 0,280 mol) en 200 ml de diclorometano a 0ºC
gota a gota una solución de cloruro de ácido metanosulfónico (32,1
g; 0,280 mol) en 100 ml de diclorometano. Tras finalizar la adición
se agitó otros 30 minutos, luego se vertió sobre hielo y a
continuación se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron
55 g de sulfonato de
4,4,4-trifluorobutil-metano bruto
como un aceite naranja.
Se hirvió el mesilato (55 g) con tiocianato de
sodio (30,6 g; 0,30 mol) en acetona (300 ml) durante 6 horas a
reflujo. Se vertió la mezcla tras enfriamiento hasta temperatura
ambiente sobre hielo, se separaron las fases y se secó la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio. Tras filtración y concentración
a presión reducida se obtuvieron 41 g (89% del valor teórico) del
éster 4,4,4-trilfluorobutílico del ácido tiociánico
como un aceite.
RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}; CFCl_{3})
\delta [ppm]: -66,3
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, TMS) \delta
[ppm]: 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 2H); 3,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo
2A
F_{3}C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}Cl
Se introdujo cloro de 20 a 40ºC en una solución
del ejemplo del ejemplo 1A (40 g; 0,236 mol) en ácido acético acuoso
(150 ml de ácido acético y 70 ml de agua) y se siguió la progresión
de la reacción cromatográficamente. Cuando la cloración se hubo
completado se elimina el cloro en exceso mediante la conducción de
una corriente de nitrógeno, se alimentaron 200 ml de agua y se
extrajo la mezcla de reacción con diclorometano varias veces. Se
secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se
separaron por filtración de este y se concentraron a presión
reducida. Se obtuvieron 44 g (89% del valor teórico) de cloruro de
ácido 4,4,4-trifluorobutanosulfónico como un aceite
amarillo.
RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}; CFCl_{3})
\delta [ppm]: -66,65 (t, J = 10 Hz)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, TMS) \delta
[ppm]: 3,8 (m, 2H), 2,35 (m, 4H).
Ejemplo
3A
Se adiciona a una solución de
2,3-dimetilfenol (341,0 g; 2,79 mol) y
3-bromanisol (548,2 g; 2,93 mol) en piridina (3000
ml) K_{2}CO_{3} (771,5 g, 5,58 mol) y óxido de cobre (II) (44,4
g; 0,56 mol) y se agita en argon durante 36 horas a reflujo. Tras
adición de óxido de cobre (II) (20 g; 0,25 mol) se agita a reflujo
otras 24 horas. Se filtra el resultante tras el enfriamiento, se
lava el residuo con diclorometano y se concentra el filtrado a
presión reducida. Se recoge el residuo en éter dietílico (3000 ml) y
se lava con agua (300 ml). El sólido precipitado se succiona y se
lava tras separación de las fases la fase orgánica con HCl 2N (3 x
300 ml), agua (300 ml), lejía de sosa al 10% (3 x 300 ml) y agua
(300 ml). Se seca la fase etérea (MgSO_{4}) y se concentra a
presión reducida. Se destila el residuo a presión reducida.
Rendimiento: 441,5 g (68% del valor teórico)
Punto de ebullición: 112ºC/0,1 mbar
EM (DCl, NH_{3}): m/z = 246 (M+NH_{4}).
Ejemplo
4A
Se dispone el ejemplo 3A (109,6 g, 480 mmol) en
ácido bromhídrico acuoso al 48% (900 ml) y ácido acético (1500 ml) y
se agita a reflujo durante la noche. A continuación se concentra el
resultante a presión reducida, se recoge el residuo en agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Se lava dos veces las fases
orgánicas reunidas con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a
presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice con tolueno:acetato de etilo (10:1).
Rendimiento: 86,5 g (83% del valor teórico)
R_{f} = 0,15 (tolueno)
EM (ESI): m/z = 215 (M+H).
Ejemplo
5A
La preparación se lleva a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 1 partiendo del ejemplo 4A (4,54 g, 21,2
mmol).
Rendimiento: 7,80 g (95% del valor teórico).
R_{f} = 0,51 (tolueno)
EM (DCl / NH_{3}): m/z = 406 (M+NH_{4}).
Ejemplo
6A
Se adiciona a una solución del ejemplo 5A (6,76
g; 17,4 mmol) en tetracloruro de carbono (150 ml)
N-bromosuccinimida (6,50 g; 36,5 mmol), se calienta
a reflujo y se irradia durante 5 horas con una lámpara de 300 w con
agitación. Tras el enfriamiento se succiona la succinimida
precipitada y se concentra el filtrado a presión reducida. Se somete
el residuo a cromatografía en gel de sílice con tolueno. Se obtiene
una mezcla (aproximadamente 5:1) del ejemplo 6A y éster
3-(2-bromometil-3-dibromometilfeniloxi)-fenílico
del ácido
4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
(9,9 g) que se usó sin más purificación.
Ejemplo
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla aproximadamente 5:1 obtenida en el
ejemplo 6A de éster
3-(2,3-bis-bromometilfeniloxi)-fenílico
del ácido
4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
y éster
3-(2-bromometil-3-dibromometilfeniloxi)-fenílico
del ácido
4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
(6,00 g) se disuelve en 2-butanona (150 ml). Tras
adición de éster dimetílico del ácido malónico (1,136 g; 8,6 mmol) y
carbonato de potasio (5,35 g, 38,7 mmol) se agita la mezcla de
reacción durante la noche a reflujo. Tras el enfriamiento se filtran
con succión las sales no disueltas y se concentra el filtrado a
presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía en gel de
sílice con tolueno:acetato de etilo (20:1).
Rendimiento: 1,95 g (35% del valor teórico)
R_{f} = 0,45 (tolueno:acetato de etilo =
20:1)
EM (DCl/NH_{3}): m/z = 534 (M+NH_{4}).
Como producto secundario se obtiene el éster
3-(1-bromo-2,2-bis-metoxicarbonil-indanil-4-oxi)-fenílico
del ácido
4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
(0,82 g, 16% del valor teórico: R_{f} = 0,52 (tolueno:acetato de
etilo = 20:1); EM (DCl/NH_{3}): m/z = 612, 614 (M+NH_{4}).
Ejemplo
8A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una solución del ejemplo 7A (66,0 g;
128 mmol) en ácido acético (900 ml) y ácido bromhídrico; al 48% en
agua (350 ml) durante 5,5 h en argón hasta reflujo. A continuación
se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se suspende
el residuo en acetato de etilo y se lava con agua (1 x 250 ml, 2 x
150 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra
a presión reducida.
Rendimiento: 55,4 g (88% del valor teórico)
Contenido según HPLC: 90 FI%
EM (DCl/NH_{3}): m/z = 462 (M+NH_{4}).
\newpage
Ejemplo
9A
Se añade gota a gota a una solución del ejemplo
8A (53,9 g, 109 mmol; al 90% según HPLC) en THF (1500 ml) complejo
borano-dimetilsulfuro, 2 M en THF (63,0 ml; 126
mmol) a temperatura ambiente en argon y se deja agitar 1 hora a
temperatura ambiente. Tras adición de agua (8 ml) se elimina el THF
a presión reducida, se recoge el residuo en acetato de etilo (800
ml) y se lava con agua (2 x 150 ml). La fase orgánica se seca
(MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo
a cromatografía en gel de sílice con tolueno:acetato de etilo
(10:1).
Rendimiento: 34,0 g (72% del valor teórico)
R_{f} = 0,39 (tolueno:acetato de etilo =
3:1)
EM (DCl/NH_{3}): m/z = 448 (M+NH_{4}).
Ejemplo 10A y
11A
Se separa el compuesto del ejemplo 9A (490 mg,
1,14 mmol) mediante HPLC preparativa (Chiracel OD, 10 \mum, 250 x
20 mm, flujo 10 ml/min, eluyente, nafta de petróleo al 80% 40 - 70ºC
/ isopropanol al 20%, T = 10ºC) en el enantiómero (S) (ejemplo 10A)
y el enantiómero (R) (ejemplo 11A).
Ejemplo
10A
Rendimiento: 111 mg (23% del valor teórico)
Punto de fusión: 60 - 61ºC
Tiempo de retención: 12,5 min
[\alpha]_{D}^{20} (c = 1, MeOH) =
+10,70.
La configuración (S) absoluta del ejemplo 10A se
determina mediante análisis de estructura por rayos X.
Ejemplo
11A
Rendimiento: 105 mg (21% del valor teórico)
Punto de fusión: 60 - 61ºC
Tiempo de retención: 15,4 min
[\alpha]_{D}^{20} (c = 1, MeOH) =
-10,35
Se aporta a una solución del ejemplo 11A (565 mg,
1,31 mmol) en diclorometano (20 ml) con enfriamiento bajo argon,
N-terc-butiloxicarbonilglicina (230
mg, 1,31 mmol), clorhidrato de
N-etil-N'-3-(dimetilaminopropil)-carbodiimida
(277 mg, 1,44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16 mg,
0,13 mmol) y se deja agitar durante 18 horas a temperatura ambiente.
A continuación se diluye el resultante con diclorometano (30 ml), se
lava con agua (60 ml), solución de NaHCO_{3} acuosa saturada y
agua (60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión
reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice
con tolueno:acetato de etilo = 10:1.
Rendimiento: 651 mg (85% del valor teórico)
R_{f} = 0,39 (tolueno:acetato de etilo =
5:1)
EM (DCl, NH_{3}) : m/z = 605 (M+NH_{4}).
La preparación se lleva a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 12A partiendo del ejemplo 11A (196 mg; 0,46
mmol) y ácido
7-N-terc-butiloxicarbonilaminoheptanoico
(258 mg; mmol).
Rendimiento: 256 mg (87% del valor teórico)
R_{f} = 0,19 (tolueno:acetato de etilo =
10:1)
EM (DCl, NH_{3}): m/z = 675 (M+NH_{4}).
La preparación tuvo lugar en analogía a la
preparación del ejemplo 1 partiendo del ejemplo 11A (600 mg; 1,39
mmol) y
N-terc-butiloxicarbonil-\beta-alanina
(290 mg; 1,53 mmol).
Rendimiento: 499 mg (59% del valor teórico)
R_{f} = 0,41 (tolueno:acetato de etilo =
5:1)
EM (ESI): m/z 602 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
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La preparación se lleva a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 1 partiendo del ejemplo 11A (600 mg; 1,39
mmol) y
N-terc-butiloxicarbonil-(S)-valina
(394 mg; 1,86 mmol).
Rendimiento: 745 mg (85% del valor teórico).
R_{f} = 0,58 (tolueno:acetato de etilo =
5:1)
EM (ESI): m/z 652 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ejemplo 1 (537 mg; 0,91 mmol)
en 1,4-dioxano (4 ml) se gotea una solución de HCl 4
N en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente bajo
argon. Se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente, se
elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo con
éter dietílico / éter de petróleo.
Rendimiento: 479 mg (100% del valor teórico)
EM (ESI): m/z = 488 (M+H)
R_{f} = 0,21
(diclorometano:methanol:trietilamina = 20:1:0,2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se lleva a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 5 partiendo del ejemplo 2 (225 mg; 0,34
mmol).
Rendimiento: 202 mg (99% del valor teórico).
EM (ESI): m/e = 558 (M+H)
R_{f} = 0,19
(diclorometano:metanol:trietilamina = 20:1:0,2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se lleva a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 5 partiendo del ejemplo 3 (417 mg; 0,69
mmol).
Rendimiento: 374 mg (100% del valor teórico).
EM (DCl/NH_{3}): m/e = 502 (M+H)
R_{f} = 0,19
(diclorometano:metanol:trietilamina = 20:1:0,2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo análogamente a la
preparación del ejemplo 5 partiendo del ejemplo 4 (706 mg; 1,12
mmol).
Rendimiento: 621 mg (98% del valor teórico)
EM (DCl/NH_{3}): m/z = 530 (M+H)
R_{f} = 0,30
(diclorometano:metanol:trietilamina = 20:1:0,2).
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I)
(I)R^{1}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- a
- significa un número 1 ó 2,
- \quad
- y en la que el resto fenilo indicado anteriormente está sustituido, dado el caso, con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- cloro, flúor, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- Q
- significa un resto de fórmula
R^{12}R^{11}N --- T ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
(R^{10}R^{9}C)_{c}
---en la
que
- c
- significa un número 1, 2, 3 ó 4,
R^{9} y R^{10} son iguales o
distintos y significan hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}),
- T
- significa un resto de fórmula -(CH_{2})_{d}-,
en la
que
- d
- significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- o
- T
- significa una parte de un resto de aminoácido de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{13}
- significa hidrógeno o metilo,
y
- R^{14}
- significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4})
estando alquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido, dado el caso, con
metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo o con un grupo de fórmula
-NR^{15}R^{16},
en la
que
R^{15} y R^{16} significan
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
fenilo,
- \quad
- o el alquilo (C_{1}-C_{4}) está sustituido, dado el caso, con ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, que por su parte está sustituido con hidroxi, flúor, cloro o alcoxi (C_{1}-C_{3}) o amino,
y
R^{11} y R^{12} son iguales o
distintos y significan hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
- \quad
- o
R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno forman un anillo
morfolino,
A y E representan un
enlace,
- D
- representa un átomo de oxígeno,
- G
- representa fenilo doblemente unido que, dado el caso, está sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- hidroxi, trifluorometilo, carboxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{3}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}),
- L
- representa un resto de fórmulas
--- O ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cm---
\delm{N}{H} ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---- \quad
- en las que el enlace de los restos a G tiene lugar por la izquierda,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}) que, dado el caso, está sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por: flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo, o alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula general (I), según la
reivindicación 1,
en la
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- Q
- significa un resto de fórmula
H_{2}N --- T
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O --- CH_{2}
---- \quad
- en la que
- T
- significa un resto de fórmula -(CH_{2})_{d}-
- \quad
- en la que
- d
- significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- o
- T
- significa una parte de un resto de aminoácido de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{13}
- significa hidrógeno
- \quad
- y
- R^{14}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o un resto de fórmula -CH_{2}OH,
A y E representan un
enlace,
- D
- representa un átomo de oxígeno,
- G
- representa fenilo que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro o bromo,
- L
- representa un resto de fórmula
--- O ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---- \quad
- en la que el enlace del resto a G tiene lugar por la izquierda,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con flúor o trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos seleccionados del grupo
Éster
3-(2-glicinil-oximetil-indanil-4-oxi)-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-(7-aminoheptanoiloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-(3-aminopropanoiloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
Éster
3-[2-((S)-valiniloximetil)-indanil-4-oxi]-fenílico
del ácido
(R)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula general (II)
(II)R^{1'}-A-D-E-G-L-R^{2}
en la
que
A, D, E, G, L, R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente
y
- R^{1'}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- a
- significa un número 1 ó 2,
- \quad
- y en la que el resto fenilo anteriormente indicado está sustituido, dado el caso, con uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, que se seleccionan del grupo constituido por:
- \quad
- cloro, flúor, hidroxi, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- \quad
- y
- Q'
- significa un resto de fórmula HO-(R^{10}R^{9}C)_{c})-,
- \quad
- en la que
- \quad
- c, R^{9} y R^{10} tienen el significado dado anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula general
(III)
(III)R^{12'}R^{11'}N --- T ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OHen la
que
- R^{11'}
- representa hidrógeno
y
- R^{12'}
- representa uno de los dos grupos protectores de amino anteriormente indicados, preferiblemente terc-butoxicarbonilo,
en disolventes inertes, dado el
caso, en presencia de una base y un
coadyuvante,
y el grupo protector de amino se
escinde según procedimientos
usuales,
y luego, dado el caso, el grupo
amino se alquila o dialquila por reducción con un aldehído o
cetona,
o se alquila o dialquila con un
halogenuro,
y, dado el caso, en función de los
sustituyentes anteriormente indicados, se continúa con
derivatizaciones según procedimientos usuales como, por ejemplo, una
alquilación o
esterificación.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (IIk)
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
caracterizado porque los
compuestos de fórmula general
(IIz)
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
se transforman mediante uso de HBr
y ácido acético en los compuestos de fórmula general
(IIm)
\newpage
en la
que
A, D, E, G, L y R^{2} tienen el
significado dado
anteriormente,
y en una última etapa se lleva a
cabo una reducción con BH_{3} x S(CH_{3})_{2} en
tetrahidrofurano,
y en el caso de los enantiómeros
puros se lleva a cabo una separación por HPLC según procedimientos
usuales.
6. Preparaciones farmacéuticas, que comprenden
como constituyente activo al menos un compuesto según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 en mezcla conjunta con al menos un vehículo o
excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 para el uso como medicamento en el
tratamiento de humanos y animales.
8. Uso de los compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
9. Uso de los compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de isquemias cerebrales y trauma
craneoencefálico.
10. Uso de los compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de estados de dolor, emesis, malestar, glaucoma,
asma, anorexia, convulsiones, reúma, sedación y trastornos del
movimiento.
11. Uso de los compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones bacterianas y virales, enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias o de origen autoinmunológico
de las articulaciones del aparato óseo y muscular, de los órganos
internos y externos, del sistema nervioso central, de los órganos
sensoriales y del sistema generador de sangre en humanos y
animales.
12. Uso de los compuestos según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento, para
el tratamiento de la migraña y espasticidad.
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