DE60303146T2

DE60303146T2 - Verfahren zur racematspaltung einer sclareolid-vorstufe

Info

Publication number: DE60303146T2
Application number: DE60303146T
Authority: DE
Inventors: Alexandre Huboux
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2023-07-25
Also published as: JP2005534692A; WO2004013069A1; ATE315017T1; CN1592726A; IL161436A; EP1527034B1; AU2003249490A1; US20040192960A1; JP4130822B2; DE60303146D1; CN1277787C; IL161436A0; EP1527034A1; US7019152B2; ES2256781T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Synthese und insbesondere ein Verfahren zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) oder (I')
worin X ein optisch aktives Enantiomer von (2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)methylammonium darstellt; mit einem racemischen [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäurederivat als Ausgangsmaterial. Mit anderen Worten betrifft das erfindungsgemäße Verfahren eine Racematspaltung eines racemischen [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäurederivats mit einem optisch aktiven Enantiomer von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol als Spaltreagenz.
Stand der Technik
[(1R,2R,4aS,8aS)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure, nachfolgend auch als (2R)-Hydroxysäure bezeichnet, kann ein nützlicher Vorläufer für (+)-Sclareolid sein, ein Zwischenprodukt bei der Synthese des Parfumbestandteils (–)-Ambrox^®.
Trotz dieser Tatsache wurden im Stand der Technik nur wenige Verfahren beschrieben, um (2R)-Hydroxysäure oder ein Salz davon durch Racematspaltung von racemischer [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydro naphthalin-1-yl]essigsäure, nachfolgend auch als (2RS)-Hydroxysäure bezeichnet, oder einem Salz davon, herzustellen.
In der EP 550 889 wird ein Verfahren zur Racematspaltung von (2RS)-Hydroxysäure beschrieben, bei dem ein 1-(Aryl)ethylamin als Spaltreagenz verwendet wird. Für das gleiche Verfahren, aber mit dem Natriumsalz der (2RS)-Hydroxysäure als Ausgangsmaterial, beschreiben Koga et al. in Tetrahedron Asymmetry, (1998), 9, 3819, zusätzlich zu dem oben genannten 1-(Aryl)ethylamin die Verwendung bestimmter 1,2- oder 1,3-Aminoalkohole als Spaltreagenzien.
Alle Verfahren des Standes der Technik leiden jedoch an dem Nachteil, dass komplexe Verfahrensschritte nötig sind, die langsame und komplizierte Kristallisationsverfahren und/oder eine Umkristallisierung beinhalten. Folglich sind häufig, wenn nicht gar immer, niedrige Ausbeuten an Endprodukt zu beobachten.
Es besteht daher Bedarf an einem Verfahren, das ein optisch aktives Enantiomer einer (2RS)-Hydroxysäure oder eines Salzes davon liefern kann und eine höhere Effizienz besitzt.
Beschreibung der Erfindung
Zur Beseitigung der Nachteile der obigen Verfahren des Standes der Technik betrifft die vorliegende Erfindung ein hocheffizientes Verfahren zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) oder (I')
worin X ein optisch aktives Enantiomer von (2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)methylammonium darstellt; wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass

a) es die Behandlung von [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure mit einem optisch aktiven Enantiomer von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol oder die Behandlung eines Alkalisalzes von [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure mit einem durch die Umsetzung eines optisch aktiven Enantiomers von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol mit einer Säure mit einem pK_a unter 5 erhältlichen Ammoniumsalz umfasst; und
b) die Behandlung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem die Verbindungen der Formel (I) oder (I') unterschiedliche Löslichkeiten haben.

Der Ausdruck "pK_a" hat die für den Fachmann übliche Bedeutung und bedeutet insbesondere –log₁₀K_a, wobei K_a die Dissoziationskonstante einer Säure bei Standardtemperatur und -druck in Wasser ist.
Verbindung (I) ist ein Salz von [(1R,2R,4aS,8aS)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]acetat, während Verbindung (I') ein Salz von [(1S,2S,4aR,8aR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]acetat ist.
Die Verbindungen (I) und (I') sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol wird nachfolgend auch als Pseudoephedrin bezeichnet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Verwendung eines optisch aktiven Enantiomers des Pseudoephedrins oder eines wie oben definierten Ammoniumsalzes zur Racematspaltung von (2RS)-Hydroxysäure bzw. einem Alkalisalz davon. Mit anderen Worten betrifft sie ein Verfahren zum Erhalt eines optisch aktiven Enantiomers von (2RS)-Hydroxysäure oder einem Alkalisalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass (2RS)-Hydroxysäure oder ein Alkalisalz davon mit einem optisch aktiven Enantiomer des Pseudoephedrins bzw. einem wie oben definierten Ammoniumsalz davon umgesetzt wird.
Das racemische Ausgangsmaterial, d. h. (2RS)-Hydroxysäure oder ein Alkalisalz davon, kann durch Hydrolyse von (3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)-3a,6,6,9a-Tetramethyldecahydronaphto[2,1-b]furan-2(1H)-on, auch als (±)-Sclareolid bekannt, erhalten werden.
Die Hydrolyse kann nach jedem gängigen, im Stand der Technik beschriebenen Verfahren erfolgen, beispielsweise wie bei Koga et al. in Tetrahedron Asymmetry, (1998), 9, 3819 oder bei Goro et al. in der EP 550 889 beschrieben. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse durch Behandlung des (±)-Sclareolids mit einer Alkalibase wie NaOH, KOH oder LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, um das entsprechende Alkalisalz der (2RS)-Hydroxysäure zu erhalten. Falls gewünscht, kann das Alkalisalz in (2RS)-Hydroxysäure überführt werden, indem man Ersteres mit einer Säure, vorzugsweise einer starken anorganischen Säure wie HCl, HBr, H₂SO₄, HNaSO₄, HKSO₄, HNO₃, H₃PO₄, HPF₆, HBF₄, HClO₄, para-Toluolsulfonsäure (TsOH), Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen behandelt.
Wenn das eingesetzte Ausgangsmaterial ein Alkalisalz der (2RS)-Hydroxysäure ist, dann ist das Salz vorzugsweise ein Na⁺-, K⁺- oder Li⁺-Salz und ganz besonders bevorzugt ein Na⁺-Salz.
Wie oben erwähnt, wird als Spaltreagenz ein optisch aktives Enantiomer von Pseudoephedrin eingesetzt, nachfolgend auch als Pseudoephedrin-Enantiomer bezeichnet. Dieses Pseudoephedrin-Enantiomer kann in Form der freien Base oder als Ammoniumsalz eingesetzt werden.
Das Pseudoephedrin-Enantiomer kann das (1S,2S)- oder das (1R,2R)-2-Methylamino)-1-phenyl-1-propanol sein. Die Enantiomerenreinheit, oder Enantiomerenüberschuss (e.e.), des eingesetzten Pseudoephedrin-Enantiomers beeinflusst die Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens, je höher der e.e.-Wert für das Pseudoephedrin-Enantiomer ist, desto effizienter ist die Racematspaltung der (2RS)-Hydroxysäure oder des Alkalisalzes davon. Vorzugsweise hat das Pseudoephedrin-Enantiomer einen e.e.-Wert von mehr als 50 % oder besonders bevorzugt von mehr als 95 % oder sogar mehr als 98 %.
Wenn bei der erfindungsgemäßen Racematspaltung (2RS)-Hydroxysäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann wird das Pseudoephedrin-Enantiomer als freie Base eingesetzt. Wenn alternativ ein Alkalisalz der (2RS)-Hydroxysäure verwendet wird, dann wird das Pseudoephedrin-Enantiomer in Form eines Ammoniumsalzes eingesetzt. Das Ammoniumsalz des Pseudoephedrin-Enantiomers kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als vorgebildetes Salz eingesetzt werden, oder es kann in situ durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure, beispielsweise in einer Menge von ungefähr einem Protonenäquivalent pro freier Base, gebildet werden. Geeignete Säuren haben einen pK_a unter 5 und vorzugsweise zwischen 5 und –12. Nicht einschränkende Beispiele für solche Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HX, wobei X ein Halogenid ist, H₂SO₄, HNO₃, H₃PO₄, HPF₆, HBF₄, HClO₄, C₁-C₁₀-Sulfonsäuren und C₁-C₁₀-Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren. Insbesondere sind zu nennen HCl, HBr, HClO₄, H₂SO₄, HNaSO₄, HKSO₄, HNO₃, H₃PO₄, HPF₆, HBF₄, para-Toluolsulfonsäure (TsOH), Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure oder Propionsäure.
Nicht einschränkende Beispiele für das Anion des Ammoniumsalzes können dementsprechend Cl^–, Br^–, ClO₄ ^–, SO₄ ^2–, HSO₄ ^–, NO₃ ^–, H₂PO₄ ^–, HPO₄ ^2–, PF₆ ^–, BF₄ ^–, ClO₄ ^–, para-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Acetat oder Propionat sein.
Das Pseudoephedrin-Enantiomer kann in irgendeiner der oben genannten Formen in einer Menge zwischen 0,35 und 1,2 Moläquivalent, bezogen auf die (2RS)-Hydroxysäure oder das Alkalisalz der (2RS)-Hydroxysäure, zugegeben werden, vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,5 und 1,0 Äquivalent, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,6 und 0,8 Äquivalent.
Das Prinzip der vorliegenden Racematspaltung basiert auf dem Löslichkeitsunterschied der diastereomeren Salze der Formel (I) oder (I'). Es ist daher möglich, bevorzugt nur eine der Verbindungen der Formel (I) oder (I') auszufällen.
Es wurde gefunden, dass der Niederschlag, wenn das (1R,2R)-Pseudoephedrin eingesetzt wird, im Allgemeinen überwiegend die Verbindung der Formel (I) (worin X ((1R,2R)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)methylammonium darstellt) enthält und die Mutterlauge überwiegend die Verbindung der Formel (I') enthält. Wenn umgekehrt das (1S,2S)-Pseudoephedrin eingesetzt wird, enthält die Mutterlauge überwiegend die Verbindung der Formel (I) und der Niederschlag enthält überwiegend die Verbindung der Formel (I').
Unter "überwiegend die Verbindung" werden hier wenigstens 60 %, vorzugsweise wenigstens 75 % oder sogar wenigstens 95 % der Verbindung der Formel (I) oder (I') verstanden.
Die Racematspaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der Formel (I') unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische C₆-C₉-Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Benzol, C₆-C₁₀-Mineralölfraktionen oder -Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Heptan, halogenierte C₁-C₂-Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan, C₄-C₁₀-Ether wie Tetrahydrofuran, Anisol, tert.-Amylmethylether oder tert.-Butylmethylether, C₃-C₁₀-Ester wie Ethylacetat, Ethylpropionat oder Isopropylacetat, C₃-C₁₀-Alkohole wie Isopropanol oder Cyclohexylmethanol, oder Mischungen davon. Diese Lösungsmittel können wasserfrei sein oder bis zu 50 % ihres Eigengewichts Wasser enthalten. Unter "wasserfreies Lösungsmittel" wird hier ein Lösungsmittel verstanden, das weniger als 1 % oder sogar weniger als 0,5 % seines Eigengewichts an Wasser enthält.
Vorzugsweise wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wasserfreiem Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol, Benzol oder Cyclohexan.
Wie oben erwähnt, sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder (I') nützliche Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von (+)-Sclareolid ((3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-Tetramethyldecahydronaphtho[2,1-b]furan-2(1H)-on) bzw. (–)-Sclareolid ((3aS,5aR,9aR,9bS)-3a,6,6,9a-Tetramethyldecahydronaphtho[2,1-b]furan-2(1H)-on).
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (I') zur Synthese von (+)-Sclareolid bzw. (–)-Sclareolid und insbesondere ein Verfahren zum Erhalt von (+)-Sclareolid oder (–)-Sclareolid, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst

i) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I') mit einer Säure mit einem pK_a unter 5, und anschließend
ii) eine Wärmebehandlung bei einer Temperatur zwischen 60 °C und 150 °C.

Dieses Verfahren ermöglicht die Umwandlung von Verbindung (I) in (+)-Sclareolid oder von Verbindung (I') in (–)-Sclareolid. Dieses Verfahren kann nach einem beliebigen Standardverfahren zur Bildung eines Lactons aus einer Hydroxysäure oder einem Salz davon durchgeführt werden.
Beispielsweise kann die Umwandlung von Verbindung (I) in (+)-Sclareolid dadurch erfolgen, dass die Verbindung der Formel (I) zur Gewinnung der (2R)-Hydroxysäure beispielsweise bei Raumtemperatur mit einer starken Mineralsäure, wie sie oben definiert ist, behandelt wird. Nicht einschränkende Beispiele für solche Säuren sind HCl, HBr, HClO₄, H₂SO₄, HNaSO₄, HKSO₄, HNO₃, H₃PO₄, HPF₆, HBF₄, C₁-C₁₀-Sulfonate wie para-Toluolsulfonsäure (TsOH), Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen.
Anschließend wird die (2R)-Hydroxysäure mit einer katalytischen Menge einer Säure wie Essigsäure oder Propionsäure behandelt, es kann aber auch eine starke Säure verwendet werden. Die starke Mineralsäure wird in Mengen zwischen 0,95 und 1,05 Protonenäquivalenten eingesetzt, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), und die katalytische Säure vorzugsweise in Mengen zwischen 0,01 und 0,15, vorzugsweise zwischen 0,03 und 0,10 Protonenäquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), jedoch können auch größere Mengen katalytische Säuren eingesetzt werden.
Dieser Reaktionsschritt erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Nicht einschränkende Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen C₆-C₉-aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, C₆-C₁₀-Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Cyclohexan, C₄-C₁₀-Ether oder Mischungen davon. Aromatische Lösungsmittel sind jedoch bevorzugt. Während der Bildung des (+)-Sclareolids kann es zweckmäßig sein, das gebildete Wasser abzuziehen, z. B. durch azeotrope Destillation.
Die Temperatur, bei der die Umwandlung der (2R)-Hydroxysäure in das (+)-Sclareolid durchgeführt werden kann, liegt zwischen 60 °C und 150 °C, vorzugsweise zwischen 95 °C und 125 °C.
Alternativ lässt sich die Umwandlung in (+)-Sclareolid erreichen, indem man die Verbindung der Formel (I) direkt mit einem Überschuss einer starken Säure, beispielsweise in einer Menge zwischen 1,01 und 1,15 Protonenäquivalenten, bezogen auf Letztere, und bei einer Temperatur zwischen 60 °C und 150 °C umsetzt.
Es versteht sich, dass die gleichen Verfahren, die oben beschrieben sind, auch zum Erhalt von (–)-Sclareolid verwendet werden können.
Wenn man bedenkt, dass die racemische (2RS)-Hydroxysäure oder ein Salz davon als Ausgangsmaterial aus dem racemischen (±)-Sclareolid erhalten werden kann, ermöglicht es ein Verfahren, das die folgenden Reaktionsschritte umfasst:

I) Hydrolyse, wie oben beschrieben, von (±)-Sclareolid zu der entsprechenden (2RS)-Hydroxysäure oder einem Alkalisalz davon mittels einer Alkalibase;
(II) ein Verfahren wie oben definiert zur Isolierung einer Verbindung der Formel (I) oder (I'); und
(III) Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder (I') in (+)-Sclareolid bzw. (–)-Sclareolid mit einem wie oben definierten Verfahren;

Übliche Ausbeuten eines solchen Verfahrens, das ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist, betragen etwa 80 %, bezogen auf die Menge (+)-Sclareolid oder (–)-Sclareolid im racemischen Ausgangssclareolid, oder beispielsweise sogar mehr als 90 %. Ein üblicher e.e.-Wert für (+)-Sclareolid oder (–)-Sclareolid, wie er am Ende dieser besonderen Ausführungsform der Erfindung erhalten wird, liegt höher als 50 %, vorzugsweise jedoch höher als 90 % oder sogar höher als 95 %. Solche Ergebnisse sind angesichts des oben zitierten Standes der Technik ziemlich unerwartet.
Die Erfindung wird nun mit Hilfe der folgenden Beispiele näher beschrieben, wobei die Abkürzungen die für den Fachmann übliche Bedeutung haben, die Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind, die Daten für die ¹H-NMR-Spektren bei 400 MHz und die Daten für die ¹³C-NMR-Spektren bei 100 MHz in DMSO aufgenommen wurden, die chemische Verschiebung δ in ppm bezogen auf TMS als Standard angegeben ist, die Kopplungskonstanten J in Hz ausgedrückt sind und alle Abkürzungen die dem Fachmann bekannte übliche Bedeutung haben.
Beispiel 1
Isolierung von (1R,2R)-1-Hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium-[(1R,2R,4aS,8aS)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]acetat (eine Verbindung der Formel (I))
In einen 2-Liter-Dreihalsrundkolben mit Rückflusskühler und mechanischem Rührer, der 1,0 l trockenes Tetrahydrofuran (THF) enthielt, wurden 268,4 g (1,00 mol) (2RS)-Hydroxysäure (erhalten gemäß EP 550889 ) und 119,8 g (0,725 mol) (1R,2R)-Pseudoephedrin gegeben. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann wurde die Temperatur innerhalb von 2 h 30 min allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag zweimal mit 250 ml trockenem THF gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was 199,1 g (0,459 mol, Ausbeute = 92 %) des Titelsalzes ergab.
¹H-NMR: 7,35-7,23 (m, 5H, Ph-H); 4,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH(OH)); 2,69 (dq, J = 7,6 und 6,6 Hz, 1H, CH(NH₂(CH₃))); 2,36 (s, 3H, NH₂CH₃); 2;33 (dd, J = 16, 4,2 Hz, 1H, CHCOO); 2.02 (dd, J = 16, 6,3 Hz, 1H, CHCOO); 1,75 (dd, J = 6,3, 4,2 Hz, 1H, CH(CH₂)COO); 1,72-1,03 (m, 10H, 5 CH₂); 0,96 (s, 3H, CH₃CH(OH)); 0,91 (m, 1H, CHC(CH₃)₂); 0,84 (s, 3H, C(CH₃)₂); 0,76 (s, 3H, C(CH₃)₂); 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃CHNH₂(CH₃)); 0,73 (s, 3H, CCH₃).
¹³C-NMR: 176,6 (s); 143,1 (s); 127,8 (d); 127,1 (d); 127,0 (d); 75,6 (d); 70,9 (s); 60,2 (d); 56,3 (d); 55,5 (d); 43,7 (t); 41,4 (t); 38,57 (s); 37,9 (t); 33.2,(q); 32,8 (s); 32,5 (q); 30,5 (t); 24,0 (q); 21,3 (q); 19,9 (t); 17,9 (t); 14,9 (q); 14,4 (q).
Beispiel 2
Umwandlung von (1R,2R)-1-Hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium-[(1R,2R,4aS,8aS)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]acetat in (+)-Sclareolid
Zu einer Suspension von 199,1 g der entsprechend Beispiel 1 erhaltenen Verbindung der Formel (I) in 550 g Toluol wurden bei T = 20-5 °C und innerhalb von 30 Minuten 230 g 10%ige wässrige Schwefelsäure getropft. Die Reaktionsmischung wurde auf 50 °C erhitzt und nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die organische Phase zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen.
Zu der Toluolphase, die die freie (2R)-Hydroxysäure enthielt, wurden 6,9 g Essigsäure gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2,75 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei eine Dean-Stark-Falle verwendet wurde, um Wasser azeotrop abzutrennen. Nach Beendigung des Rückflusses wurde die Reaktionsmischung auf etwa 50 °C abgekühlt und mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml 3%iger wässriger NaHCO₃ gewaschen. Auf diese Weise wurde eine organische Phase erhalten, die nach Abdampfen des Lösungsmittels 113,6 g (91 Ausbeute) (+)-Sclareolid mit einer Reinheit von > 98 % und einem e.e. = 99 lieferte, wobei Reinheit und e.e. mittels chiraler GC erhalten wurden.
Die NMR-Spektren des so erhaltenen Produkts entsprachen denen des Standes der Technik.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder (I')
worin X ein optisch aktives Enantiomer von (2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)methylammonium darstellt.
Verfahren zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) oder (I') gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass a) es die Behandlung von [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure mit einem optisch aktiven Enantiomer von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol oder die Behandlung eines Alkalisalzes von [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetra-methyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure mit einem durch die Umsetzung eines optisch aktiven Enantiomers von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol mit einer Säure mit einem pK_a unter 5 erhältlichen Ammoniumsalz umfasst; und b) die Behandlung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem die Verbindungen der Formel (I) oder (I') unterschiedliche Löslichkeiten haben.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel ein aromatisches C₆-C₉-Lösungsmittel, eine C₆-C₁₀-Mineralölfraktion oder ein C₆-C₁₀-Kohlenwasser stoff, ein halogeniertes C₁-C₂-Lösungsmittel, ein C₄-C₁₀-Ether, ein C₃-C₁₀-Ester, ein C₃-C₁₀-Alkohol oder eine Mischung davon ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wasserfreiem Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol, Benzol oder Cyclohexan.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das optisch aktive Enantiomer von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol (1R,2R)-2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol oder (1S,2S)-2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Säure mit einem pK_a unter 5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus HX, worin X ein Halogenid ist, H₂SO₄, HNO₃, H₃PO₄, HPF₆, HBF₄, HClO₄, C₁-C₁₀-Sulfonsäuren und C₁-C₁₀-Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren.
Verwendung eines optisch aktiven Enantiomers von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol oder einem durch die Umsetzung eines optisch aktiven Enantiomers von 2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol mit einer Säure mit einem pK_a unter 5 erhältlichen Ammoniumsalz zur Racematspaltung von [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure bzw. einem Alkalisalz davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (I') gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial zur Herstellung von (+)-Sclareolid bzw. (–)-Sclareolid.
Verfahren zum Erhalt von (+)-Sclareolid oder (–)-Sclareolid, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst i) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I') gemäß Anspruch 1 mit einer Säure mit einem pK_a unter 5 und ii) eine Wärmebehandlung bei einer Temperatur zwischen 60 °C und 150 °C.
Verfahren zum Erhalt von (+)-Sclareolid oder (–)-Sclareolid, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst I) die Hydrolyse von (±)-Sclareolid zur entsprechenden [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)-2-Hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalin-1-yl]essigsäure oder einem Salz davon, II) ein Verfahren nach Anspruch 2 und III) ein Verfahren nach Anspruch 8.