FI65425C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kvaternaert ammoniumsalt av fenylalkylamin - Google Patents

Description

2 65425 mukaisen terapeuttisesti käytettävän fenyylialkyyliamiinin kvater- näärisen ammoniumsuolan valmistamiseksi, jolloin n on 1 tai 2; R on vety tai C1-C0-alkyyli; 2 ^ R on vety tai C.-C_-alkyyli;

3 1 J

R on C^-C^-alkyyli tai fenyyli-C^-C^-alkyyli; R^ on C.-CQ-alkyyli; 5 10 4 5 R on ”C^0-alkyyli tai R ja R yhdessä viereisen typpi- atomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat 4-7 hiiliatomia sisältävän heterosyklisen renkaan; 6 R merkitsee vetyä, hydroksia, halogeenia, nitroa, C1~C - 7 alkoksia tai C.-C -alkyyliä ja R on vety tai halogeeni, edellyt- ^ 6 7 täen, että vähintään toinen ryhmistä R ja R on vety ja edelleen, että kun n on 1 ja muu kuin nitro, R^ on C -C. -alkyyli, ja li- 1267 ö 3 4 κ

säksi, että kun R , R , R ja R ovat kukin vetyjä ja R , R ja R

3 4 5 ovat identtisiä, R , R ja R eivät voi olla metyyli- tai etyyli-ryhmiä; ja X on terapeuttisesti hyväksyttävä anioni.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia yhdisteitä arrytmian hoidossa ja ne pidentävät sydänkudoksen vaikutuspotenti-aalia.

Huolimatta laajoista tutkimuksista ja verrattain suuresta määrästä lääkkeitä, joita on kehitetty sydänsairauksien hoitoa varten, kuolevuus kardiovaskulaarisissa taudeissa on säilynyt häivyttävän korkeana. Kardiovaskulaarisen heikkenemisen tiedetään alkavan aikaisessa elämänvaiheessa ja se etenee koko ajan. On sanottu, että noin puolella 50-vuotiaista ihmisistä on noin 50 prosentin tukkeuma ainakin yhdessä koronaarivaltimossa ja vähemmällä kuin noin viidenneksellä on täysin tukkeutuneet valtimot tässä iässä, Rissanen, Adavn. Cardiol., 4, 99 (1970).

Eri anti-arrytmisten lääkkeiden vaikutusmekanismi määrätään 3 65425 tavallisesti niiden vaikutuksen avulla sydänlihaksen ja johtoku-doksen elektrofysiologisiin ominaisuuksiin. Sydänlihaksessa esiintyvä sähköpotentiaaliero syntyy ionipitoisuuksien erosta sydänsolumembraanin eri puolilla; sydänmembraanin läpäistessä selektiivisesti eri ionilaatuja, jotka siirtyvät huokosten tai kanavien lävitse. Kun sydänlihas on levossa, sen sisäpuoli on negatiivisesti varautunut diffusoitumattomien suurten anionien suuren solunsisäisen pitoisuuden vaikutuksesta. Vaikutuspotentiaalin aikana muuttuu sisäosa positiivisesti varautuneeksi ulkopuolen suhteen natriumin läpäisykyvyn äkillisen.kasvun vuoksi aiheuttaen positiivisten varausten sisäänvirtauksen. Sitten, kunnes kudoksen repolarisaatio tapahtuu, membraanit estävät täysin natriumionien jatkosiirtymisen. Estojakso on verrattain pitkä, koska repolarisaatio on noin 100 kertaa hitaampaa kuin depolarisaatio. Jokainen lääke, joka lyhentää sydänvaikutuspotentiaalin kestoa, täten välttämättä lyhentää estojaksoa ja siten parantaa mahdollisuutta rytmin palautumiseksi ennalleen määrätyissä epänormaaleissa tiloissa. Estojaksoa voidaan luonnollisesti pidentää, jos repolarisaatiota hidastetaan.

Eri lääkkeitä on käytetty rytmihäiriöiden hoitoon. Kinidiini, prokaiiniamidi ja lidokaiini ovat ehkä parhaiten tunnettuja ja laajimmin käytettyjä aineita. Kaikki nämä lääkkeet vaikuttavat pääasiassa vaikuttamalla suoraan membraanin johtokykyyn suurentaen tai pienentäen eri ionivirtauksia. Useat kvaternääriset suolat on viime aikoina havaittu käyttökelpoisiksi rytmihäiriöiden hoidossa. Näiden suolojen joukossa on lääke, nimeltään bretylium (kts.

US.-patentti No 3 038 004). Bretylium on (o-bromobentsyyli)etyyli-dimetyyliammoniumkationin suola. Sen on havaittu olevan tehokkaan hoidettaessa ventrikulaarisiä rytmihäiriöitä, joita ei voida tehokkaasti käsitellä muilla tavanomaisemmilla lääkkeillä, kts. Morgan et ai., J. Pharm. Sei., 65, 467 (1976). Valitettavasti se omaa useita haitallisia sivuvaikutuksia mukaanluettuina sympatomimeet-tiset ja sympatomlyyttiset vaikutukset.

Useat tutkijat ovat viime aikoina kiinnostuneet kvaternääris-ten ammoniumyhdisteiden kehittämisestä, jotka ovat käyttökelpoisia antiarrytmisiä ja antifibrillatoorisia lääkkeitä ja jotka eivät samanaikaisesti aiheuta haitallisia vaikutuksia autonomiseen her- 65425 mojärj es telinään (kts. erikoisesti Lucchesi et ai., "Pharmacological Modification of Arrythmias After Experimentally Induced acute Myocardial Infaretion" American Hearth Association Monograph No 47, joulukuu 1975). Propanololin kvaternäärisen dimetyyliammoniumsuolan on osoitettu olevan käyttökelpoisen antiarrytmisen vaikutusaineen useita kokeellisesti aiheutettuja kardiaalisia arrytmioita vastaan, Schuster et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 184, 213 (1973) ja Knif-fen et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 187, 260 (1973).

Barlow ja Franks ovat kuvanneet julkaisussa British Journ. Pharm. 49 (1973) 480 - 489 fenyyli-(C^-C^)alkyyli-tri(metyyli tai etyyli)ammoniumsuoloja. He havaitsivat, että niillä oli aktiivisuutta ja affiniteettia asetyylikoliinireseptoreihin sammakon peräsuoli-preparaateissa ja marsun sykkyräsuolipreparaateissa. Tässä julkaisussa ei ole mitään mainintaa sydänlihaskudokseen kohdistuvasta aktiivisuudesta tai antiarrytmisestä aktiivisuudesta.

Tämä keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa määrättyjä fenyylibutyyliammoniumsuoloja ja fenyylipropyyliammoniumsuoloja, jotka ovat erittäin tehokkaita pidennettäessä kardiaalisen vaiku-tuspotentiaalin kestoa. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia täten pidennettäessä estojaksoa sydänlihaksessa ja johtokudoksessa ja ne ovat siten käyttökelpoisia alennettaessa sydämen arkuutta uudelleenesiin-tyviä rytmihäiriöitä vastaan.

Xaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät arrytmiset lääkkeet ovat tehokkaita estettäessä ventrikulaarista fibrillaatiota ja muita toistuvia arrytmioita pidentämällä selektiivisesti vaikutus-potentiaalia ja siten parantaen sydänkudoksen kestokykyä.

Vaikutuspotentiaalin nousunopeuden lasku, jota aiheutuu useiden tavallisesti käytettyjen kardiovaskulaaristen lääkkeiden vaikutuksesta, aiheuttaa johtokyvyn laskun terveessä sydämessä. Tämä vaikutus yhdessä lyhentyneen estojakson kanssa voi tehdä sydämen alttiiksi erilaisille uusiintuville rytmihäiriöille, mukaanluettuna ventrikulaarinen fibrillaatio ja värinä, vakavimmat arrytmiamuodot.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erikoisen tehokkaita sydänkudoksen sekä vaikutuspotentiaalin että estojakson pidentämiseksi. Lisäksi niiden vaikutus on selektiivinen siten, että ne eivät estä vaikutuspotentiaalin nousunopeutta pitoisuuksilla, jotka pidentävät estojaksoa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia erilaisten rytmihäiriöiden hoitoon ja estoon, jotka 65425 aiheutuvat yhdestä tai useammasta uusiintuvasta rytmihäiriöstä. Yhdisteitä käytetään tavallisesti sellaisten rytmihäiriöiden hoitoon, kuten ventrikulaarinen värinä, ventrikulaarinen fibrillaatio, vent-rikulaarinen ennakkorytmi, atriaalinen fibrillaatio ja supraventri-kulaarinen takykardia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että terti- äärisen amiinin NR^R^R^, jolloin R^, R^ ja R**® ovat ryhmiä R^, R^, 5 11 11 R 3a R , jolloin R on ryhmä R1 n6 -/ >- CH„- (CH ) -C- yj 12 •7 3 4 5 -11 ja jolloin kutakin ryhmistä R , R , R ja R käytetään korkeintaan 12 12 3 kerran, annetaan reagoida yhdisteen R Y kanssa, jossa R on R , 45 11 R , R tai R , jota ei ole edellä käytetty ja Y on X tai muu poistuva ryhmä ja jos Y on poistuva ryhmä muu kuin X, korvaamalla poistuva ryhmä ryhmällä X.

Edellä olevissa kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai C -C.-alk- 2 1 z yyliä, nimittäin metyyliä tai etyyliä. R tarkoittaa vetyä tai C1-C -alkyyliä, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä tai n-propyy- liä. R-3 tarkoittaa -C^-alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyyliä ja isopropyyliä ja fenyyli-C^-C^-alkyyli- ryhmää, kuten fenyylimetyyliä, fenetyyliä, 3-fenyylipropyyliä, 4- 4 fenyylibutyyliä ja fenyyli-isopropyyliä. R tarkoittaa C^-Cg-alkyy-liryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyyliä, iso-pentyyliä, 2-metyylibutyyliä, 2-metyylipentyyliä, 1-etyylipentyy-liä, n-heptyyliä, n-oktyyliä, iso-oktyyliä ja vastaavaa. Vastaavasti R^ tarkoittaa -C^^-alkyyliä, kuten metyyliä, etyyliä, n-pent-yyliä, isoheksyyliä, 2-etyyliheptyyliä, n-heptyyliä, 3-metyylihept-yyliä, 1,2-dimetyyliheptyyliä, 1,2-dimetyylioktyyliä, 1,1-dimetyyli- heptyyliä, n-nonyyliä, n-desyyliä ja vastaavia alkyyliryhmiä.

4 5

Sen lisäksi, että R ja R molemmat tarkoittavat alkyyliryh-4 5 mää, voivat R ja R yhdessä viereisen typpiatomin kanssa, johon ne 65425 liittyvät, muodostaa 4-7 hiiliatomia sisältävän heterosyklisen renkaan. Esimerkkeinä näistä renkaista ovat pyrrolidoni, piperidii- ni, heksahydroatsepiini ja oktahydroatsokiini.

6 7

Kuten edellä on mainittu, R ja R merkitsevät vetyä, hydrok-sia, halogeenia, -C^-alkoksia, nitroa tai C^-C^-alkyylia. Tyypil lisiä halogeeneja ovat fluori, kloori ja bromi. Esimerkkeihin C^-C^" alkoksiryhmistä kuuluvat metoksi, etoksi ja isopropoksi. Ci-C^-alkyy-liryhmiin kuuluvat metyyli, etyyli ja n-propyyli.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kvaternäärisiä ammo-niumsuoloja ja sellaisina ne vaativat anionin, jota edellä olevissa kaavoissa vastaa kirjain X. Jokaista sopivaa anionia, joka liittyy yhteen ammonium-kationin kanssa muodostaen terapeuttisesti hyväksyttävän suolan, voidaan käyttää. Tavallisesti käytettyihin anioneihin kuuluvat kloridi, bromidi, sulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, metaa-nisulfonaatti, p-bromifenyylisulfonaatti, fosfaatti, karbonaatti, oksalaatti, sukkinaatti, sitraatti, bentsoaatti, asetaatti ja vastaavat. Suositeltava ja tavallisesti käytetty anioni on bromidi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettaessa tavallisesti N,N-dialkyyli-3-fenyylipropyyliamiinin tai N,N-dialkyyli-4-fenyyli-butyyliamiinin annetaan yksinkertaisesti reagoida noin ekvimolaari-sen määrän tai ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, kuten alkyyli-halogenidia, alkyylisulfaattia, alkyylitosylaattia tai vastaavaa. Tarkemmin sanottuna kaavan e_/=\ 11 / R3 " -CH2 <CH2' n'9'N < r4

R7 R

mukaisen disubstituoidun propyyli- tai butyyliamiinin voidaan antaa 5 reagoida kaavan R -X mukaisen alkyloivan aineen, kuten dietyylieet-terin kanssa. Jonkin tässä käsitellyn menetelmän mukaan valmistetut kvaternääriset ammoniumsuolat esiintyvät luonteenomaisesti voimakkaasti kiteisinä valkoisina kiinteinä aineina. Yleensä jos tertiää-rinen amiini ja alkyloiva aine reagoivat keskenään, kuten edellä on 7 65425 esitetty, saostuu muodostunut suola liuoksesta ja voidaan siten erottaa suodattamalla. Täten saatu suola voidaan puhdistaa helposti haluttaessa tavanomaisten menetelmien avulla, kuten kiteyttämällä uudelleen käyttäen yleisiä orgaanisia liuottimia, kuten etyyliasetaattia, asetonia, metanolia, bentseeniä ja vastaavia aineita.

Vaihtoehtoinen menetelmä tämän keksinnön mukaisten kvaternää-risten ammoniumsuolojen valmistamiseksi käsittää tertiäärisen amiinin reaktion fenyylipropyyli- tai fenyylibutyylijohdannaisen kanssa, jossa on hyvä poistuva ryhmä 1-asemassa. Hyviä poistuvia ryhmiä ovat esim. kloori, bromi, metaanisulfonyyli, p-tolueenisulfonyyli, atsidi ja vastaavat. Tässä menetelmässä tertiäärisen amiinin, kuten metyyii-etyyli-n-oktyyliamiinin annetaan reagoida suunnilleen ekvimolaari-sen määrän kanssa fenyylipropyylijohdannaista, kuten 3-(3-bromife-nyyli)propyyli-(4-metoksifenyyli)butyylibromidia. Tämä kondensointi suoritetaan tavallisesti reagoimattomassa liuoksessa, kuten dietyy-lieetterissä tai bentseenissä tai haluttaessa reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta. Tavallisesti kondensointi on oleellisesti täydellinen 1-10 vuorokauden kuluessa noin 50 - 200°C lämpötilassa. Tuote, kvaternäärinen ammoniumsuola, on tavallisesti kiteinen ja voidaan ottaa talteen suodattamalla ja kiteyttää haluttaessa uudestaan.

Suositeltava ryhmä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne fenyylipropyyliammoniumsuolat ja fenyylibutyyliammoniumsuolat, joissa yksi alkyylisubstituenteista ammoniumtypessä on alempi alkyy-li, kuten metyyli tai etyyli. Erikoisen suositeltava menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi käsittää yksinkertaisesti asianmukaisen tertiäärisen amiinin lisäämisen liuokseen, joka on kyllästetty metyyli- tai etyyli-alkylointiaineella kuten halogenidilla. Esimerkiksi liuottimet, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, etyyliasetaatti, asetonitriili ja vastaavat voidaan helposti kyllästää alkyloivalla aineella kuten metyylibromidilla tai etyyliklori-dilla. Jos tertiääristä amiinia lisätään tällaiseen liuokseen, tapahtuu kvaternisointi yleensä verrattain nopeasti muodostaen vastaavan suolan kiinteänä sakkana.

6

Fenyyli-(butyyli- tai propyyli-)ammoniumsuola, jossa R tai 7 R on hydroksyyli, voidaan valmistaa fenyylipropyyliammoniumsuolas- 6 7 ta tai fenyylibutyyliammoniumsuolasta, jossa R tai R on metoksi, muodostamalla kvaternäärinen ammoniumhydroksidi ja käsittelemällä bromivetyhapolla jääetikkahapon läsnäollessa.

8 65425

Anioni, joka liittyy tämän keksinnön mukaisten suolojen kva-ternääriseen ammonium-kationiosaan, on määritelty edellä olevissa kaavoissa merkinnällä X . On huomattava, että se määrätty anioni, joka muodostaa jonkin tämän keksinnön mukaisen suolan osan, ei ole luonteeltaan kriittinen, mikäli suola kokonaisuudessaan on farmakologisesti hyväksyttävä ja mikäli anioniosa ei aiheuta useita epäedullisia ominaisuuksia suolaan kokonaisuudessaan. Suositeltavimmat käytettävät anionit ovat halogenideja ja mikäli halogenidi, kuten kloori tai bromi, on suolan anioniosa, voidaan se haluttaessa jostain syystä korvata toisella anionilla. Tällainen korvaus voidaan suorittaa joko suoraan metateesin avulla, so. kaksoishajottamisen avulla joko liuoksessa tai käyttäen ioninvaihtohartsia tai vaihtoehtoisesti muuttamalla kvaternäärinen suola vastaavaksi hydroksidiksi ja neutraloimalla sitten hydroksidi sopivan hapon reaktion avulla. Esimerkiksi kvater-näärisen ammoniumhalogenidin voidaan antaa reagoida vesipitoisen ho-peaoksidin kanssa vastaavan kvaternäärisen ammoniumhydroksidin muodostamiseksi. Hydroksidin reaktio hapon, kuten metaanisulfonihapon, muurahaishapon, voihapon, typpihapon tai vastaavan kanssa antaa sitten kvaternäärisen ammoniumsuolan, jossa anioni vastaa käytettyä happoa.

Tämän keksinnön mukaisten suolojen synteesiin tarvittavat lähtömateriaalit ovat hyvin laajalti tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan saada helposti tunnettujen menetelmien avulla. Kuten edellä on mainittu, suositeltava menettely kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi käsittää tertiäärisen amiinin reaktion alkyloivan aineen kanssa. Tarvittavat tertiääriset amiinit voidaan valmistaa jonkin tunnetun menetelmän avulla. Esimerkiksi fenyylipropyylihalogeni-din ja fenyylibutyylihalogenidin voidaan antaa reagoida primäärisen amiinin, kuten n-oktyyliamiinin tai isopentyyliamiinin, kanssa vastaavan sekundäärisen amiinin saamiseksi. Sekundäärisen amiinin voidaan sitten antaa reagoida alkyloivan aineen kanssa vastaavan tertiäärisen amiinin saamiseksi. Jos halutaan tertiäärinen amiini, jossa yksi alk-yyliryhmistä on metyyli, erikoisen sopiva valmistusmenetelmä käsittää vastaavan primäärisen tai sekundäärisen amiinin reaktion formaldehydin ja muurahaishapon kanssa. Primäärisiä ja sekundäärisiä amiineja voidaan lisäksi valmistaa helposti pelkistämällä vastaava fenyylialk-yyliamidi. Esimerkiksi amidin, kuten N-n-heptyyli-3-(3-nitrofenyyli)-propioniamidin pelkistys antaa vastaavan N-n-heptyyli-3-(3-nitrofenyyli) propyyliamiinin. Jälkimmäisen yhdisteen reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa antaa N-metyyli-N-n-heptyyli-3-(3-nitrofenyyli)-propyyliamiinin.

9 65425

Vielä eräs menetelmä amiinilähtömateriaalien valmistamiseksi on ketanien pelkistävä aminointi. Esimerkiksi lähtömateriaalit, joita tarvitaan edellä mainit- 1 2 tujen kaavojen mukaisten suolojen valmistamiseksi, jolloin R on vety ja R on C^-C^-alkyyli, valmistetaan parhaiten menetelmän avulla, mikä käsittää primäärisen amiinin, so. kaavan R^NH^ mukaisen amiinin, reaktion fenyylietyyli- tai fenyylipropyyli-C^-C^-ketonin kanssa. Esimerkiksi ketonin, kuten 2-fenyylietyyli-n-propyyliketonin, voidaan antaa reagoida iso-oktyy-liamiinin kanssa vedyn ja sopivan katalyytin kuten hiilellä olevan palladiumin läsnäollessa kondensoinnin ja pelkistyksen suorittamiseksi N-iso-oktyyli-l-n-propyyli-3-fenyylipropyyliamiinin saamiseksi. Näiden amiinien jatkoalkyylointi ja kvaternisointi antaa tämän .keksinnön mukaisen yhdisteen.

Seuraava kvaternääristen ammoniumsuolojen luettelo esittelee tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.

N-etyyli-N-metyyli-N-isopropyyli-U-fenyylibutyyliammonium-kloridi ; H,N-di-n-propyyli-N-n-oktyyli-3-(4-isopropyylifenyyli)pro-pyyliammoniummetaanisulfonaatti; N-etyyli-N-n-heptyyli-N-n-oktyyli-1,l-dietyyli-3-(3-etoksi-fenyyli)propyyliammoniumfluoridi; H,N-di-n-oktyyli-N-isopropyyli-4-(3-fluorifenyyli)butyyli-ammoniumasetaatti; N,N,Ν-tri-n-propyyli-l-etyyli-H-fenyylibutyyliammonium-sukkinaatti; N-n-propyyli-N-n-heksyyli-N-(3-metyyliheptyyli)-4-(3-etyyli-fenyyli)butyyliammoniumtartraatti; W,N-di-n-butyyli-N-(3-etyyliheptyyli)-l-etyyli-l-metyyli-3-(3-etoksifenyyli)propyyliammoniumbentseenisulfonaatti; N-etyyli-N-isobutyyli-N-n-nonyyli-H-(3-nitrofenyyli) butyyliammoniumf luoridi; N-metyyli-N-(3-etyylipentyyli)-N-(3-metyylioktyyli)-1,1-di-etyyli-4-(3-bromifenyyli)butyyliammonium-p-tolueenisulonfaatti; N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliammoniumjodidi; N-etyyli-4-fenyylibutyylipyrrolidiinibutyraatti; N-etyyli-U-(4-n-propoksifenyyli)butyyliheksahydroatsepiini-kloridi; H,N-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidi; N,N-dietyyli-N-n-desyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidi; N-etyyli-4-fenyylioktahydroatsokiinihydroksidi; N,N-di-(2-metyyliheptyyli)-N-n-propyyli-l,l-dietyyli-4-(3-metoksifenyyli)butyyliammoniumbromidi; 10 65425 N,N-di-n-propyyli-N-n-ok*yyli-1-etyyli-1-metyyli-3-(4-etoksi--fenyyli) propyylianunoniumf luoridi ; N-etyyli-N-n-oktyyli-N-n-propyyli-l-n-propyyli-3-(3-nitro-fenyyli)prOpyyliammoniumjodidi; N ,IJ-di-n-pentyy li-N-e tyyli-l-metyyli-*+- ( 3-jodofenyyli)-butyyliammoniumbentseenisulfonaatti; ja N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-fluorifenyyli)butyyliammoniurrt-metaanisulfonaatti.

On huomattava, että määrätyissä tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on epäsymmetrinen keskus ja siten esiintyy optisia isomeerejä. Esimerkiksi edelläolevan kaavojen mukaiset yhdisteet, 1.2 joissa R ja R ovat erilaiset, esiintyvät d-isomeerinä, 1-isomee-rinä ja raseemisena seoksena. Näitä yhdisteitä käytetään yleensä raseemisina seoksina, kuitenkin tällaisen seoksen jakaminen optisesti aktiivisiin isomeereihin voidaan haluttaessa suorittaa helposti. Tällainen eroitus suoritetaan muodostamalla diastereomeeri amiiniesivaiheen reaktion avulla optisesti aktiivisen substraatin kanssa, eroittamalla diastereomeerit tavanomaisia menetelmiä, kuten kiteytystä käyttäen ja lohkaisemalla sitten optisesti aktiivinen substraatti. Esimerkiksi tyypillinen resoluutio käsittää amiinin, kuten dl-l-etyyli-3-fenyylipropyyliamiinin reaktion optisesti aktiivisen d- tai 1- dL-metyylibentsyylibromidin kanssa. Tuotteen toistuva kiteytys eristettyjen diastereomeerien saamiseksi debent-syloinnin seuraamana hydrogenolyysin avulla antaa optisesti aktiivisen d- ja l-l-etyyli-3-fenyylipropyyliamiinin. Jälkimmäinen tuote voidaan sitten alkyloida ja kvaternisoidä edelläesitettyjen menetelmien mukaan.

Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia toistuvien rytmihäiriöiden hoidossa ja estossa ja ne ovat erikoisen tärkeitä niiden tehokkuuden ja valintakyvyn vuoksi vaikutuspotentiaalin keston pidentämiseksi sydänkudoksessa. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia rytmihäiriöiden hoidossa vähentämällä sydämen vaurioitumisalttiutta uusiintuvissa rytmihäiriöissä ja ventrikulaarisessa fibrilaatiossa pidentämällä sähköisen systolin kestoa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta on analysoitu normaaleja elektrofysiologisia menettelyjä käyttäen mittaamalla lepojännite, vaikutuspotentiaalin amplitudi, kesto, nousunopeus ja tehokkaat estojaksot normaaleilla koiran Purkin j e-sydärisäikeistä ali jäähdytetty inä in vitro Ringer-liuoksella 35°C lämpötilaan ja stimuloituina 1 Hzrllä. Esimerkiksi 11 65 42 5 N ,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4- (4-kloorif enyyli )butyyliammoniumbromi- — 8 di, jonka väkevyys oli 2 x 10 molaarinen., antoi 20 prosentin pidennyksen vaikutuspotentiaalin kestoon Purkinje-säikeessä, jota ärsytettiin 1 Hz olevalla vakiotaajuudella. Vastaavasti N,N-dime-tyyli-N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi antoi 25 prosentin pidennyksen samoissa olosuhteissa.

Käyttökelpoisuuden osoittamisen lisäksi in vitro pidennettäessä vaikutuspotentiaalin kestoa ja estokykyyn, tutkittiin lisäksi eräitä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä terveessä koirassa. Tyypillisessä kokeessa käytetylle koiralle kohdistettiin sähköisesti aiheutettu ventrikulaarinen fibrillaatio ja havaittiin huomattava aleneminen sydämen joutumisesta fibrillaatioon, jos ennen fibrillaatiota annosteltiin noin 0,1 - 50 moolia oleva annos ruumiin painon kilogrammaa kohti. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden on myös havaittu muuttavan epäsäännöllisen sykinnän, ventri-kulaarisen fibrillaation tai nopean takykardian kokeellisesti aiheutettuina sekä in vitro että in vivo, normaaliin sinus-nopeuteen estokyvyn pidentymisen seurauksena. Nämä vaikutukset osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tapauksissa, joissa esiintyy nopeita, ei asianmukaisia ventrikulaari-sia sykintänopeuksia, erikoisesti tapauksissa, joissa esiintyy ventrikulaarista, ennenaikaista takyarrytmiaa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan hoitaa rytmihäiriöitä, jolloin tämän keksinnön mukaista yhdistettä annostellaan kohteelle, joka kärsii rytmihäiriöistä ja on hoidon tarpeessa tai kohteelle, johon arrytmian odotetaan kehittyvän, tehokkaana määränä tällaisen arrytmian hoitamiseksi. Yhdisteitä käytetään edullisesti uusiintuvien rytmihäiriöiden hoitoon ihmisissä ja ventrikulaarisesta fibrillaatiosta aiheutuvan äkillisen kuoleman estämiseksi. Vastaavasti on todettu, että yhdisteitä käytetään parhaiten ennakkoehkäisevässä hoidossa. Yhdisteitä voidaan annostella joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja ennakkoehkäisevää hoitoa varten käytetään niitä parhaiten sopivassa oraalisessa annos-tusmuodossa. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen kulloinkin käytetty annos määräytyy luonnollisesti kulloisessakin tapauksessa esiintyvien oi onuiil.o iden mukaan, |oihiri kuuluvat annosteltava yhdiste, an non l; un Lapa, kulloinkin käsiteltävä arrytmia ja vastaavat seikat. Tyypillinen annos ennakkoehkäisevää hoitoa varten käsittää kuiten- 65425 kin noin 50-500 ^ug/kg tämän keksinnön mukaista aktiivista ainetta oraalisesti annosteltuna. Suonensisäisesti annosteltuna on annos noin 20-200 ^ug/kg.

Annosteltava valmiste voidaan muodostaa sekoittamalla yhdistettä jonkin lukuisen sopivan farmaseuttisen laimentimen ja kantajan kanssa, kuten laktoosin, sukroosin, tärkkelysjauheen, selluloosan, kalsiumsulfaatin, natriumbentsoaatin tai vastaavan kanssa.

Näitä valmisteita voidaan puristaa tableteiksi tai niitä voidaan sulkea gelatiinikapseleihin sopivaa oraalista annostusta varten. Oraaliseen annostukseen ennakkoehkäisevää hoitoa varten sopiva gelatiinikapseli voi sisältää esimerkiksi tämän keksinnön mukaista yhdistettä, kuten N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-nitrofenyyli)-butyyliammoniumbromidia noin 1-5 mg suuruisen määrän. Tällaista valmistetta voidaan annostella oraalisesti 1-2 kapselia päivässä tai enemmän tarvittaessa kulloisistakin olosuhteista ja hoidettavasta potilaasta riippuen.

Parenteraalista annostusta varten tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan muodostaa lihaksensisäistä tai suonensisäistä annostusta varten. Hoidettaessa potilasta, joka potee voimakasta sydämen rytmihäiriötä, voi olla edullista annostella keksinnön mukaista yhdistettä suonensisäisen infuusion avulla nopean muuttumisen aikaansaamiseksi normaaliin sinus-rytmiin. Tällaista normaalia olotilaa voidaan sitten ylläpitää oraalisen annostuksen avulla.

Parenteraalista annostusta varten tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä muodostetaan injektoitava nestemäinen liuos jonkin lukuisan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa. Tavallisesti käytettyihin kantajiin ja laimentimiin kuuluvat vesi tai suolaliuos, puskuroidut vesiliuokset sekä haluttaessa dispergoivia ja pinta-aktiivisia aineita. Voidaan myös havaita, että tämän keksinnön mukaista yhdistettä voidaan annostella yhdessä muiden tunnettujen antiarrytmisten lääkkeiden kanssa, jotka omaavat tehokkaita antiautomaattisia vaikutuksia. Näihin lääkkeisiin kuuluvat aprindiini, kinidiini, propranololi ja vastaavat. Tyylillinen lihaksen sisäiseen annostukseen soveltuva valmiste voi sisältää tämän keksinnön mukaista yhdistettä, kuten N-N-di-n-pentyyli-N,n-pr'opyyl i-u-fenyylibutyyliammoniummetaanisulfaattia noin 1,0-25,0 mg olevan määrän käytt äen riuhdo.1 Iinest i. toista antiarrytmistä lääkettä, kuten 13 65425 kinidiiniä noin 100-200 mg olevan määrän ja lisäämällä sopivaa liuottavaa ainetta ja riittävästi vettä tilavuuden saamiseksi noin 2 millilitraan. Tätä valmistetta voidaan injektoida 1-4· kertaa päivässä tai useammin riippuen hoidettavan potilaan kulloisestakin tilasta.

Tätä keksintöä esitellään seuraavassa tarkemmin tyypillisten tyÖesimerkkien avulla.

.Esimerkki 1 N-(n-nonyyli)-4-fenyylibutyyliamiini

Liuosta, joka sisälsi 30 g 4-fenyylibutyylikloridia ja 77 g n-nonyyliamiinia, kuumennettiin 100°C:ssa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 5000 millilitraan vettä. Vesipitoinen reaktioseos tehtiin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydrok-sidiliuosta. VEsipitoista alkaalista liuosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä, eetteripitoiset uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin niistä haihduttamalla alennetussa paineessa öljymäisen aineen saamiseksi. Öljy tislattiin, jolloin saatiin 30,2 g N-(n-nonyyli)-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 2 N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Kylmään (5°C) liuokseen, joka sisälsi 28,2 ml 90 %:sta muurahaishapon vesiliuosta, lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 30,2 g N-(n-nonyyli)-4-fenyylibutyyliamiinia ja 27 ml 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin ja sitä kuumennettiin 100°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 25°C lämpötilaan ja tehtiin happameksi lisäämällä 90 ml 4N suolahappoa. Hapan liuos väkevöitiin noin 20 ml tilavuuteen. Seos laimennettiin sitten vedellä ja vesipitoista hapanta liuosta pestiin dietyylieetterillä ja se tehtiin alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Vesipitoista alkaalista liuosta uutettiin kolme kertaa 100 ml annoksilla dietyylieetteriä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 30,16 g tuotetta Öljynä. Täten saatu öljy tislattiin, jolloin 14 65425 saatiin 24,99 g N-(n-nonyyli )-N-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia .

Kp. 124-127 C 0,01 torrin (0,13 Pa) paineessa.

Esimerkki 3 N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumoksalaatti Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 24,99 g N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia noin 300 millitrassa isopropyyli-alkoholia, lisättiin yhtenä kertana 7,8 g oksaalihappoa 120 ml:ssa isopropyylialkoholia. Tuote kiteytyi liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 23,9 g N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumoksalaattia. Sp. 118-120°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^HgyNO^ teoreettinen: C 69,62, H 9,83, N 3,69 havaittu: C 69,81, H 9,60, N 3,89.

Esimerkki 4 N,ίΊ-dimetyyli-N-(n-nonyyli )-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi 7 g N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumoksa-laattia suspendoitiin dietyylieetteriin ja sen annettiin reagoida 5N natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Orgaaninen kerros eroitettiin . ja liuotin haihdutettiin pois siitä, jolloin saatiin 5,3 g N-(n-nonyyli)-N-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Jälkimmäinen yhdiste liuotettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä ja liuosta sekoitettiin 25°C:ssa pullossa, joka oli varustettu kalsiumsulfaatilla täytetyllä kuivausputkella. Eetteripitoinen liuos kyllästettiin metyylibromidikaasulla ja seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Muodostunut kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 50 millilitrasta etyyliasetaattia ja 80 ml:sta sykloheksaania. Kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin kuivausastiassa, jolloin saatiin 2,27 g N,N-dimetyyii-N-(n-nonyyli)-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia, sp. 59-61°.

Analyysi laskettu yhdisteelle C21H38 Teoreettinen: C 65,61, H 9,96, N 3,64, Br 20,78 Havaittu: C 65,94, H 9,82, N 3,68, Br 20,55.

Esimerkit 5-24

Eeuraavut yhdisteet valmistettiin antamalla tertiääri sen amLi nin reagoi da a 1kyy1i bromi d in kanssa esimerkissä 4 esitetyn menettelyn mukaan. N,N-di-n-heptyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyy]iammo-niumbromidi. Sp. 84-86°C.

15 6542 5

Analyysi laskettu yhdisteelle ^gH^gBrN

Teoreettinen: C 68,16, H 10,52, N 3,18, Br 18,14.

Havaittu: C 67,88, H 10,56, N 3,27, Br 18,01.

N,H-dimetyyli-N-n-oktyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi· Sp. 47-50°C

Analyysi laskettu yhdisteelle ConHocBrN

l U ob

Teoreettinen: C 64,85, H 9,80, N 3,78, Br 21,57

Havaittu: C 64,67, H 9,51, N 3,56, Br 21,49.

N,N-di-n-heksyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 6 5-6 7°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C23H42BrN Teoreettinen: C 66,97, H 10,26, N 3,40, Br 19,37

Havaittu: C 66,73, H 10,11, N 3,36, Br 19,45.

N,N-di-n-pentyyli-N-metyyli-4-f enyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 61-6 3°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C21B38Br>N Teoreettinen: C 65,61, H 9,96, N 3,64, Br 20,78

Havaittu: C 65,32, H 9,87, N 3,57, Br 21,00.

N,N-dimetyyli-N-isopropyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi, sp. 16 2-164°C.

Analyysi yhdisteelle C^g^gBrN

Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

Laskettu: G 59,85, H 8,48, N 4,54, Br 26,71.

N,N-dimetyyli-N-n-propyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 9 3-9 5°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C15H2gBrN Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

Havaittu: C 59,73, H 8,45, N 4,40, Br 26,59.

N,N-dimetyyli-N-n-pentyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi, sp. 76- 78°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^yH^BrN Teoreettinen: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34

Havaittu: C 61,89, H 9,02, N 4,29, Br 24,47.

N,N-dimetyyli-N-n-heksyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 4 6-4 8°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^H-^BrN Teoreettinen: C 63,15, H 9,42, N 4,09, Br 23,34

Havaittu: C 62,92, H 9,25, N 4,17, Br 23,52.

16 65425 N,N-dimetyyli-N-(1-metyylipropyyli)-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. Sp. 98-100°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ClgH28BrN Teoreettinen: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42

Havaittu: C 60,92, H 8,71, N 4,46, Br 35,58.

N,N-dimetyyli-N-isobutyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 113-115°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^^gBrN Teoreettinen: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42

Havaittu: C 61,00, H 8,86, N 4,48, Br 25,55.

H,N-di-n-propyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 10 7-10 9°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C17H3QBrN Teoreettinen: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34

Havaittu: C 62,10, H 9,32, N 4,06, Br 24,53.

N,N-dietyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. Sp. 145-147°C. Analyysi laskettu yhdisteelle ci5H26BrN Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

Havaittu: C 60,27, H 8,93, N 4,84, Br 26,90.

N,N-di-n-butyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. sp. 70-7 2°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle CigH31+BrN Teoreettinen: C 64,03, H 9,62, N 3,93, Br 22,42

Havaittu: C 63,80, H 9,37, N 4,20, Br 22,40.

N,N-dimetyyli-N-n-butyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. sp. 9 5-96°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ci5H28BrN Teoreettinen: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42

Havaittu: C 60,94, H 9,12, N 4,60, Br 26,63.

N,N-di-n-pentyyli-N-etyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi.

Sp. 41-4 5°C·

Analyysi laskettu yhdisteelle c22H40BrN Teoreettinen: C 66,31, H 10,12, N 3,52, Br 20,05 Havaittu: C 66,08, H 9,88, N 3,50, Br 19,86.

N,N-dimetyyli-N-etyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. sp. 160- 162°C.

"V...

17 65425

Analyysi laskettu yhdisteelle C^i^^BrN Teoreettinen: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91

Havaittu: C 58,44, H 8,22, N 5,11, Br 27,85.

N,N,N-trietyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. Sp. 58-60°C Analyysi laskettu yhdisteelle C^^gBrN Teoreettinen: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42

Havaittu: C 60,85, H 8,70, N 4,49, Br 25,70.

N ,N,N-tri-n-propyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi. Sp. 113-115°C. Analyysi laskettu yhdisteelle C^gH31+BrN Teoreettinen: C 64,03, H 9,62, N 3,93, Br 22,42

Havaittu: C 63,86, H 9,54, N 3,71, Br 22,33.

N-metyyli-N-(4-fenyylibutyy1i)heksahydroatsepiinibromidi. sp. 129-131°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^HjgBrN Teoreettinen: C 62,57, H 8,65, N 4,29,. Br 24,49

Havaittu: C 62,32, H 8,43, N 4,28, Br 24,57.

N-metyyli-N-(4-fenyylibutyyli)tetrahydropyrrolibromidi. sp. 128-130°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle: C^^^BrN Teoreettinen: C 60,40, H 8,11, N 4,70, Br 26,79

Havaittu: C 60,47, H 7,86, N 4,86, Br 26,63.

Esimerkki 25 N-metyyli-N-(4-fenyylibutyyli) piperidiinimetaanisulfonaatti 500 ml:aan dietyylieetteriä·lisättiin 10,9 g N-(4-fenyyli-butyyli)piperidiiniä, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa kolvissa, joka oli varustettu kalsiumsulfaattikuivausputkella, lisäten samalla 6,4 g dimetyylisulfaattia pisaroittain 90 minuutin aikana. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin sen jälkeen nousta huoneen lämpötilaan, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia. Sakka kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta asetonia, jolloin saatiin 11,269 g otsikon mukaista yhdistettä.

Sp. 54-56°C.

65425 18

Analyysi yhdisteelle C17H2gNS01+

Teoreettinen: C 59,45, H 8,51, N 4,08, S 9,33 Havaittu: C 59,23, H 8,64, N 4,05, S 9,12.

Esimerkki 26 N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiini Seosta, joka sisälsi 125 g 4-fenyylibutyylikloridia ja 290 g n-heptyyliamiinia, sekoitettiin ja kuumennettiin 110°C:ssa 4 vuorokautta. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpö-tilaan lisättiin siihen 200 ml vettä ja tehtiin se alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoista alkaalista liuosta uutettiin dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä ja tuotetta uutettiin rikkihapon vesiseoksella. Hapan kerros eroitettiin, pestiin tuoreella dietyyli-eetterillä ja tehtiin uudestaan alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin vesipitoisesta alkaalisesta liuoksesta tuoreeseen dietyylieetteriin. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 186 g öljymäistä tuotetta, öljy tislattiin, jolloin saatiin 135,46 g N-N-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Kp. 160-166°C 5 tornissa.

Esimerkki 2? N-asetyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiini Kylmään sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 25,67 g N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia 70 ml:ssa asetonia, joka sisälsi 22,1 g natriumkarbonaattia ja 70 ml vettä, lisättiin tipottai.n 60 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 8,1 ml asetyylikloridia 40 ml:ssa asetonia. Lisäyksen aikana lämpötila reaktioseoksessa pidettiin noin 30°C alapuolella. Lisäyksen päätyttyä annettiin reaktioseoksen lämmetä 25°C lämpötilaan ja sitä sekoitettiin sitten tässä lämpötilassa 12 tuntia.

Reaktioseos väkevöitiin sitten alennetussa paineessa noin 20 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin sitten uudestaan 60 ml :11a tuoretta vettä. Vesiliuosta uutettiin useita kertoja dietyylieette- 19 65425 rillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä IM sitruunahapolla, H kertaa uudestaan vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 19,69 g N-asetyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 28 N-etyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 0,94 moolia diboraa-nia 220 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), lisättiin tipottain 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 19,69 g N-asetyyli-N-n-heptyyli- 4-fenyylibutyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitettiin sitten palauttaen 12 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan reaktioseosta sekoitettiin ja siihen lisättiin tipottain 75 ml kylmää (5°C) 2N suolahappoa 20 minuutin aikana. Reaktioseos väkevöitiin sitten noin 80 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin sitten 100 ml :11a väkevää suolahappoa. Happoseosta sekoitettiin ja keitettiin palauttaen yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tehtiin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoista alkaalista liuosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja niitä uutettiin 2N rikkihapolla. Happamet uutteet yhdistettiin ja tehtiin alkaalisiksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Alkaalista vesiliuosta uutettiin dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,22 g öljymäistä tuotetta, öljy tislattiin, jolloin saatiin 13,8 g N-etyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Kp. 128-129°C 0,1 tornissa.

Esimerkki 29

Esimerkeissä 27-28 esitettyä menettelyä seuraten valmistettiin K-n-heptyyli-N-n-pentanoyyli-H-fenyylibutyyliamiinia ja pelkistettiin antamalla reagoida diboraanin kanssa, jolloin saatiin N-n-pentyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 30 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi

Kalsiumsulfaattikuivausputkella varustetussa pullossa sekoitettiin ja keitettiin palauttaen liuosta, joka sisälsi 4,33 g 20 65425 N-etyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinia 35 ml:ssa etyylibro-midia, 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja ylimäärä etyylibromidia poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vedellä kyllästettyä etyyliasetaattia ja tuote saostettiin sitä jäähdyttämällä 0°C lämpötilaan. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan tuoreesta kosteasta etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5,5 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia monohydraattina, sp. 48-50°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^^H^gBrNO Teoreettinen: C 62,67, H 10,02, N 3,48, Br 19,85

Havaittu: C 62,72, H 9,88, N 3,32, Br 19,65.

Esimerkki 31

Esimerkissä 30 esitettyä menettelyä seuraten esimerkissä 29 valmistetun N-n-pentyyli-N-n-heptyyli-4-fenyylibutyyliamiinin annettiin reagoida metyylibromidin kanssa, jolloin saatiin N-n-heptyyli-N-metyyli-N-n-pentyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 55-57°C. Analyysi laskettu yhdisteelle

Teoreettinen: C 66,97, H 10,26, N 3,40, Br 19,37

Havaittu: C 66,76, H 10,04, N 3,29, Br 18,93.

Esimerkki 32 N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyriamidi 4-(4-kloorifenyyli)-n-voihappo valmistettiin antamalla 4-klooribentsaldehydin reagoida etyyliasetaatin ja natriumsyanidin kanssa, jolloin saatiin etyyli-4-(4-kloorifenyyli)-4-okso-buty-raattia, hydrolysoimalla etyylibutyraattijohdannainen 4-(4-kloori-fenyyli)-4-oksovoihappoa saamiseksi ja pelkistämällä mainitun hapon 4-okso-ryhmä reaktion avulla sinkin ja suolahapon kanssa.

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 16,15 g 4-(4-kloorife-nyyli)-n-voihappoa 200 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipottain 30 minuutin aikana 35 ml oksalyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä täydellisesti keitettiin reaktioseosta palauttaen 3 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Reagoimaton oksalyylikloridi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt liuos laimennettiin 200 ml:11a dietyylieetteriä. Reaktioseos jäähdytettiin 5°C lämpötilaan jäähauteessa ja sitten lisättiin 27,3 g n-heptyyl iä 30 ml:ssa dietyylieetteriä t.ipottain 60 minuutin aikana.

21 65425

Reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 12 tuntia ja laimennettiin sitten 100 ml:11a vettä. Vesipitoista reaktioseosta uutettiin dietyylieetterillä ja eetteripitoinen uute pestiin vedellä, 2N suolahapolla, uudestaan vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 24,45 g N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyriamidia. Sp. 35-38°C.

Esimerkki 33 N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiini Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 0,94 moolia diboraania tetrahydrofuraanissa, lisättiin tipottain 90 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 24,45 g N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitettiin sitten palauttaen ja sekoittaen 12 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen 5°C lämpötilaan jäähauteessa lisättiin ylimäärä 2N suolahappoa ylimääräisen diboraanin hajottamiseksi. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös laimennettiin 100 ml :11a väkevää suolahappoa. Happopitoista reaktioseosta keitettiin sitten palauttaen ja sekoitettiin 45 minuuttia ja jäähdytettiin sitten jälleen huoneenlämpötilaan. Happopitoinen liuos tehtiin alkaalisek-si lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta ja tuote uutettiin alkaalisesta liuoksesta dietyylieetteriin. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja niitä uutettiin 2N rikkihapolla. Happopitoinen vesiliuos tehtiin alkaaliseksi 5N natriumhydroksidi-liuoksella ja alkaalista liuosta uutettiin sitten useita kertoja dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla saatiin 21,86 g N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiinia.

Esimerkki 34 N-n-heptyyli-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiini Liuosta, joka sisälsi 10 g N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)-butyyliamiinia 9 ml:ssa 90 %:sta muurahaishappoa ja 8,7 ml 37 %:sta muurahaishappoa, kuumennettiin 100°C lämpötilassa, kunnes havaittiin hiilidioksidin muodostumista. Reaktioseos jäähdytettiin ja sitä pidettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseos kuumennettiin uudestaan 100°C lämpötilaan ja pidettiin siinä 12 tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen uudestaan huoneenlämpötilaan laimennettiin se 40 ml :11a 4N suolahappoa, minkä jälkeen ylimääräinen 22 65425 liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidia. Alkaalista liuosta uutettiin dietyyli-eetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin ja tuote uutettiin 2N rikkihappoon. Happamet uutteet yhdistettiin ja tehtiin emäksisiksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Alkaalista liuosta uutettiin tuoreella dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 9,8 g N-n-heptyyli-N-metyyli-4-(4-kloorifenyy-li)butyyliamiinia. Täten saatu amiini liuotettiin 25 mlraan etyyliasetaattia ja lisättiin yhdellä kertaa liuokseen, joka sisälsi 3,0 g oksaalihappoa ja 150 ml etyyliasetaattia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa jolloin saatiin 12,13 g N-n-heptyyli-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammo-niumoksalattia. Sp. 102-104°C.

Analyysi yhdisteelle C2qH32C1N04 Teoreettinen: C 62,24, H 8,36, N 3,63, Cl 9,19 Havaittu: C 62,28, H 8,45, N 3,46, Cl 9,20.

Esimerkki 35 N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoni-umbromidi

Liuosta, joka sisälsi 5,0 g N-n-heptyyli-N-metyyli-4-(4-kloorifenyy1i)butyyliamiinia 100 ml:ssa dietyylieetteriä, sekoitettiin 25°C:ssa antaen samanaikaisesti metyylibromidikaasun kuplia liuokseen, kunnes saavutettiin kyllästyminen. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 25°C:ssa 18 tuntia ja jäähdytettiin se sitten 0°C lämpötilaan, jolloin muodostui kiinteä sakka. Sakkaa pidettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja otettiin se sitten talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 5,55 g N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli )butyyliammoniumbromidia. Sp. 58-60°C.

Analyysi yhdisteelle CigH33BrClN

Teoreettinen: C 58,39, H 8,51, N 3,58, Cl 9,07, Br 20,44 Havaittu: C 58,16, H 8,27, N 3,58, Cl 9,34, Br 20,44.

23 65425

Esimerkki N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammonium-bromidi

Liuosta, joka sisälsi 1,27 g N-etyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiinia ja 20 ml etyylibromidia, keitettiin palauttaen ja sekoitettiin yksi viikko. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja ylimääräinen etyylibromidi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin tuote saatiin öljynä, öljy kiteytettiin etyyliasetaatista, joka oli kyllästetty vedellä ja jolloin saatiin 1,47 g N,N-dietyyli-N-n-heptyylx-4-(4-kloorifenyyli)bu-tyyliammoniumbromidia dihydraattia. Sp. 29-30°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C2-^H1+-^BrClN0 Teoreettinen: C 55,45, H 9,08, N 3,08, Cl 7,79, Br 17,56 Havaittu: C 55,15, H 8,87, N 3,03, Cl 8,08, Br 17,57.

Esimerkki 37 N,N,N-trietyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 4,3 g N,N-dietyyli-4-(4-kloorifenyyli)-butyyliamiinia ja 35 ml etyylibromidia, keitettiin palauttaen ja sekoitettiin kolme vuorokautta. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi poistamalla ylimäärä etyylibro-midia haihduttamalla alennetussa paineessa. Saatu öljy kiteytettiin metyylietyyliketonista, jolloin saatiin 4,99 g N,N,N-trietyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumbromidia. Sp. 106-108°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C]_eH273rC1N

Teoreettinen: C 55,10, H 7,80, N 4,02, Br 22,91, Cl 10,17

Havaittu: C 55,12, H 7,83, N 4,23, Br 23,07, Cl 10,23.

Esimerkki 38 N,N-di-n-pentyyli-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyli-ammoniumbromidi

Metyy1ibromidikaasun annettiin kuplia liuokseen, joka sisälsi 5,0 g N,N—di—n—pentyyli—4—(4—kloorifenyyli)butyyliamii— nia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, kunnes liuos kyllästyi. Reaktio-seosta pxdettixn huoneenlampotilassa kaksx vuorokautta ja sitten muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka kiteytettiin uudestaan 50 ml.sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 5,4 g i i, h'-d i - n-pe n tyyl i-N-met yy 1 x —4—(4 —kloorif enyyli ) butyy 1 lämmön ium-bromidxa. Sp. 8J-R3°C.

2“ 65425

Analyysi laskettu yhdisteelle ^21^378^11,1

Teoreettinen: C 60,21, H 8,90, N 3,34, Br 19,08, Cl 8,46.

Havaittu: C 60,22, H 8,64, N 3,22, Br 19,30, Cl 8,90.

Esimerkki 39 N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Seosta, joka sisälsi 10 g metyyli-3-fenyylipropyyliketonia ja 7,1 g n-heptyyliamiinia 80 ml:ssa 2B etanolia, joka sisälsi 2 g hiilellä olevaa palladiumia, sekoitettiin 12 tuntia 50°C:ssa vety- 2 kaasuatmosfäärissä, jonka paine oli 3,5 kp/cm . Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen tuote, öljy liuotettiin sitten 100 ml:aan dietyylieetteriä ja eetteripi-toista liuosta pestiin 5N natriumhydroksidilla ja vedellä. Liuoksen kuivaamisen jälkeen poistettiin liuotin haihduttamalla, jolloin saatiin 12,34 g N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 4Q

N-n-heptyyli-N-metyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Liuosta, joka sisälsi 12,34 g N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fe-nyylibutyyliamiinia, 12,2 ml 90 %:sta muurahaishappoa ja 11,6 ml 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta, kuumennettiin 100°C:ssa 12 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Reaktio seos tehtiin happameksi 40 ml:11a 4N suolahappoa ja väkevöitiin sitten noin 20 ml:n tilavuuteen haihduttamalla alennetussa paineessa. Hapan seos tehtiin sitten alkaaliseksi 5N natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja alkaalista liuosta uutettiin useita kertoja dietyyli-eetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 12,49 g tuotetta raakana öljynä, öljy tislattiin, jolloin saatiin 10,7 g N-n-heptyyli-N-metyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamii-nia. Sp. 120-124°C 0,5 torrissa.

Esimerkki M

N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyli- ammon iumbromi d i

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 5,0 g N-n-heptyyli-N-metyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, annettiin kuplia metyylibromidikaasua, kunnes liuos oli 25 6 5 4 2 5 kyllästynyt. Reaktioseosta sekoitettiin 4 vuorokautta, minä aikana muodostui valkoinen sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 5,215 g N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-l-metyyli-4-fenyylibu-tyyliammoniumbromidia. Sp. 70-72°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C20H36BrN Teoreettinen: C 64,85, H 9,80, N 3,78, Br 21,57 Havaittu: C 65,12, H 9,51, N 3,91, Br 21,64.

Esimerkki 42 N,N,N-trietyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 3,65 g N,N-dietyyli-(l-metyyli-4-fe-nyyli)butyyliamiinia 35 ml:ssa etyylibromidia, keitettiin palauttaen ja sekoitettiin 7 vuorokautta. Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan lisättiin reaktioseokseen 50 ml dietyylieetteriä, jolloin muodostui valkoinen sakka, joka eroitettiin suodattamalla. Kiteytettäessä uudestaan sakka 50 ml:sta metyylietyyliketonia saatiin 619 mg N,N,N-trietyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammonium-! bromidia. Kp. 123-125°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C-^HggBrN Teoreettinen: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34.

Havaittu: C 62,13, H 9,06, N 4,29, Br 24,05.

Esimerkki 43 l-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiini i Liuosta, joka sisälsi 19,07 g metyyli-3-(4-kloorifenyyli)- propyyliketonia, 17,6 ml formamidia ja 14,7 ml 97 %:sta muurahaishapon vesiliuosta, kuumennettiin sekoittaen 160°C:ssa 12 tuntia.

; Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan reaktioseos laimennet- ' tiin 100 ml:11a vettä ja tuote uutettiin siitä dietyylieetterillä.

Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 20,7 g öljyä, joka liuotettiin 84 ml:aan väkevää suolahappoa ja 400 ml:aan 25 %:sta dioksaania vedessä ja vesiliuosta keitettiin palauttaen 12 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen 30°C lämpötilaan tehtiin se alkaaliseksi 5N natriumhydroksidiliuoksella. Alkaalista vesiliuosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihduttamalla liuotin pois saatiin 15,26 g l-metyyli-4-(3-kloori-fenyyli)butyyliamiinia.

26 6 5 42 5

Esimerxki ^4 N ,N-dimetyyli-l-metyyli-4- (4-kloorifenyyli )butyyliamiini 7,6 g:n l-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiinia annettiin reagoida 9,9 ml kanssa 90 %:sta muurahaishappoa ja 9,5 ml kanssa 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta, jolloin saatiin 7,05 g N ,N-dimetyyli-l-metyyli-4- ( 4-kloorif enyyli )butyyliamiinia . Vapaan amiinin annettiin reagoida kloorivedyn kanssa N,N-dimetyyli-l-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumkloridin muodostamiseksi. Sp. 109-111°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ci3H21C12N Teoreettinen: C 59,55, H 8,07, N 5,34, Cl 27,04 Havaittu: C 59,51, H 7,88, N 5,17, Cl 27,39.

Esimerkki 45 N ,N ,N-trimetyyli-^l-metyyli-4- (4-kloorif enyyli )butyyli,^-ammoniumbromidi

Seosta, joka sisälsi 3,02 g N,N-dimetyyli-l-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiinia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, sekoitettiin 25°C:.ssa antaen metyylibromidin kuplia liuokseen, kunnes se oli kyllästetty. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 24 tuntia ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 2,6 g N,N,N-trimetyyli-£l-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyli^ammonium-bromidia. Sp. 204-206°C (haj.).

Analyysi laskettu yhdisteelle C-^HjgBrClN

Teoreettinen: C 52,43, H 7,23, N 4,37, Br 24,92, Cl 11,05

Havaittu: C 52,54, H 7,02, N 4,21, Br 24,77, Cl 11,16.

Esimerkki 46 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliammonium-bromidi

Liuosta, joka sisälsi 3,0 g N-etyyli-N-n-heptyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliamiinia liuotettuna 20 ml:aan etyylibromidia, sekoitettiin ja keitettiin palauttaen puoli vuorokautta. Reaktio-seos jäähdytettiin 25°C lämpötilaan ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 72 tuntia. Ylimääräinen etyylibromidi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin tuote saatiin öljynä. Muodostunut öljy kiteytettiin etyyliasetaatista ja asetonista ja kitey- 27 65425 tettiin sitten uudestaan etyyliasetaatista ja asetonista, jolloin saatiin 2,06 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-nitrofenyyli)-bu-tyyliammoniumbromidia. Sp. 67-69°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^2^378^202 Teoreettinen: C 58,73, H 8,68, N 6,52, Br 18,61 Havaittu: C 58,49, H 6,55, N 6,55, Br 18,56.

Esimerkki ^ 4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiini

Etyyli-3-metoksikinnamaattia hydrogenoitiin etyyli-3-(4-metoksifenyylipropionaatin saamiseksi. Jälkimmäinen yhdiste pelkistettiin reaktion avulla litiumalumiinihydridin kanssa 3-(4-metoksi~ fenyyli)propanolin saamiseksi. Propanolin annettiin reagoida me-taanisulfonyylikloridin kanssa 3-(4-metoksifenyyli)propyylimetyyli-sulfonaatin saamiseksi, jonka annettiin sitten reagoida natrium-syanidin kanssa 4-(4-metoksifenyyli)butyronitriilin saamiseksi. Analyysi laskettu yhdisteelle C-^H^NO Teoreettinen: C 75,40, H 7,48, N 7,99 Havaittu: C 75,24, H 7,21, N 7,90.

Butyronitriilin pelkistys reaktion avulla diboraanin kanssa antoi 4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiinia.

Esimerkki 48 N,N-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiini Kylmään, sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 43,5 ml 90 %:sta muurahaishappoa, lisättiin hitaasti 30,35 g 4-(4-metoksi-fenyyli)butyyliamiinia ja 41,5 ml 37 %:sta formaldehydin vesi-liuosta. Reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa, kunnes hiilidioksidin kehittyminen alkoi ja seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja sitä pidettiin siinä 15 minuuttia. Seos kuumennettiin uudestaan 100°C lämpötilaan ja sitä sekoitettiin siinä lämpötilassa 12 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 30°C lämpötilaan reaktioseos tehtiin happameksi lisäämällä 80 ml 4N suolahappoa. Seos väkevöi-tiin haihduttamalla ja laimennettiin vedellä. Hapan vesiliuos pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin alkaalisesta liuoksesta tuoreeseen dietyylieetteriin ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 26,67 g N,N-dimetyyli- 28 65425 4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiinia. Kp. 124-125°C torrin paineessa. •Ainiini puhdistettiin edelleen reaktion avulla kloorivedyn kanssa hydrokloridisuolan saamiseksi, joka kiteytettiin sitten uudestaan 500 mlrsta 95 %:sta etyyliasetaattia metanolissa. Sp. 127-129°C. Analyysi laskettu yhdisteelle C^F^C-INO Teoreettinen: C 64,05, H 9,10, N 5,75, Cl 14,54

Havaittu: C 63,88, H 8,88, N 5,77, Cl 14,73.

Esimerkki 49 N,N,N-trimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammoniumbromidi N,N-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiinin (4,35 g) annettiin reagoida metyylibromidin kanssa esimerkin 45 mukaisen menettelyn mukaan, jolloin saatiin 4,95 g N,N,N-trimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammoniumbromidia, joka kiteytettiin uudestaan asetonista ja metanolista. Sp. 166-168°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C-^Hj^BrNO Teoreettinen: C 55,63, H 8,00, N 4,63, Br 26,44

Havaittu: C 55,94, H 7,73, N 4,72, Br 26,73.

Esimerkki 50 N,N-dimetyyli-3-(4-kloorifenyyli)propionamidi Liuosta, joka sisälsi 18,4 g 3-(4-kloorifenyyli)propioni-happoa ja 42,5 ml oksalyylikloridia 200 ml:ssa bentseeniä, sekoitettiin ja keitettiin palauttaen 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Täten saatu happokloridi liuotettiin 250 ml:aan dietyylieetteriä, jäähdytettiin 5°C lämpötilaan ja sitä sekoitettiin antaen kaasumaisen dimetyyliamiinin kuplia liuoksen lävitse.

Kun reaktioseos oli dimetyyliamiinin kyllästämä, sekoitettiin sitä yksi tunti 25°C:ssa ja pestiin sitten vedellä ja 2N suolahapolla ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla saatiin 21,9 g N,N-dimetyyli-3-(4-kloorifenyyli)propionamidia.

Esimerkki 51 N,N-dimetyyli-N-n-pentyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliammo-niumbromidi

Annettaessa 21,9 g N,N-dimetyyli-3-(4-kloorifenyyli)propion-amidia reagoida diboraanin kanssa saatiin 16,88 g N,N-dimetyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliamiinia. Sp. 147-148°C 30 torrissa. Liuosta, 29 65425 joka sisälsi 5,71 g vapaata amiinia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa lisäten 3,0 g n-pentyylibromidia yhdellä kertaa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 12 tuntia, minä aikana muodostui valkea sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 125 ml:sta metyyli-etyyliketonia ja 10 ml:sta metanolia, jolloin saatiin N,N-ddmetyyli-H-n-pentyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliammoniumbromidia.

Esimerkki 52 N,N-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)butyyliamiini Syklopropyyli-4-fluorifenyyliketonin pelkistys reaktion avulla natriumboorihydridin kanssa antoi syklopropyyli-4-fluorifenyyli-karbinolia. SYklopropyylikarbinolin reaktio kloorivedyn kanssa aiheutti syklopropyylirenkaan avautumisen, kloorautumisen ja dehydrau-tumisen, jolloin saatiin l-kloori-4-(4-fluorifenyyli)-3-buteenia. Klooributeenin annettiin reagoida dimetyyliamiinin kanssa etanolissa 100°C:ssa 48 tuntia, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)3-butenyyliamiinia. Liuos sisältäen 54,4 g butenyy-liamiinia 343 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 2,5 g Raney-nikkeliä, hydrogenoitiin, jolloin saatiin 47,71 g N,N-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)butyyliamiinia. Sp. 115-118°C 12 torrissa.

Esimerkki 53

Esimerkissä 45 esitettyä menettelyä seuraten annettiin 8,77 g N,N-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)butyyliamiinia reagoida metyyli-bromidin kanssa, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, joka kiteytettynä asetonista ja metanolista antoi 9,7 g N,N,N-trimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)butyyliammoniumbromidia. Sp. 160-162°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C13H21BrFN Teoreettinen: C 53,80, H 7,29, N 4,83, Br 27,53

Havaittu: C 54,09, H 7,24, N 4,78, Br 27,76.

Esimerkit 54 - 56

Esimerkeissä 52 ja 53 esitettyjä menettelyjä seuraten valmistettiin seuraavat suolat vastaavista syklopropyylifenyyliketoneis-ta lähtien. N,N,N-trimetyyli-4-(4-etyylifenyyli)butyyliammonium-bromidi. Sp. 147-149°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C15H2&BrN Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

Havaittu: C 59,76, H 8,48, N 4,65, Br 26,66.

30 65425 U ,H ,N-trimetyyli-4~(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumbromidi .

Sp. 211-213°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^g^^BrClN

Teoreettinen: C 50,91, H 6,90, N 4,57, Br 26,05, Cl 11,56

Havaittu: C 50,86, H 6,75, N 4,52, Br 26,11 Cl,11, 11,21.

N ,N ,N-trimetyyli-4- (4-bromif enyyli )butyylianvmoniumbromidi.

Sp. 226-228°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^^^Br-^N

Teoreettinen: C 44,47, H 6,03, N 3,99, Br 45,51

Havaittu: C 44,65, H 6,08, N 4,21, Br 45,86.

Esimerkki 57 3-fenyylipropyyli-n-propyyliketoni

Propyylimagnesiumbromidia valmistettiin antamalla 24 g:n magnesiumia reagoida 128 g kanssa propyylibromidia 450 ml:ssa dietyylieetteriä. Täten valmistettuun, sekoitettuun Grignard'in reagenssiin lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 100 g 4-fenyyli-butyylinitriiliä 70 ml:ssa dietyylieetteriä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin palauttaen yksi tunti ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin edelleen 12 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten hitaasti 100 g:lle jäitä ja 250 ml:aan väkevää suolahappoa. Orgaaninen kerros eroitettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla ja tislaamalla tuote saatiin 57,9 g 3-fenyylipropyyli-n-propyyliketonia.

Sp. 134-137°C 10 torrin paineessa.

Esimerkki l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Liuosta, joka sisälsi 57,9 g 3-fenyylipropyyli-n-propyyli-ketonia, 46 ml 97 %:sta muurahaishappoa ja 44 ml formamidia, sekoitettiin 160°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja laimennettiin 100 ml:11a vettä. Vesipitoista seosta uutettiin kolme kertaa 100 ml:n määrillä dietyylieetteriä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 63,2 g N-formyy1i-1-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Täten saatu N-formyyliamiini liuotettiin 1000 ml:aan dioksaanin 25 %:sta liuosta vedessä, joka sisälsi 168 ml suolahappoa. Hapanta 31 65425 liuosta sekoitettiin ja keitettiin palauttaen 12 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, uutettiin dietyylieetterillä 3a teht iin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidi-liuosta. Alkaalista liuosta uutettiin dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 51 g 1-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 5?

Esimerkissä 48 esitettyä menettelyä seuraten annettiin 38,2 g l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiinia reagoida 51,5 ml kanssa 90 %:sta muurahaishappoa ja 40 ml kanssa 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta, jolloin saatiin tislauksen jälkeen 37,1 g N,N-dimetyy-li-l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Kp. 118-120°C 5 torrin paineessa.

Esimerkki N,N,N-trimetyyli-l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 9,0 g N,N-dimetyyli-l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliamiinia 150 ml:ssa metyylibromidilla kyllästettyä dietyylieetteriä, sekoitettiin 25°C:ssa 48 tuntia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 250 ml:sta asetonia, jolloin saatiin 9,74 g N,N,N-trimetyyli-l-n-propyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 158-160°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C-^gf^gBrN Teoreettinen: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42 Havaittu: C 61,08, H 8,90, N 4,28, Br 25,54.

Esimerkki 61 N,N,N-trimetyyli-l-etyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi Etyylimagnesiumbromidin annettiin reagoida 4-fenyylibutyyli-nitriilin kanssa etyyli-3-fenyylipropyyliketonin saamiseksi. Keto-nin annettiin reagoida formamidin ja muurahaishapon kanssa 1-etyyli-4-fenyylibutyyliamiinin saamiseksi. Amiinin metylointi reaktion avulla formaldehydin ja muurahaishapon kanssa antoi N,N-dimetyyli- l-etyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Kvaternoitaessa 6,2 g dimetyyli-amiinia esimerkin 62 mukaisen menettelyn avulla saatiin 6,56 g h,H,N-trimetyyli-i-etyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia.

Sp. 18 3-18 5°C.

32 65425

Analyysi laskettu yhdisteelle C15H26BrN

Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

Havaittu: C 60,02, H 8,68, N 4,66, Br 26,79.

Esimerkki 62 1,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyliamiini

Isobutyylinitriilin annettiin reagoida 3-fenyylipropyyli-bromidin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa, jolloin saatiin 2,2-dimetyyli5-fenyylipentyylinitriiliä. Nitriilin hydro-lyysi reaktion avulla kaliumhydroksidiliuoksen kanssa etyleeniglyko-lissa antoi 2,2-dimetyyli-5-fenyylivaleriaanahappoa. Kylmään, sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 20,6 g valeriaanahappoa ja 11,1 g trietyyliamiinia 75 ml:ssa asetonia, lisättiin tipottain 30 minuutin aikana 11,9 g kylmää (0 - -5°C) etyyliklooriformaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin reaktioseosta 20 minuuttia 0°C:ssa ja sitten lisättiin liuos, joka sisälsi natriumatsidia 33 mltssa vettä, tipottain 25 minuutin aikana. Vesipitoista reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0°C:ssa ja laimennettiin sitten lisäämällä 150 ml vettä. Vesiliuosta uutettiin neljä kertaa 130 ml:n annoksilla tolueenia. Tolueeniuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja niitä kuumennettiin sitten 100°C:ssa yksi tunti. Poistettaessa liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa muodostui jäännös, joka sitten liuotettiin 150 ml:aan 8N suolahappoa. Hapanta liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 20 minuuttia ja keitettiin sitten palauttaen vielä 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan laimennettiin reaktioseos vedellä, pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin sitten alkaaliseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Alkaalista liuosta uutettiin dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla saatiin 17,2 g 1,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyliamiinia.

Esimerkki 63 N,N,N-trimetyyli-l,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbro- midi

Annettaessa 17,2 g 1,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyliamiinia reagoida 22,3 ml kanssa 90 %:sta muurahaishappoa ja 23,6 ml kanssa 37 %:sta formaldehydiä saatiin reaktioseoksen käsittelyn ja tis- 33 6 5 4 2 5 lauksen jälkeen 17,1 g N,N-dimetyyli-l,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyli-amiinia. Kp. 109-112°C 5 torrin paineessa.

Liuosta, joka sisälsi 8,5 g dimetyyliamiinijohdannaista 100 ml:ssa dietyylieetteriä kyllästettynä metyylibromidilla, sekoitettiin kaksi kuukautta 25°C:ssa ja suodatettiin sitten.

Sakka kiteytettiin uudestaan 140 mlrsta asetonia ja 10 ml:sta me-tanolia, jolloin saatiin 8,3 g N,N,N-trimetyyli-l,l-dimetyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 194-196°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^j-l^gBrN Teoreettinen: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61 Havaittu: C 59,74, H 8,77, N 4,56, Br 26,33.

Esimerkki 64 N,N,N-trimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 210 g 4-etoksikanelihappoa 1775 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrogenoitiin 25°C:ssa 15 g läsnäollessa 5 % palladiumia sisältävää hiiltä, jolloin saatiin 100 g 3-(4-etoksi-fenyyli)propionihappoa. Sp. 93-95°C. Täten saatu happo pelkistettiin reaktion avulla 30,6 g kanssa litiumalumiinihydridiä, jolloin saatiin 101 g 3-(4-etoksifenyyli)propanolia. Saadun alkoholin annettiin sitten reagoida 52 ml kanssa metaanisulfonyylikloridia, jolloin saatiin 156 g 3-(4-etoksifenyyli)propyylimetyylisulfonaattia, joka reagoidessaan 43 g kanssa natriumsyanidia antoi 45,9 g 4-(4-etoksi-fenyyliJbutyylinitriiliä. Nitriili pelkistettiin reaktion avulla diboraanin kanssa, jolloin saatiin 4-(4-etoksifenyyli)butyyliamiinia.

Liuosta, joka sisälsi 15,82 g 4-(4-etoksifenyyli)butyyli-amiinia, 19 g 90 %:sta muurahaishappoa ja 7,45 g 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta, sekoitettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 25°C lämpötilaan ja laimennettiin 100 ml :11a vettä. Vesipitoinen reaktioseos tehtiin happameksi lisäämällä 4N suolahappoa ja hapan liuos väkevöitiin haihduttamalla pieneen tilavuuteen ja laimennettiin sitten vedellä. Hapan liuos tehti in sitten ai kaal iseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta ja alkaa!ista vesiliuosta uutettiin useita kertoja dietyylieette-rillä. hetteripiLoiset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 15,9 g tuotetta öljynä, öljy tislattiin, jolloin saatiin 8,86 g 34 65425 N,N-dimetyyli-4 - (4-etoksifenyyli)butyyliamiinia. Kp. 142-145°C 7 torrissa.

Liuosta, joka sisälsi 2,9 g N,N-dimetyyli-4-(4-etoksifenyyli)-butyyliamiinia 150 ml:ssa metyylibromidilla kyllästettyä dietyyli-eetteriä, sekoitettiin 25°C:ssa 72 tuntia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 200 ml:sta metyylietyyliketonia, jolloin saatiin 3,27 g N,N,N-trimetyyli-4-(4-etoksifenyyli)butyyliammoniumbromidia. Kp. 151-153°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^gl^gBrNO Teoreettinen: C 59,96, H 8,29, N 4,43, Br 25,26

Havaittu: C 56,78, H 7,99, N 4,48, Br 25,24.

Esimerkit 65 - 66

Esimerkissä 64 esitettyä menettelyä seuraten valmistettiin seuraavat kvaternääriset ammoniumsuolat vastaavasta kanelihaposta lähtien: N,N,N-trimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)butyyliammonium-bromidi. Sp. 135-137°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^^^^CIN

Teoreettinen: C 50,91, H 6,90, N 4,57, Br 26,05, Cl 11,56

Havaittu: C 51,14, H 6,74, N 4,73, Br 26,22, Cl 11,36.

N,N,N-trimetyyli-4-(4-metyylifenyyli)butyyliammoniumbromidi. Sp. 156-158°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^BrN Teoreettinen: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91

Havaittu: C 58,64, H 8,66, N 4,96, Br 28,18.

Esimerkki 67 dl-N,N,N-trimetyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 5,15 g dl-N,N-dimetyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia 75 ml:ssa metyylibromidilla kyllästettyä dietyylieetteriä, sekoitettiin 25°C:ssa 12 tuntia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan asetonista ja metanolista, jolloin saatiin 7,05 g dl-N,N,N-trime-tyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 197-199°C. Analyysi laskettu yhdisteelle C-^^H^^BrN Teoreettinen: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91

Havaittu: C 59,02, H 8,30, N 5,13, Br 28,03.

35 65425

Esimerkki 68 d( + )-N,N,N-trimetyyli-l-metyyli-4-(fenyylibutyyliammonium-bromidi 63 g metyyli-3-fenyylipropyyliketonia annettiin reagoida 59,3 g kanssa d(+)-o^-metyylibentsyyliamiinia, jolloin saatiin 115 g d( + ')-N- (c^-metyylibentsyyli )-l-metyyli-4-fenyylibutyyli-imiiniä. Täten valmistettu imiini pelkistettiin hydrogenoimalla Raney-nikke-lin läsnäollessa, jolloin saatiin diastereomeerista N-(b£-metyyli-bentsyyli)-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia, joka puhdistettiin tislaamalla. Amiinin annettiin reagoida suolahapon kanssa hydro-kloridisuolan saamiseksi, joka peräkkäisten kiteyttämisten jälkeen etyyliasetaatista ja metanolista antoi 33,79 g d( + )-N- (c^-metyyli-bentsyyli)-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinikloridia. Sp. 156-158°C. (CH30H) + 46,4°.

Hydrogenoitaessa 9,12 g d( + )-N-(o(-metyylibentsyyli)-l-metyy-li-4-fenyylibutyyliamiinia käyttäen 5 % palladiumia hiilellä käsittävää katalyyttiä tapahtui debentsylointi, jolloin saatiin d(+)-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Täten muodostunut amiini hydrogenoitiin sitten 50°C:ssa 12 tunnin aikana 25 ml kanssa 37 %:sta formaldehydin vesiliuosta, jolloin saatiin d(+)-N,N-di-metyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Amiini muutettiin hydrokloridisuolaksi reaktion avulla kloorivedyn kanssa ja suola kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista ja metanolista.

Sp. 12 3-12 5°C, ^7q5 (CH30H) + 12,4°.

Analyysi laskettu yhdisteelle C13H22C1N Teoreettinen: C 68,55, H 9,74, N 6,15, Cl 15,56 Havaittu: C 68,60, H 9,61, N 6,15, Cl 15,55.

Hydrokloridisuola liuotettiin sitten 50 ml:aan vettä ja vesi-liuos tehtiin alkaaliseksi 5N natriumhydroksidillä, Alkaalinen vesiliuos uutettiin dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin d(+)-N,N-dimetyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia. Liuosta, joka sisälsi 2,07 g amiinia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, sekoitettiin ja kyllästettiin metyylibromidilla. Eetteripitoista liuosta pidettiin 25°C:ssa 48 tuntia ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 40 ml:sta isopro-pyylialkoholia, jolloin saatiin 2,23 g d(+)-N,N,N-trimetyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 206-208°C.

65425 36 9 t° (CHgOH) + 24,9°.

Analyysi laskettu yhdisteelle C-^^gBrN Teoreettinen: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91

Havaittu: C 58,68, H 8,37, N 4,63, Br 27,80.

Esimerkki 69

Esimerkin 68 mukaista menettelyä seuraten eristettiin 1(-)-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiini ja dimetyloitiin l-N,N-di-metyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinin saamiseksi, joka sitten kvaternoitiin reaktion avulla metyylibromidin kanssa, jolloin saatiin 1(-)-N,N,N-trimetyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbro-midia. Sp. 210-212°C. (CH20H) - 24,9°.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^Hj^BrN Teoreettinen: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91

Havaittu: C 58,47, H 7,27, N 4,62, Br 27,79.

Esimerkki N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p-tolueenisulfonaatti.

1,69 g N-metyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyylioksalaattia muutettiin 1,29 g:ksi vapaata emästään natriumhydroksidin avulla dietyylieetterissä. Tämä 1,29 g N-metyyli-N-n-heptyyli-3-fenyyli-propyyliamiinia pantiin 50 ml vetoiseen pyöreäpohjäiseen pulloon. Lisättiin 1,08 g metyyli-p-tolueenisulfonaattia 10 ml:ssa metyyli-etyyliketonia. Seosta keitettiin palauttaen 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Ohutkerroskromatograafinen tutkimus osoitti, että sekundääristä amiinia ei ollut jäänyt jäljelle. Metyylietyyliketoni poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin öljymäinen aine. Kiteytettäessä etyyliasetaatista saatiin 1,63 g N,N-dime-tyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia. Kp. 91-9 3°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^gNOgS Teoreettinen: C 69,24, H 9,07, N 3,23, S 7,39 Havaittu: C 69,10, H 8,84, N 3,40, S 7,55.

.Esimerkki ^ N,N,N-trimetyyli-4(4-nitrofenyyli)butyyliammoniumbromidi 5,14 g N,N-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliamiinia pantiin 150 ml:aan dietyylieetteriä 300 ml:n vetoiseen pyöreään pui- 37 65425 loon. Metyylibromidin annettiin kuplia seoksen lävitse, kunnes se oli kyllästynyt. Sakka muodostui 10 minuutin kuluttua. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 vuorokautta. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 75 ml:sta isopropanolia saannon ollessa 6,77 g. Toinen kiteytys 100 ml:ssa isopropanolia antoi 6,44 g N,N,N-trimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-butyyliammoniumbromidia. Sp. 182-184°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle °2

Teoreettinen: C 49,22, H 6,57, N 8,83

Havaittu: C 49,33, H 6,51, N 8,76.

Esimerkki 72 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammo-nium-p-tolueenisulfaatti.

24 g N-etyyli-n-heptyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliamiinia pantiin 500 ml vetoiseen pyöreäpohjaiseen pulloon ja lisättiin 200 ml etyylibromidia. Seosta keitettiin palauttaen 3 1/2 vuorokautta. Ohutkerroskromatograafinen tutkimus osoitti, että verrattain vähän sekundääristä amiinia oli jäänyt jäljelle. Ylimääräinen etyylibro-midi poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin öljy-mäistä N ,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammo-niumbromidia, joka sitten muutettiin hydroksidiksi seuraavasti: käyttäen pylvästä, joka sisälsi 350 ml BIO-Rad hartsia, hydroksidi-muoto, 100-200 mesh-luku, 1,2 meq/ml, vedessä otettiin öljy veteen ja huuhdottiin pylväässä. Pylväästä saatiin 800 ml. Tämä tehtiin osaksi happameksi pH-arvosta 12,4 pH-arvoon 10 15 g:11a p-toluee-nisulfonihappoa vedessä. Liuos pyrki muuttumaan öljyksi happoa lisättäessä. Tämä suspensio johdettiin pylvään lävitse, joka sisälsi 300 ml hartsia muutettuna tosylaatiksi pesemällä 1 litralla Q,4N p-tolueenisulfonihappoliuosta. Kaikkiaan 4 litraa eluaattia otettiin talteen. Lyofilioitaessa eluaattia 1 1/2 vuorokautta saatiin jäännös, joka pantiin kuumaan etyyliasetaattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatiin 44 g öljyä, joka muuttui kiinteäksi seisoessaan. Materiaali kiteytettiin uudestaan 300 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin muodostui 36,76 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammonium-p-tolueenisulfonaat-tia. Sp. 6 5-67°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C29H47N04S

Teoreettinen: C 68,87, H 9,37, N 2,77, S 6,34.

Havaittu: C 68,6^, H 9,08, N 2,80, S 6,57.

38 65425

Esimerkki 7.3 N ,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-hydroksifenyyli)butyyliammo-niumbromidi 2,03 g esimerkissä 72 valmistettua N,N-dietyyli-N-n-heptyy-li-4-(4-metoksifenyyli)butyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia liuotettiin 1500 mitään vettä. Tämä pestiin pylväässä, joka sisälsi 30 ml BIO-RAD hartsia, hydroksidimuoto, 100-200 mesh-luku, 1,2 meq/ml. Eluaattia otettiin talteen 2 1/2 litraa. Sitä lyofiloitiin 2 vuorokautta ja saatiin öljymäinen jäännös, öljy sijoitettiin eroitussuppiloon vesi/dietyyli-seoksen kanssa ja sitä uutettiin kolme kertaa dietyylieetterillä. Vesipitoinen jae tehtiin happa-meksi pH-arvoon 2,0 48 %:sen bromivetyhapon avulla. Sitä lyofiloitiin sitten, jolloin saatiin ruskea öljy pienen valkoisen öljyker-rosmäärän kanssa ja joka painoi 1,44 g. Tätä materiaalia keitettiin palauttaen 10 ml:n kanssa 48 %:sta bromivetyhappoa ja 15 ml kanssa jääetikkahappoa 5 tuntia. Se jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäi jäljelle öljymäistä materiaalia. Tämä öljymäinen materiaali pantiin 50 ml:aan jääetikkahappoa ja haihdutettiin kuiviin kolme kertaa. Täten muodostunut öljy pidettiin yön ylitse kaliumhydroksidia ja fosforipentoksidia sisältävässä eksikaattoria. Tuotteeseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia, jolloin muodostui sakka, joka eroitettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 15 ml:sta asetonia saannon ollessa 460 g materiaalia, jonka sulamispiste oli 82-85°C. Tämä materiaali liuotettiin uudestaan 15 mlraan asetonia ja kiteytettiin uudestaan, jolloin saatiin 349 mg N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-hydroksifenyyli)-butyyliammoniumbromidia. Kp. 83-85°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C21H38BrN0 Teoreettinen: 0 62,99, H 9,57, N 3,50, Br 19,95.

Havaittu: C 63,22, H 9,37, N 3,54, Br 20,20,20.

Esimerkki N,N-dimetyyli-N-(2-fenetyyli)fenyylibutyyliammoniumbromidi 20 g 4-fenyyli-n-butyylikloridia ja 48 g N-metyyli-N-fenetyyliamiinia pantiin 100 ml vetoiseen pyöreäpohjäiseen pulloon keittolastujen kanssa ja sitä kuumennettiin 100°C:ssa 3 vuorokautta. Kuumennuksen aikana muodostui kiinteä materiaali. Materiaalin 39 65425 vesiliuosta tehtynä emäksiseksi natriumhydroksidin avulla uutettiin dietyylieetterillä, jota uutettiin sitten 2N rikkihapolla ja vedellä. Yhdistetyt rikkihappo/vesiliuos ja pesuliuokset tehtiin emäksisiksi 5N natriumhydroksidilla, uutettiin 3 kertaa dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Eetteriliuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin 64 g öljymäistä materiaalia. Tislattaessa saatiin 27,04 g N-metyyli-N-(2-fenetyyli)-fenyylibutyyliamiinia.

9,0 g N-metyyli-N-(2-fenetyyli)fenyylibutyyliamiinia lisättiin 150 ml:aan dietyylieetteriä 300 ml vetoisessa pyöreäpohjäisessä pullossa. Seoksen lävitse annettiin sitten metyylibromidikaasun kuplia, kunnes se oli kyllästynyt. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 vuorokautta. Kiinteä materiaali poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 100 mlrsta asetonia jäähdyttämällä jääkaapissa. Saanto oli 8,96 g N,N-dimetyyli-N-(2-fenetyyli)-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 98-102°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C20H28BrN Teoreettinen: C 66,29, H 7,79, N 3,87, Br 22,05 Havaittu: C 66,07, H 7,72, N 3,91, Br 22,16.

Esimerkki 75 N,N-dimetyyli-N-(3-fenyylipropyyli)fenyylibutyyliammonium-bromidi

Fenyylivoihapon ja 3-fenyylipropyyliamiinin annettiin reagoida keskenään amiinin muodostamiseksi, joka sitten pelkistettiin diboraanin avulla, jolloin saatiin N-(3-fenyylipropyyli)-4-fenyyli-butyyliamiinia. Amiini metyloitiin muurahaishappo/formaldehydi-seoksen kanssa lähtöametriaalin N-metyyli-N-(3-fenyylipropyyli)-4-fenyylibutyyliamiinin muodostamiseksi. 5,3 g N-metyyli-N-(3-fenyylipropyyli )fenyylibutyyliamiinia liuotettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä 300 ml vetoisessa pyöreäpohjäisessä pullossa. Metyylibro-midin annettiin kuplia seoksen lävitse, kunnes se oli kyllästynyt. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Muodostunut kiinteä materiaali otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin JOO ml:sta metyyliotyy)jketon ia ja etyyliasetaa11ia, jolloin saatiin 5,08 g N , N-d imetyyl i-N-f enyylipropyyl i-f enyyl i.butyy 1 i -ammoniumbromidia. Sp. 81-83°C.

40 65425

Analyysi laskettu yhdisteelle C?1H3QBrN Teoreettinen: C 67,01, H 8,03, N 3,72, Br 21,23 Havaittu: C 67,20, H 8,34, N 3,49, Br 21,53.

Esimerkki 7fi N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammo-niumfosfaatti 960 g 4-kloori-N,N-dietyyli-N-n~heptyylibutyyliammonium-bromidia jaettiin neljään osaan, joista jokainen oli 150-200 g ja jokainen osuus liuotettiin yhteen litraan vettä ja kaadettiin 900 g pylvääseen, joka sisälsi Dowex 1-X8 hartsia hydroksidimuodos-sa. Kvaternäärisen ammoniumhydroksidiyhdisteen eluointia vedellä jatkettiin, kunnes liuos oli vain heikosti emäksinen (pH noin 8).

Ioninvaihtopylväästä saatua vesipitoista eluaattia (2 1) pestiin kolme kertaa 150 ml annoksilla dietyylieetteriä. Vesipitoinen kerros eroitettiin ja tehtiin happameksi laimealla fosforihapolla pH-arvoon 4,5 ja lyofilioitiin kuiviin. Kiteinen jäännös liuotettiin 1,5 litraan asetonia (kuumaa) ja lisättiin 0,5 1 dietyylieetteriä, jolloin liuos muuttui sameaksi. Liuos sijoitettiin kuivaan jää-asetonihauteeseen ja lisättiin siemenkide. Kiteinen materiaali otettiin talteen imusuodatuksen avulla ja pestiin tuoreella dietyy-lieetterillä, jolloin saanto oli 548 g Sp. 116-119°C.

Kiteytettäessä uudestaan 8 litrasta asetonia, 1 litrasta dikloorimetaania ja 3 litrasta dietyylieetteriä saatiin 459 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumfos-faattia.

Analyysi laskettu yhdisteelle C21H3gN0l+ClP (molekyylipai-no 435,973)

Teoreettinen: C 57,85, H 9,02, N 3,21, P 7,10, Cl 8,13. Havaittu: C 57,59, H 9,21, N 3,11, P 6,88, Cl 8,39.

Esimerkki 77 N ,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-3- (4-kloorifenyyli )propyy.liammo-nium-p-tolueenisulfonaatti 45 ml BI0-RAD hartsia, hydroksidimuoto, 100-200 mesh-luku, 1,2 meq/ml, pantiin pylvääseen ja pestiin vedellä neutraaliksi.

4,50 g N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliammo-niumbromidia liuotettiin 300 ml vettä ja johdettiin pylvään levitse.

41 65425

Eluaattia otettiin talteen 350 ml, kunnes se ei enää ollut emäksinen. Liuos tehtiin happameksi 0,2 m p-tolueenisulfonihapolla alku-pH-arvosta 11,7 loppu-pH-arvoon 10,4. Toista pylvästä, johon oli pantu 45 ml hartsia, pestiin, kunnes talteenotettu vesi oli neutraalia. Sitten johdettiin 0,2 m p-tolueenisulfonihappo-liuosta pylvääseen, kunnes happoa alkoi tulla pylvään lävitse (300 ml). Pylväs pestiin sitten vedellä neutraaliksi. Sitten vesi-suspensiota, jonka pH-arvo oli 10,4, huuhdottiin pylväässä happo-käsittelyn lopettamiseksi ja 800 ml eluaattia otettiin talteen ja lyofilioitiin viikonlopun ylitse. Jäljelle jäi kiinteä jäännös.

Se liuotettiin etyyliasetaattiin ja liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla. Kiteytettäessä 300 ml:sta etyyliasetaattia saatiin 4,90 g N,N-dimetyyli-N-n-heptyyli-3-(4-kloorifenyyli)-propyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia. Sp. 117-119°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle (^HggClNOgS Teoreettinen: C 64,15, H 8,18, N 2,99, Cl 7,57, S 6,85. Havaittu: C 64,31, H 7,90, N 3,16, Cl 7,68, S 6,91.

Esimerkki 78 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliammo-niumbromidi 7,764 g N-etyyli-N-n-heptyyli-3-(4-kloori)propyyliamiinia pantiin 200 ml vetoiseen pyöreäpohjäiseen pulloon. Lisättiin 90 ml etyylibromidia. Seosta keitettiin palauttaen 5 vuorokautta. Etyyli-bromidi poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin jäljelle jäänyt öljy kiinteytyi hitaasti. Materiaali kiteytettiin uudestaan 400 ml:sta etyyliasetaattia siemenkiteitä lisäten, jolloin saatiin 9,29 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyy-liammoniumbromidia. Sp. 83-85°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C2 01:J3 5bri'"N Teoreettinen: C 59,33, H 8,71, N 3,46, Cl 8,76, Br 19,74 Havaittu: C 59,37, H 8,51, N 3,22, Cl 8,87, Br 20,07.

Esimerkki 79 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammo-niumbentseenisulfonaatti

Jokaisessa pylväässä käytettiin 100 ml BI0-RAD hartsia, hydroksidimuoto, 100-200 mesh-luku, 1,2 meq/ml. Pylväät pestiin 42 65425 vedellä neutraaleiksi. 9,9 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4(4-kloori-fenyyli)butyyliammoniumbromidia liuotettiin 50 ml:aan vettä. Tämä johdettiin hartsin lävitse ja eluaattia otettiin talteen, kunnes pylvään poisto oli uudestaan neutraali pesun jälkeen (300 ml). Saatuun eluaattiin lisättiin p-tolueenisulfonihappoa, kunnes pH oli muuttunut alkuarvosta 12,4 arvoon 10,4. Liuos muuttui sameaksi öljymäiseksi suspensioksi. Tämä suspensio johdettiin pylvään lävitse, joka sisälsi 100 ml hartsia, joka oli muutettu hydroksidi-muodosta bentseenisulfonihappomuotoon. 800 ml eluaattia otettiin talteen ja lopun annettiin olla pylväässä yön ylitse. Talteen otettiin vielä kolme 800 ml annosta eluaattia. Kaikki talteenotettu materiaali lyofilioitiin viikonlopun aikana, jolloin jäännökseksi saatiin öljy, joka oli alkanut muuttua kiinteäksi, öljy pantiin etyyliasetaattiin, kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin 11,994 g öljyä, öljy pantiin 100 mitään jääkaapissa jäähdytettyyn etyyliasetaattiin ja siemennettiin. Kiteytyminen tapahtui yön aikana, jolloin saatiin 9,325 g tuotetta. Sp. 46-48°C. Materiaali kiteytettiin uudestaan 100 mltsta etyyliasetaattia ja saanto oli 8,82 g. Sp. 47-4 9°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^7^42^^3^

Teoreettinen: C 65,36, H 8,53, N 2,82, Cl 7,15, S 6,46. Havaittu: C 65,34, H 8,26, N 3,14, Cl 7,23, S 6,66.

Esimerkki 80 N,N-di-n-oktyyli-N-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi 5,787 g N,N-di-n-oktyyli-4-fenyylibutyyliamiinia pantiin 150 ml:aan dietyylieetteriä 300 ml vetoisessa pyöreäpohjaises-sa pullossa. Seoksen lävitse annettiin metyylibromidin kuplia, kunnes se kyllästyi. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Ohutkerroskromatograafinen tutkimus tällä hetkellä osoitti pieniä määriä sekundääristä amiinia. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla suspensiosta. Kiteytettäessä uudestaan 50 ml:sta etyyliasetaattia saatiin 5,848 g N,N-di-n-oktyyli-N-metyyli-4-fe-r»yy ] :i but yy 1 iemmorri umbromidi a. Sp. 65-67°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C^yH^gBrN Teoreettinen: C 69,20, H 10,76, N 2,99, Br 17,05.

Havaittu: C 69,25, H 10,56, N 3,09, Br 16,93.

43 65425

Esimerkki 61 N,N,N-trietyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidi 3,65 g N,N-dietyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliamiinia ja 35 ml etyylibromidia pantiin 100 ml vetoiseen pyöreäpohjaiseen pulloon ja niitä keitettiin palauttaen 3 vuorokautta. Keiton loppuessa oli muodostunut valkoinen sakka. Seos jäähdytettiin ja liiallinen liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin jäljelle jäi öljymäinen puolikiinteä aine. Lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja kiinteät aineet poistettiin suodattamalla. Dietyylieetteri poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin 3,135 g materiaalia, joka pantiin 100 ml vetoiseen pyöreäpohjaiseen pulloon ja lisättiin 35 ml etyylibromidia ja seosta keitettiin palauttaen kuten edellä 1 viikko. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pantiin 75 ml:aan dietyylieetteriä ja kiinteät aineet suodatettiin erilleen. Materiaali kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta metyylietyyliketonia, jolloin saatiin 619 mg N,N,N-trietyyli-l-metyyli-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 123-125°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle Ο^Η^ΒγΝ Teoreettinen: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34 Havaittu: C 62,13, H 9,06, N 4,29, Br 24,34.

Esimerkki ^2 N,N-dimetyyli-N-(1-metyyliheptyyli)-4-fenyylibutyyliammonium-bromidi 4-fenyylibutyryylikloridin annettiin reagoida 1-metyylihep-tyyliamiinin kanssa, jolloin saatiin N-(1-metyyliheptyyli)-4-fenyylibutyyriamidia, joka pelkistettäessä reaktion avulla diboraa-nin kanssa tetrahydrofuraanissa antoi N-(l-metyyliheptyyli)-4-fe-nyylibutyyliamiinia. Täten saadun amiinin annettiin reagoida muurahaishapon ja formaldehydin kanssa N-metyyli-N-(1-metyyliheptyyli)-4-fenyylibutyyliamiinin saamiseksi.

Seos, joka sisälsi 5,07 g N-metyyli-N-(1-metyyliheptyyli)-4-fenyylibutyyliamiinia ja 150 ml dietyylieetteriä, kyllästettiin metyylibromidikaasulla. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,76 g N,N-dimetyyli-N-(1-metyyliheptyyli)-4-fenyylibutyyliammoniumbromidia. Sp. 111-113°C.

44 65425

Analyysi laskettu yhdisteelle ^QHggBrN

Teoreettinen: C 64,85, H 9,80, N 3,78, Br 21,57

Havaittu: C 64,64, H 9,65, N 3,68, Br 21,45.

Esimerkki ^3 N,N-dietyyli-N-(3-metyylibutyyli)-4-nitrofenyyii)butyyliammo- niumbromidi 4-(4-nitrofenyyli)butyryylikloridin annettiin reagoida 3-me-tyylibutyyliamiinin kanssa vastaavan amidin saamiseksi, joka sitten pelkistettiin reaktion avulla diboraanin kanssa N-(3-metyylibutyy-li)-4-(4-nitrofenyyli)-butyyliamiinin muodostamiseksi.

15,4 g natriumkarbonaattia 70 ml:ssa vettä pantiin 500 ml vetoiseen 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisälsi 19,183 g N-metyylibutyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliamiinia 70 ml:ssa asetonia. Seos jäähdytettiin 30°C alapuolelle ja lisättiin 11,35 ml asetyylikloridia 70 ml:ssa asetonia tipottain pitäen lämpötilan 30°C alapuolella. Asetyylikloridin lisäämisen jälkeen muodostunut saostuminen oli täydellinen. Suspensiota sekoitettiin yön ylitse huoneenlämpötilassa. Asetoni poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Seos laimennettiin 100 ml vettä ja sitä uutettiin sitten 3 kertaa dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin kerran vedellä ja kerran natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä. Eetteripitoinen liuos kuivattiin sitten ja kaikki liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin 21,81 g N-3-metyylibutyyli-N-asetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-butyyliamiinia.

220 ml IM diboraania tetrahydrofuraanissa pantiin 1 litran 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon. 21,81 g edellä valmistettua N-(3-metyylibutyyli)-N-asetyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliamii-nia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipottain. Seosta keitettiin palauttaen yön ajan. Jäähdyttämisen lisättiin 200 ml 2N suolahappoa diboraanin ylimäärän hajottamiseksi. Tetrahydrofuraani poistettiin haihduttamalla. Lisättiin 100 ml väkevää suolahappoa ja seosta keitettiin palauttaen 45 minuuttia diboraanikompleksin hajottamiseksi. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 5N natrium-hydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin kerran vedellä ja uutettiin kaksi kertaa 2N rikkihapolla. Happamet uutteet tehtiin emäk- 45 65425 s isiksi 5N natriumhydroksidilla ja uutettiin 3 kertaa dietyyli-eetterillä. Eetteripitoiset uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin 19,82 g N-etyyli-N-(3-metyylibutyyli)-4-(4-nitrofenyylibutyyliamiinia.

3,383 g N-etyyli-N-(3-metyylibutyyli)-4-(4-nitroferyyli)-butyyliamiinia ja 40 ml etyylibromidia lisättiin 100 ml vetoiseen pyöreäpohjaiseen pulloon ja keitettiin palauttaen 5 vuorokautta. Kiinteä aine saostui reaktion aikana. Etyylibromidin ylimäärä poistettiin haihduttamalla tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin 75 ml:sta metyylietyyliketonia, jolloin saatiin 2,28 g N,N-dietyyli-N-(3-metyy-libutyyli)-4-(4-nitrofenyyli)butyyliammoniumbromidia. Sp. 114-116°C. Analyysi laskettu yhdisteelle C^gH.jgBrN202 Teoreettinen: C 56-85, H 8,29, N 6,98, Br 19,91 Havaittu: C 56,62, H 8,11, N 6,69, Br 19,62.

.Esimerkki N,N-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidi 5,21 g N-etyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliamiinia pantiin 200 ml vetoiseen pyöreäpohjaiseen pulloon. Lisättiin 100 ml etyylibromidia. Seosta keitettiin palauttaen 5 vuorokautta. Ylimääräinen etyylibromidi poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin öljynä N,N-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammonium-bromidia.

Esimerkki 85 N,N-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p- tolueenisulfonaatti

Kaksi pylvästä pakattiin käyttäen 40 ml BI0-RAD hartsia, hydroksidimuoto, 100-200 mesh-luku, 1,2 meq/ml. Toista pylvästä pestiin vedellä, kunnes se oli neutraali. Esimerkissä 85 valmistettua N ,N-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidia pantiin 200 ml:aan vettä ja johdettiin pylvään lävitse, jolloin bromidi muuttui hydroksidiksi. Tämä vesipitoinen pylväs tehtiin happameksi pH-arvoon 7 käyttäen 0,2N p-tolueenisulfonihappoa. Toista pylvästä pestiin 0,2N p-tolueenisulfonihapolla, kunnes hapan pesu poistui pylväästä. Se pestiin sitten vedellä neutraaliksi. Osaksi hapan vesiliuos johdettiin sitten tosylaattipylvääseen. Noin 1 litra vettä otettiin talteen. Se lyofilioitiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 8,10 g 46 65425 N,W-dietyyli-N-n-heksyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p-tolueenisulfo-naattia. Sp. 61-63°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^gH^NSOg Teoreettinen: C 69,76, H 9,23, N 3,13, S 7,16.

Havaittu: C 69,84, H 8,96, N 2,92, S 7,22.

Esimerkki 86 N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p-tolueenisulfonaatti 5,302 g N-etyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliamiinia ja 50 ml etyylibromidia pantiin 100 ml vetoiseen pyöreäpohjäiseen pulloon. Seosta keitettiin palauttaen 6 vuorokautta. Etyylibromidin ylimäärä poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jolloin saatiin öljymäistä ainetta. Tämä aine kiteytettiin 150 ml:sta hieman asetonia sisältävästä etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6,35 g M,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidia.

Sp. 60-62°C. Materiaali kiteytettiin uudestaan toisen kerran etyyliasetaatista, joka sisälsi asetonijäänteitä ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 3,34 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidia. Sp. 65-68°C.

Kaksi pylvästä pakattiin käyttäen 10 ml BI0RAD hartsia, hydroksidimuoto, 100-200 mesh-luku. Toista, pylvästä pestiin vedellä, kunnes pesuvesi oli neutraali. 5,387 g N,N-dietyyli-N-n-hep-tyyli-3-fenyylipropyyliammoniumbromidia liuotettiin veteen ja johdettiin hartsin lävitse se muuttamiseksi hydroksidimuotoon. Eluaatti otettiin talteen, kunnes se ei enään ollut emäksinen. Eluaatti tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 6 0,2N p-tolyeenisul-fonihappoliuoksella. Toista pylvästä pestiin 0,2N p-tolueenisulfoni-hapolla, kunnes pylvään lävitse tuli hapanta vettä. Edellämainittu, osittain happameksi tehty liuos johdettiin sitten tämän tosylaatti-pylvään lävitse. 500 ml pesuvettä otettiin talteen. Se lyofiloitiin yön aikana, jolloin saatiin puolikiinteää materiaalia. Materiaali kiteytettiin uudestaan 40 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 2,16 g N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-3-fenyylipropyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia. Sp. 74-76°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C27H^3NS03 Teoreettinen: C 70,24, H 9,39, N 3,03, S 6,94.

Havaittu: C 70,01, H 9,15, N 2,84, S 6,93.

47 65425

Esimerkki 3J

N,N,N-trimetyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliammoniumbromidi 1,12 g N,N-dimetyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia lisättiin 150 ml:aan dietyylieetteriä pyöreäpohjaisessa pullossa. Metyylibromidin annettiin kuplia seoksen lävitse, kunnes se oli kyllästynyt. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan 50 ml:sta isopropanolia, jolloin saanto oli 1,49 g.

Sp. 180-181°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^ΐ2^19^Γ^2^2 Teoreettinen: C 47,54, H 6,32, N 9,24, Br 26,35.

Havaittu: C 47,29, H 6,07, N 9,13, Br 26,66.

Claims (2)

65425 48 1. Analogiamenetelinä yleisen kaavan /*Τ=Γ\ r1 r3 «6 / \ I +l 4 R — V ,/-OH»- (CH_) —C-N-k X I \ 2 2η., *-* 2 5 | R2 R5 H7 mukaisen terapeuttisesti käytettävän fenyylialkyyliamiinin kvater-näärisen ammoniumsuolan valmistamiseksi, jolloin n on 1 tai 2; R^ on vety tai C..-C -alkyyli; 2. z R on vety tai C-C -alkyyli; 3. J R on C^-C^-alkyyli tai fenyyli-C^-C4-alkyyli; R4 on C.,-CQ-alkyyli; 5 ' ö 4 5 R on C^-C^-alkyyli tai R ja R yhdessä viereisen typpi- atomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat 4-7 hiiliatomia sisältävän heterosyklisen renkaan; R^ merkitsee vetyä, hydroksia, halogeenia, nitroa, C,,-C_- 7 T 3 alkoksia tai C..-C ,-alkyyliä ja R on vety tai halogeeni, edellyt-i J 6 7 täen, että vähintään toinen ryhmistä R ja R on vety ja edelleen, 6 5 että kun n on 1 ja R muu kuin nitro, R on C,-Cin-alkyyli, ja li- 1267 b 10 3 4 c säksi, että kun R , R , R ja R ovat kukin vetyjä ja R , R ja R 3 4 5 ovat identtisiä, R , R ja R eivät voi olla metyyli- tai etyyli-ryhmiä; ja X on terapeuttisesti hyväksyttävä anioni; tunnettu siitä, että tertiäärisen amiinin NR^R^R^, jossa R®, R^ ja R^ ovat ryhmiä R3, R4, R^ ja R11, jolloin R11 on ryhmä 6 /*'===\ R--. )- CH,-<CH,> -C- \_i '2 Γ 7 κ R 49 65425 3 4 5 11 ja jolloin kutakin ryhmistä R , R , R ja R käytetään korkeintaan 12 12 3 kerran; annetaan reagoida yhdisteen R Y kanssa, jossa R on R , 4 5 11 R , R tai R , jota ei edellä ole käytetty ja Y on X tai jokin toinen poistuva ryhmä; ja jos Y on jokin muu poistuva ryhmä kuin X, korvataan poistuva ryhmä ryhmällä X. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N,N-dietyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliammoniumfosfaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-etyyli-N-n-heptyyli-4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiinin annetaan reagoida etyylibromidin kanssa ja bromidi-anioni korvataan sitten fosfaatti-anionilla. 50 6542 S Patentkrav u ° H Ό

1. Analogiförfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart kvaternärt airanoniumsalt av fenyläikylamin med den all-männa formeIn R1 R3 6 /#=Λ I +l 4 - R — / Λ CH*- (CH0) — C—+N —R X I r 2 n i2 |5 I R R R7 varvid n är 1 eller

2; R1 är väte eller C^-C2-alkyl; R2 är väte eller C^-C^-alkyl; R3 är C1-C4-alkyl eller fenyl-C^j-C4-alkyl; R4 är C,-C0-alkyl; 5 1 ° 4 5 R är C^-C^Q-alkyl eller R och R tillsammans med den när- liggande kväveatomen vid vilken de är bundna bildar en heterocyk- lisk ring med 4-7 kväveatomer; R6 betyder väte, hydroxi, halogen, nitro, C^C^alkoxi eller Ci-C_-alkyl och R^ är väte eller halogen, förutsatt, att Ätminstone • 3 6 7 en av grupperna R och R är väte och ytterligare, att dä n är 1 och R6 är annat än nitro, är R5 C£-Cin-alkyl, och ytterligare, att 1 oe, 7 oiu 34 5 dä R , R , R och R var och en är väte och R , R och R är iden- 3 4 5 tiska, kan R , R och R inte vara metyl- eller etylgrupper; och X är terapeutiskt godtagbar anjon; kännetecknat därav, att man omeätter en tertiär amin NR^R^R^, väri R®, R9 och R^ är grupper R3, R4, R^ och R1 ^ , var-11 vid R är gruppen t -» R1 /—\ I r6--1 ,>- CH2-(CH5) “ C- ^ / 2 2n i2 N*-R* R7