SK8202002A3 - Substituted norbornylamino derivatives, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics - Google Patents

Substituted norbornylamino derivatives, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics Download PDF

Info

Publication number
SK8202002A3
SK8202002A3 SK820-2002A SK8202002A SK8202002A3 SK 8202002 A3 SK8202002 A3 SK 8202002A3 SK 8202002 A SK8202002 A SK 8202002A SK 8202002 A3 SK8202002 A3 SK 8202002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
exo
methanoinden
endo
amine
octahydro
Prior art date
Application number
SK820-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Jan-Robert Schwark
Klaus Wirth
Hans-Willi Jansen
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of SK8202002A3 publication Critical patent/SK8202002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes

Description

Substituované norbornylaminové deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv alebo diagnostík
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných norbornylaminových derivátov s atómom dusíka v exo-konfigurácii, s endo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom, rovnako ako aj substituovaných norbornylaminových derivátov s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiva alebo diagnostika.
Doterajší stav techniky
Patentový spis US 4 024 274 (HOE 74/F018) opisuje norbonylaminy podobného štruktúrneho typu, avšak s neznámou priestorovou štruktúrou, ktoré vykazujú dobré diuretické a saluretické vlastnosti.
Pri screeningu mnohých príkladov v uvedenom spise bolo nápadné, že niektoré zlúčeniny tohto štruktúrneho typu silne inhibovali sodík/protónový menič subtypu 3 (NHE3). Najúčinnejšia zlúčenina sa potom testovala na salidiuretickú účinnosť, ale prekvapivo sa nedal dokázať žiadny salidiuretický účinok, takže súvislosť medzi NHE3-aktivitou a salidiurézou sa nemohla preukázať.
Pretože priestorová štruktúra tricyklu nebola známa, existovala možnosť štyroch enantiomérnych párov, teda celkove ôsmych rôznych priestorových štruktúr. U týchto enantiomérnych párov sa ukázalo, že iba dva páry vykazujú silný NHE3-inhibičný účinok, zatiaľ čo obidva zvyšné páry enantiomérov nemajú takmer žiadne NHE3-blokačné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných norbornylaminových derivátov s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom vzorca la
(I) (la) kde
A je (Ci-C4) -alkylénová skupina;
51 je voľný elektrónový pár alebo (C1-C4) -alkylová skupina;
52 je (C1-C4)-alkylová skupina alebo atóm vodíka;
pričom keď S1 a S2 znamenajú alkylovú skupinu, X' vo výslednom zoskupení [ —(S1S2)—X-] zodpovedá farmakologicky prijateľnému aniónu alebo trifluóracetátu;
B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý môže byť raz alebo niekoľkokrát nezávisle od seba substituovaný oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, (C1-C4)-alkoxylovou skupinou alebo (C1-C4)-alkylovou skupinou;
a
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CN, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R11, skupina -CONRUR12, skupina -SOrR11, skupina -SOsNR1^12, (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxylová skupina, (C:i-C4)-alkoxy- (Ci~C4)-alkylová skupina, (Cú-CJ -alkoxy- (Ci~C4) -alkyloxylová skupina, hydroxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkoxylová skupina alebo fenyloxylová skupina, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi od seba nezávislými substituentmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a metoxylovej skupiny;
aminoskupina, (C1-C4)-alkylaminoskupina, di-(C1-C4)-alkylaminoskupina, amino- (Ci~C4) -alkylová skupina, di- (C1-C4) -alkylamino- (Ci-CJ -alkylová skupina, (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4)alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (C1-C4) -alkylová s kupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
r je 0, 1 alebo 2;
s je 1 alebo 2;
alebo
dvojice R1 a R2, R2 a R3, R3 a r4, alebo R4 a R
môžu tvoriť skupinu -0-( :ch2) n~0—;
n je 1 alebo 2;
a
pritom zvyšné skupiny R1, R2, R3, R4 alebo R5
nezávisle od seba sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R11, skupina -CONR1XR12, skupina -SOrRn, skupina -SOsNRnR12, (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxylová skupina, (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkoxylová skupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina, aminoskupina, (C1-C4) -alkylaminoskupina, di-(C1-C4)-alkylaminoskupina, amino-(C1-C4) -alkylová skupina, di-(C1-C4) -alkylamino- (Cx—C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkylamino-(C1-C4)-alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
r je 0, 1 alebo 2;
s je 1 alebo 2;
s výnimkou benzyl(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu;
takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí alebo trifluóracetátov.
Výhodné sú zlúčeniny s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s encto-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca la,
kde
A je (Ci—C2)—a1ky1énová skupina;
s1 je voľný elektrónový pár alebo metylová skupina;
s2 je atóm vodíka;
B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný alebo
šesťčlenný kruh;
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, aminoskupina, hydroxymetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
alebo
R2 a R3 spoločne tvoria skupinu -O-CH2-O-;
a zvyšné skupiny R1, R4 a R5 nezávisle od seba môžu byť atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupina, nitroskupina, (C2-C2) -alkoxylová skupina, aminoskupina, (Ci-C2)-alkylaminoskupina alebo di-(Ci~C2)-alkylaminoskupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
s výnimkou benzyl(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu;
takisto ako ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
Obzvlášť sú výhodné zlúčeniny s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s encŕo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca la, kde
A je (Ci-C2)-alkylénová skupina;
51 je voľný elektrónový pár;
52 je atóm vodíka;
B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný alebo šesťčlenný kruh;
R1, R3 a R5 sú atómy vodíka;
a R2 a R4 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metoxylová skupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
alebo
R2 a R3 spolu tvoria skupinu -O-CH2-O-;
a
R1, R4 a R5 sú atómy vodíka;
s výnimkou benzyl(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu;
takisto ako ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
Obzvlášť sú výhodné nasledujúce zlúčeniny s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným kruhom vzorca la:
exo/endo-(3-chlórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4 , 7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo- (rac)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(+)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(-)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lW-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3#-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo- (3a, 4,5, 6,7,7a-hexahydro-l/7-4, 7-metanoindén~5-yl) - (3-metoxybenzyl)amin, exo/endo-(3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-metanoindén-5-yl)- (3-metoxybenzyl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-yl)-(3-metoxybenzyl) amín, exo/endo-(3,5-difluórbenzyl)-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amín, exo/exo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, a
exo/exo-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
Najviac zo všetkého sú výhodné nasledujúce zlúčeniny s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I:
exo/endo-(3-chlórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo- (3-fluórbenzyl) - (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-3íf-4, 7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(rac)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-( + )-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-yl)-(3-metoxybenzyl)amin, exo/endo-(-)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin a exo/endo-(3,5-difluórbenzyl) -(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, takisto ako ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú pritom do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, ako napríklad halogenidy, obzvlášť hydrochloridy, laktáty, sírany, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty, p-toluénsulfonáty, adipáty, fumaráty, glukonáty, glutamáty, glycerolfosfáty, maleináty a pamoáty. Táto skupina zodpovedá taktiež farmakologicky prijateľným aniónom. Do úvahy však prichádzajú aj trifluóracetáty.
Pokiaľ zlúčenina vzorca I alebo vzorca ľa obsahuje jedno alebo niekoľko asymetrických centier, môžu tieto zlúčeniny existovať ako v konfigurácii S, tak aj v konfigurácii R. Zlúčeniny môžu existovať vo forme optických izomérov, diastereoizomérov, racemátov alebo ich zmesí. Vždy však musí byť amínový substituent v polohe exo a anelovaný kruh musí byť v polohe endo, respektíve exo.
Spomenuté alkylové alebo alkylénové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I alebo vzorca ľa, vyznačujúceho sa tým, že
a) zlúčenina vzorca II alebo vzorca Ila
(II) sa v prítomnosti vhodného taktiež Lewisovej kyseliny podrobí redukčného
a pokiaľ zlúčeninou možno vzorca III, čím vzniknú priamo zlúčeniny vzorca I alebo la,
nezávisle pričom S1, týmto, zat
skupina skupina, reprezentuj ú je atóm vodíka seba A' je väzba majú význam uvedený pred alebo alebo spolu s atómom uhlíka karbonylovej skupiny toľko atómov uhlíka ako
A opísané pred týmto;
alebo získaný medziprodukt vzorca IV alebo IVa
b) zo zlúčenín vzorca
(C1-C4) -alkylova alebo tosylátový pričom keď atóm dusíka,
skupina, vznikne óniový ktorému je priradený napríklad chloridový ión, sa izoluje a potom sa pomocou vhodných redukčných činidiel prevedie na zlúčeniny vzorca I alebo la, alebo
c) zlúčenina vzorca II alebo Ha sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom vzorca V
(V) kde U je nukleofilne substituovateľná skupina ako atóm chlóru, brómu a jódu alebo mesylát, tosylát, triflát alebo iná dobre nahraditeľná skupina, a ostatné zvyšky majú význam uvedený pred týmto, evšak tu zodpovedá atómu uhlíka karbonylovej skupiny atóm uhlíka, viazaný na U, s výhodou v prítomnosti r.uklecfilných zásad ako je diizopropyl etylamín, alebo
d) amidy karboxylových kyselín vzorca VI alebo Vla
(VI) (Vla) kde A* je väzba alebo (C1-C3)-alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované pred týmto, sa redukujú na zodpovedajúce amíny;
alebo
e) zlúčeniny vzorca I alebo la, kde S1 je voľný elektrónový pár a S2 je atóm vodíka, sa monoalkylujú alebo dialkylujú alkylačnými činidlami vzorca VII
S* - U (VII), kde S* je (Ci-C4)-alkylová skupina a U má význam uvedený pred týmto, čim vznikajú terciárne aminy alebo kvartérne amóniové soli;
alebo
f) dicyklopentadienylový komplex platiny vzorca VIII
(VIII) sa podrobí reakcii s aminmi
týmto, pričom nezávisle majú význam uvedený pred
A' je väzba alebo (C1-C3)-alkylová skupina a A je atóm vodíka alebo (C1-C3)-alkylová skupina, a A' a A spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viaže atóm dusíka, reprezentujú toľko atómov uhlíka ako zvyšok A opísaný pred týmto;
pričom sa vzniknutý medziprodukt redukuje na zlúčeniny vzorca I (J.K. Stille, D.B. Fox, J. Am. Chem. Soc. 1970 (92), 1274);
a pripravené zlúčeniny I a la sa prípadne prevedú na farmaceutický prijateľnú soľ alebo trifluóracetát.
Patentový spis US 4 024 274 (HOE 74/F018) opisuje norbornylaminy podobného štruktúrneho typu, avšak s neznámou priestorovou štruktúrou, ktoré vykazujú dobré diuretické a saluretické vlastnosti .
Pri screeningu mnohých príkladov v uvedenom spise bolo nápadné, že niektoré zlúčeniny tohto štruktúrneho typu silno inhibovali sodík/protónový menič subtypu 3 (NHE3). Najúčinnejšia zlúčenina sa potom testovala na salidiuretickú účinnosť, ale prekvapivo nebolo možné dokázať žiadny salidiuretický účinok, takže súvislosť medzi NHE3 aktivitou a salidiurézou sa nemohla preukázať.
Pretože priestorová štruktúra tricyklu nebola známa, existovala možnosť štyroch enantiomérnych párov, teda celkove ôsmych rôznych priestorových štruktúr. U týchto enantiomérnych párov sa ukázalo, že iba dva páry vykazujú silný NHE3-inhibičný účinok, zatiaľ čo obidva zvyšné páry, enentiomérov nemajú takmer žiadne NHE3-blokačné vlastnosti. Rôntgenoštruktúrna analýza ukázala, že u najviac NHE3-aktívneho páru enantiomérov ide o zlúčeniny s definovanou exo-konfiguráciou atómu dusíka a definovanou endoaneláciou päťčlenného kruhu. Pár enantiomérov, ktorý je trochu menej aktívny, má definovanú exo-konfiguráciu atómu dusíka a definovanú exo-aneláciu päťčlenného kruhu. Obidva zvyšné páry enantiomérov s definovanou endo/exo-, respektíve endo/endo-konfiguráciou nevykazujú takmer žiadny NHE3-inhibičný účinok.
Ďalej bolo prekvapujúce to, že definované oddelené enantioméry jednej zo zlúčenín, uvedených v príkladoch uskutočnenia, v ktorých je definovaná exo-konfigurácia atómu dusíka a definovaná endo-anelácia päťčlenného kruhu, majú podobnú NHE3-aktivitu.
Vďaka zrkadlovému priestorovému usporiadaniu týchto enantiomérov by sa totiž dal očakávať veľký rozdiel v aktivitách.
V protiklade k známym inhibitorom sodík/protónového meniča subtypu 3 podľa EP-OS 825 178 (HOE 96/F226), ktoré reprezentujú relatívne polárne štruktúry a zodpovedajú acylguanidínovému typu (J.-R. Schwark a spol., Eur. J. Physiol. (1998), 436, 797), sa u zlúčenín podľa vynálezu jedná o prekvapivo lipofilné látky, ktoré nie sú acylguanidinového typu a ktoré reprezentujú úplne nové štruktúry, inhibujúce NHE3. Po už zmienených acylguanidínoch a po oneskorene pôsobiacom squalamine (M. Donowitz a spol., Am. J. Physiol. 276 (Celí Physiol. 45): C136-C144; aktivita sa pozorovala po jednej hodine) sa podľa našej literárnej rešerže jedná iba o tretiu doteraz známu skupinu NHE3-inhibitorov. V porovnaní so známymi NHE3-inhibítormi uvedenými pred týmto sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú vyššou priestupnosťou membránami a neoneskoreným účinkom.
NHE3 sa našiel u rôznych druhov, obzvlášť v žlči, črevách a obličkách (Larry Fliegel a spol., Biochem. Celí. Biol. 76: 735-741, 1998), jeho prítomnosť však bola dokázaná aj v mozgu (E. Ma a spol., Neuroscience 79: 591-603).
Zlúčeniny vzorca I alebo ľa podľa vynálezu sú vhodné na použitie ako hypertenzíva na liečbu primárnej a sekundárnej hypertenzie.
Okrem toho môžu tieto zlúčeniny samostatne alebo v kombinácii s NHE-inhibítormi, špecifickými voči inému subtypu, zmenšovať alebo zabraňovať ischemickému poškodeniu orgánov, ktoré sú akútne alebo chronicky málo zásobované kyslíkom.
Hodia sa teda ako liečivá napríklad pri operatívnych zákrokoch (napríklad pri transplantácii obličiek a pečene, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím aj počas neho, na ochranu odobratých orgánov napríklad pri manipulácii s nimi alebo pri ich uchovávaní vo fyziologických roztokoch, takisto ako aj pri prenose do organizmu príjemcu) alebo pri akútnom alebo chronickom zlyhaní obličiek. Obzvlášť výhodne je možné zamedziť ischemickému poškodeniu čreva.
V súlade so svojím ochranným pôsobením proti ischemický spôsobeným poškodeniam, zlúčeniny podľa vynálezu sú potenciálne vhodné taktiež ako liečivá na terapiu ischémií nervového systé14 mu, obzvlášť centrálnej nervovej sústavy, pričom sú vhodné na liečbu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sa zlúčeniny vzorca I alebo la takisto hodia na liečbu rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Zlúčeniny podľa vynálezu ďalej vyvolávajú zlepšenie motoriky dýchania, a preto sa môžu použiť pri nasledujúcich klinických stavoch a ochoreniach: poruchy centrálnej motoriky dýchania (napríklad centrálna zástava dychu, náhla smrť u detí, pooperačná hypoxia), muskulárne podmienené dýchacie poruchy, dýchacie poruchy po dlhodobom umelom dýchaní, dýchacie poruchy pri adaptácii na vysokú nadmorskú výšku, obštruktívne a zmiešané formy zástavy dychu v spánku, akútne a chronické choroby pľúc, spojené s hypoxiou a hyperkapniou.
Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú taktiež svalový tonus horných ciest dýchacích, takže potláčajú chrápanie.
Osvedčuje sa kombinácia NHE-inhibítora s inhibítorom karboanhydrázy (napríklad s acetoazolamidom), ktorý vyvoláva metabolickú acidózu a tým zvyšuje dýchací výkon; táto kombinácia je výhodná tým, že sa vyznačuje zosilneným účinkom pri menšom množstve účinnej látky.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú mierne preháňavý účinok, a preto sa môžu s výhodou použiť ako preháňadlo alebo pri hroziacom upchatí čreva, pričom ja obzvlášť výhodné, že sa zabráni ischemickým poškodeniam, spojeným s takýmto upchatím.
Taktiež existuje možnosť prevencie tvorby žlčových kameňov.
Okrem toho zlúčeniny vzorca I alebo vzorca la podľa vynálezu vykazujú inhibitívnu účinnosť voči proliferácii buniek, napríklad na proliferáciu fibroplastov a proliferáciu buniek hladkého cievneho svalstva. Preto zlúčeniny vzorca I alebo vzorca la podľa vynálezu pripadajú do úvahy ako cenné liečivá pri ochoreniach, v ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je proliferácia buniek, a môžu sa preto použiť ako antiaterosklerotiká, liečivá proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, proti endoteliálnej dysfunkcii, alebo proti hypertrofiám a hyperplaziám orgánov, obzvlášť proti hyperplazii alebo hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné inhibítory bunkového Na/H-antiportu, ktorého hladina pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) je zvýšená i v bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké nástroje, použiteľné napríklad ako diagnostiká na určenie a rozlíšenie určitých foriem hypertenzie, ale taktiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny vzorca I alebo vzorca la vhodné na preventívnu terapiu, zabraňujúcu vznik vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.
Okrem toho sa zistilo, že NHE-inhibítory majú priaznivý vplyv na sérumlipoproteíny. Všeobecne sa uznáva, že na vznik arteriosklerotických zmien v cievach, obzvlášť koronárneho ochorenia, sú podstatným rizikovým faktorom príliš vysoké hladiny tukov v krvi, tzv. hyperlipoproteinémia. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má preto zníženie zvýšenej hladiny sérumlipoproteínov mimoriadny význam. Zlúčeniny podľa vynálezu možno preto využiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien, pretože vyraďujú jeden z rizikových faktorov.
Na túto ochranu ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sa tak zlúčeniny vzorca na prevenciu a terapiu nézy a aterosklerózy,
I alebo la koronárnych hypertrofie stávajú cennými liečivami obehových spazmov, aterogelavej komory a dilatovanej kardiomyopatie, a trombotických ochorení.
Uvedené zlúčeniny nájdu výhodné uplatnenie pri príprave liečiva na prevenciu a terapiu zástav dychu v spánku a muskulárne podmienených dýchacích porúch; pri príprave liečiva na prevenciu a terapiu chrápania; pri príprave liečiva na znižovanie krvného tlaku; pri príprave liečiva s preháňavým účinkom na prevenciu a terapiu upchatia čriev; na prípravu liečiva na prevenciu a terapiu ochorení, vyvolaných ischémiou a reperfúziou centrálnych aj periférnyvh orgánov ako sú akútne zlyhanie obličiek, mŕtvica, endogénne šokové stavy, črevné ochorenia atď.; na prípravu liečiva na terapiu hypercholesterolémie, na prípravu liečiva na prevenciu aterogenézy a aterosklerózy; na prípravu liečiva na prevenciu a terapiu ochorení vyvolaných vysokou hladinou choleterolu; na prípravu liečiva na prevenciu a terapiu ochorení vyvolaných endoteliálnou dysfunkciou; na prípravu liečiva na terapiu ektoparazitárnych ochorení, na prípravu liečiva na terapiu uvedených ochorení v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, s výhodou s ACE-inhibitormi (ACE = Angiotensin
Converting Enzýme) a antagonistami receptorov angiotezinu. Ako výhodná sa javí kombinácia
NHE-inhibítora vzorca I alebo la s látkou znižujúcou hladinu tukov v krvi, s výhodou s inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (ako je napríklad lovastatín alebo pravastatín), pričom naposledy zavádza hypolipidemický účinok, čim zvyšuje vlastnosti NHE-inhibítora vzorca I alebo la;
menovaná látka hypolipidemické tým sa docieli zosilnený účinok pri zníženom množstve účinných látok.
Predmetom vynálezu je taktiež podanie inhibítorov výmeny sodík-protón vzorca I alebo la ako nových liečiv na zníženie zvýšenej hladiny tukov v krvi, takisto ako kombinácie inhibitorov výmeny sodík-prctón s hypotenzívne a/alebo hypolipidemicky účinnými liečivami. Liekové formy, obsahujúce zlúčeninu vzorca I alebo la, sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom výhodná aplikácia závisí od konkrétneho obrazu choroby. Zlúčeniny vzorca I alebo la sa pritom môžu použiť samostatne alebo v zmesi s galenickými pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnom, tak aj v humánnom lekárstve .
Voľba vhodných pomocných látok na žiadanú aplikačnú formuláciu závisí od skúseností odborníka. Vedľa rozpúšťadiel, gelatinačných činidiel, čapíkových báz, pomocných tabletovacích prísad a ostatných nosičov sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dispergenty, emulgátory, protipenivé prísady, ochucovadlá, konzervačné prísady, solubilizátory alebo farbivá.
Na orálnu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a upravia sa bežnými metódami na vhodné liekové formy ako sú tablety, dražé, zasúvacie tobolky, alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno použiť napríklad arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, obzvlášť kukuričný škrob. Môže sa taktiež pripraviť suchý alebo aj vlhký granulát. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny použijú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, a to podlá potreby v zmesi s obvyklými látkami ako sú solubilizátory, emulgátory alebo iné pomocné látky. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad: voda, fyziologický roztok chloridu sodného, alebo alkoholy ako napríklad etanol, propanol, glycerín, alebo taktiež roztoky cukrov ako je glukóza alebo manitol, alebo taktiež zmes rôznych rozpúšťadiel menovaných pred týmto.
Ako farmaceutické formulácie na použitie vo forme aerosólov alebo sprejov sa hodia napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej zlúčeniny vzorca I alebo la vo farmaceuticky prijateľných rozpúšťadlách, obzvlášť v etanole alebo vode, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Lieková forma môže podľa potreby obsahovať ešte iné farma18 ceutické pomocné látky ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a taktiež hnací plyn. Takáto lieková forma obsahuje obvykle asi 0,1 až 10 % hmotnostných, s výhodou asi 0,3 až 3 % hmotnostné, účinnej látky.
Dávky podávanej účinnej zlúčeniny vzorca I alebo la a početnosť podania závisia od sily a doby pôsobenia použitej zlúčeniny, a taktiež od druhu a intenzity liečeného ochorenia. Taktiež záleží na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej odpovede liečeného cicavca.
Pri približnej hmotnosti pacienta 75 kg je v priemere denná dávka zlúčeniny vzorca I alebo la prinajmenšom 0,001 mg/kg, s výhodou 1-10 mg/kg, až najviac 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom vzplanutí choroby môžu byť nutné aj vyššie, a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 jednotlivé dávky za deň. Obzvlášť pri intravenóznom podaní, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť nutná dávka až 200 mg za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
Cl chemická ionizácia
DIP diizopropyléter
EA etylacetát
ES elektrospray
FAB fast atóm bombardment
HOAc kyselina octová
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
MS hmotové spektrum
MTB metyl-terc-butyléter
t. t. teplota topenia
t .v. teplota varu
Syntéza amínov
Amin 1)
Syntéza exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu:
al) Bi s(6-chlór-3a,4,5,6, 7, 7a-hexahydro-l#-4,7-metanoindén-5-yl)diazén-N/Ν'-dioxid a izoméry
K zmesi 167 g dicyklopentadiénu, 160 ml kyseliny octovej a 160 ml etanolu sa pridá 167 g izoamylnitrilu a potom sa za miešania pri -10°C pridá 420 ml 15 %-ného roztoku chlorovodíka v etanole. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri laboratórnej teplote, pridá sa 500 ml diizopropyléteru a po ďalších 10 minútach miešania sa kryštály odsajú. Produkt tvorí takmer bezfarebné kryštály, t.t. 177 - 178°C.
bl) Oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamín
Suspenzia 10 g bis(6-chlór-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l#-4,7-metanoindén-5-yl) diazén-N/JV'-dioxidu a Raneyovho niklu v 60 ml metanolu sa hydrogenuje 10 hodín pri 100°C a tlaku 100 atm vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku na rotačnej odparke, semikryštalický odparok sa zmieša s vodou a silno sa zalkalizuje prídavkom 10 N NaOH Zmes sa trikrát až štyrikrát extrahuje metyl-terc-butyléterom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšný olej sa podrobí rektifikácii vo vákuu; t. v. 86 - 91°C/5 mm;
alebo a2) 3a, 4, 5, 6, 7,7a-Hexahydro-l/f-4,7-metanoindén-5-ylamín a
3a, 4,5, 6,7,7a-hexahydro-3/f-4,7-metanoindén-5-ylamín
g exo-izotiokyanáto-5,6-dihydroendodicyklopentadiénu (Maybridge International) sa rozpustí v 60 ml kyseliny mravčej a roztok sa varí 27 hodín pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, pridá sa 50 ml 20 %-ného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa trikrát extrahuje 100 ml dávkami dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa tak 13,4 g nažltlého oleja.
Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 32:8:1:1) = 0,57; MS (ES + ) : 150 (M+H)+.
b2) terc-Butylester kyseliny (3a,4,5, 6, 7,7a-hexahydro-ltf-4,7-metanoindén-5-yl)karbámovej a terc-butylester kyseliny (3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-3/í-4,7-metanoindén-5-yl) karbámovej
12,8 g zmesi 3a, 4 , 5, 6,7,7a-hexahydro-lŕf-4,7-metanoindén-5-ylamínu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-metanoindén-5-ylamínu sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a pri laboratórnej teplote sa pridá roztok 18,7 g di-terc-butyldikarbonátu v 200 ml tetrahydrofuránu. Potom sa prikvapká 12 ml trietylamínu a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v diizopropyléteri. Získa sa 15 g bezfarebného oleja, ktorý sa kryštalizuje z n-heptánu; t.t. 94°C.
Rf(DIP) = 0,68; MS(CI + ): 250 (M+H)+.
c2) terc-Butylester kyseliny (oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)karbámovej
500 g zmesi terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-ltf-4,7-metanoindén-5-yl)karbámovej a terc-butylesteru kyseliny (3a, 4,5,6, 7,7a-hexahydro-3Jí-4,7-metanoindén-5-yl) karbámovej sa rozpustí v 20 ml metanolu a 2 ml kyseliny octovej a roztok sa hydrogenuje 6 hodín na 200 mg 10 % Pd/C (50 % vody) pri tlaku vodíka 1 bar. Katalyzátor sa odfiltruje a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Získa sa tak 470 mg produktu vo forme tuhej amorfnej živice.
Rf(DIP) = 0,70; MS(CI + ): 252 (M+H)+.
d2) Trifluóracetát oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu
460 mg terc-butylesteru kyseliny (oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)karbámovej sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, čím sa získa 390 mg nažltlej peny.
Rf(EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/nasýtený vodný NH3 10:5:5:5:1) = 0,30;
MS(CI + ): 152 (M+H)+;
alebo a3) Oktahydro-4,7,-metanoindén-5-ylamín
3,3 g zmesi 3a, 4, 5, 6, 7,7a-hexahydro-líí-4,7-metanoindén-5-ylamínu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-metanoindén-5-ylamínu (pokus amín 1, a2) sa rozpustí v 30 ml metanolu a hydrogenuje sa na 0,5 g 10 % Pd/C. Po 4 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa metanolom. Filtrát zahustením vo vákuu poskytne 3 g požadovaného produktu vo forme oleja.
MS(ES+): 152 (M+H)+.
Amín 2)
Syntéza endo/exo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu:
Roztok 15 g tricyklo [5,2,1, O2'6] dekan-8-ónu v 60 sa pri 10°C nasýti NH3, pridá sa Raneyov nikel a zmes hydrogenuje v autokláve pri 90°C pri tlaku vodíka ml metanolu sa
100 hodín bar. Po filtrácii tlaku sa extrahuj e katalyzátora a oddestilovaní rozpúšťadla pri pridá 10 N NaOH do silno alkalickej reakcie a dvakrát až trikrát etylacetátom alebo diizopropylzníženom zmes sa éterom. Spojené organické fázy sa vysušia a frakcionizuj ú sa vo vákuu; t.v. 86 - 88 °C / 6-7 mm.
Amín 3)
Syntéza endo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu:
a) Oxím
1,3a,4,6,7,7a-hexahydro-4,7-metanoindén-5-ónu g jbís(6-chlór-3a,4,5,6,7, 7a-hexahydro-lW-4, 7-metanoindén—5—yl)diazén-N,N'-dioxidu (pokus amín 1, al) sa suspenduje v 75 ml izoamylalkoholu a suspenzia sa za miešania pomaly zohrieva až do refluxu.
Keď sa všetko ochladí suchého rozpustí, roztok sa v ľadovom kúpeli na laboratórnu teplotu a pridá etanolu, 12,5 ml ľadovej kyseliny octovej 6 g sa 25 ml zinkového prachu.
Po jednej hodine varu pod spätným chladičom sa zmes ochladí, zinok sa odfiltruje a etanol sa odparí. Zvyšok sa rozmieša s 300 ml éteru a nechá sa stáť cez noc. Potom sa éter odleje od vypadnutej tuhej látky a premyje sa trikrát roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa filtrát zahusti. Vákuová destilácia odparku poskytne 3,3 g oleja, ktorý sa priamo použije ďalej.
b) Oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamín
2,2 g oxímu 1,3a,4,6,7,7a-hexahydro-4, 7-metanoindén-5-ónu sa rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa cca 10 % Raneyov nikel v 50 % vody a zmes sa hydrogenuje 20 hodín pri 100°C a 100 baroch. Potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa roztrepe medzi éter a 6 N hydroxid sodný, fáza sa oddelí, vodná vrstva sa trikrát extrahuje éterom, a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po filtrácii sa roztok zahustí, čim sa získa 1,8 g bezfarebného oleja, ktorý sa prečistí destiláciou. Výťažok je 0,96 g požadovaného amínu vo forme oleja.
MS(CI+): 152,2 (M+H)+.
Amín 4)
Syntéza exo/exo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu:
a) Oktahydro-4,7-metanoindén-5-ol
K roztoku 25 g tricyklo[5.2.1.0(2,6)]dekan-8-ónu (Aldrich) v 100 ml metanolu sa pri laboratórnej teplote pri miernom chladení a miešaní pridá po časiach počas 2 hodín 6, 3 g pevného borohydridu sodného. Zmes sa mieša ešte 2 hodiny a nechá sa stáť cez noc. Za chladenia sa prikvapká cca 40 ml 2 N HCI a 20 ml vody. Zmes sa zahustí, odparok sa zmieša s etylacetátom a etylacetátová fáza sa premyje lx vodou a lx roztokom hydrogen uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa roztok prefilruje a zahustí. Získa sa 26 g oleja, ktorý sa prečistí destiláciou vo vákuu. Výťažok 20,7 g olejovitej kvapaliny, t.v. 760C / 0,5 mm.
b) 2-(Oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)izoindol-1,3-dión
K roztoku 1,66 g oktahydro-4,7-metanoindén-5-olu, 1,47 g ftalimidu a 2,62 g trifenylfosfínu v 15 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pridá roztok 1,7 g dietylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa odparí a odparok sa rozmieša s éterom. Zrazenina sa odsaje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle v toluéne. Získa sa 1,36 g žltého oleja.
MS(CI+): 282,2 (M+H) +.
c) exo/exo-0ktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamín
K roztoku 1,12 g 2-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)izoindol-1,3-diónu v 15 ml etanolu sa prikvapká 0,4 g hydrazinhydrátu a zmes sa za miešania zohrieva 2 hodiny na 65°C. Potom sa nastaví pH na hodnotu 1-2 prídavkom koncentrovanej kyseliny soľnej, pridá sa 10 ml etanolu, zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % trifluóroctovej kyseliny) . Lyofilizáciou sa získa 567 mg produktu vo forme trifluóracetátu. Reakcia s hydroxidom sodným a extrakcia etylacetátom poskytne 322 mg voľného amínu.
MS(CI +) : 150, 0 (M+H)+.
Príklady
Pokiaľ nie je uvedené inak, u uvedených príkladov ide o racemáty.
Príklad 1
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-chlórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Roztok 0,54 g exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amín 1) a 0,562 g 3-chlórbenzaldehydu v 20 ml toluénu sa po pridaní katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej varí 5 hodín. Po státí cez noc pri laboratórnej teplote sa oddesti luje rozpúšťadlo, odparok sa rozpustí v metanole, vzniknutý žltý roztok sa vychladí ľadom a pridá sa k nemu po malých dávkach 0,181 g boranátu sodného. Zmes sa niekoľko hodín mieša pri laboratórnej teplote, potom sa silno okyslí prebytočným roztokom chlorovodíka v metanole. Po krátkom zamiešaní sa zrazenina odfiltruje a z filtrátu sa oddestiluje rozpúšťadlo. Zvyšok tvorí bezfarebnú až slabo žltú kryštalickú látku, t.t. 241°C.
Príklad 2 (exo/endo)-(3-Fluórbenzyl)-(3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-metanoindén-5-yl)amín a (exo/endo)-(3-fluórbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4, 7-metanoindén-5-yl)amín
300 mg zmesi 3a, 4,5,6, 7,7a-hexahydro-lH-4,7-metanoindén-5-ylamínu a 3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-hexahydro-3tf-4,7-metanoindén-5-ylaminu (pozri amín 1, a2), 315 μΐ 3-fluórbenzaldehydu a 10 mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustí v 5 ml bezvodého toluénu a roztok sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 20 ml metanolu, pridá sa k nemu 152 mg borohydridu sodného a zmes sa nechá stáť hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zriedi 200 ml etylacetátu a premyje sa dvomi 50 ml dávkami nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Preparatívna HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (gradient 5:95 95:5) poskytne 150 mg bezfarebného oleja.
Rf(EA) = 0,40; MS(CI+): 258 (M+H)+.
Príklad 3 (exo/endo) - (3a, 4,5,6,7,7a-Hexahydro-l/í-4,7-metanoindén-5-yl) - (3-metoxybenzyl) amín a (exo/endo) - (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3ŕf-4,7-metanoindén-5-yl)-3-metoxybenzyl)amín
Zlúčeniny príkladu 3 sa pripravia analogicky ako je to opísané v príklade 2.
Rf(EA) = 0,35; MS(CI+): 270 (M+H)+.
Príklad 4 (exo/endo)-5-(3-Metoxybenzylamino)oktahydro-4,7-metanoindén-2-ol
a) terc-Butylester kyseliny (3a,4,5, 6, 7,7a-hexahydro-l#-4,7-metanoindén-5-yl)-karbámovej a terc-butylester kyseliny (3a, 4, 5, 6,7,7a-hexahydro-3#-4,7-metanoindén-5-yl)-karbámovej
12,8 g zmesi 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l#-4,7-metanoindén-5-ylaminu a 3a, 4, 5, 6,7, 7a-hexahydro-3H-4,7-metanoindén-5-ylamínu sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pri laboratórnej teplote pridá 18,7 g di-terc-butyldikarbonátu v 200 ml tetrahydrofuránu. Potom sa prikvapká 12 ml trietylamínu a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle v diizopropyléteri. Získa sa 15 g bezfarebného oleja, ktorý kryštalizáciou z n-heptánu poskytne 4,9 g bezfarebných kryštálov, t.t. 94°C.
Rf(DIP) = 0,68; MS(ES+): 250 (M+H)+.
b) terc-Butylester kyseliny (2-hydroxyoktahydro-4,7-metanoindén—5—yl)-karbámovej
4,87 g zmesi terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-metanoindén-5-yl)-karbámovej a terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4 , 7-metanoindén-5-yl)karbámovej sa rozpustí v 30 ml bezvodého toluénu a k roztoku sa vstrekne pri laboratórnej teplote 20 ml 2 M roztoku komplexu borán-dimetylsulfid v toluéne. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 24 hodín, potom sa vstrekne ďalších 10 ml 2 M roztoku komplexu borán-dimetylsulfid v toluéne a zmes sa mieša ešte 6 hodín pri laboratórnej teplote. Prchavé podiely sa potom odstránia vo vákuu, ku zvyšku sa pridá 200 ml dichlórmetánu a 33 ml 3 N vodného roztoku NaOH a potom sa pomaly pridáva 7 ml 30 %-ného vodného roztoku H2O2. Zmes sa mieša 10 minút pri laboratórnej teplote a potom sa pridá ďalších 100 ml 3 N vodného roztoku NaOH a 20 ml 30 %-ného vodného roztoku H2O2. Po ďalších 10 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa zmes trikrát extrahuje 200 ml dávkami dichlórmetánu. Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Chromatografia na silikagéle v metyl-terc-butyléteri poskytne 2,9 g amorfnej tuhej látky, ktorá je ešte znečistená regioizomérmi. Rf(MTB) = 0,47; MS(CI+): 268 (M+H)+.
c) Trifluóracetát 5-aminooktahydro-4,7-metanoindén-2-olu terc-Butylester kyseliny (2-hydroxyoktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)-karbámovej (300 mg) sa rozpusti v 3 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa odstránia vo vákuu prchavé podiely, čím sa získa 340 mg tuhej, živici podobnej látky, ktorá sa spracuje ďalej.
Rf (EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/nas. vodný roztok NH3 10:5:5:5:1) = 0,28; MS(ES+): 168 (M+H)+.
d)5-(3-Metoxybenzylamino)oktahydro-4,7-metanoindén-2-ol
Zmes 309 mg trifluóracetátu 5-aminooktahydro-4,7-metanoin-
dén-2-olu a 225 mg 3-metoxybenzaldehydu sa rozpustí v 10 ml
bezvodého toluénu a zohrieva sa 5 hodín do varu pod spätným
chladičom. Potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 10 ml metanolu, pridá sa 208 mg borohydridu sodného a zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa dvomi 30 ml dávkami 10 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéle v sústave etylacetát-metanol (2:1), čím sa získa 100 mg amorfnej tuhej látky.
Rf(EA/MeOH 2:1) = 0,20; MS(ES+): 288 (M+H)+.
Príklad 5
Hydrochlorid rac-(exo/endo)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Zmes 1,08 g 3-metoxybenzaldehydu, 1,1 g (exo/endo}-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amin 1), katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej a 20 ml bezvodého toluénu sa 3 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Toluén sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu. K tomuto metanolickému roztoku sa za chladenia pridá po malých dávkach 0,36 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní roztoku chlorovodíka v metanole sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa povarí s etanolom, odfiltruje sa a k filtrátu sa za miešania pridá 150 ml dietyléteru. Po niekoľkohodinovom státí v chladničke sa kryštalická látka odfiltruje. Produkt tvorí bezfarebné kryštály, t.t. 190 - 194°C.
Príklad 6
Hydrochlorid ( + ) - (exo/encŕo) - (3-metoxybenzyl) - (oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu a hydrochlorid (-)-(exo/endo)-(3-metoxybenzyl )-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Hydrochlorid rac-(exo/endo)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu z príkladu 5 (500 mg) sa v niekoľkých dávkach podrobí štiepeniu na preparatívnom stĺpci s náplňou CSP-Chiralpak-AS 250x25, 10μ (Daicel Chemicals) pri nasledujúcich podmienkach: prietok 3 ml/min, teplota 24°C, elučná sústava n-hexán-etanol-izopropanol-kyselina trifluóroctová (10:1:1:0,1), vlnová dĺžka 230 nm. Lyofilizáciou sa získa:
(+)-enantiomér: 198 mg, HPLC čistota 98 %;
(-)-enantiomér: 218 mg, HPLC čistota 99 %;
Na prevedenie na hydrochlorid sa 75 mg každého z enantiomérov dôkladne pretrepe s roztokom uhličitanu draselného a etylacetátom. Po oddelení fáz sa vodná fáza ešte dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a po filtrácii sa zahustia vo vákuu. Odparok sa vyberie do etylacetátu a prefiltruje sa cez 5 g silikagélu. Filtrát sa zahustí, ku zvyšku sa pridá 2 N kyselina solná a zmes sa lyofilizuje. Po lyofilizácii sa získa:
(+)-enantiomér: 53 mg, opt. rotácia +33°(Na, 589 nm),
MS(ES+): 272,2 (M+H)+;
(-)-enantiomér: 51 mg, opt. rotácia -32°(Na, 589 nm),
MS(ES+): 272,2 (M+H)+.
Príklad 1
Hydrochlorid (endo/exo)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Zmes 2,2 g 3-metoxybenzaldehydu, 40 ml metanolu, 3,3 g (encŕo/exo-oktahydro-4, 7-metanoindén-5-ylamínu (amín 2) a Raneyovho niklu sa hydrogenuje 6 hodín v autokláve pri 80°C a tlaku vodíka 60 bar. Potom sa zvyšok rozpustí v etylacetáte, katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa znovu odparí na rotačnej odparke. Po rozpustení zvyšku v malom množs31 tve etylacetátu sa dika, pričom sa za rebná kryštalická pridá prebytok éterického miešania vylúči zrazenina.
roztoku chlorovoProdukt je bezfalátka, t.t. 206
208°C (diizopropyléter-metanol).
Príklad 8
Hydrochlorid (encŕo/endo) - (3-metoxybenzyl) - (oktahydro-4 , 7-metanoindén-5-yl)amínu
K zmesi 190 mg 3-metoxybenzaldehydu, 211 mg (endo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amin 3), 423 mg trietylamínu a ml suchého dichlórmetánu sa pri vylúčení vlhkosti cez septum prikvapká za miešania 0,7 ml IM chloridu titaničitého v toluéne. Po 18 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá 887 mg triacetoxyborohydridu a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Pridá sa 3 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 20 ml dávkami etylacetátu, extrakt sa vysuší a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 2 N kyseline soľnej a extrahuje sa éterom. Vodná vrstva sa odparí a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na RP-18 v sústave acetonitril-voda. Frakcie s čistým produktom sa spoja, acetonitril sa odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa nastaví na pH 11, extrahuje sa dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušia a zahustia. Zvyšok sa vyberie do 2 N kyseliny soľnej a trochy acetonitrilu a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa 10 mg hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
MS(ES+): 272,2 (M+H)+.
Príklad 9
Hydrochlorid (exo/exo) -(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metano32 indén-5-yl)amínu
Zmes 150 mg 3-metoxybenzaldehydu, 167 mg (exo/exo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amin 4), katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej a 15 ml bezvodého toluénu sa 3 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Toluén sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu. K tomuto metanolickému roztoku sa za chladenia ľadom pridá po malých dávkach 50 mg borohydridu sodného a zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Po prianí roztoku chlorovodíka v metanole sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí preparátívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou získaný trifluóracetát sa prevedie hydroxidom sodným a etylacetátom na voľný amin, ktorý sa prevedie na hydrochlorid pôsobením 2 N HCI. Získa sa tak 125 mg bieleho produktu.
MS(CI+): 272,2 (M+H)+.
Príklad 10
Hydrochlorid {exo/endo)-(3-fluórbenzyl) -(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
K zmesi 124 mg 3-fluórbenzaldehydu, 151 mg (exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-yľamínu (amin 1), 303 mg trietylamínu a ml suchého dichlórmetánu sa pri vylúčení vlhkosti cez septum prikvapká za miešania 0,5 ml IM chloridu titaničitého v toluéne. Po 18 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridajú 3 ml 1 M roztoku kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša ešte 15 minút. Potom sa pridá 5 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 15 ml vody a zmes sa extrahuje tromi 25 ml dávkami etylacetátu, extrakt sa vysuší, prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa filtruje cez silikagél (eluent dichlórmetán-metanol 97:3), znovu sa odparí do sucha a surový produkt sa prečisti preparativnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda. Frakcie s čistým produktom sa spoja, acetonitril sa odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa uhličitanom draselným nastaví na pH 11, extrahuje sa trikrát etylacetátom, a spojené extrakty sa vysušia a zahustia. Zvyšok sa vyberie do 2 N kyseliny soľnej a trochu acetonitrilu a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak 144 mg hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
MS(CI+): 260 (M+H)+.
Príklad 11
Hydrochlorid (exo/endo)-(3, 5-difluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
Zmes 200 mg 3,5-difluórbenza.ldehydu, 151 mg (exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu (amín 1), 11 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a 15 ml bezvodého toluénu sa 3 hodiny zohriava do varu pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu. K tomuto roztoku sa za chladenia ľadom pridá za miešania 64 mg borohydridu sodného a zmes sa nechá stáť cez noc. Roztok sa nastaví metanolickým HCI na pH 1 - 2, zrazenina sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Odpa rok sa rozpusti v horúcom etanole, prefiltruje sa a za miešania sa ochladí. Etyléterom sa vyzráža produkt, ktorý sa odsaje, premyje éterom a vysuší. Získa sa 212 mg bielej tuhej látky.
MS (CI + ) : 278,3 (M+H) + .
Príklad 12
Hydrochlorid (exo/endo)-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
K roztoku 0,75 g 3-metoxyacetofenónu a 2,7 g (exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amín 1) v 15 ml n-pentánu sa prikvapká počas 10 minút pri 5 - 10°C zmes 0,73 g chloridu titaničitého a 3 ml pentánu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 5 -10°C a potom sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Po odfiltrovaní zrazeniny sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a k roztoku sa za chladenia na 5 - 10°C pridá po častiach 0,96 g borohydridu sodného. Zmes sa mieša 15 - 20 hodín pri laboratórnej teplote a oddestiluje sa rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá voda, zmes sa okyslí kyselinou soľnou a extrahuje sa etylacetátom, pričom sa tvoria kryštály, ktoré sa odfiltrujú a prekryštalizujú z malého množstva vody (t.t. 257 - 259°C). Vodný filtrát sa silno zalkalizuje 2 N NaOH, extrahuje sa etylacetátom, extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve etylacetátu a silno sa okyslí roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú sa z malého množstva vody, t.t. 257 - 259°C.
Príklad 13
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-brómbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
Br·
V 180 ml bezvodého toluénu sa rozpustí 1,9 g 3-brómbenzaldehydu, 1,5 g (exo/endo-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu (amin 1) a 60 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa 5 hodín refluxuje. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 120 ml metanolu. Pridá sa 530 mg borohydridu sodného, zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa nechá stáť 18 hodín pri laboratórnej teplote. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa zmieša s 200 ml nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 200 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 12 ml 10 % vodnej kyseliny soľnej, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a odparok sa rozmieša s 50 ml etylacetátu, čím sa získa 3,0 g kryštalického hydrochloridu, t.t. 248°C.
Rf(EA) = 0,44; MS(CI+): 320 (M+H)+.
Príklad 14
Kyselina (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)-metyl·] benzoová
a) Butylester kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)36
-metyl]benzoovej g hydrochloridu (3-brómbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu (z príkladu 13), 115 mg 1,3-jbís(difenylfosfino)-propánu, 63 mg octanu paladnatého a 4 ml tri-n-butylamínu sa rozpustí v 10 ml 1-butanolu a 2 ml dimetylformamidu a roztok sa v atmosfére CO (pri atmosférickom tlaku) mieša 8 hodín pri 110°C. Potom sa znovu pridá 115 mg 1,3-bis(difenylfosfino)-propánu a 63 mg octanu paladnatého a zmes sa mieša 7 hodín pri 110°C. Po ochladení sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 100 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na silikagéle v sústave diizopropyléter/2 % trietylamínu poskytne 600 mg bezfarebného oleja.
Rf(DIP/2 % trietylamín) = 0,42; MS(ES+): 342 (M+H)+.
b) Kyselina 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)-metyl]benzoová
600 mg butylesteru kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)-metyl ] benzoove j sa rozpustí v 1 ml ZJ-butanolu a k roztoku sa pridá 2,1 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote a potom 4 hodiny pri 60°C. Potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšky n-butanolu sa odstránia dvojnásobnou azeotropickou destiláciou s vodou (2 x 5 ml vody) pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do 5 ml 10 %-nej kyseliny soľnej, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a voda sa odstráni dvojnásobnou azeotropickou destiláciou s toluénom (2 x 5 ml toluénu) pri zníženom tlaku. Produkt obsahuje ešte značné množstvo východiskového materiálu, a preto sa znovu rozpustí v 6 ml metanolu a podrobí sa reakcii s 1 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa pridá ďalších 5 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa refluxuje ďalšie 4 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa zmieša s 20 ml vody a nastaví sa na pH 7 prídavkom zriedenej vodnej kyseliny soľnej. Po miešaní 1 hodinu pri laboratórnej teplote sa produkt odsaje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 260 mg kryštalického produktu, t.t. 258 - 261°C.
MS (CI+) : 286 (M+H)+.
Príklad 15
Hydrochlorid (exo/endo)-[3-(2-metoxyetoxy)benzyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
a) 3-(2-Metoxyetoxy)benzaldehyd
Zmes 1,0 g 3-hydroxybenzaldehydu, 1,1 g l-bróm-2-metoxyetánu, 10,7 g Cs2CO3 a 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 4 hodiny pri 40°C. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa tak 1,3 g produktu vo forme bezfarebného oleja.
Rf(DIP) = 0,24; MS(CI + ): 181 (M+H)+.
b) Hydrochlorid [3- (2-metoxyetoxy)benzyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
300 mg 3-(2-metoxyetoxy)benzaldehydu, 253 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amín 1) a 10 mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpusti v 30 ml bezvodého toluénu a roztok sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa. rozpustí v 20 ml metanolu. Pridá sa 90 mg borohydridu sodného a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa nechá stáť 18 hodín pri laboratórnej teplote a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Pridá sa 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) . Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Odparok sa vyberie 2 ml 10 % vodnej kyseliny solnej a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša s 10 ml dietyléteru, čím sa získa 163 mg kryštalického hydrochloridu, t.t. 134°C.
Rf(EA) = 0,30; MS(CI+): 316 (M+H)+.
Príklad 16
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-jódbenzyl)-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu
a) l-Brómmetyl-3-jódbenzén
V 10 ml chlórbenzénu sa rozpustí 4,4 g 3-jódtoluénu a k roztoku sa pri 132°C pridáva po častiach zmes 3,6 g 2\7-brómsukcínimidu a 100 mg dibenzoylperoxidu. Potom sa reakčná zmes jednu hodinu mieša pri 132°C, po ochladení sa zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa najskôr 100 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného a potom 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, čím sa získa 5,3 g produktu vo forme nažltnutého oleja.
Rf(EA/HEP 1:8) = 0,44; MS(ES+): 298 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-(3-jódbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
755 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amin 1) a 830 μΐ trietylamínu sa rozpustí v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pri 0°C pomaly pridáva 2,8 g l-brómmetyl-3-jódbenzénu. Zmes sa mieša ešte 30 minút pri 0°C a potom 5 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Po vysušení nad síranom horečnatým sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a roztok sa nastaví na pH < 2 prídavkom 10 % kyseliny chlorovodíkovej. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a odparok sa rozmieša s 10 ml etylacetátu a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 1,74 g bezfarebných kryštálov, 1.1. 220 - 224°C (pri rozklade).
MS(CI+): 368 (M+H)\
Príklad 17
Hydrochlorid (exo/endo) -3- [ (oktahydro-4 , 7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzonitrilu
K zmesi 750 mg 3-kyanobenzaldehydu,
865 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu v 30 ml dichlórmetánu sa (amin 1) a 1,74 g trietylamínu pri vylúčení vlhkosti cez septum prikvapká za miešania 2,86 ml 1
M roztoku chloridu titaničitého v toluéne.
Po 18 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá
17,2 ml 1
M roztoku kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša 15 minút. Potom sa pridá ml 5 roztoku hydroxidu sodného a ml vody a zmes sa extrahuje x 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje vo vákuu. Odparok sa prefiltruje cez silikagél zahustí (v zmesi a surový dichlórmetán-metanol 97:3), znovu sa odparí do sucha produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získa 1,1 g požadovaného produktu vo forme bieleho práškového trifluóracetátu.
Časť (250 mg) produktu sa prevedie na hydrochlorid spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 9. Získa sa 175 mg bielej tuhej látky.
MS(CI+): 267,3 (M+H)+.
Príklad 18
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzoovej a hydrochlorid etylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl ]benzoovej
a) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzimidovej
500 mg trifluóracetátu (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzonitrilu z príkladu 17 sa rozpusti v 20 ml suchého etanolu (s prídavkom 5 % metanolu a 5 % izopropanolu) a do roztoku sa za miešania a chladení ladom privádza 3 hodiny plynný chlorovodík. Zmes sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote, na druhý deň sa zvyšný chlorovodík vyfúka dusíkom a zmes sa zahustí. Získa sa tak 587 mg etylesteru benzimidovej kyseliny vo forme bieleho prášku, ktorý je znečistený malým množstvom zodpovedajúceho metylesteru.
Surový produkt sa bez čistenia priamo spracuje ďalej.
b) Hydrochlorid metylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzoovej a hydrochlorid etylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzoovej
100 mg produktu z experimentu a) sa rozpustí v 6 ml zmesí vody a kyseliny trifluóroctovej (5:1) a roztok sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Po státí cez noc sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Trifluóracetáty etylesteru a metylesteru, ktoré sa pri tom vytvorili, sa zmiešajú s roztokom uhličitanu draselného a extrahujú sa do etylacetátu. Po vysušení a odparení etylacetátu sa zvyšok zmieša s 2 N kyselinou soľnou a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak 28 mg etylesteru a 7 mg metylesteru.
Metylester: MS(ES+): 300,2 (M+H)+.
Etylester: MS(ES+): 314,3 (M+H)+.
Príklad 19
Hydrochlorid {exo/endo)-3-{[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-vlamino)metyl]fenylJmetanolu
K 0,43 ml jednomolárneho roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pri vylúčení vlhkosti a za miešania prikvapká 50 mg zmesi metylesteru a etylesteru (pripravenej podľa príkladu 18b), rozpustenej v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote, nechá sa stáť cez víkend, a potom sa za chladenia ľadom pomaly rozloží vodou. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a dôkladne premyje etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po odfiltrovaní sušidla sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Látka sa potom prevedie na hydrochlorid postupom, opísaným v príklade 10. Lyofilizáciou sa získa 7 mg požadovaného produktu.
MS(ES+): 272,2 (M+H)+.
Príklad 20
Trifluóracetát (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzamidu
mg dihydrochloridu etylesteru kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzimidovej z príkladu 18a sa zohrieva 8 hodín na 60°C a potom sa nechá stáť tri týždne pri laboratórnej teplote. Tuhá látka sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získajú 4 mg požadovaného produktu.
MS(ES+): 285,2 (M+H)+.
Príklad 21
Bis-trifluóracetát (exo/endo)-(3-aminometylbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu
Roztok 100 mg trifluóracetátu 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino) metyl] benzonitrilu z príkladu 17 v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa prikvapká k 5 ml jednomolárneho roztoku litiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne a zmes sa potom zohrieva 5 hodín na 80°C. Potom sa za chladenia ľadom pomaly prikvapká voda a pridá sa roztok hydroxidu sodného. Zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom. Po extrakcii vodnej fázy sa spojené organické fázy vysušia a sušidlo sa odfiltruje. Po odparení sa zvyšok prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získa 26 mg produktu.
MS(ES+) : 271,2 (M+H)+.
Príklad 22
Bis-trif luóracetát (exo/endo) -3- [ (oktahydro-4,7-met.anoindén-5-ylamino)metyl]benzamidínu
200 mg dihydrochloridu etylesteru kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamino)metyl]benzimidovej z príkladu 18a sa rozpustí v 15 ml suchého etanolu a do roztoku sa pomaly nakondenzuje 20 ml amoniaku. Zmes sa varí 3 hodiny pod refluxom amoniaku, a potom sa amoniak nechá cez noc odpariť. Zvyšok sa zahustí a odparok sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získa 89 mg požadovaného produktu.
MS(CI + ): 284,3 (M+H) +.
Príklad 23
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
K zmesi 750 mg 3-nitrobenzaldehydu, 751 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amín 1) a 1,5 g trietylamínu v 30 ml suchého dichlórmetánu sa pri vylúčení vlhkosti a za miešania pridá cez septum 2,48 ml jednomolárneho roztoku chloridu titaničitého v toluéne. Po 18 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá 14,89 ml jednomolárneho roztoku kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša ešte 15 minút. Nakoniec sa pridá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 60 ml vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) , extrakt sa vysuší, prefiltruje a zahusti sa vo vákuu. Zvyšok sa prefiltruje cez silikagél v sústave dichlórmetán-metanol (95:5), znovu sa odparí do sucha a surový produkt sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Časť takto získaného trifluóracetátu (3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5~ -yl)aminu sa roztrepe medzi etylacetát a roztok uhličitanu draselného (pH 11). Vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia a zahustia. Zvyšok sa vyberie 2 N kyselinou soľnou a troškou acetonitrilu. Lyofilizáciou sa získa 300 mg produktu vo forme bielej tuhej látky.
MS(ES+): 287,2 (M+H)+.
Príklad 24
Bis-trifluóracetát (exo/endo)-3-(aminobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
100 mg trifluóracetátu (3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu z príkladu 23 sa rozpustí v zmesi 5 ml etanolu a 5 ml kyseliny octovej. Pridá sa 57 mg zinkového prachu a zmes sa mieša 4 hodiny pri 60°C. Potom sa pridá ďalších 25 g zinkového prachu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri 60°C. Reakčná zmes sa zahustí, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a organická fáza sa premyje trikrát roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa, prefiltruje a zahustí. Zvyšok sa zahustí a odparok sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získa 23 mg požadovaného produktu.
MS(ES+): 257,2 (M+H) +.
Príklad 25
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-metoxybenzyl)metyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
mg (exo/endo)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu z príkladu 5 sa zmieša s 5 ml suchého acetónu a pridá sa 20 mg uhličitanu draselného. Po 30 minútach miešania sa prikvapká 9 μΐ metyljodidu a zmes sa nechá stáť cez víkend. Potom sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou a etylacetátom, fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-heptán, získaný amín sa vyberie do 2 N kyseliny solnej a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak 14 mg požadovaného produktu.
MS(CI+): 286,4 (M+H)T.
Príklad 26 (exo/endo)-(3-Metoxybenzyl)dimetyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amónium-trifluóracetát
H.
'0 mg (exo/endo)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu z príkladu 5 sa zmieša s 5 ml suchého acetónu a prikvapká sa 61 pl metyljodidu. Po státí cez víkend sa pridá ďalších 50 pl metyljodidu. Zmes sa nechá stáť cez noc, pridajú sa tri kvapky N-etyldiizopropylamínu a mieša sa ďalších 5 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí a prečistí sa preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Lyofilizáciou sa získa 53 mg požadovaného produktu .
MS(ES+): 300,3 (M)+.
Príklad 27
Hydrochlorid (exo/exo)-(3-fluórbenzyl)metyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Zmes 80 mg 3-fluórbenzaldehydu, 97 mg (exo/exo) -(oktahydro47
-4, 7-metanoindén-5-ylamínu (amín 4), katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej a 7,5 ml bezvodého toluénu sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom, toluén sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpusti v 5 ml metanolu. K tomuto metanolickému roztoku sa za chladenia ľadom pridá po malých dávkach 29 mg borohydridu sodného a zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Po prídavku 2 N HCI sa vypadnutá zrazenina odfiltruje, rozpustí sa v horúcom etanole a za chladenia sa pridá éter. Takto získaná zrazenina sa roztrepe medzi 2 N NaOH a dichlórmetán, vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje 2 N NaOH, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa potom prevedie pomocou 2 N HCI na hydrochlorid. Získa sa tak 35 mg bieleho produktu.
MS (CI + ) : 260,0 (M+H)+.
Príklad 28
Hydrochlorid (exo/endo)-(2-trifluórmetylbenzyl)-(oktahydro-4,5-metanoindén-5-yl)amínu
CIH
K zmesi 98 mg (exo/endo)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu (amín 1), 103 mg diizopropyletylaminu a 2 ml dichlórmetánu sa za miešania pomaly prikvapká 158 mg 2-(trifluórmetyl)benzylbromidu rozpusteného v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa nachá stáť cez noc, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, acetonitril sa odstráni na rotačnej odparke, pH sa nastaví uhličitanom sodným na hodnotu 11 a pridá sa etylacetát. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom, spojené fázy sa vysušia a odparia. Odparok sa rozmieša s 2 N kyselinou soľnou a trochou acetonitrilu a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak 127 mg požadovaného produktu.
MS(CI+): 310,2 (M+H)+.
Príklad 29
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-dimetylaminobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
CIH
H UJa
a) (exo/endo)-3-Dimetylamino-N- (oktahydro-4,7-metanoindén~5-yl)benzamid
K roztoku 1,65 g (0,01 mol) kyseliny 3-N, AZ-dimetylaminobenzoovej v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,78 g (0,011 mol) N, AZ-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote pod argónom. Potom sa pridá 1,82 g (0,012 mol) (exo/endo)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylaminu (amín 1). Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote, nechá sa stáť cez noc a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Ku zvyšku sa pridá voda a prídavkom 2 N HCI sa nastaví na pH 3 - 4. Zmes sa mieša magnetickým miešadlom asi 30 minút, potom sa bezfarebný kryštalický (exo/endo)-3-dimetylamino-N-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)benzamid odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa v prúde vzduchu; t.t. 152 - 156°C.
MS(CI+): 299,4 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-(3-dimetylaminobenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)aminu
K roztoku 2 g (0,0067 mol) (exo/endo)-3-dimetylamino-N49
-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)benzamidu v 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 1,38 boritého a potom pri 10 - 15°C
100 ml bezvodého nátriumborátu. Zmes sa zohrieva na 90°C a nechá sa stáť zvyšku sa pridá voda a štyrikrát vodou, vysuší chromatografii g (0,0097 mol) eterátu fluoridu
1,13 g (0,03 mol) cez noc.
silno sa po častiach niekoľko hodín na 70°C a potom
Rozpúšťadlo zalkalizuj e sa oddestiluje, ku
N NaOH.
Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje sa na a rozpúšťadlo sa stĺpci silikagélu odparí. Odparok sa podrobí v sústave etylacetát-toluén sa nechá reagovať s prebytkom roztoku chlorohydrochlorid (exo/endo)-(3-dimetylaminoben(1:3) a potom vodíka. Vyzrážaný zyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tak bezfarebný kryštalický produkt, t.t. 166 170°C (pri rozklade) .
Príklad 30
Hydrochlorid (exo/endo)-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
a) (exo/endo)-2-(3-Metoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)acetamid {exo/endo)-2-(3-Metoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl) acetamid sa získa z kyseliny 3-metoxyfenyloctove j, N,N'-k.arbonyldiimidazolu a (exo/endo)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amin 1) analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 29a. Produkt je žltý viskózny olej.
MS (CI + ) : 300,4 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu
Hydrochlorid (exo/endo)—[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amínu sa pripraví redukciou (exo/endo)-2-(3-metoxyfenyl)-N- (oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)acetamidu analogicky, ako je opísané v príklade 29b. Produkt sa získa ako kryštalická tuhá látka, t.t. 222 - 225°C.
MS(ES+): 286,3 (M+H)+.
Príklad 31
Hydrochlorid (exo/endo)-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
H
a) (exo/endo)-3-(3-Metoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)propiónamid (exo/endo)-3-(3-Metoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)propiónamid sa získa z kyseliny 3-metoxyfenylpropiónovej, N,N'-karbonyldiimidazolu a (exo/endo)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-ylamínu (amín 1) analogicky, ako je opísané v príklade 29a. Produkt je svetložltý olej.
MS(CI + ): 314,0 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
Hydrochlorid (exo/endo) -[3-(3-metoxyfenyl)propyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu sa pripraví redukciou (exo/endo)-3-(3-metoxyfenyl)-N- (oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)propiónamidu analogicky, ako je opísané v príklade 29b. Produkt sa získa ako kryštalická tuhá látka, t.t. 186 - 188°C.
MS(ES + ): 300,3 (M+H)+.
Príklad 32
Hydrochlorid (exo/endo)-(dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-yl)-(3-metoxybenzyl)aminu
a) Bi s ( 3-chlór-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metanonaftalén--2-yl) -diazén-N, N '-dioxid
K roztoku 3,56 g benzonorbornadiénu [L. Friedman a F.M. Logullo, J. Org. Chem. 34: 3089-3092 (1969)] v 6 ml kyseliny octovej a 6 ml etanolu sa pridá 3,34 g izoamylnitritu a potom sa prikvapká 8,5 ml 15 %-ného roztoku plynného chlorovodíka v etanole. Vzniknutá suspenzia sa mieša ďalšie 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote, pridá sa 20 ml diizopropyléteru, zmes sa mieša ešte 30 minút a potom sa tuhá .látka odfiltruje. Produkt je svetlá kryštalická látka, 1.1. 187 - 188°C.
MS(FAB): 415,1 (M+H)+.
b) (exo)-1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2-ylamin
Suspenzia 3 g bis(3-chlór-l,2, 3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2-yl)-diazén-N,N'-dioxidu v 150 ml metanolu sa hydrogenuje na Raneyovom nikle v autokláve pri teplote 100°C, tlaku vodíka 100 bar počas 20 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora sa rozpúšťadlo odparí, ku zvyšku sa pridá voda, zmes sa silno zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje sa niekoľkokrát metyl-terc-butyléterom. Vysušením organických fáz a odparením sa získa žiadaný amín ako svetložltá kvapalina.
MS(ES+): 160,0 (M+H)+.
c) (exo/endo)-Dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-ylamín
Roztok 1 g exo-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metanonaftalén-2-ylamínu v 10 ml metanolu a 30 ml 2 N kyseliny soľnej sa v autokláve hydrogenuje na 0,4 g RuOs pri tlaku vodíka 100 bar, pri teplote 90°C počas 10 hodín. Po oddelení katalyzátora sa zmes odparí na polovicu, získaný vodný roztok sa silno zalkalizuje 10 N NaOH a niekoľkokrát sa extrahuje metyl-terc-butyléterom. Vysušením a odparením rozpúšťadla sa získa (exo/endo)-dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-ylamín vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa dá s výhodou uchovávať pod argónom.
MS(CI + ) : 166,2 (M+H)+ .
d) Hydrochlorid (exo/endo)-(dekahydro-1, 4-metanonaftalén-2-yl)-
-(3-metoxybenzyl)amínu
K roztoku 0,97 g (exo/endo)-1,4-metanonaftalén-2-ylamínu v 25 ml suchého toluénu sa pridá 0,8 g metoxybenzaldehydu a katalytické množstvo kyseliny p-tolénsulfónovej a zmes sa refluxuje 3 hodiny. Po odparení sa zvyšok rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa po častiach za miešania 0,26 g borohvdridu sodného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote asi 20 hodín. Po okyslení roztokom plynného chlorovodíka v metanole sa zmes mieša 30 minút a vylúčená soľ sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa kryštalizuje zo zmesi diizopropyléteru a etanolu. Získa sa bezfarebný kryštalický produkt, t.t. 234 - 236°C.
MS(ES+) : 286,3 (M+H)’.
Podľa uvedeného príkladu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Podlá príkladu R1 R2 R3 R4 R5 HX MS
33 5 -H -H -OCH3 -H -H HCI C1+(M+H)+ 272,3
34 5 -OCH; -H -H -H -H HCI C1 +(M+H)+ 272, 3
35 5 -H -OCH3 -H -H -OCH; HCI ES +(M+H)+ 302,2
36 5 -H -OCH;O -H -H HCI ES+(M+H)+ 286, 2
37 5 -H -och3 -och3 -H -H - C1+(M+H)+ 302,4
38 5 -OCH; -H -OCH; -H -H HCI ES+(M+H)+ 302,3
39 5 -H -och3 -F -H -H HCI C1+(M+H)+ 290,3
40 5 -H -OH -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 258,2
41 10 -H -ocf3 -H -H -H TFA ES+(M+H)+ 326,2
42 10 -H -OEt -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 286, 3
43 10 -H -ocf2cf2h -H -H -H TFA ES+(M+H)+ 358,2
44 10 -H -OPr1 -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 300, 3
45 10 -H -OEt -OCH3 -H -H TFA ES+(M+H)+ 316, 3
46 5 -H -CH; -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 256, 3
47 10 -H -CF; -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 310, 3
48 5 -OCH; -CO2CH3 -OCH3 -H -H HCI ES+(M+H)+ 360,2
49 11 -H -F -F -H -H HCI C1+(M+H)+ 296, 3
50 5 -H -Cl -H -H -H HCI C1+(M+H)+ 276, 2
Príklad Podľa pri kladu R1 R2 R3 R4 R5 HX MS
51 5 -H -so,nh2 -Cl -H -H HC1 C1+(M+H)+ 355, 1
52 5 -H θ'0' -H -H -H HC1 C1 +(M+H)+ 326, 2
53 5 -H <r0' -H -H -H HC1 C1 +(M+H)+ 312,2
54 5 -H σ°' -H -H -H HC1 C1+(M+H)+ 640,2
55 28 -H -F -F -H -H HC1 ES+1M+H)+ 278,2
56 28 -H -OCH; -H -OCH3 -H HC1 ES+(M+H)+ 302, 3
57 5 -H -CH,CH; -H -H -H HC1 C1+(M+H)+ 270, 1
58 28 -F -H -H -H -H HC1 C1+(M+H)+ 260,2
59 28 - SCF; -H -H -H -H HC1 C1+(M+H)+ 342, 0
60 28 -H -H -ocr3 -H -H HC1 ES +(M+H)+ 326, 2
61 5 -H — SCH; -H -H -H HC1 ES +(M+H)+ 288,2
62 28 -H -H -C F; -H -H HC1 ES+(M+H)+ 310,2
63 9 -OH -OCH; -H -N0ľ -H TFA ES+(M+H)+ 333, 2
64 9 -H o o / -H -H -H TFA ES+(M+H)+ 402,2 (3£C1)
Príklad Analógový príklad MS
65 CIH Aw cn, 12 ES +(M+H)+ 290, 1
66 /\ CIH Aw CH· 12 ES +(M+H)+ 270,2
67 /°Y^ C,H Aw 0 0 CH3 12 ES +(M+H)+ 364,2
68 αΎ^ CIH 0 CH’ í\ 12 ES+(M+H)+ 369, 1
69 C1y^ CIH AV^ 0 C CH3 12 ES +(M+H)+ 368,2
Príklad 70
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-metanosulfonylbenzyl) -(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu
mg produktu z príkladu 61 sa rozpustí v 3 ml metanolu. Potom sa pridá 4 ml natriumacetátového pufru a zmes sa schladí na 0°C. Pridá sa pomaly 617 mg Oxonu® a zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení a filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získaný surový produkt (60 mg) sa prečistí preparatívnou HPLC na fáze RP-18 v sústave acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, acetonitril sa odparí na rotačnej odparke, pridá sa uhličitan draselný (do pH 11) a etylacetát. Vodná fáza sa 3x extrahuje etylacetátom, spojené fázy sa sušia a zahustia. Zvyšok sa vyberie 2 N kyselinou soľnou a trochou acetonitrilu a lyofilizuje sa. Získa sa 8 mg produktu.
MS(CI+): 320,1 (M+H)+.
Farmakologické dáta
Opis testu diurézy
Metóda:
Test diurézy sa uskutočňuje na samcoch potkana typu Wistar s hmotnosťou 155 až 175 g. Zvieratám sa 16 hodín pred začiatkom pokusu nepodáva potrava, majú však prístup k pitnej vode. Potkany sa náhodne umiestnia do diuretických klietok. Látka z príkladu 5 sa rozpustí v pitnej vode a aplikuje sa orálne v dávke 20 mg/kg telesnej hmotnosti, v objeme 10 ml/kg. Kontrolnej skupine zvierat sa orálne podá zodpovedajúci objem pitnej vody. Vylučovanie moču sa u každej skupiny meria po prvých 5 hodinách a v období 6-24 hodín. Močové elektrolyty sodík a draslík sa stanovia plameňovou fotometriou (Flammen-Photometer Eppencŕorf, Hamburg) a chloridy potenciometricky (Chloridmeter Eppencŕorf). Osmolalita moču sa stanoví metódou zníženia teploty tuhnutia (Osmometer Vogel, Gieňen). Vylučovanie moču sa udáva v ml/kg telesnej hmotnosti, vylučovanie elektrolytov v mmol/kg telesnej hmotnosti a osmolalita v mosmol/kg telesnej hmotnosti. Z pomeru Na+/K+ sa dá poznať kvalita účinku diuretika. Výsledky v tabuľke sú aritmetické priemery so štandardnou odchýlkou.
Výsledky:
Moč Na K Cl Osmolalitä Na/K
ml/kg mmol/kg mosmot/kg
Vehikulum kontrola pitná voda 10 ml/kg tel. hmotn. n = 5 Str. hodnota 1 -5 hodín 9,73 0,26 0,48 0,38 6,48 0,61
SD 3,69 0,14 0,20 0,23 1,33 0,36
Str. hodnota 6-24 hodín 26,84 1,75 3,95 1,44 32,32 0,45
SD 6,44 0,47 0,93 0,40 7,17 0,12
Str. hodnota Celkem 36,57 2,01 4,42 1,82 38,81 0,47
SD 1-24 hodín 9,08 0,37 0,97 0,26 7,00 0,11
Príklad 5 50 mg v 10 ml pitná voda /kg tel. hmotn. p.o. n = 5 Str. hodnota 1 -5 hodín 12,39 0,31 0,75 0,60 7,82 0,47
SD 8,03 0,27 0,43 0,37 3,08 0,31
Str. hodnota 6-24 hodín 22,57 1,29 3,57 1.57 30,51 0,37
SD 6,00 0,66 0,60 0,54 5,06 0,18
Str. hodnota Celkem 34,96 1,60 4,31 2,17 38,33 0,38
SD 1-24 hodín 9,14 0,64 0,61 0,41 3,47 0,16
Zhodnotenie: Zlúčenina z príkladu 5, podaná orálne v dávke 50 mg/kg nevykazuje u potkanov žiadny salidiuretický účinok v porovnaní s kontrolou.
Opis Caco 2-modelu
Bunková línia Caco-2 sa získa od Američan Type Culture Collection (ATCC) a udržiava sa v médiu Dulbecco's Modified Eagle Médium (s vysokým podielom glukózy), ktoré je doplnené neesenciálnymi kyselinami, L-glutamínom, penicilínom/streptomycínom a 10 % fetálnym teľacím sérom, a to v inkubátore v atmosfére s 10 % CO2 a 95 % relatívnou vlhkosťou vzduchu, pri teplote 37°C. Bunky sa pestujú v kultivačnej banke (175 cm2).
Na transportné štúdiá sa bunky Caco-2 vysejú na polykarbonátové permeabilné membrány (Costar Transwells®, veľkosť pórov 3 pm, plocha 4,71 cm2) pri hustote 6,5 x 104 buniek/cm2 a inkubujú sa v šesťjamkových kultivačných platničkách, pričom médium sa vymieňa po štyroch a ôsmych dňoch a potom každý druhý deň. Na štúdie sa použijú monovrstvy staré 21 až 25 dní.
V každom testovanom rade sa u 21 dní starej monovrstvy testujú jej vlastnosti 3H-dextránom ako markerom permeability. Hodnota rýchlosti transferu (kumulatívna) sa po 120 minútach musí pohybovať v oblasti 2 %.
Po odstránení kultivačného média z apikálnej a bazolaterálnej strany sa monovrstvy prepláchnu transportným pufrom HBSS („Hank's balanced sált solution pH 7,8; obsahuje 2,8 g/1 glukózy) a bunky sa ekvilibrujú 15 minút pri 37°C v 10 % atmosfére CO- Potom sa HBSS-pufor opäť odstráni.
Testované zlúčeniny sa rozpustia v zmesi HBSS-pufru a DMSO a pridajú sa k apikálnemu pufru tak, aby vznikol 1 %-ný (obj./obj.) roztok v DMSO. Koncentrácia testovanej látky v prvom pokuse je 1 mM, v druhom 100 pM. Testy sa uskutočňujú pri 37°C a naštartujú sa prídavkom 1,5 ml testovaného roztoku na stranu donoru (apikálnu). Transportný pufor bez zlúčeniny sa pridá na stranu akceptora (bazolaterálna, 2,5 ml). V rôznych časových intervaloch sa odoberajú vzorky z bazolaterálnej strany (1 ml) a nahrádzajú sa čerstvým pufrom s teplotou 37°C. Apikálne vzorky sa odoberú na začiatku a na konci (120 minút), aby sa na základe týchto koncentrácii a kumulatívnej bazolaterálnej koncentrácie určila obnovovacia rýchlosť zlúčenín.
Zlúčeniny sa analyzujú pomocou HPLC.
Zdanlivý permeabilný koeficient (Papp) sa vypočíta podlá nasledujúcej rovnice:
dc. V
Papp = dt.Ä.Co kde dc/dt je prietok monovrstvou (gg alebo zlúčenina/ml x s), V je objem kvapaliny v odoberacej komôrke (ml), A je veľkosť povrchu monovrstvy (cm2) a Co je počiatočná koncentrácia (gg alebo zlúčenina/ml) v donorovej komôrke. Prietok monovrstvou sa vypočíta z kumulatívnej bazolaterálnej koncentrácie v určitom časovom bode za pomoci spočiatku lineárnej dátovej krivky (lineárna až do 60 minút). Každé stanovenie sa uskutoční trikrát, takže vypočítaná hodnota Papp predstavuje strednú hodnotu z troch meraní. Korelácia Papp pre vybrané zlúčeniny s publikovanými hodnotami absorpcie dáva sigmoidálnu kalibračnú krivku. Podľa výskumov (Artursson P., Karlsson J., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991; 175/3, 880-885) možno na základe tejto krivky urobiť záver o absorbovanom podiele zlúčeniny.
Výsledky:
Absorbčná časť (%)
Príklad 5 oXXjvjV h Óh, XI /Ch 3 cih 100
Príklad 10 n h 100
CIH H
NH,
r N<Í^XNHI
CIH
jT
S 3226 |l <5
CIH
J k J \ /-NH2
xz yy
8 nh2
NH,
1/ N*NH CIH 2
0
S 2120 CIH <1
Λ
„N. .NH,
0 nh2
t
V porovnaní s publikovanými NHE3-aktívnymi zlúčeninami acylguanidínového typu (J.-R. Schwark a spol·., Eur. J. Physiol. (1998), 436: 797) vykazujú zlúčeniny vzorca I alebo la zretelne vyššiu priechodnosť membránami.
Opis merania NHE-aktivít
Väčšina molekulárne biologických techník je založená na postupoch, opísaných v publikáciách „Current Protocols in Molecular Biology (edit. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D. D., Seidmann J.G., Smith J. A. a Struhl K.; John Wiley & Sons) alebo „Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock J., Fritsch E.F., a Maniatis T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)).
V rámci našich prác sa pripravili stabilne transfekované bunkové línie, z ktorých každá exprimovala iba jeden z nasledujúcich NHE-subtypov: ľudský NHE1 (Sardet a spol., (1989) Celí 56, 271-280), králičí NHE2 (Tse a spol., (1993) J. Biol. Chem.
268, 11917-11924), ľudský NHE3 (Brant a spol., (1995) Am. J.
Physiol. 269 (Celí Physiol. 38), C198-C206) alebo potkaní NHE3 (Orlowski a spol., J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)) .
cDNA-Klony príslušného NHE-subtypu, získané od profesora Pouysségura, sa po pripojení vhodných spojovacích sekvencií naklonujú do exprimujúceho plazmidu pMAMneo (dostupného napríklad od firmy CLONTECH, Heidelberg) tak, že rozpoznávacia sekvencia pre reštrikčnú endonukleázu Nhel plazmidu leží asi 20 - 100 bázických párov pred štartovným kodónom daného NHE-subtypu a celá kódujúca sekvencia je v konštrukte k dispozícii. U ľudského NHE3, obsahujúceho mPNA, ktorý sa získa cez RT-PCR z ľudských obličiek, sa RT-PCR primér zvolí tak, že získaný úsek cDNA vykazuje na svojich koncoch strihové miesta, hodiace sa na pMAMneo.
Pomocou tzv. „kalciumfosfátovej metódy (opísanej v kapitole 9.1 v knihe „Current Protocols in Molecular Biology) sa transfekuje NHE-deficientná bunková línia LAPÍ (Franchi a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1996) s plazmidmi, obsahujúcimi príslušné kódujúce sekvencie NHE-subtypov. Po selekcii na transfekované bunky rastom v médiu obsahujúcom G418 (pri týchto podmienkach môžu prežiť iba bunky, ktoré transfekciou získali neo-gén) sa uskutoční selekcia na funkčnú NHE-expresiu. Na tento účel sa použije tzv. „Acid Load technika (ktorú opísal Sardet a spol., Celí 56, 271-280 (1989)). Bunky, exprimujúce funkcieschopné NHE-subtypy, môžu aj za neprítomnosti CO2 a HCO3* kompenzovať okyslenie, ku ktorému pri tomto teste prichádza, zatiaľ čo netransfekované LAPl-bunky nie. Po niekoľkonásobnom opakovaní „Acid Load selekcie sa bunky, ktoré prežili vysejú na mikrotitračné platničky tak, aby štatisticky pripadala jedna bunka na jamku. Po asi 10 dňoch sa pod mikroskopom zistí, koľko kolónií na jamku vyrástlo. Bunkové populácie z jednotlivých kolónií sa potom skúmajú na svoju schopnosť prežiť metódou „Acid Load, s použitím súpravy XTT-Proliferation Kit (Boehringer, Mannheim). Najlepšie bunkové línie sa potom použijú na ďalšie testy, a aby sa zabránilo strate transfekovanej sekvencie, kultivujú sa pri stálom selekčnom tlaku v médiu obsahujúcom G418. Na stanovenie hodnôt IC50 na inhibíciu jednotlivých NHE-subtypov vplyvom skúmaných látok sa použije mierne upravený test, vyvinutý S. Faberom (Faber a spol., Celí. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)), spočívajúci na technike „Acid Load.
V tomto teste sa zisťuje obnovenie intracelulárneho pH (pHi) po okyslení, ktoré u funkcieschopného NHE nastane aj pri podmienkach, kedy nie je prítomný bikarbonát. Na to sa určí pHi pomocou pH-senzitívneho fluorescenčného farbiva BCECF (Calbiochem, použije sa predstupeň BCECF-AM). K bunkám sa najprv pridá BCECF. Fluorescencia BCECF sa meria pomocou spektrometra „Ratio Fluorescence Spectrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) pri excitačných vlnových dĺžkach 505 a 440 nm a emisnej vlnovej dĺžke 535 nm a prepočíta sa na hodnoty pHi pomocou kalibračných kriviek. Odlišne od opísaného protokolu sa bunky už pri pridaní BCECF inkubujú v NH4Cl-pufri (pH 7,4; NH4CI pufor: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaC12, 1 mM MgSO4, 20 mM HEPES, 5 mM glukózy a 1 mg/ml BSA; pH 7,4 sa nastaví prídavkom 1 M NaOH). Intracelulárne okyslenie sa indukuje pridaním 975 μΐ pufru, bez NH4CI, ku 25 μΐ alikvótu buniek, inkubovaných v NH4Cl-pufri. Rýchlosť následného obnovenia pH sa zaznamenáva pri NHE1 počas 2 minút, pri NHE2 5 minút a pri NHE3 3 minúty. Na výpočet inhibičnej aktivity testovaných zlúčenín sa bunky najskôr skúmajú v pufroch, v ktorých nastalo úplné, alebo naopak nenastalo vôbec žiadne, obnovenie pH. Na úplné obnovenie pH (100 %) sa bunky inkubujú v pufri, obsahujúcom Na+ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM HEPES, 5 mM glukózy; prídavkom 1 M NaOH sa nastaví na pH 7,0). Na stanovenie hodnoty 0 % sa bunky inkubujú v pufri, neobsahujúcom Na+-ióny (133,8 mM cholínchloridu, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM HEPES, 5 mM glukózy; prídavkom 1 M NaOH sa nastaví na pH 7,0). Testované zlúčeniny sa aplikujú v pufri obsahujúcom Na+-ióny. Obnovenie intracelulárneho pH pri každej testovanej koncentrácii zlúčeniny sa vyjadrí v percentách maximálneho obnovenia. Z percentuálnych hodnôt obnovenia pH sa potom vypočíta hodnota IC50 testovanej zlúčeniny pre dané NHE-subtypy pomocou programu SigmaPlot.
NHE3-Aktivita
Príklad Potkaní-NHE3 IC50 [μΜ]
5 0,81
(4-)-6 0, 5
(-)-6 1
10 0,9
9 5
8 70
7 31

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované norbornylamínové deriváty s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s ' encŕo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-kon figurácii a s exo-anelovaným päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom vzorca la (I) kde (la)
    A je (C1-C4) -alkylénová skupina;
    51 je voľný elektrónový pár alebo (C1-C4)-alkylová skupina;
    52 je (C1-C4)-alkylová skupina alebo atóm vodíka;
    pričom keď S1 a S2 znamenajú alkylovú skupinu, X vo výslednom zoskupení [-N+(S1S2)-X] zodpovedá farmakologicky prijateľnému aniónu alebo trifluóracetátu;
    B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý môže byť raz alebo niekoľkokrát nezávisle od seba substituovaný oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, (C1-C4) -alkoxylovou skupinou alebo (C1-C4)-alkylovou skupinou;
    a
    R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CN, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R11, skupina -CONRnR12, skupina -SOrR11, skupina -SOsNR^R12, (C1-C4) -alky lová skupina, (C1-C4)-alkoxylová skupina, (C1-C4)-alkoxy-(C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyloxylová skupina, hydroxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkoxylová skupina alebo fenyloxylová skupina, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi od seba nezávislými substituentmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a metoxylovej skupiny;
    aminoskupina, (C1-C4)-alkylaminoskupina, di-(C1-C4)-alkylaminoskupina, amino- (C1-C4) -alkylová skupina, di-(C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
    R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (C1-C4) -alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
    r je 0, 1 alebo 2;
    s je 1 alebo 2;
    alebo dvojice R1 a R2, R2 a R3, R3 a R4, alebo R4 a R5 môžu tvoriť skupinu -O-(CH2) n -O-;
    n je 1 alebo 2;
    a pritom zvyšné skupiny R1, R2, R3, R4 alebo R5 nezávisle od seba môžu byť atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R11, sku66 pina -CONRnR12, skupina -SOrR11, skupina -SOsNRnR12, (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4)-alkoxylová skupina, (C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkoxylová skupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina, aminoskupina, (C1-C4)-alkylaminoskupina, di-(C1-C4)-alkylaminoskupina, amino- (C1-C4) -alkylová skupina, di-(C1-C4) -alkylamino- (C:-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina , pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
    R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (C1-C4) -alkylová skupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
    r je 0, 1 alebo 2;
    s je 1 alebo 2;
    s výnimkou benzyl(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amínu;
    a ich farmaceuticky prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
  2. 2. Zlúčeniny vzorca I alebo la podľa nároku 1 s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca la, kde
    A je (C1-C2) -alkylénová skupina;
    51 je volný elektrónový pár alebo metylová skupina;
    52 je atóm vodíka;
    B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný alebo šesťčlenný kruh;
    R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, aminoskupina, hydroxymetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
    alebo
    R2 a R3 spoločne tvoria skupinu -O-CH2-O-;
    a zvyšné skupiny R1, R4 a R5 nezávisle od seba môžu byť atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupina, nitroskupina, (C1-C2)-alkoxylová skupina, aminoskupina, (Ci-C2)-alkylaminoskupina alebo di- (Ci-C2) -alkylaminoskupina, pričom atómy vodíka v alkylových skupinách môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru;
    a ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
  3. 3. Zlúčeniny vzorca I alebo la podľa nárokov 1 a 2 s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s encío-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca la,
    kde A je (C!-C2) -alkylénová skupina; S1 je voľný elektrónový pár; S2 je atóm vodíka; B je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový päťčlenný alebo šesťčlenný kruh;
    R1, R3 a R5 sú atómy vodíka;
    a R2 a R4 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metoxylová skupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
    alebo
    R2 a R3 spolu tvoria skupinu -O-CH2-O-;
    a
    R1, R4 a R5 sú atómy vodíka;
    a ich farmaceutický prijatelné soli.
  4. 4. Zlúčeniny vzorca I alebo la podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom vzorca I, a s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s exo-anelovaným päťčlenným kruhom vzorca la, ktorými sú nasledujúce zlúčeniny:
    exo/endo-(3-chlórbenzyl)-(oktahydro-4 , 7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4, 7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-(oktahydro-4,7-metanoindén- 5—y1)amin, exo/endo- (rac)-(3-metoxybenzyl) -(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-( + )-(3-metoxybenzyl) -(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl) amin, exo/endo-(-)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]-(oktahydro-4,7-metanoindén-569
    -yl)amin, exo/endo- (3-fluórbenzyl) - (3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-lŕť-4, 7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4, 7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo- (3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-l/í-4,7-metanoindén-5-yl) - (3-metoxybenzyl)amín, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-metanoindén-5-yl)-(3-metoxybenzyl)amín, exo/endo-(dekahydro-1,4-metanonaftalén-2-yl)-(3-metoxybenzyl)amin, exo/endo-(3,5-difluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/exo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, a
    exo/exo-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
  5. 5. Zlúčeniny vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, s atómom dusíka v exo-konfigurácii a s endo-anelovaným päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorými sú nasledujúce zlúčeniny:
    exo/endo-(3-chlórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(3-fluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(3-fluórbenzyl) -(3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluórbenzyl) -(3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-3tf-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo / endo-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amín, exo/endo-(rac)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-( + )-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, exo/endo-(dekahydro-1, 4-metanonaftalén-2-yl)-(3-metoxybenzyl)amin, exo/endo-(-)-(3-metoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin a exo/endo-(3, 5-difluórbenzyl)-(oktahydro-4,7-metanoindén-5-yl)amin, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo trifluóracetáty.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I alebo ľa podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    a) zlúčenina vzorca II alebo vzorca Ha sa v prítomnosti taktiež Lewisovej vhodného redukčného činidla a podľa možnosti kyseliny podrobí reakcii so zlúčeninou vzor ca III, čím vzniknú priamo zlúčeniny vzorca I alebo la,
    R4 R\ ,RS A„ R2^ ¥ Ao (III) R1 pričom S1, S2, B, R1 ', R2 r R3, R4 a R5 majú význam uvedený pred týmto, zatiaľ čo nezávisle od seba A' je väzba alebo
    (C1-C3) -alkylová skupina a A je atóm vodíka alebo (C1-C3) -alkylová skupina, a A' a A spolu s atómom uhlíka karbonylovéj skupiny reprezentujú tolko atómov uhlíka ako A;
    alebo
    b) zo zlúčenín vzorca II alebo Ha a III získaný medziprodukt vzorca IV alebo IVa (IV) (IVa) pričom keď S1 je (Ci~C4)-alkylová skupina, vznikne óniový atóm dusíka, ku ktorému je priradený protiión, ako napríklad chloridový alebo tosylátový ión,
    sa izoluje a potom sa pomocou vhodných redukčných činidiel prevedie na zlúčeniny vzorca I alebo la, alebo c) zlúčenina vzorca II alebo Ha sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom vzorca V R4 R ,RS A. R: A’^U (V) R1
    kde U je nukleofilne substituovateľná skupina - ako atóm chlóru, brómu a jódu alebo mesylát, tosylát alebo triflát a ostatné zvyšky majú význam uvedený pred týmto, avšak tu zodpovedá atómu uhlíka karbonylovej skupiny atóm uhlíka, ktorý sa viaže na U, s výhodou v prítomnosti nukleofilných zásad ako je diizopropyletylamín, alebo
    d) amidy karboxylových kyselín vzorca VI alebo Vla (VI) (Vla) kde A* je väzba alebo (C1-C3)-alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované pred týmto, sa redukujú na zodpovedajúce aminy;
    alebo
    e) zlúčenina vzorca I alebo la, kde S1 je voľný elektrónový pár a S2 je atóm vodíka, sa monoalkylujú alebo dialkylujú alkylačnými činidlami vzorca VII
    S* - U (VII), kde S* je (Ci-C4) -alkylová skupina a □ má význam uvedený pred týmto, čím vznikajú terciárne aminy alebo kvartérne amóniové soli;
    alebo
    f) dicyklopentadienylcvý komplex platiny vzorca VIII (VIII)
    Cl sa podrobí reakcii s amínmi typu vzorca IX kde S1, (IX) majú význam uvedený pred týmto, pričom nezávisle od seba A' je väzba alebo (C1-C3)73
    -alkylová skupina a A je atóm vodíka alebo (Cx-C3)-alkylová skupina, a A' a A” spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viaže atóm dusíka, reprezentujú tolko atómov uhlíka ako A;
    pričom sa vzniknutý medziprodukt redukuje na zlúčeniny vzorca I;
    a pripravené zlúčeniny sa prípadne prevedú na farmaceutický prijateľnú soľ alebo trifluóracetát.
  7. 7. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu porúch motoriky dýchania.
  8. 8. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu porúch dýchania, obzvlášť spánkom podmienených porúch dýchania ako sú zástavy dychu v spánku.
  9. 9. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu chrápania.
  10. 10. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu akútnych a chronických ochorení obličiek, obzvlášť akútneho zlyhania obličiek a chronického zlyhania obličiek.
  11. 11. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu porúch funkcie čriev.
  12. 12. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu porúch žlčovej funkcie.
  13. 13. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu ischemických stavov periférnej a centrálnej nervovej sústavy a mŕtvice.
  14. 14. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  15. 15. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu šokových stavov.
  16. 16. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na použitie pri chirurgických zákrokoch a transplantácii orgánov.
    17. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na konzerváciu a uchovávanie transplantátov pre chirur- gické zákroky. 18. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu
    liečiv na terapiu ochorení, pri ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je proliferácia buniek.
  17. 19. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu porúch metabolizmu tukov.
  18. 20. Použitie zlúčeniny I alebo la podľa nároku 1 na prípravu liečiv na terapiu alebo profylaxiu ektopa'razitárnej invázie.
  19. 21. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny I alebo la podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5.
SK820-2002A 1999-12-14 2000-12-01 Substituted norbornylamino derivatives, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics SK8202002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19960204A DE19960204A1 (de) 1999-12-14 1999-12-14 Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PCT/EP2000/012107 WO2001044164A1 (de) 1999-12-14 2000-12-01 Substituierte norbornylamino-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8202002A3 true SK8202002A3 (en) 2002-10-08

Family

ID=7932583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK820-2002A SK8202002A3 (en) 1999-12-14 2000-12-01 Substituted norbornylamino derivatives, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6825231B2 (sk)
EP (1) EP1255724B1 (sk)
JP (1) JP2003517033A (sk)
KR (1) KR20030004308A (sk)
CN (1) CN1210251C (sk)
AR (1) AR032434A1 (sk)
AT (1) ATE338022T1 (sk)
AU (1) AU778888B2 (sk)
BR (1) BR0016360A (sk)
CA (1) CA2394130A1 (sk)
CZ (1) CZ20022006A3 (sk)
DE (2) DE19960204A1 (sk)
EE (1) EE200200292A (sk)
HK (1) HK1049655B (sk)
HR (1) HRP20020517A2 (sk)
HU (1) HUP0204360A3 (sk)
IL (1) IL150228A0 (sk)
MX (1) MXPA02003763A (sk)
NO (1) NO20022801L (sk)
NZ (1) NZ519511A (sk)
PL (1) PL356235A1 (sk)
RU (1) RU2260584C2 (sk)
SK (1) SK8202002A3 (sk)
WO (1) WO2001044164A1 (sk)
YU (1) YU30302A (sk)
ZA (1) ZA200204663B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10063294A1 (de) 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10156617A1 (de) 2001-11-17 2003-05-28 Biosphings Ag Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus
US20030187045A1 (en) * 2001-12-21 2003-10-02 Uwe Heinelt Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
DE10224892A1 (de) * 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) * 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE102005001411A1 (de) 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
ATE479679T1 (de) 2007-06-28 2010-09-15 Sanofi Aventis Us Llc Verfahren zur herstellung von n-(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)-1h-benzimidazol- 2-amin hydrochlorid und zwischenprodukte dafür
MX2011001821A (es) 2008-09-02 2011-03-25 Sanofi Aventis Aminoindanos sustituidos y sus analogos, y el uso farmaceutico de los mismos.
DE102009030291A1 (de) * 2009-06-24 2011-01-05 Cu Chemie Uetikon Gmbh Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen
CN105408428B (zh) 2013-08-13 2017-07-07 色彩矩阵控股股份有限公司 流体状颜料分散体
WO2023249027A1 (ja) * 2022-06-20 2023-12-28 三菱ケミカル株式会社 第４級アンモニウム塩、有機構造規定剤、第４級アンモニウム塩の製造方法、ｃｏｎ型ゼオライト、ｃｏｎ型ゼオライトの製造方法、触媒および低級オレフィンの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2403138A1 (de) * 1974-01-23 1975-07-31 Hoechst Ag Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ES2089600T3 (es) * 1992-02-15 1996-10-01 Hoechst Ag Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas.
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5792635A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
DE19633966A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
AU1525401A (en) 2001-06-25
BR0016360A (pt) 2002-10-01
US20010023257A1 (en) 2001-09-20
WO2001044164A1 (de) 2001-06-21
MXPA02003763A (es) 2002-09-30
CA2394130A1 (en) 2001-06-21
CN1210251C (zh) 2005-07-13
EE200200292A (et) 2003-08-15
ZA200204663B (en) 2003-09-29
RU2002118700A (ru) 2004-01-20
DE50013410D1 (de) 2006-10-12
YU30302A (sh) 2005-06-10
HUP0204360A3 (en) 2005-04-28
CN1379756A (zh) 2002-11-13
NO20022801L (no) 2002-08-09
EP1255724A1 (de) 2002-11-13
RU2260584C2 (ru) 2005-09-20
NO20022801D0 (no) 2002-06-12
EP1255724B1 (de) 2006-08-30
HRP20020517A2 (en) 2004-08-31
DE19960204A1 (de) 2001-06-28
US6825231B2 (en) 2004-11-30
JP2003517033A (ja) 2003-05-20
HK1049655B (zh) 2005-10-14
AR032434A1 (es) 2003-11-12
NZ519511A (en) 2004-08-27
CZ20022006A3 (cs) 2002-09-11
PL356235A1 (en) 2004-06-28
ATE338022T1 (de) 2006-09-15
HK1049655A1 (en) 2003-05-23
HUP0204360A2 (en) 2003-05-28
KR20030004308A (ko) 2003-01-14
IL150228A0 (en) 2002-12-01
AU778888B2 (en) 2004-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8202002A3 (en) Substituted norbornylamino derivatives, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics
JP3978135B2 (ja) 置換アントラニル酸
SK3542003A3 (en) Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds
US6737423B2 (en) Substituted heterocyclo-norbornylamino derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them
SK6822003A3 (en) Substituted 2-anilino-benzimidazoles and the use thereof as NHE-inhibitors
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
AU658266B2 (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
US20240043456A1 (en) Crystalline Solid Meglumine Salt Inhibitor of BCL and Methods of Making and Using Same
FI65425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kvaternaert ammoniumsalt av fenylalkylamin
SK39097A3 (en) Bicyclic amidine derivatives useful in therapy
FI85138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
EP1020449A1 (en) Imidazoline compounds
FI110364B (fi) Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(&amp;beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
JPS63297358A (ja) ジアリールアルキル置換アルキルアミン
KR100959031B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘, 이의 제조방법 및 치환된 이미다졸리딘을 함유하는 약제
AU669463B2 (en) Soluble salts of 4-amino-2-(4,4-dimethylimidazolidin-2-on-1- yl)pyrimidine-5-carboxylic acid N-methyl-N-(3- trifluoromethylphenyl)amide, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals and starting materials
Adejare et al. Effect of fluorine substitution on the adrenergic properties of 3-(tert-butylamino)-1-(3, 4-dihydroxyphenoxy)-2-propanol
NO173542B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminotetrahydronaftalenderivater
GB2178035A (en) Novel benzamides and their preparation and therapeutic application
NO843906L (no) Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
NO790647L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksybenzamider