DE102009030291A1 - Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen - Google Patents

Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen durch Racematspaltung. Alkohole, Thiole oder Amine werden mit einer Dicarbonsäure oder einem Dicarbonsäurederivat und anschließende Umsetzung des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer enantiomerenangereicherten Base in ein Salz überführt. Durch Kristallisation und anschließende Abspaltung der Dicarbonsäure wird der gewünschte Alkohol beziehungsweise das Thiol oder Amin erhalten, insbesondere eine der Verbi X = OH, SH, NH, NHR, NHAr R = H, Alkyl, Aryl, Halogen, R' = H, Alkyl, Aryl, Halogen R'' = H, Alkyl, Aryl, Halogen.

Description

  • Diese Erfindung betrifft enantiomerenreine tricyclische Verbindungen und ein Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen.
  • Chirale Moleküle in enantimerenreiner Form sind ein integraler Bestandteil moderner Medikamente, die nach einem aufwendigen Mehrstufenprozess aus Vorstufen (Intermediaten) hergestellt werden. Die Wirkung und die Wirksamkeit der beiden optischen Antipoden (Enantiomere) kann dabei sehr unterschiedlich sein. Daher verlangt die heutige Gesetzgebung mehr und mehr die Herstellung sogenannter „Single-Isomer-Drugs”, das heißt Medikamente, die nur die aktive, enantiomerenreine Form enthalten – dies sind rund 70% der derzeit entwickelten Arzneimittel.
  • Neben der Pharmaindustrie werden auch in anderen industriellen Bereichen, z. B. der Optoelektronik, stereoisomerenreine, d. h. diastereomerenreine und enantiomerenreine, Verbindungen, wie beispielsweise tricyclische Alkohole benötigt.
  • Während Diastereomere im Allgemeinen durch stereoselektive Reaktionen oder herkömmliche Trennverfahren hergestellt werden können, erfordert die Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen enantiomerenreine Vorstufen, die Verwendung chiraler Hilfsstoffe in stöchiometrischer oder katalytischer Menge oder eine Racematspaltung der ansonsten hergestellten racemischen Mischung (siehe Chirality in Industry, herausgegeben von A. N. Collins, G. N. Sheldrake und J. Crosby, Chichester (England) 1992).
  • Bekannte Verfahren zur Racematspaltung sind die Chromatographie an einer enantioselektiven stationären Phase oder die Bildung diastereomerer Salze durch Zugabe eines enantiomeren Hilfsstoffs und anschließende Trennung der diastereomeren Salze durch (fraktionierende) Kristallisation unter Ausnutzung der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der Diastereomeren.
  • Die Herstellung enantiomerenreiner chiraler Alkohole durch asymmetrische Synthese oder Racematspaltung ist in der Fachliteratur beschrieben, beispielsweise die Herstellung optisch aktiver aliphatischer und aromatischer Monoalkohole wie 2-Butanol oder 2-Methyl-1-phenylpropanol (R. Herrmann, Methods of Organic Chemistry [Houben-Weyl], 4th ed. 1996, Vol E21f, Stereoselective Synthesis, S. 5895–5909). Für die Racematspaltung komplexerer Alkohole sind Methoden zur weiteren Umsetzung mit Dicarbonsäurederivaten und anschließender Salzbildung mit optisch aktiven Alkaloiden bekannt (J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, 1981 John Wiley & Sons, Inc.; S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, University of Notre Dame Press, Notre Dame, London 1972).
  • Bicyclische und tricyclische Verbindungen umfassen mehrere stereogene Zentren, so dass die Herstellung eines reinen Stereoisomeren meist sowohl eine Trennung der Diastereomeren als auch der Enantiomeren erfordert. Die Trennung der Diastereomere durch Destillation ist im Fall von Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol in der Literatur beschrieben ( WO 03/041702 , Biosphings AG, E. Amtmann). Eine Nachstellung dieser Trennung im Labor gelang nicht zufriedenstellend. Auch die Enantiomerentrennung solcher Verbindungen ist häufig sehr schwierig. Auf Kristallisation beruhende Racematspaltungsverfahren, etwa die oben genannten Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, führen bei bi- und tricyclischen Verbindungen häufig nicht zum Erfolg, da die öligen Verbindungen nicht kristallisiert und somit nicht getrennt werden können (siehe Vergleichsbeispiel 1 unten).
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, diastereomerenreine und enantiomerenreine tricyclische Verbindungen sowie ein Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen, bei dem gleichzeitig eine Enantiomerentrennung und Diastereomerentrennung erfolgt, bereitzustellen. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindungen nach Anspruch 1 und das Verfahren nach Anspruch 5. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
  • Die folgende allgemeine Beschreibung der Erfindung bezieht sich überwiegend auf Alkohole. Anstelle der Alkohole lassen sich jedoch ebenfalls Thiole und primäre oder sekundäre Amine einsetzen.
  • Im Schema 1 ist das generelle Verfahren für die Racematspaltung von Alkoholen skizziert. Im ersten Verfahrensschritt wird der zu trennende Alkohol als Gemisch der Stereoisomere mit einer Dicarbonsäure zu einem Halbester umgesetzt. Bei dem zu trennenden Alkohol kann es sich um einen aliphatischen Alkohol, einen aromatischen Alkohol oder einen Alkohol mit gemischten Resten handeln. Das hier beschriebene Verfahren ist auf primäre, sekundäre und auf tertiäre Alkohole anwendbar. Die eingesetzte Dicarbonsäure kann eine aliphatische Dicarbonsäure (C2-C16) sein, die auch Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann. Ebenfalls können aromatische Dicarbonsäuren verwendet werden. Die Carbonsäuren können als freie Dicarbonsäuren oder bevorzugt als Carbonsäureanhydride eingesetzt werden. Auch Dicarbonsäurehalogenide oder Carbonsäurester oder gemischte Monosäurechloriddicarbonsäuren können eingesetzt werden.
  • Bevorzugt werden als Dicarbonsäuren Phthalsäure und substituierte Phthalsäuren wie z. B. 3-Nitrophthalsäure verwendet (J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, 1981 John Wiley & Sons. Inc.). Pyridin-2,3-dicarbonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure können ebenfalls angewendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Phthalsäureanhydrid, 3-Nitrophthalsäureanhydrid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid und den Säurechloriden der vorher genannten Dicarbonsäuren. Am stärksten bevorzugt ist die Verwendung von Phthalsäureanhydrid.
  • Schema 1
    Figure 00030001
  • Es entsteht zunächst ein Halbester A (Schema 1), der dann mit einer enantiomerenreinen bzw. enantiomerenangereicherten Base (Enantiomerenüberschuss 50% ee bis 99.99% ee) versetzt wird. Bevorzugt handelt es sich um aminhaltige Basen. Dabei können sowohl natürliche Basen als auch synthetische Basen verwendet werden. Geeignete natürliche Basen sind zum Beispiel Strychnin, Brucin, Codein, Morphin, Ephedrin, pseudo-Ephedrin, Chinin, Cinchonidin, Cinchonin, Chinidin oder Dihydroa-bietylamin.
  • Geeignete synthetische Basen sind z. B. cis-2-Benzylaminocyclohexanmethanol, 2-Amino-1,2-diphenylethanol, 2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, 1-Phenylethylamin, (1-Naphthyl)ethylamin, 1-Aminotetralin, 1-Aminoindan, (2-Naphtyl)ethylamine, 1-(p-Tolyl)ethylamin, 1-Phenyl-2-(p-Tolyl)ethylamin, alpha-Methyl-4-nitrobenzylamin oder threo-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol. Bevorzugt sind (1-Naphtyl)ethylamin, 1-Phenylethylamin und 1-Aminoindan.
  • Das daraus resultierende Salz B (Schema 1) wird durch Auskristallisation gewonnen und kann je nach erzielter optischer Reinheit aus organischen Lösungsmitteln (bevorzugt Aceton) oder Wasser umkristallisiert werden. Als diastereomerenrein im Sinne der Erfindung wird eine Verbindung mit einem Anteil des gewünschten Diastereomers von mindestens 80%, bevorzugt mindestens 90%, stärker bevorzugt mindestens 95%, noch stärker bevorzugt mindestens 97%, besonders bevorzugt mindestens 99% der Menge aller im Endprodukt enthaltenen Diastereomere betrachtet. Als enantiomerenrein im Sinne der Erfindung wird ein Produkt mit mindestens 90%, stärker bevorzugt 95%, besonders bevorzugt 98% Enantiomerenüberschuss (ee) betrachtet. Die Freisetzung des gewünschten Alkohols erfolgt anschließend durch Umsetzung mit stöchiometrischen Mengen an Base. Typischerweise wird eine wässrige oder alkoholische Base, erhalten durch Lösen eines Alkalis oder Erdalkalihydroxids in Wasser oder Alkoholen, verwendet, bevorzugt KOH in Ethanol.
  • Die Erfindung betrifft die Herstellung enantiomerenreiner bi- und tricyclischer Alkohole, Amine und Thiole (Schema 2 und Schema 3) mit m = 0–6, n = 0–6, k = 0–6. Das Kohlenstoffgrundgerüst kann am Brückenkopf durch ein oder zwei Stickstoffatome substituiert sein. Schema 2
    Figure 00050001
    • X = OH, SH, NH2, NHR, NHAr
  • Bevorzugt sind bicyclische Systeme mit m = 0 oder 1; n = 0 oder 1 und k = 0, 1, 2 oder 3. Besonders bevorzugt sind R-(–)- und S-(+)-3-Hydroxychinuclidin. Die biyclischen Alkohole sind beispielsweise durch Hydratisierung von Dicyclopentadien zugänglich.
  • Besonders bevorzugt ist die Herstellung entsprechend substituierter tricylischer Alkohole, Thiole oder Amine (Schema 3). Diese tricyclischen Verbindungen können in Form unterschiedlicher Diastereomere vorliegen, die jeweils die beiden Enantiomere umfassen können. Von den Diastereomeren werden die Exo/Exo-Formen bevorzugt, von den Enantiomeren ist die (–)-Form bevorzugt. Das Kohlenstoffgrundgerüst kann außerdem noch weitere Substituenten, wie Alkyl, Aryl oder Halogen tragen.
  • Aufgrund der komplexen Struktur der bi- und tricyclischen Verbindungen existieren meist mehrere Diastereomere. So besteht die Schwierigkeit, neben der Racemattrennung auch die anderen Diastereomere sauber abzutrennen. Schema 3
    Figure 00050002
    • X = OH, SH, NH2, NHR, NHAr
    • R = H, Alkyl, Aryl, Halogen
    • R' = H, Alkyl, Aryl, Halogen
    • R'' = H, Alkyl, Aryl, Halogen
  • Die folgenden Experimente wurden durchgeführt:
  • Beispiel 1 – Herstellung von (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol
  • 29.6 g Phthalsäureanhydrid werden in 250 ml THF gelöst und es werden 22.3 g Triethylamin zugegeben. Dann wird eine Lösung des Isomerengemischs von rac-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol zugegeben und es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und verdünnter Salzsäure versetzt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Nach Einengen der organischen Phase wird aus Toluol auskristallisiert. Das Phthalat wird als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute: 93%.
  • 80 g des Phthalats werden in 600 ml Aceton gelöst und unter Rückfluss erwämt. Dann werden 22,6 g (S)-1-(1-Naphthyl)ethylamin zugetropft. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mehrmals mit je 60 ml Aceton gewaschen. Diese enthalten typischerweise noch ca. 10–15% (+)-Enantiomer. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton wird schließlich enantiomerenreines Produkt erhalten, Ausbeute 36%.
  • Zur Freisetzung des Alkohols werden 50 g Naphtylethylammoniumsalz zusammen mit 14,18 g Kaliumhydroxid in 450 ml Ethanol 24 h bei 50°C gerührt. Dann wird das überschüssige Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure zweimal gewaschen. Anschließend wird die toluolische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol wird danach noch durch Feindestillation (Wasserstrahlvakuum, 120°C) gereinigt, Ausbeute 87%, > 99% Diastereomerenreinheit, > 98% Enantiomerenüberschuss (ee).
  • Beispiel 2 – Herstellung von (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol
  • 29.6 g Phthalsäureanhydrid werden in 250 ml THF gelöst und es werden 22.3 g Triethylamin zugegeben. Dann wird eine Lösung des Isomerengemischs von rac-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol zugegeben und es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und verdünnter Salzsäure versetzt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Nach Einengen der organischen Phase wird aus Toluol auskristallisiert. Das Phthalat wird als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute: 93%.
  • 80 g des Phthalats werden in 750 ml Aceton gelöst und unter Rückfluss erwämt. Dann werden 16 g (S)-1-Phenylethylamin zugetropft. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mehrmals mit je 70 ml Aceton gewaschen. Diese enthalten typischerweise noch ca. 10–15% (+)-Enantiomer. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton wird schließlich enantiomerenreines Produkt erhalten, Ausbeute 40%.
  • Zur Freisetzung des Alkohols werden 50 g Phenylethylammoniumsalz zusammen mit 18.8 g Kaliumhydroxid in 500 ml Ethanol 24 h bei 50°C gerührt. Dann wird das überschüssige Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure zweimal gewaschen. Anschließend wird die toluolische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]-decan-9-ol wird danach noch durch Feindestillation (Wasserstrahlvakuum, 120°C) gereinigt, Ausbeute 90%, > 99% Diastereomerenreinheit, > 98% Enantiomerenüberschuss (ee).
  • Beispiel 3 – Herstellung von (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol
  • 29.6 g Phthalsäureanhydrid werden in 250 ml THF gelöst und es werden 22.3 g Triethylamin zugegeben. Dann wird eine Lösung des Isomerengemischs von rac-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol zugegeben und es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und verdünnter Salzsäure versetzt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Nach Einengen der organischen Phase wird aus Toluol auskristallisiert. Das Phthalat wird als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute: 93%.
  • 80 g des Phthalats werden in 700 ml Aceton gelöst und unter Rückfluss erwämt. Dann werden 17,6 g (S)-1-Aminoindan zugetropft. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mehrmals mit je 65 ml Aceton gewaschen. Diese enthalten typischerweise noch ca. 10–15% (+)-Enantiomer. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton wird schließlich enantiomerenreines Produkt erhalten, Ausbeute 42%.
  • Zur Freisetzung des Alkohols werden 50 g Naphtylethylammoniumsalz zusammen mit 15,52 g Kaliumhydroxid in 470 ml Ethanol 24 h bei 50°C gerührt. Dann wird das überschüssige Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml Toluol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure zweimal gewaschen. Anschließend wird die toluolische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol wird danach noch durch Feindestillation (Wasserstrahlvakuum, 120°C) gereinigt, Ausbeute 92%, > 99% Diastereomerenreinheit, > 98% Enantiomerenüberschuss (ee).
  • Vergleichsbeispiel 1 – Versuchte Herstellung von (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol
  • 34,0 g Dibenzoyl-L-Weinsäureanhydrid werden in 200 ml Toluol oder Acetonitril vorgelegt und es werden 15,2 g des Isomerengemischs von rac-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol zugegeben. Es wird 2–3 h bei Rückfluss gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wird entfernt und der ölige Rückstand kann nicht zur Kristallisation gebracht werden (MeOH, iPrOH, MeCN). Der erhaltene ölige Rückstand lässt sich mit gängigen Verfahren unter Verwendung von Methanol, Isopropanol und/oder Acrylnitril nicht zur Kristallisation bringen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 03/041702 [0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Chirality in Industry, herausgegeben von A. N. Collins, G. N. Sheldrake und J. Crosby, Chichester (England) 1992 [0004]
    • - R. Herrmann, Methods of Organic Chemistry [Houben-Weyl], 4th ed. 1996, Vol E21f, Stereoselective Synthesis, S. 5895–5909 [0006]
    • - J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, 1981 John Wiley & Sons, Inc.; S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, University of Notre Dame Press, Notre Dame, London 1972 [0006]
    • - J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, 1981 John Wiley & Sons. Inc. [0011]

Claims (8)

  1. Diastereomerenreine und enantiomerenreine tricyclische Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen mit den folgenden allgemeinen Strukturen I bis III:
    Figure 00090001
    wobei X eines von OH, SH, NH2, NHAlk und NHAr ist, R, R' und R'' unabhängig voneinander jeweils eines von H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Aryl, Fluor, Chlor, Brom und Iod ist, Alk eines von Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen ist und Ar ein Arylrest ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X OH ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R, R und R'' jeweils H sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung in der Exo/Exo-Form vorliegt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (+)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol und (–)-Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02.6]decan-9-ol.
  6. Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen, ausgewählt aus tricyclischen Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und bicyclischen Verbindungen mit den folgenden allgemeinen Strukturen IV bis VII:
    Figure 00090002
    wobei X eines von OH, SH, NH2, NHAlk und NHAr ist, Alk eines von Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen ist, Ar ein Arylrest ist, m, n und k jeweils unabhängig eine Zahl von 0 bis 6 ist, und das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzen einer racemischen Mischung von Diastereomeren, welche die herzustellende Verbindung enthält, mit einer Dicarbonsäure oder einem Dicarbonsäurederivat zu einem Halbester, Halbthioester bzw. Halbamid, b) Umsetzen der Reaktionsproduktmischung aus Schritt a) mit einer enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Base zu einer Salzmischung, c) Abtrennen des Salzes der gewünschten Verbindung durch Aus- und/oder Umkristallisation der Salzmischung aus Schritt b) aus einem Lösungsmittel, d) Freisetzen der gewünschten Verbindung aus dem kristallisierten Salz aus Schritt c) durch Umsetzen mit einer Base, so dass die gewünschte Verbindung im Wesentlichen diastereomerenrein und enantiomerenrein erhalten wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei m 0 oder 1, n 0 oder 1 und k 0, 1, 2 oder 3 ist, bevorzugt m, n und k jeweils 1 ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung R-(–)-3-Hydroxychinuclidin oder S-(+)-3-Hydroxychinuclidin ist.
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