KR20030004308A - 치환된 노보닐아미노 유도체, 이의 제조방법, 약제 또는진단 시약으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

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랑한스-요헨
클레만하인츠-베르너
슈바르크얀-로베르트
비르트클라우스
얀센한스-빌리
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 펜타사이클릭 환을 포함하는 화학식 I의 치환된 노보닐아미노 유도체 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 펜타사이클릭 환을 포함하는 화학식 Ia의 치환된 노보닐아미노 유도체에 관한 것이다. 당해 유도체는 신경계, 뇌혈관 사고 및 대뇌 부종의 허혈 치료를 위한 외과 절차에서 사용하기 위한 약제로서, 허혈 유도된 손상을 감소시키거나 억제하기 위한 항고혈압제로서 특히 적합하다. 당해 유도체는 또한 쇼크, 손상된 호흡 박동 및 코골이를 치료하기 위해 또는 완화제로서, 외부 기생충에 대한 활성제로서, 담석의 예방에서, 죽상경화제로서, 당뇨병의 만기장해의 치료용 약제로서의 사용을 위해 또는 암성 질병, 섬유성 질환, 내피 기능부전 및 장기 비대증과 장기 과다형성의 치료에 적합하다. 당해 유도체는 세포질의 나트륨-양성자-안티포터의 억제제로서 작용한다. 이들은 또한 혈청 지단백질에 영향을 미침으로써 죽상경화성 변화의 예방 및 역전에 사용될 수 있다.
화학식 I
화학식 Ia
위의 화학식 I 및 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A, B, S1 및 S2는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 노보닐아미노 유도체, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 시약으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제{Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds}
본 발명은 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원, 6원 또는 7원 환을 갖는 화학식 I의 치환된 노보닐아미노 유도체 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원, 6원 또는 7원 환을 갖는 화학식 Ia의 치환된 노보닐아미노 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트에 관한 것이다.
위의 화학식 I 및 화학식 Ia에서,
A는 (C1-C4)-알킬렌이고,
S1은 자유 전자쌍 또는 (C1-C4)-알킬이며,
S2는 (C1-C4)-알킬 또는 H(여기서, S1과 S2가 알킬인 경우, 생성되는 그룹 [-N+(S1S2)-X-]에서 X-는 약물학적으로 허용되는 음이온 또는 트리플루오로아세테이트이다)이고,
B는 옥소, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 서로 독립적인 이들 치환체에 의해 다치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 탄소 환이며,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아미디노, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)R(12)[여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이고, r은 0, 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이다], (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬옥시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알콕시 또는 페닐옥시(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서로 독립적인 3개 이하의 치환체로 치환된다), 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두가 불소로 대체될 수 있다)이거나,
각각의 경우, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4 또는 R4와 R5는 함께 그룹 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2이다)이고,
각각의 경우, 나머지 라디칼 R1, R2, R3, R4 또는 R5는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아미디노, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)-R(12)[여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이고, r은 0, 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이다], (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알콕시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이며,
단, 벤질(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물로부터 제외된다.
A가 (C1-C2)-알킬렌이고, S1이 자유 전자쌍 또는 메틸이며, S2가 H이고, B가포화 또는 불포화 5원 또는 6원 탄소 환이며, R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, 아미노, 하이드록시메틸, OH, 메톡시, F, Cl Br 또는 요오드이거나, R2와 R3이 함께 -O-CH2-O-이고, 나머지 라디칼 R1, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C2)-알콕시, 아미노, (C1-C2)-알킬아미노 또는 디-(C1-C2)-알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)인 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 Ia의 화합물[단, 벤질(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민은 제외함]및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
A가 (C1-C2)-알킬렌이고, S1이 자유 전자쌍이며, S2가 H이고, B가 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 탄소 환이며, R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 수소이고, R2 및 R4가 서로 독립적으로 H, 메톡시, F 또는 Cl이거나, R2와 R3이 함께 -O-CH2-O-이고, R1, R4 및 R5가 수소인 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 Ia의 화합물[단, 벤질(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민은 제외함] 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖거나 화학식 I의 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 환을 갖는 화학식 Ia의 아래 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트가 보다 특히 바람직하다:
엑소/엔도-(3-클로로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(rac)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(+)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(-)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-[1-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민,
엑소/엔도-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민,
엑소/엔도-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)(3-메톡시벤질)아민,
엑소/엔도-(3,5-디플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 및
엑소/엔도-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민.
엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 트리플루오로아세테이트가 가장 특히 바람직하다:
엑소/엔도-(3-클로로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(rac)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(+)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
엑소/엔도-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)(3-메톡시벤질)아민,
엑소/엔도-(-)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 및
엑소/엔도-(3,5-디플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민.
적합한 산 부가 염에는 모든 약물학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면, 할로겐화물, 특히 염산염, 락테이트, 황산염, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 인산염, 메틸설포네이트, p-톨루엔-설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤 인산염, 말레이트 및 파모에이트가 있다. 또한, 이러한 그룹은 약물학적으로 허용되는 양이온에 상응한다. 그러나, 트리플루오로아세테이트도 적합하다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이들은 S-배열 또는 R-배열일 수 있다. 당해 화합물은 광학 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러나, 각각 아미노 치환체는 엑소 위치에 존재해야 하고, 환은 엔도-융합 및 엑소-융합되어야 한다.
언급한 알킬 또는 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 적당한 환원제 및 임의로 루이스(Lewis) 산의 존재하에 화학식 III의 화합물과 직접 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물로부터 형성된 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 중간체를 분리한 다음, 중간체를 적당한 환원제를 사용하여 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로 전환시키거나, (c) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 바람직하게는 비친핵성 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 V의 알킬화제와 반응시키거나, (d) 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 카복스아미드를 환원시켜 상응하는 아민을 수득하거나, (e) S1이 자유 전자쌍이고 S2가 수소인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VII의 알킬화제로 모노알킬화 또는 디알킬화시켜 3급아민 또는 4급 암모늄염을 수득하거나, (f) 화학식 VIII의 디사이클로펜타디에닐플라티늄 착체를 화학식 IX의 아민과 반응시킨 다음, 형성된 중간체를 환원시켜 화학식 I의 화합물[참조; J. K. Stille, D. B. Fox JACS 1970(92), 1274]을 수득하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 또는 트리플루오로아세테이트로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 II 내지 화학식 IX에서,
S1, S2, B, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고[화학식 IV 및 IVa에서, S1이 (C1-C4)-알킬인 경우, 짝이온, 예를 들면, 염소 또는 토실레이트와 결합된 오늄 질소가 형성된다],
화학식 III에서는, 서로 독립적으로, A'는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고 A''는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고, A'와 A''는 카보닐 그룹의 탄소원자와 함께 A의 탄소원자수와 동일한 탄소원자수를 갖고,
화학식 IX에서는, 서로 독립적으로, A'는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고 A''는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고, A'와 A''는 질소원자가 결합된 탄소원자와 함께 A의 탄소원자수와 동일한 탄소원자수를 갖고,
U는 친핵성 치환가능한 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드, 및 또한 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이고, U가 결합되어 있는 탄소원자는 카보닐 그룹의 탄소원자에 상응하며,
A*는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고,
S*는 (C1-C4)-알킬이다.
미국 특허공보 제4 024 274호(Hoe 74/F018)에는 유사한 형태의 구조이지만 공지되지 않은 입체 구조를 가지며, 우수한 이뇨 활성 및 염분 배설 활성을 갖는 노보닐아민에 관해 기재되어 있다.
상기 발명의 다수의 실시예들을 검토하던 중 이러한 형태의 구조를 갖는 몇몇 화합물들이 나트륨/양성자 교환기의 잠재적 억제제, 서브타입(subtype) 3(NHE3)임이 놀랍게도 밝혀졌다. 이어서, 가장 잠재적인 화합물을 이의 염분 배설 활성에 대해 조사한 결과, 놀랍게도 어떠한 염분 배설 활성도 증명할 수 없었으며 따라서 NHE3 활성과 염분 배설 사이의 관련을 확인할 수 없었다.
트리사이클 입체 구조가 공지되지 않았기 때문에 가능한 4쌍의 에난티오머(enantiomer), 즉 총 8개의 입체적으로 상이한 구조 사이의 선택이 있었다. 이들 에난티오머 쌍들에 있어서 두 쌍만이 잠재적 NHE3-억제 활성을 갖는 반면, 나머지 두 쌍의 에난티오머는 어떠한 NHE3-차단 특성을 거의 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. X선 분석에 의해 가장 활성인 구조에 대해 밝혀진 사실은 가장 높은NHE3-활성을 갖는 에난티오머 쌍은 질소에 대해 정의된 엑소-배열 및 정의된 엔도-융합된 5원 환을 갖는 화합물이라는 것이다. 약간 덜 활성인 에난티오머 쌍은 질소에 대해 정의된 엑소-배열 및 정의된 엑소-융합된 5원 환을 갖는다. 정의된 엔도/엑소 배열 및 엔도/엔도 배열을 갖는 나머지 두 쌍의 에난티오머는 각각 어떠한 NHE3-억제 활성을 거의 나타내지 않는다.
또한, 질소에 대해 정의된 엑소-배열 및 정의된 엔도-융합된 5원 환을 갖는 한 가지 예시적인 화합물의 정의된 분리된 에난티오머 둘 다가 NHE3에서 유사한 활성을 나타낸다는 것은 놀랄만하다. 이때, 이들의 에난티오머성 입체 배열로 인해, 활성에 있어서의 상당한 차이가 예상된다.
유럽 공개특허공보 제825 178호(HOE 96/F226)에 따라, 비교적 극성 구조를 나타내고 아실구아니딘형[참조; J. -R. Schwark et al. Eur. J. Physiol(1998) 436:797]에 상응하는 나트륨/양성자 교환기의 공지된 억제제, 서브타입 3에 관하여, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 아실구아니딘형이 아니고 NHE3의 억제를 위해 완전히 신규한 구조를 나타내는 친유성 물질이다. 본 발명자들의 연구에 따르면 이들은 상기 언급된 아실구아니딘과 지연된 작용 스퀄아민[참조; M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276(Cell Physiol. 45): C136-C144; 활성은 1시간 후에 관찰됨] 이후의, 지금까지 기재된 NHE3 억제제 물질의 제3 부류일 뿐이다. 상기 공지된 NHE3 억제제와 비교하여, 이들은 막을 더 잘 횡단할 수 있고 작용의 개시가 지연되지 않는다.
NHE3은 다양한 종들, 바람직하게는 쓸개 담낭, 장 및 신장의 소체에서 발견되지만[참조; Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1988), 뇌에서도 검출된다[참조; E. Ma et al. Neuroscience 79:591 - 603].
본 발명에 따른 화학식 I의 또는 화학식 Ia의 화합물은 1차 및 2차 고혈압의 치료를 위해 항고혈압제로서 사용하는 것이 적합하다.
또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 서브타입 특이성을 갖는 NHE 억제제와의 혼합물 형태로 허혈적으로 유도된 손상을 감소시키거나 억제함으로써 산소가 급성 또는 만성적으로 결핍된 장기를 보호할 수 있다. 따라서, 이들은 예를 들면, 수술적 요법(예를 들면, 화합물이 장기의 제거 전 및 제거 중, 공여자의 장기 보호를 위해 및 예를 들면, 생리학적 목욕 유체에서 이의 처리 또는 보관 동안 제거된 장기의 보호를 위해 사용될 수 있는 신장 이식 및 간 이식에 및 수여자의 신체로의 운반에) 또는 급성 또는 만성 신장 부전용 약제로서 적합하다. 이들은 장에 허혈적으로 유도된 손상을 억제하는 데 사용되는 것이 특히 유리하다.
허혈적으로 유도된 손상에 대한 이의 보호 작용과 유사하게, 당해 화합물은 또한 잠재적으로 신경계, 특히 CNS의 허혈 치료용 약제로서 적합하며, 이때 이들은 예를 들면, 발작의 치료 또는 뇌부종의 치료를 위해 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 마찬가지로 쇼크, 예를 들면, 알레르기성 쇼크, 심인성 쇼크, 혈액량 감소성 쇼크 및 세균성 쇼크 형태의 치료를 위해 적합하다.
당해 화합물은 또한 호흡구동에서 개선을 유도하며, 따라서 손상된 중추 호흡구동(예를 들면, 중추성 수면 무호흡증, 영아 돌연사 및 술후성 저산소증),근육-관련 호흡질환, 장기간 호흡 후에 호흡질환, 고산 지대에서의 적응 동안 발생할 수 있는 호흡질환, 패쇄성 수면 무호흡증 및 수면 무호흡증, 저산소증 및 과탄산증을 유발시키는 급성 및 만성 폐질환의 혼합된 형태와 같은 임상 상태 및 임상 질환에서 호흡 상태의 치료를 위해 사용된다.
추가적으로, 당해 화합물은 상기도의 근긴장을 증가시킴으로써 코골이(snoring)를 억제시킨다.
NHE 억제제와 대사성 산증을 생성시키고 심지어는 호흡 활성을 증가시키는 카보안하이드라제 억제제(예를 들면, 아세타졸아미드)의 혼합물은 활성 화합물의 작용을 증가시키고 사용을 감소시키는 유리한 혼합물인 것으로 판명되었다.
본 발명에 따른 화합물은 부드러운 완화 효과를 가지며, 따라서 이들은 완화제로서 또는 절박 장 패쇄를 위해 유리하게 사용될 수 있으며, 이때 장에서의 패쇄와 관련된 허혈성 손상의 예방에 특히 유리하다.
또한, 이것은 담석의 생성을 방해할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 세포의 증식, 예를 들면, 섬유모세포 증식 및 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과를 추가적으로 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질병을 위한 귀중한 치료제로서 적합하며, 따라서 항죽상경화증제로서, 만기 당뇨성 장애, 암종성 질환, 섬유증 질환, 예를 들면, 폐섬유증, 간섬유증 또는 신섬유증, 내피 기능부전, 장기 비대증 및 증식, 특히 전립선 증식 또는 전립선 비대증에 대한 활성제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 심지어는 측정이 용이한 세포들, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서 다수의 질환(근본적인 고혈압, 죽상경화증 및 당뇨병 등)을 유발시키는 세포질의 나트륨/양성자 안티포터(antiporter)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 특정한 형태의 고혈압 뿐만 아니라 죽상경화증, 당뇨병 및 증식성 질환 등의 확인 및 구별을 위한 진단법으로서 이의 사용에 있어서 우수하고 손쉬운 과학적 도구로서 적합하다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 높은 혈압, 예를 들면, 근본적인 고혈압의 발생을 억제하는 예방 치료에 적합하다.
NHE 억제제는 혈청 지단백질에 유리하게 영향을 미치는 것으로 추가적으로 밝혀졌다. 동맥경화성 혈관 변화, 특히 심장동맥성 심질환의 생성, 지나치게 높은 혈액 지질 수치로 인한 소위 과지단백질혈증은 상당한 위험 요소인 것으로 일반적으로 인식된다. 따라서, 상승한 혈청 지단백질의 저하는 죽상경화성 변화의 예방 및 퇴행에 매우 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 죽상경화성 변화의 예방 및 퇴행에 사용될 수 있으며, 즉 이들은 원인을 나타내는 위험 요소를 배제한다. 내피 기능부전증에 대한 혈관의 이러한 보호를 갖는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 관상 혈관경축, 죽종형성 및 죽상경화증, 좌심실비대 및 확장형 심근병증 및 혈전성 질환의 예방 및 치료를 위한 귀중한 약제이다.
따라서, 언급한 화합물들은 수면 무호흡증 및 근육 관련 호흡 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위해; 코골이의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위해; 혈압을 낮추기 위한 약제의 제조를 위해; 장 패쇄의 예방 및 치료를 위한 완화 효과를 갖는 약제의 제조를 위해; 빈혈 및 중추 기관과 말초 기관의 재관류에 의해 야기되는 질환, 예를 들면, 급성 신장 부전, 발작, 쇼크의 내인성 상태 및 장 질환 등의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위해; 고콜레스테롤혈증의 치료용 약제의 제조를 위해; 죽종 형성 및 죽상경화증의 예방용 약제의 제조를 위해; 상승된 콜레스테롤 수준에 의해 야기되는 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위해; 내피 기능부전에 의해 야기되는 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위해; 외부 기생충에 의한 체내 침입의 치료용 약제의 제조를 위해; 고혈압성 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제와 안지오텐신 수용체 길항제와의 혼합물에서 언급한 질병의 치료용 약제의 제조를 위해 유리하게 사용된다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 NHE 억제제와 혈액 지질 수준-저하 활성 화합물, 바람직하게는 HMG-CoA-환원효소 억제제(예를 들면, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)와의 혼합물(여기서, 후자는 저지질혈증 작용을 생성킴으로써 화학식 I 또는 화학식 Ia의 NHE 억제제의 저지질혈성을 증가시킨다)은 활성 화합물의 작용을 증가시키고 사용을 감소시키는 혼합물인 것으로 판명되었다.
청구하는 것은 증가된 혈액 지질 수준을 낮추기 위한 신규한 약제로서 화학식 I 또는 화학식 Ia의 나트륨/양성자 교환 억제제의 투여 및 또한 나트륨/양성자 교환 억제제와 고혈압 약제 및/또는 저지질혈증 약제와의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 약제는 경구 투여, 비경구 투여, 정맥 투여, 직장 투여 또는 흡입법에 의해 투여될 수 있으며, 질환의 특정한 임상 상태에 따라 바람직하게 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 수의학과 의학 둘 다에서 단독으로 또는 약제학적 보조제와 함께 사용될 수 있다.
당해 기술분야에 숙련가들은 그들의 전문 지식에 기초하여 목적하는 약제학적 제형에 적합한 보조제에 관하여 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 부형제 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용하는 것이 가능하다.
경구 투여 형태를 위해 활성 화합물은 이러한 목적을 위한 적합한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되며, 통상의 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐제 또는 수성, 알콜 또는 오일성 액제로 성형된다. 사용될 수 있는 불활성 부형제에는 예를 들면, 아라비아 검, 마그네시아(magnesia), 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 이러한 경우에 제조는 건조 과립 또는 습윤 과립으로 일어날 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매로는 예를 들면, 식물성 오일 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 간유가 있다.
피하투여 또는 정맥투여를 위한 활성 화합물은 경우에 따라 이러한 목적을 위한 통상의 물질, 예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제를 사용하여 용제, 현탁제 또는 유액으로 성형된다. 가능한 용매로는 예를 들면, 물, 생리 식염수 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 뿐만 아니라 당 용액, 예를 들면, 글루코즈 또는 만니톨 용액, 또는 대안적으로는 언급한 다양한 용매의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형에는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄올 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 활성 화합물의 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
경우에 따라, 제형은 또한 기타 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 분사제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 통상 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
투여되는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 활성 화합물의 투여량과 투여 빈도는 사용되는 화합물 작용의 잠재성 및 지속성에 따라, 또한 추가적으로 치료되는 질병의 성질 및 경중도에 따라 및 치료받는 포유동물의 성별, 나이, 체중 및 개별적인 반응도에 따라 좌우된다.
평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자인 경우에 화학식 I 또는 화학식 Ia의 1일 복용량은 체중당 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 1 내지 10mg/kg, 100mg/kg 이하이다. 질병의 급성 발작에 있어서, 훨씬 높은 그리고 특별히 좀 더 잦은 복용량, 예를 들면, 1일당 4회 이하의 단일 복용량이 필요할 수도 있다. 예를 들면, 중환자실에 있는 경색 환자의 경우에 200mg/day 이하로 생체내 투여되는 것이 필요할 수 있다.
실험적인 부분:
사용되는 약어:
CH2Cl2디클로로메탄
CI화학적 이온화
DIP디이소프로필 에테르
EA에틸 아세테이트
ES전기분무
HOAc아세트산
H2O물
H2O2과산화수소
bp비점
MeOH메탄올
MgSO4황산마그네슘
mp융점
MS질량 스펙트럼
MTB메틸 3급-부틸 에테르
NaBH4수소화붕소 나트륨
NaHCO3중탄산나트륨
NaOH수산화나트륨
RT실온
THF테트라하이드로푸란
TFA트리플루오로아세트산
HCl염산
몇 가지 아민의 합성에 관한 설명:
아민 1)
엑소/엔도-배열된 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민의 합성:
(a1) 비스-(6-클로로-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)-디아젠 N,N'-디옥사이드와 이성체
이소아밀 아질산염 167g을 디사이클로펜타디엔 167g, 빙초산 160ml 및 에탄올 160ml의 혼합물에 가한 다음, -10℃에서 에탄올 중의 염화수소의 15% 농도 용액 420ml를 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 디이소프로필 에테르 500ml를 가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 결정을 여과한다.
거의 무색의 결정, mp. 177 및 178℃.
(b1) 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민
비스-(6-클로로-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)디아젠 N,N'-디옥사이드 10g, 메탄올 60ml 및 라니 니켈의 현탁액을 100℃에서 100atm의 H2압력하에 10시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 감압하에 증발시키며, 반결정성 잔사를 물과 혼합하고 혼합물을 10N NaOH를 가하여 강 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르로 3회 또는 4회 추출하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시키고 오일을 감압하에 정류시킨다.
Bp5mm86 내지 91℃.
또는
(a2) 3a,4,5,6,7,7a-헥사히이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아민 및 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일아민
엑소-5-이소티오시아나토-5,6-디하이드로엔도디사이클로펜타디엔[제조원; Maybridge International] 20g을 포름산 60ml에 용해시키고 용액을 환류하에 27시간 동안 비등시킨다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 20% 농도 NaOH 수용액 50ml를 가하며 혼합물을 각각의 경우에 CH2Cl2100ml로 3회 추출한다. 추출물을MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 이렇게 하여 담황색 오일 13.4g을 수득한다.
Rf(CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 32:8:1:1) = 0.57.
MS(ES+): 150(M + H)+.
(b2) 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트 및 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트
3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아민과 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일아민의 혼합물 12.8g을 THF 200ml에 용해시키고 RT에서 THF 200ml 중의 디-3급-부틸 중탄산염 용액 18.7g과 혼합한다. 이어서, 트리에틸아민 12ml를 적가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 DIP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이렇게 하여 n-헵탄으로부터 결정화된 무색 오일 15g을 수득한다.
mp 94℃.
Rf(DIP) = 0.68.
MS(Cl+): 250(M + H)+.
(c2) 3급-부틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트
3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트와 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트의 혼합물 500mg을 메탄올 20ml 및 아세트산 2ml에 용해시키고, Pd/C 10%(50% 물) 200mg의 도움으로 수소 대기(1bar)하에 6시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 이렇게 하여 수지형 비결정성 고체 470mg을 수득한다.
Rf(DIP) = 0.70.
MS(Cl+): 252(M + H)+.
(d2) 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민 트리플루오로아세테이트
3급-부틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트 460mg을 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시키고 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 담황색 발포체 390mg을 수득한다.
Rf(EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/포화된 NH3수용액 10:5:5:5:1) = 0.30.
MS(Cl+): 152(M + H)+.
또는
(a3) 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민
3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-H-4,7-메타노인덴-5-일아민과 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1에서 (a2))의 혼합물 3.3g을 메탄올 30ml에 용해시키고 PD/C(10%) 0.5g의 존재하에 수소 대기하에 환원시킨다. 4시간 후에 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한다. 여과물을 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물 3g을 오일로서 수득한다.
MS(ES+): 152(M + H)+.
아민 2)
엔도/엑소-배열된 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일-아민의 합성:
10℃에서 NH3로 미리 포화시킨, 메탄올 60ml 중의 트리사이클로[5,2,1,02,6]데칸-8-온 용액 15g을 라니 니켈을 가한 후에 90℃에서 100bar의 수소 압력에서 10시간 동안 오토클레이브에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 증류시킨 다음, 혼합물을 10N NaOH를 사용하여 강 알칼리성이 되도록 만들고 에틸 아세테이트 또는 디이소프로필 에테르로 2 또는 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 감압하에 분별 증류시킨다.
Bp6-7mm86 내지 88℃.
아민 3)
엔도/엔도-배열된 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일-아민의 합성:
(a) 1,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메타노인덴-5-온 옥심
아민 1의 (a1)로부터 비스-(6-클로로-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)디아젠 N,N'-디옥사이드 10g을 이소아밀 알콜 75ml에 현탁시키고, 현탁액을 교반하면서 환류하에 서서히 가열한다. 일단 완전히 용해되면 혼합물을 빙욕을 사용하여 실온으로 냉각시키고, 무수 에탄올 25ml, 빙초산 12.5ml 및 아연 분진 6g을 가한다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 냉각시키고 아연을 여과하며 에탄올을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르 300ml에서 교반하고 밤새 정치시킨다. 이어서, 에테르를 침전물로부터 경사여과시켜 제거하고 탄산나트륨 용액으로 3회, 물로 2회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 여과물을 농축시킨다. 감압하에 연속 증류시켜 다음 반응에 직접 반응되는 오일 3.3g을 수득한다.
(b) 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민
1,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메타노인덴-5-온 옥심 2.2g을 메탄올 50ml에 용해시키고 50% 물에 용해된 약 10% 라니 니켈을 가한다. 혼합물을 100bar에서 100℃에서 20시간 동안 수소화시킨 다음, 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르 및 6N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 상을 분리시키며 수성상을 에테르로 3회 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키며 여과물을 농축시킨다. 이렇게 하여 쿠겔로르(kugelrohr) 증류에 의해 정제된 무색 오일 1.8g을 수득한다. 이렇게 하여 목적하는 아민 0.96g을 오일로서 수득한다.
MS(Cl+): 152.2(M + H)+.
아민 4)
엑소/엑소-배열된 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일-아민의 합성:
(a) 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-올
트리사이클로[5.2.1.0(2,6)]데칸-8-온[제조원; Aldrich] 25g을 메탄올 100ml에 용해시키고, 실온에서 약간 냉각시키고 교반하면서 한번에 조금씩 수소화붕소 나트륨 6.3g과 2시간에 걸쳐 혼합한다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨다. 이어서, 냉각시키면서 2N HCl 약 40ml를 적가한 다음, 물 20ml를 적가한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고 에틸 아세테이트 상을 물로 1회, 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 이렇게 하여 감압하에 증류에 의해 정제된 오일 26g을 수득한다. 이렇게 하여 오일 액체 20.7g을 수득한다(bp0.576℃).
(b) 2-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)이소인돌-1,3-디온
교반하면서, THF 5ml로 희석된 디에틸 아조디카복실레이트 1.7g을 THF 15ml 중의 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-올 1.66g, 프탈이미드 1.47g 및 트리페닐포스핀 2.62g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 농축시키고 잔사를 에테르로 교반하며 침전물을 흡인여과하고 여과물을 농축시킨다. 잔사를 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다. 이렇게 하여 황색 오일 1.36g을 수득한다.
MS(Cl+): 282.2(M + H)+.
(c) 엑소/엑소-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민
하이드라진 수화물 0.4g을 2-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)이소인돌-1,3-디온 1.12g 및 에탄올 15ml의 용액에 적가하고 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, pH를 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 조정하고 에탄올 10ml와 혼합하며 침전물을 여과하고 여과물을 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시켜 생성물 567mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 처리하여 유리 아민 322mg을 수득한다.
MS(Cl+): 152.0(M + H)+.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 주어진 실시예들의 화합물들은 라세미체이다.
실시예 1: (엑소/엔도)-(3-클로로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)-아민 염산염
소량의 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가한 후, 톨루엔 20ml 중의 엑소/엔도-배열된 옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 0.54g 및 3-클로로벤즈알데히드 0.562g의 용액을 비점에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 정치시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시킨 다음, 수소화붕소 나트륨 0.181g을 교반하에 소량으로 빙냉 황색 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반한 다음, 과량의 메탄올성 염화수소 용액을 사용하여 강 산성으로 만든다. 혼합물을 단시간 교반하고 침전물을 여과하며 용매를 여과물로부터 증류시킨다. 잔사는 무색 내지 엷은 황색 결정성 물질을 형성한다.
mp 241℃.
실시예 2: (엑소/엔도)-(3-플루오로벤질)-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)-아민 및 (엑소/엔도)-(3-플루오로벤질)-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)-아민
3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아민과 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일아민[참조; 아민 1의 (a2)]의 혼합물 300mg, 3-플루오로벤즈알데히드 315μl 및 p-톨루엔설폰산 10mg을 톨루엔(무수물) 5ml에 용해시키고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시킨다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 MeOH 20ml에 용해시키며, NaBH4152mg을 가하고 혼합물을 RT에서 15시간 동안 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 EA 200ml로 희석시키고 각각의 경우에 포화된 NaHCO3수용액 50ml로 2회 세척한다. 혼합물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 아세토니트릴/물(기울기: 5:95 내지 95:5)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC를 사용하여 무색 오일 150mg을 수득한다.
Rf(EA) = 0.40.
MS(Cl+): 258(M + H)+.
실시예 3: (엑소/엔도)-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민 및 (엑소/엔도)-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민
실시예 3의 화합물을 실시예 2와 유사하게 합성한다.
Rf(EA) = 0.35.
MS(Cl+): 270(M + H)+.
실시예 4: (엑소/엔도)-5-(3-메톡시벤질아미노)옥타하이드로-4,7-메타노인덴-2-올
(a) 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트 및 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트
3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아민과 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일아민의 혼합물 12.8g을 THF 200ml에 용해시키고, RT에서 THF 200ml 중의 디-3급-부틸 중탄산염 용액 18.7g과 혼합한다. 이어서, 트리에틸아민 12ml를 적가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. DIP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 15g을 수득한다. n-헵탄으로부터 결정화하여 무색 결정 4.9g을 수득한다.
mp 94℃.
Rf(DIP) = 0.68.
MS(ES+): 250(M + H)+.
(b) 3급-부틸(2-하이드록시옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트
3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트와 3급-부틸(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트의 혼합물 4.87g을 톨루엔(무수물) 30ml에 용해시키고, RT에서 톨루엔 중의 보란/디메틸 설파이드 착물의 2M 용액 20ml를 시린지(syringe)를 사용하여 가한다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하고 톨루엔 중의 보란 디메틸 설파이드 착물의 2M 용액 10ml를 시린지를 사용하여 추가로 가하며 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 CH2Cl2200ml 및 3N NaOH 수용액 33ml를 가하며 혼합물을 30% 농도 H2O2수용액 7ml와 서서히 혼합한다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 3N NaOH 수용액 100ml 및 30% 농도 H2O2수용액 20ml를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 다음, 각각의 경우에 CH2Cl2200ml로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. MTB를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 여전히 레지오이성체(regioisomer)에 의해 오염된 비결정성 고체 2.9g을 수득한다.
Rf(MTB) = 0.47.
MS(Cl+): 268(M + H)+.
(c) 5-아미노옥타하이드로-4,7-메타노인덴-2-올 트리플루오로아세테이트
3급-부틸(2-하이드록시옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)카바메이트 300mg을 트리플루오로아세트산 3ml에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 이렇게 하여 다음 반응에 사용되는 수지형 고체 340mg을 수득한다.
Rf(EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/포화된 NH3수용액 10:5:5:5:1) = 0.28.
MS(ES+): 168(M + H)+.
(d) 5-(3-메톡시벤질아미노)옥타하이드로-4,7-메타노인덴-2-올
5-아미노옥타하이드로-4,7-메타노인덴-2-올 트리플루오로아세테이트 309mg 및 3-메톡시벤즈알데히드 225mg을 톨루엔(무수물) 10ml에 용해시키고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시킨다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 MeOH 10ml에 용해시키고, NaBH4208mg과 혼합하며 RT에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 EA 100ml로 희석시키고 각각의 경우에 10% 농도 NaHCO3수용액 30ml로 2회 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 2:1의 비율로 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 비결정성 고체 100mg을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 2:1) = 0.20.
MS(ES+): 288(M + H)+.
실시예 5: rac-(엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3-메톡시벤즈알데히드 1.08g, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 1.1g, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 및 톨루엔 무수물 20ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고, 톨루엔을 감압하에 증류시키며 잔사를 메탄올 20ml에 용해시킨다. 냉각시키면서, 수소화붕소 나트륨 0.36g을 당해 메탄올성 용액에 소량으로 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 메탄올 중의 염화수소 용액을 가하고 침전물을 여과하며 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔사를 에탄올에서 비등시키고 여과하며 디에틸 에테르 150ml를 교반하면서 여과물에 가한다. 이러한 혼합물을 수 시간 동안 냉동기에 위치시킨 다음, 결정성 물질을 여과한다.
무색 결정.
mp 190 내지 194℃.
실시예 6: (+)-(엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염 및 (-)-(엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
실시예 5로부터 rac-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염 500mg을 제조용 칼럼[제조원; Diacel Chemicals(CSP-Chiralpak-AS 250×25, 10μ)] 상에서 수회 분리시킨다. 사용되는 조건은 다음과 같다: 유량: 3ml/min, 온도: 24℃, 용출액 혼합물: n-헥산/에탄올/이소프로판올/TFA 10/1/1/0.1, 파장: 230nm.
동결건조시켜 다음을 수득한다.
(+)-에난티오머: 198mg, HPLC에 의한 순도: 98%.
(-)-에난티오머: 218mg, HPLC에 의한 순도: 99%.
당해 화합물을 염산염으로 전환시키기 위해 당해 에난티오머 75mg을 탄산칼륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 혼합물을 충분히 진탕시킨다. 상 분리 후에 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과시키며, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카 겔 5g 상에서 여과시키며, 여과물을 농축시키고 잔사를 2N 염산과 혼합시키며 동결건조시킨다.
동결건조시켜 다음을 수득한다:
(+)-에난티오머: 53mg, 광 회전: +33°, (Na, 589nm), MS(ES+): 272.2(M +H)+
(-)-에난티오머: 51mg, 광 회전: -32°, (Na, 589nm), MS(ES+): 272.2(M + H)+
실시예 7: (엔도/엑소)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
오토글레이브에서, 3-메톡시벤즈알데히드 2.2g, 메탄올 40ml, (엔도/엑소)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 2) 3.3g 및 라니 니켈 촉매의 혼합물을 80℃에서 수소 압력 60bar에서 6시간 동안 수소화시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 촉매를 여과하며 용매를 감압하에 증류시키고 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키며 용매를 회전식 증발기를 사용하여 1회 더 제거한다. 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고 교반하면서 과량의 에테르성 염산과 혼합시켜 침전물을 형성한다. (디이소프로필 에테르/메탄올로부터) 융점이 206 내지 208℃인 무색 결정성 물질을 수득한다.
실시예 8: (엔도/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
먼저, 습기를 배제하여 3-메톡시벤즈알데히드 190mg, (엔도/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 3) 211mg 및 트리에틸아민 423mg을 무수 CH2Cl25ml에 충전시킨다. 격막을 사용하여 톨루엔 중의 1몰 티타늄 테트라클로라이드 용액 0.7ml를 교반하면서 적가한다. 실온에서 18시간 후에 트리아세톡시 보로하이드라이드 887mg을 가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 5N 수산화나트륨 용액 3ml 및 물 10ml를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출하며 추출물을 건조시키고 여과시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 2N 염산에 용해시키고 용액을 에테르로 추출한다. 수성상을 농축시키고 아세토니트릴/물을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 순수한 분액을 합하고 아세토니트릴을 회전식 증발기를 사용하여 제거하며, 잔사를 탄산칼륨을 사용하여 pH 11로 조정하고 CH2Cl2로 추출하며 합한 상들을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 2N 염산 및 소량의 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 염산염 10mg을 백색 고체로서 수득한다.
MS(ES+): 272.2(M + H)+
실시예 9: (엑소/엑소)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3-메톡시벤즈알데히드 150mg, (엑소/엑소)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 4) 167mg, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 및 톨루엔 무수물 15ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고, 톨루엔을 감압하에 증류시키며 잔사를 메탄올 10ml에 용해시킨다. 빙냉시키면서, 수소화붕소 나트륨 50mg을 소량씩 당해 메탄올성 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 메탄올 중의 염화수소 용액을 가하고 침전물을 여과시키며 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조한 후에 수득되는 트리플루오로아세테이트를 수산화나트륨 수용액/에틸 아세테이트를 사용하여 유리 아민으로 전환시킨 다음, 2N HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 이렇게 하여 백색 생성물 125mg을 수득한다.
MS(Cl+): 272.2(M + H)+
실시예 10: (엑소/엔도)-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
먼저, 습기를 배제하여 3-플루오로벤즈알데히드 124mg, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 151mg 및 트리에틸아민 303mg을 무수 CH2Cl210ml에 충전시킨다. 격막을 사용하여 톨루엔 중의 1몰 티타늄 테트라클로라이드 용액 0.5ml를 교반하면서 적가한다. 실온에서 18시간 후에 THF 중의 1몰 수소화시아노붕소 나트륨 용액 3ml를 가하고 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 이어서, 5N 수산화나트륨 용액 5ml 및 물 15ml를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 25ml로 3회 추출하며 추출물을 건조시키고 여과시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/메탄올 97:3) 상에서 여과시키고 무수 상태가 되도록 1회 더 증발시키며, 조악한 생성물을 아세토니트릴/물을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 순수한 분액을 합하고 아세토니트릴을 회전식 증발기를 사용하여 제거하며 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 pH 11로 조정하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하며 합한 상들을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 2N 염산 및 소량의 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 백색 고체 144mg을 수득한다.
MS(Cl+): 260(M + H)+
실시예 11: (엑소/엔도)-(3,5-디플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3,5-디플루오로벤즈알데히드 200mg 및 (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 151mg을 톨루엔(무수물) 15ml에 용해시키고 파라-톨루엔설폰산 11mg과 혼합하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 빙냉으로 교반하면서 메탄올 10ml에 용해시키고 NaBH464mg과 혼합시키며 혼합물을 밤새 정치시킨다.
용액을 메탄올성 HCl을 사용하여 pH 1-2로 조정하고 침전된 고체를 여과하며 용액을 농축시킨다. 잔사를 열 에탄올에 용해시키고 용액을 여과하며 교반하면서 냉각시킨다. 생성물을 디에틸 에틸을 가하여 침전시키고 흡인여과하며 에테르로 세척하고 건조시킨다. 이렇게 하여 백색 고체 212mg을 수득한다.
MS(Cl+): 278.3(M + H)+
실시예 12: (엑소/엔도)-[1-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
5 내지 10℃에서, 티타늄 테트라클로라이드 0.73g 및 n-헵탄 3ml의 혼합물을n-펜탄 15ml 중의 3-메톡시아세토페논 0.75g 및 (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 2.7g의 용액에 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 여과한 다음, 용매를 회전식 증발기를 사용하여 증류시킨다. 이어서, 잔사를 메탄올 20ml에 용해시키고 5 내지 10℃에서 냉각시키면서 한번에 수소화붕소 나트륨 0.96g과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 15 내지 20시간 동안 교반한 다음, 용매를 증류시킨다. 잔사를 물과 혼합하고 염산으로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출하고 여과시키며 소량의 물로부터 재결정화시켜 결정을 침전시킨다(mp. 257 내지 259℃). 수성 여과물을 2N NaOH를 사용하여 강 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기성 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 사용하여 강 산성화시키고 결정을 여과시키며 소량의 물로부터 재결정화한다(mp. 257 내지 259℃).
실시예 13: (엑소/엔도)-(3-브로모벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3-브로모벤즈알데히드 1.9g, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 1.5g 및 p-톨루엔설폰산 60mg을 톨루엔 무수물 180ml에 용해시키고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시킨다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 메탄올 120ml에 용해시킨다. NaBH4530mg을 가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 정치시킨 다음, 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 포화된 NaHCO3수용액 200ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 각각의 경우에 EA 200ml로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 10% 농도 HCl 수용액 12ml에 용해시키고 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 EA 50ml로 교반시켜 결정성 염산염 3.0g을 수득한다(mp. 248℃).
Rf(EA) = 0.44.
MS(Cl+): 320(M + H)+
실시예 14: (엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)-메틸]벤조산
(a) 부틸 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조에이트
실시예 13으로부터 (3-브로모벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민염산염 1g, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 115mg, Pd(II) 아세테이트 63mg 및 트리-n-부틸아민 4ml를 1-부탄올 10ml 및 DMF 2ml에 용해시키고, 110℃에서 CO 대기(대기압)하에 8시간 동안 교반한다. 이어서, 또 다른 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 115mg 및 Pd(II) 아세테이트 63mg을 가하고 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반한다. 냉각 후에 포화된 Na2CO3수용액 100ml를 가하고 혼합물을 각각의 경우에 EA 100ml로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 DIP/2% 트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 600mg을 수득한다.
Rf(DIP/2% 트리에틸아민) = 0.42.
MS(ES+): 342(M + H)+
(b) 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조산
부틸 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조에이트 600mg을 n-부탄올 1ml에 용해시키고 1N NaOH 수용액 2.1ml를 가한다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거한 다음, 잔류하는 n-부탄올을 각각의 경우에 물 5ml를 사용하여 감압하에 공비에 의해 2회 증류시킨다. 잔사를 10% 농도 HCl 수용액 5ml에 용해시키고 휘발성 성분을 감압하에 제거시키며 물을 각각의 경우에 톨루엔 5ml를 사용하여 감압하에 공비에 의해 2회 증류시킨다. 생성물이 여전히 상당량의 출발물질을 함유하고 있기 때문에, 이것을 메탄올 6ml에 1회 더 용해시키고 2N NaOH 수용액 1ml와 혼합한다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음, 추가의 2N NaOH 수용액 5ml를 가하고 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시킨다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 물 20ml에 용해시키며 혼합물을 묽은 HCl 수용액을 사용하여 pH = 7로 조정한다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 생성물을 흡인여과하며 감압하에 건조한다. 이렇게 하여 결정성 고체 260mg을 수득한다(mp. 258 내지 261℃).
MS(Cl+): 286(M + H)+
실시예 15: (엑소/엔도)-[3-(2-메톡시에톡시)벤질](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(a) 3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드
3-하이드록시벤즈알데히드 1.0g, 1-브로모-2-메톡시에탄 1.1g 및 Cs2CO310.7g을 40℃에서 4시간 동안 DMF(무수물) 10ml 속에서 교반한다. 혼합물을 물 100ml로 희석시키고 각각의 경우에 EA 50ml로 2회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 이렇게 하여 무색 오일 1.3g을 수득한다.
Rf(DIP) = 0.24.
MS(Cl+): 181(M + H)+
(b) [3-(2-메톡시에톡시)벤질](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 300mg, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 253mg 및 p-톨루엔설폰산 10mg을 톨루엔 무수물 30ml에 용해시키고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시킨다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 메탄올 20ml에 용해시킨다. NaBH490mg을 가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 정치시킨 다음, 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 포화된 NaHCO3수용액 50ml에 용해시키고 혼합물을 각각의 경우에 EA 50ml로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 10% 농도 HCl 수용액 2ml에 용해시키고 휘발성 성분을 감압하에 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르 10ml로 교반하여 결정성 염산염 163mg을 수득한다(mp. 134℃).
Rf(EA) = 0.30.
MS(Cl+): 316(M + H)+
실시예 16: (엑소/엔도)-(3-요오도벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(a) 1-브로모메틸-3-요오도벤젠
3-요오도톨루엔 4.4g을 클로로벤젠 10ml에 용해시키고, 132℃에서 N-브로모숙신이미드 3.6g 및 디벤조일 과산화물 100mg의 혼합물과 한번에 혼합한다. 혼합물을 132℃에서 1시간 동안 교반하고 냉각시킨 후에 EA 100ml로 희석시킨 다음, 먼저 포화된 Na2SO3수용액 100ml로 세척한 다음, 포화된 Na2CO3수용액 100ml로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 이렇게 하여 담황색 오일 5.3g을 수득한다.
Rf(EA/HEP 1:8) = 0.44.
MS(ES+): 298(M + H)+
(b) (3-요오도벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 755mg 및 트리에틸아민 830μl를 THF 무수물 20ml에 용해시키고, 0℃에서 1-브로모메틸-3-요오도벤젠 2.8g과 서서히 혼합한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, RT에서 5일 동안 교반한다. 이어서, 포화된 Na2CO3수용액 100ml를 가하고 혼합물을 각각의 경우에 EA 100ml로 2회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 메탄올 20ml에 용해시키고 용액을 10% 농도 HCl 수용액을 사용하여 pH 2 미만으로 조정한다. 이어서, 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 EA 10ml로 교반하며 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 무색 결정 1.74g을 수득한다(mp. 220 내지 224℃)(분해).
MS(Cl+): 368(M + H)+
실시예 17: (엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)-메틸]벤조니트릴 염산염
먼저, 습기를 배제하여 3-시아노벤즈알데히드 750mg, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 865mg 및 트리에틸아민 1.74g을 무수 CH2Cl230ml에 충전시킨다. 격막을 사용하여 톨루엔 중의 1몰 티타늄 테트라클로라이드 용액 2.86ml를 교반하면서 적가한다. 실온에서 18시간 후에 THF 중의 1몰 나트륨 시아노보로하이드라이드 용액 17.2ml를 가하고 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 이어서, 물 60ml 중의 5N 수산화나트륨 20ml를 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출하며 추출물을 건조시키고 여과시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/메탄올 97:3)을 통해 여과시키고 무수 상태가 되도록 1회 더 증발시키며, 조악한 생성물을 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 1.1g을 트리플루오로아세테이트의 형태로 백색 분말로서 수득한다.
실시예 9에 기재된 바와 같은 이러한 분말 250mg을 염산염으로 전환시킨다. 이렇게 하여 백색 고체 175mg을 수득한다.
MS(Cl+): 267.3(M + H)+
실시예 18: 메틸(엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조에이트 염산염 및 에틸(엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조에이트 염산염
(a) 에틸(엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤즈이미데이트 디하이드로클로라이드
실시예 17로부터 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 500mg을 (5% 메탄올 및 5% 이소프로판올로 변성된) 무수 에탄올 20ml에 용해시키고, 염화수소 기체를 교반하면서 빙냉시키면서 용액을통해 3시간 동안 통과시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고 1일 후에 과량의 염화수소 기체를 질소를 사용하여 플러싱(flushing)하고 잔사를 농축시킨다. 이렇게 하여 소량의 메틸 벤즈아미데이트에 의해 오염된 에틸 벤즈아미데이트 587mg을 백색 분말로서 수득한다.
조악한 생성물을 다음 반응에 직접 반응시킨다.
(b) 메틸(엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]-벤조에이트 염산염 및 에틸(엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]-벤조에이트 염산염
(a)로부터 생성물 100mg을 물과 트리플루오로아세트산(5:1)의 혼합물 6ml에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 용매를 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 에틸 에스테르와 메틸 에스테르의 생성된 트리플루오로아세테이트 화합물을 탄산칼륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 에틸 아세테이트를 감압하에 제거시킨 다음, 잔사를 2N 염산과 혼합하고 동결건조시킨다.
이렇게 하여 에틸 에스테르 28mg 및 메틸 에스테르 7mg을 수득한다.
메틸 에스테르: MS(ES+): 300.2(M + H)+.
에틸 에스테르: MS(ES+): 314.3(M + H)+.
실시예 19: (엑소/엔도)-{3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]페닐}메탄올 염산염
실시예 18(b)에서 제조된 바와 같은 THF 5ml에 용해된 메틸/에틸 에스테르 혼합물 50mg을 교반하면서 습기를 배제하면서 THF 중의 1몰 수소화 알루미늄 리튬 용액 0.43ml에 적가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고 이틀에 걸쳐 정치시킨 다음, 물을 빙냉시키면서 서서히 적가하고 생성된 침전물을 흡인여과하고 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 이어서, 실시예 10에 기재된 바와 같은 생성물을 염산염으로 전환시킨다.
동결건조시켜 생성물 7mg을 수득한다.
MS(ES+): 272.2(M + H)+.
실시예 20: (엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 18(a)로부터 에틸 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]-벤즈이미데이트 디하이드로클로라이드 45mg을 60℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3주 동안 정치시킨다. 이어서, 고체를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시킨 후에 목적하는 생성물 4mg을 분리한다.
MS(ES+): 285.2(M + H)+.
실시예 21: (엑소/엔도)-(3-아미노메틸벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 비스트리플루오아세테이트
무수 THF 5ml에 용해된 실시예 17로부터의 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 100mg을 THF 중의 1몰 리튬 알루미늄 수소화물 용액 5ml에 적가한다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 이어서, 빙냉시키면서 물을 서서히적가하고 혼합물을 수산화나트륨 수용액과 혼합한다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척한다. 수성상을 추출한 다음, 합한 유기상을 건조시키고 건조제를 여과한다. 유기상을 농축시키고 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시킨 후에 생성물 26mg을 분리한다.
MS(ES+): 271.2(M + H)+.
실시예 22: (엑소/엔도)-3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤즈아미딘 비스트리플루오로아세테이트
실시예 18(a)로부터 에틸 3-[(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아미노)메틸]벤즈이미데이트 디하이드로클로라이드 200mg을 무수 에탄올 15ml에 용해시키고 암모니아 약 20ml를 혼합물로 서서히 액화시킨다. 당해 화합물을 암모니아 속에서 환류하에 3시간 동안 비등시킨 다음, 암모니아를 밤새 증발시킨다. 잔사를 농축시킨 다음, 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 89mg을 수득한다.
MS(Cl+): 284.3(M + H)+.
실시예 23: (엑소/엔도)-(3-니트로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
먼저, 습기를 배제하여 3-니트로벤즈알데히드 750mg, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 751mg 및 트리에틸아민 1.5g을 무수 CH2Cl230ml에 충전시킨다. 격막을 사용하여 톨루엔 중의 1몰 티타늄 테트라클로라이드 용액 2.48ml를 교반하면서 적가한다. 실온에서 18시간 후에 THF 중의 1몰 시아노보로하이드라이드 용액 14.89ml를 가하고 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 이어서, 5N 수산화나트륨 용액 20ml 및 물 60ml를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출하고 추출물을 건조시키며 여과시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/메탄올 95:5)을 통해 여과시키고 무수 상태가 되도록 다시 증발시키며, 조악한 생성물을 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 일부 생성된 (3-니트로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 트리플루오로아세테이트를 에틸 아세테이트와 탄산칼륨 용액 사이에 분배한다(pH 11). 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기상을 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 2N 염산 및 소량의 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 백색 고체 300mg을 수득한다.
MS(ES+): 287.2(M + H)+
실시예 24: (엑소/엔도)-(3-아미노벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 비스트리플루오로아세테이트
실시예 23로부터 (3-니트로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 트리플루오로아세테이트 100mg을 각각의 경우에 에탄올과 빙초산 5ml의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 아연 분말 57mg을 가하고 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 아연 분말 25g을 추가로 가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 유기상을 탄산칼륨 용액으로 3회 세척하고 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 23mg을 수득한다.
MS(ES+): 257.2(M + H)+
실시예 25: (엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
먼저, 실시예 5로부터 (엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 50mg을 무수 아세톤 5ml에 충전시키고 탄산칼륨 20mg을 가하며 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오드 9μl를 적가한다. 반응 혼합물을 이틀에 걸쳐 정치시킨 다음, 농축시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 용해시키며 상들을 분리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기상을 건조시키며 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성된 아민을 2N 염산에 용해시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 목적하는 생성물 14mg을 수득한다.
MS(Cl+): 286.4(M + H)+
실시예 26: (엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)디메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)암모늄 트리플루오로아세테이트
먼저, 실시예 5로부터 (엑소/엔도)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 53mg을 무수 아세톤 5ml에 충전시킨 다음, 메틸 요오드 61μl를 적가한다. 혼합물을 이틀에 걸쳐 정치시킨 다음, 추가의 메틸 요오드 50μl를 가한다. 혼합물을 밤새 정치시키고 N-에틸디이소프로필아민 3방울을 가한 다음, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 53mg을 수득한다.
MS(ES+): 300.3(M + H)+
실시예 27: (엑소/엑소)-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
3-플루오로벤즈알데히드 80mg, (엑소/엑소)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 4) 97mg, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 및 톨루엔 무수물 7.5ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고 톨루엔을 감압하에 증류시키며 잔사를 메탄올 5ml에 용해시킨다. 빙냉시키면서 수소화붕소 나트륨 29mg을 당해 메탄올성 용액에 소량씩 가하고 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 2N HCl을 가한 다음, 침전물을 여과하고 뜨거운 에탄올에 용해시키고 냉각시키고 에테르와 혼합한다. 생성된 침전물을 2N NaOH 및 디클로로메탄에 용해시키고 수성상을 분리시키며 유기상을 2N NaOH로 세척한다. 이어서, 유기상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과시키며 농축시킨다. 이어서, 잔사를 2N HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 이렇게 하여 백색 생성물 35mg을 수득한다.
MS(Cl+): 260.0(M + H)+
실시예 28: (엑소/엔도)-(2-트리플루오로메틸벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
교반하면서, 디클로로메탄 2ml에 용해된 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 158mg을 (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 98mg, 디이소프로필에틸아민 103mg 및 디클로로메탄 2ml의 혼합물에 서서히 적가한다. 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 생성물 함유 분액을 합하고 아세토니트릴을 회전식 증발기를 사용하여 제거하며 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 pH 11로 조정하고 에틸 아세테이트를 가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 상들을 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 2N 염산 및 소량의 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시킨다.
동결건조시켜 목적하는 생성물 127mg을 수득한다.
MS(Cl+): 310.2(M + H)+
실시예 29: (엑소/엔도)-(3-디메틸아미노벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(a) (엑소/엔도)-3-디메틸아미노-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸 1.78g(0.011mol)을 THF 무수물 40ml 중의 3-N,N-디메틸아미노벤조산 1.65g(0.01mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1) 1.82g(0.012mol)과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 잔사를 물과 혼합하고 2N HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정한다. 혼합물을 약 30분 동안 자석으로 교반한 다음, 무색 결정성 (엑소/엔도)-3-디메틸아미노-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)벤즈아미드를 여과하고 물로 세척하고 공기 스트림 속에서 건조시킨다.
mp. 152 내지 156℃.
MS(Cl+): 299.4(M + H)+.
(b) (엑소/엔도)-(3-디메틸아미노벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
먼저, 무수 1,2-디메톡시에탄 100ml 중의 (엑소/엔도)-3-디메틸아미노-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)벤즈아미드 2g(0.0067mol)의 용액을 삼불화붕소 에테레이트 1.38g(0.0097mol)과 혼합한 다음, 10 내지 15℃에서 소량씩 한번에 수소화붕소 나트륨 1.13g(0.03mol)과 혼합한다. 혼합물을 70℃에서 수 시간 동안 가열한 다음, 90℃에서 가열하고 밤새 정치시킨다. 이어서, 용매를 증류시키고 잔사를 물과 혼합하며 2N NaOH를 사용하여 강 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 유기상을 물로 세척하며 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 1부와 톨루엔 3부의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시킨 다음, 과량의 염화수소을 함유하는 용액과 혼합한다. 침전물 (엑소/엔도)-(3-디메틸아미노벤질)-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염을 여과하고 건조시킨다.
무색 결정성 고체.
mp. 166 내지 170℃(분해).
MS(Cl+): 285.2(M + H)+.
실시예 30: (엑소/엔도)-[2-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(a) (엑소/엔도)-2-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)-아세트아미드
(엑소/엔도)-2-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)-아세트아미드를 3-메톡시페닐아세트산, N,N'-카보닐디이미다졸 및 (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1)으로부터 실시예 29(a)에 주어진 절차와 유사하게 수득한다.
황색 점성 오일.
MS(Cl+): 300.4(M + H)+.
(b) (엑소/엔도)-[2-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(엑소/엔도)-[2-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염을 (엑소/엔도)-2-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아세트아미드의 환원에 의해 실시예 29(b)에 기재된 절차와 유사하게 수득한다.
무색 결정성 고체.
mp. 222 내지 225℃.
MS(ES+): 286.3(M + H)+.
실시예 31: (엑소/엔도)-[3-(3-메톡시페닐)프로필](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(a) (엑소/엑소)-3-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)-프로피온아미드
(엑소/엑소)-3-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)-프로피온아미드를 3-메톡시페닐프로피온산, N,N'-카보닐디이미다졸 및 (엑소/엔도)-옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일아민(아민 1)으로부터 실시예 29(a)에 주어진 절차와 유사하게 수득한다.
밝은 황색 오일성 생성물.
MS(Cl+): 314.0(M + H)+.
(b) (엑소/엔도)-[3-(3-메톡시페닐)프로필](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
(엑소/엔도)-[3-(3-메톡시페닐)프로필](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염을 (엑소/엑소)-3-(3-메톡시페닐)-N-(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)프로피온아미드의 환원에 의해 실시예 29(b)에 기재된 절차와 유사하게 수득한다.
무색 결정성 고체.
mp. 186 내지 188℃.
MS(ES+): 300.0(M + H)+.
실시예 32: (엑소/엔도)-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)-(3-메톡시벤질)아민 염산염
(a) 비스-(3-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)디아젠-N,N'-디옥사이드
이소아밀 아질산염 3.34g을 빙초산 6ml 및 에탄올 6ml 중의 벤조노보나디엔[참조; L. Friedman and F. M. Logullo, J. Org. Chem. 34: 3089-3092(1969)] 3.56g의 용액에 가한 다음, 에탄올 중의 염화수소 기체의 15% 농도 용액 8.5ml를 적가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 2½ 시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필 에테르 20mg과 혼합한다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과한다.
투명한 결정성 고체.
mp. 187 및 188℃.
MS(FAB): 415.1(M + H)+.
(b) (엑소)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일아민
비스-(3-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)디아젠 N,N'-디옥사이드 3g을 메탄올 150ml에 현탁시키고 수소를 사용하여 100bar에서 100℃에서 20시간 동안 오토클레이브에서 라니 니켈 촉매로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시키며 잔사를 물과 혼합하고 NaOH를 사용하여 강 알칼리성으로 만들며 메틸 3급-부틸 에테르로 반복적으로 추출한다. 유기상을 건조시키고 목적하는 아민을 밝은 황색 액체로서 수득한다.
MS(ES+): 160.0(M + H)+.
(c) (엑소/엔도)-데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일아민
메탄올 10ml 및 2N 염산 30ml 중의 엑소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일-아민 용액 1g을 수소를 사용하여 100bar에서 90℃에서 10시간 동안 오토클레이브에서 RuO20.4g으로 수소화시킨다. 촉매를 분리하고 혼합물을 이의 본래 용적의 반으로 증발시킨다. 생성된 수용액을 10N NaOH를 사용하여 강 알칼리성으로 만들고 메틸 3급-부틸 에테르로 반복적으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 용매를 증발시켜 엑소-데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일-아민을 아르곤하에 저장되는 것이 바람직한 무색 오일로서 수득한다.
MS(Cl+): 166.2(M + H)+.
(d) (엑소/엔도)-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)-(3-메톡시벤질)아민 염산염
(엑소/엔도)-데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일아민 0.97g을 톨루엔 무수물 25ml에 용해시키고 3-메톡시벤즈알데히드 0.8g 및 소량의 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가한 후에 환류하에 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올 50ml에 용해시키며 수소화붕소 나트륨 0.26g을 교반하면서 소량으로 한번에 가하고 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 메탄올 중의 염화수소 기체의 용액을 사용하여 산성화시키고 30분 동안 교반하며 침전된 염을 여과한다. 여과물을 농축시키고 잔사를 디이소프로필 에테르 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정화시킨다.
무색 결정성 물질.
mp. 234 내지 236℃.
MS(ES+): 286.3(M + H)+.
하기 기술된 화합물들을 진술된 실시예에 따라 제조한다.
실시예 70: (엑소/엔도)-(3-메탄설포닐벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 염산염
실시예 61로부터 생성물 65mg을 메탄올 3ml에 용해시킨다. 이어서, 나트륨 아세테이트 완충액 4ml를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 옥손(OxoneR) 617mg을 서서히 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 중탄산나트륨 용액을 잔사에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 여과시킨 후에 여과물을 감압하에 농축시킨다. 조악한 생성물 60mg을 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 RP-18 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하고 아세토니트릴을 회전식 증발기를 사용하여 제거하며 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 pH 11로 조정하고 에틸 아세테이트를 가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 상을 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 2N 염산 및 소량의 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시킨다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 8mg을 수득한다.
MS(Cl+): 320.1(M + H)+.
약물학적 자료:
염분 배설 실험에 관한 설명:
방법
염분 배설 실험을 체중이 155 내지 175g인 수컷 위스타(Wistar) 래트를 사용하여 수행한다. 실험을 시작하기 16시간 전에 동물들에게 사료 공급을 중단하되, 음료수는 공급한다. 래트를 무작위로 착출하여 이뇨 실험을 위한 케이지(cage)에 넣는다. 실시예 5의 물질을 음료수에 용해시키고 10ml/kg의 용적으로 20mg/kg 체중의 투여량으로 경구 투여한다. 대조군에게는 상응하는 양의 음료수를 비히클로서 경구 투여한다. 처음 5시간 동안 각 그룹의 배뇨를 측정하고, 6 내지 24시간 간격으로 각 그룹의 배뇨를 측정한다. 요 전해질 나트륨 및 칼륨을 불꽃 광도계(flame photometer Eppendorf, Hamburg)로 측정하고, 염소를 전위차법으로 측정한다(chloride meter Eppendorf). 뇨의 삼투질 농도를 빙점 강하법을 사용하여 측정한다(osmometer Vogel, Gießen). 배뇨, 전해질 배설 및 삼투질 농도는 각각 체중당 ml/kg, mmol/kg 및 mosmol/kg의 단위로 나타낸다. Na+/K+의 비는 염분 배설 효과의 질을 나타낸다. 표에 주어진 결과들은 표준 편차를 갖는 산술 평균이다.
결과:
평가: 경구 투여량 50mg/kg에서, 대조군과 비교하여 실시예 5로부터의 물질은 래트에서 염분 배설 효과를 전혀 나타내지 않았다.
Caco 2 모델에 관한 설명
Caco 2 세포 라인을 미국세포주은행(American Type Culture Collection;ATCC)으로부터 구입하고, 10% CO2대기하에서 95% 상대 습도에서 37℃에서 배양기에서 비필수 아미노산, L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 농도 소태아 혈청으로 보충된 둘베코스 변성된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(고비율의 글루코즈) 속에 유지시킨다. 세포를 세포 배양 플라스크(175cm2) 속에서 성장시킨다. 전달 연구를 위해 Caco 2 세포를 폴리카보네이트 세포 배양 삽입물[제조원; Costar TranswellsR, 공극 크기: 3㎛, 표면: 4.71cm2]에 세포 밀도 6.5 ×104세포/cm2으로 접종시키고, 4일 후 및 8일 후에 배지를 바꾼 다음에는 격일로 배지를 바꾸면서 6개의 웰 배양 트레이(tray)에서 배양시킨다. 21일 내지 25일 동안 배양된 단일층을 실험을 위해 사용된다.
각각의 시험 시리즈에서, 21일 동안 배양된 단일층은 투과성 마커(marker)로서3H-덱스트란을 사용하여 이의 특성을 시험한다. 120분 후에 (누적에 의한) 전달율 수치는 2%의 범위 내에 존재해야 한다.
성장 배지를 윗 쪽과 아래옆 쪽으로부터 제거한 다음, 단일층을 전달 완충액(항크스(Hank's) 평형 염용액 pH 7.8; 글루코즈 2.8g/l를 함유함)로 세정하고, 세포를 10% CO2대기하에서 37℃에서 15분 동안 평형화시킨다. 이어서, HBSS 완충액을 제거한다.
시험 화합물을 HBSS 완충액과 DMSO(1% 농도(v/v) DMSO 용액)의 혼합물에 용해시키고 윗 쪽 완충액에 가한다 . 첫번째 실험을 위한 시험 농도는 1mm이고, 두번째 실험을 위한 농도는 10μM이다. 실험을 37℃에서 수행하고 공여체 한 쪽(윗 쪽)에 시험 용액 1.5ml를 가함으로써 시작한다. 시험 화합물이 없는 전달 완충액을 수여체 한 쪽(아래옆 쪽, 2.5ml)에 가한다. 상이한 간격으로, 샘플을 아래옆 쪽(1ml)으로부터 추출하고, 온도 37℃의 신선한 완충액 용액으로 대체한다. 윗 쪽 샘플을 시작과 마지막(120분)에 추출함으로써 이들의 농도와 누적에 의한 아래옆 쪽 농도를 사용하여 당해 화합물의 회수율을 측정할 수 있다.
당해 화합물을 HPLC에 의해 분석한다.
명백한 투과도 계수(Papp)는 다음 수학식을 사용하여 계산된다:
위의 수학식 1에서,
dc/dt는 단일층을 통한 유동(μg 또는 화합물/ml × s)을 나타내고,
V는 수집 챔버(chamber)에서의 액체 용적(ml)을 나타내며,
A는 단일층의 표면적(cm2)을 나타내고,
c0는 공여체 챔버에서의 초기 농도(μg 또는 화합물/ml)를 나타낸다.
단일층을 통한 유동은 상응하는 시점에서 초기 선형 데이터 곡선을 사용하여(60분 이하까지 선형) 누적에 의한 아래옆 쪽의 농도로부터 계산된다. 모든 측정은 3회 반복됨으로써 계산된 Papp수치는 3회 측정값의 평균이다. 선택된 화합물의 Papp수치는 문헌으로부터 공지된 흡수와 관련이 있으며, S자형 캘리브레이션 곡선을 제공한다. 아터슨에 의한 연구[참조; Artursson P., Karlsson J.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991; 175/3: 880-885]에 따르면, 이러한 곡선은 흡수된 화합물의 분획을 평가하는 데 사용될 수 있다.
결과:
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 막 횡단 능력은 문헌으로부터 공지된 아실구아니딘형의 NHE3-활성 화합물의 능력보다 상당히 뛰어나다[참조; J. -R. Schwark et al. Eur. J. Physiol(1998) 436:797].
NHE 활성 측정에 관한 설명:
대부분의 분자 생물학적 기술들은 "분자 생물학에서의 현재 프로토콜[참조; eds. Ausubel, F. M., Brent, R., Kingston, R. E., Moore, D. D., Seidman, J. G., Smith, J. A. and Struhl, K.; John Wiley & Sons]" 또는 "분자적 클로닝: 실험 매뉴얼[참조; Sambrock, J., Fritsch, E. F. and Maniatis, T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)]"과 같은 연구에 의한 프로토콜을 따른다. 당해 연구에 있어서, 안정하게 감염된 세포 라인은 각각의 경우에 사람의 NHE1[참조; Sardet et al. Cell 56, 271-280(1989)], 토끼의 NHE2[참조; Tse et al. J. Biol. Chem. 268, 11917-11924(1993)], 사람의 NHE3[참조; Brant et al. Am. J. Physiol. 269(Cell Physiol. 38)], C198-C206(1995) 또는 래트의 NHE3[참조; Orlowski et al.; J. Biol. Chem. 267, 9331-9339(1992)]과 같은 NHE 서브타입 중 하나로 발현되도록 제조된다.
적합한 링커 서열을 가한 후에 포우이쎄구르(Pouyssegur) 교수에 의해 수득된 각각의 NHE 서브타입의 cDNA 클론을 (예를 들면, CLONTECH, Heidelberg를 통해 수득될 수 있는) 발현 플라스미드 pMAMneo로 클로닝(cloning)시킴으로써, 각각의 NHE 서브타입의 출발 코돈과 완전한 코딩 서열이 구성체 내에 존재하기 전에 플라스미드의 Nhel 제한 엔도뉴클레아제 인식 서열을 약 20 내지 100 염기쌍으로 만든다. RT-PCR을 통해 사람 신장 mRNA로부터 수득된 사람 NHE3에서, RT-PCR 프라이머는 생성된 cDNA 밴드가 pMANneo와 일치되는 종결 제한 부위를 갖도록 선택된다.
("분자 생물학에서의 현재 프로토콜" 중 단락 9.1에 기재된) 소위 "인산칼슘법"을 사용하여 NHE-결함 세포 라인 LAP1[참조; Franchi et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392(1986)]을 NHE 서브타입의 개별적인 코딩 서열을 포함하는 플라스미드로 감염시킨다. G418 함유 배지에서 성장시키는 방법에 의해 감염된 세포의 선택 후(감염의 결과, 네오유전자를 포함하는 세포만이 이들 조건하에 생존할 수 있다), 선택은 기능적인 NHE 발현으로 향한다. 이렇게 하기 위해, 사르뎃에 의해 기술된 "산 로드(load)" 기술이 사용된다[참조; Sardet et al.; Cell 56, 271-280(1989)]. 기능성 NHE 서브타입을 발현하는 세포는 또한 CO2및 HCO3의 부재하에 당해 시험 동안 수행되는 산성화를 보충할 수 있지만, 감염되지 않은 LAP1 세포들은 보충할 수 없다. 여러 차례의 "산 로드" 선택의 반복 후에 생존한 세포들을 통계적으로 웰당 하나의 세포가 되도록 마이크로타이터(microtiter) 플레이트에 접종시킨다. 현미경으로 웰당 얼마나 많은 클론들이 성장했는지를 약 10일 후에 검사한다. 이어서, 개별적인 클론들의 세포수를 XTT 증식 키드[제조원; Boehringer Mannheim]를 사용하여 "산 로드" 후에 이의 생존 능력에 관하여 조사한다. 가장 우수한 세포 라인을 추가의 시험을 위해 사용하고 감염된 서열의 손실을 피하기 위해 G418 함유 배지에서 연속 선택 가압하에 배양시킨다.
특이 물질에 의한 각각의 NHE 서브타입의 억제를 위한 IC50수치를 결정하기 위해 "산 로드" 기술을 기초로 하는 에스. 파버에 의해 개발된 시험[참조; Faber et al.; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49(1996)]을 약간 변형시킨다.
당해 시험에서 산성화 후에 세포질 간 pH(pHi)의 회복이 측정되며, 중탄산염을 전혀 포함하지 않는 상태에서 조차 기능성 NHE가 개시한다. 이를 위해 pHi를 pH 민감성 형광 염료 BCECF[제조원; Calbiochem, 전구체 BCECFAM을 사용함]를 사용하여 측정한다. 세포에 먼저 BCECF를 부가한다. BCECF 형광을 여기 파장 505 내지 440nm 및 방출 파장 535nm에서 "비율 형광 분광계"[제조원; Photon Technology International, South Brunswick, N. J., USA]로 측정하고, 캘리브레이션 곡선에 의해 pHi로 전환시킨다. 기재된 프로토콜과 상이한 경우, 심지어는 BCECF 부가 동안 세포를 NH4Cl 완충액(pH 7.4)(NH4Cl 완충액: 115nm NaCl, 20mm NH4Cl, 5mm KCl, 1mm CaCl2, 1mm MgSO4, 20mm HEPES, 5mm 글루코즈, 1mg/ml BSA; pH 7.4를 1M NaOH를 사용하여 수립함)에서 배양시킨다. 세포 간 산성화는 NH4Cl 완충액에서 배양된 세포의 25㎕에 NH4Cl을 전혀 포함하지 않는 완충액 975㎕ 첨가함으로써 유도된다. 연속적인 pH 회복 속도는 NHE1의 경우 2분, NHE2의 경우 5분 및 NHE3의 경우 3분으로 기록되었다. 시험된 물질의 잠재적인 억제성을 계산하기 위해 세포를 먼저 완전한 pH 회복이 발생하는 완충액 또는 전혀 pH 회복이 발생하지 않는 완충액에 대해서조사한다. 완전한 pH 회복(100%)을 위해 세포를 Na+함유 완충액(133.8mm NaCl, 4.7mm KCl, 1.25mm CaCl2, 1.25mm MgCl2, 0.97mm Na2HPO4, 0.23mm NaH2PO4, 5mm HEPES, 5mm 글루코즈; pH 7.0을 1M NaOH를 사용하여 수립함) 속에서 배양시킨다. 0% 수치를 측정하기 위해 세포를 Na+를 전혀 포함하지 않는 완충액(133.8mm NaCl, 4.7mm KCl, 1.25mm CaCl2, 1.25mm MgCl2, 0.97mm K2HPO4, 0.23mm KH2HPO4, 5mm HEPES, 5mm 글루코즈; pH 7.0을 1M NaOH를 사용하여 수립함) 속에서 배양시킨다. 시험하기 위한 물질을 Na+함유 완충액 속에서 준비한다. 시험된 물질 각각의 농도에서의 세포 간 pH의 회복을 최대 회복률(%)로 표시한다. pH 회복률의 %수치로부터 각각의 NHE 서브타입에 대한 특정한 물질의 IC50수치를 프로그램 시그마플롯(SigmaPlot)을 사용하여 계산한다.
NHE3 활성
실시예 래트 NHE3 IC50[μM]
5 0.81
(+)-6 0.5
(-)-6 1
10 0.9
9 5
8 70
7 31

Claims (21)

  1. 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원, 6원 또는 7원 환을 갖는 화학식 I의 치환된 노보닐아미노 유도체 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원, 6원 또는 7원 환을 갖는 화학식 Ia의 치환된 노보닐아미노 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 화학식 Ia에서,
    A는 (C1-C4)-알킬렌이고,
    S1은 자유 전자쌍 또는 (C1-C4)-알킬이며,
    S2는 (C1-C4)-알킬 또는 H(여기서, S1과 S2가 알킬인 경우, 생성되는 그룹 [-N+(S1S2)-X-]에서 X-는 약물학적으로 허용되는 음이온 또는 트리플루오로아세테이트이다)이고,
    B는 옥소, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 서로 독립적인 이들 치환체에 의해 다치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 탄소 환이며,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아미디노, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)R(12)[여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이고, r은 0, 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이다], (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬옥시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알콕시 또는 페닐옥시(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서로 독립적인 3개 이하의 치환체로 치환된다), 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이거나,
    각각의 경우, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4 또는 R4와 R5는 함께 그룹 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2이다)이고,
    각각의 경우, 나머지 라디칼 R1, R2, R3, R4 또는 R5는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아미디노, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)-R(12)[여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이고, r은 0, 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이다], (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알콕시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)이며,
    단, 벤질(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물로부터 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 (C1-C2)-알킬렌이고, S1이 자유 전자쌍 또는 메틸이며, S2가 H이고, B가 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 탄소 환이며, R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, 아미노, 하이드록시메틸, OH, 메톡시, F, Cl Br 또는 요오드이거나, R2와 R3이 함께 -O-CH2-O-이고, 나머지 라디칼 R1, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C2)-알콕시, 아미노, (C1-C2)-알킬아미노 또는 디-(C1-C2)-알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소로 대체될 수 있다)인 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 (C1-C2)-알킬렌이고, S1이 자유 전자쌍이며, S2가 H이고, B가 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 탄소 환이며, R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 서로 독립적으로 H, 메톡시, F 또는 Cl이거나, R2와 R3이 함께 -O-CH2-O-이고, R1, R4 및 R5가 수소인 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 또는 엑소-배열된 질소 및 엑소-융합된 5원 환을 갖는 화학식 Ia의 아래 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트:
    엑소/엔도-(3-클로로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(rac)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(+)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(-)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-[1-(3-메톡시페닐)에틸](옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민,
    엑소/엔도-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)(3-메톡시벤질)아민,
    엑소/엔도-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)(3-메톡시벤질)아민,
    엑소/엔도-(3,5-디플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 및
    엑소/엔도-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 엑소-배열된 질소 및 엔도-융합된 5원 또는 6원 환을 갖는 화학식 I의 아래의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 트리플루오로아세테이트:
    엑소/엔도-(3-클로로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(3-플루오로벤질)(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(rac)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(+)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민,
    엑소/엔도-(데카하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)(3-메톡시벤질)아민,
    엑소/엔도-(-)-(3-메톡시벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민 및
    엑소/엔도-(3,5-디플루오로벤질)(옥타하이드로-4,7-메타노인덴-5-일)아민.
  6. (a) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 적당한 환원제 및 임의로 루이스(Lewis) 산의 존재하에 화학식 III의 화합물과 직접 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물로부터 형성된 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 중간체를 분리한 다음, 중간체를 적당한 환원제를 사용하여 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로 전환시키거나, (c) 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 바람직하게는 비친핵성 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 V의 알킬화제와 반응시키거나, (d) 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 카복스아미드를 환원시켜 상응하는 아민을 수득하거나, (e) S1이 자유 전자쌍이고 S2가 수소인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VII의 알킬화제로 모노알킬화 또는 디알킬화시켜 3급 아민 또는 4급 암모늄염을 수득하거나, (f) 화학식 VIII의 디사이클로펜타디에닐플라티늄 착체를 화학식 IX의 아민과 반응시킨 다음, 형성된 중간체를 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 또는 트리플루오로아세테이트로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 IIa
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 IVa
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VIa
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    위의 화학식 II 내지 화학식 IX에서,
    S1, S2, B, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고[화학식 IV 및 IVa에서, S1이 (C1-C4)-알킬인 경우, 짝이온, 예를 들면, 염소 또는 토실레이트와 결합된 오늄 질소가 형성된다],
    화학식 III에서는, 서로 독립적으로, A'는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고 A''는H 또는 (C1-C3)-알킬이고, A'와 A''는 카보닐 그룹의 탄소원자와 함께 A의 탄소원자수와 동일한 탄소원자수를 갖고,
    화학식 IX에서는, 서로 독립적으로, A'는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고 A''는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고, A'와 A''는 질소원자가 결합된 탄소원자와 함께 A의 탄소원자수와 동일한 탄소원자수를 갖고,
    U는 친핵성 치환가능한 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드, 및 또한 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이고, U가 결합되어 있는 탄소원자는 카보닐 그룹의 탄소원자에 상응하며,
    A*는 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    S*는 (C1-C4)-알킬이다.
  7. 호흡구동 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  8. 호흡 질환, 특히 수면 관련 호흡 질환, 예를 들면, 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  9. 코골이의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  10. 급성 또는 만성 신장 질환, 특히 급성 신부전 및 만성 신부전의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  11. 손상된 장 기능의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  12. 손상된 담낭 기능의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  13. 말초 신경계와 중추 신경계의 허혈성 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  14. 말초 기관 및 사지(四肢)의 허혈성 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  15. 쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는화학식 Ia의 화합물의 용도.
  16. 수술적 요법 및 장기 이식에서 사용하는 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  17. 수술적 요법을 위한 이식편의 보존 및 보관용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  18. 질병의 1차 또는 2차 원인이 세포 증식인 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  19. 손상된 지질 대사의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  20. 외부 기생충에 의한 체내 침입의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  21. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 의약.
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