CH640506A5 - Derives d'ammonium quaternaires a activite therapeutique. - Google Patents

Description

Cette invention fournit certains sels de phénylbutylammonium et de phénylpropylammonium qui sont extrêmement puissants pour prolonger la durée du potentiel d'action cardiaque. Les composés sont donc utiles pour prolonger la période réfractaire dans le muscle cardiaque et le tissu conducteur et sont donc utiles pour diminuer la vulnérabilité du cœur aux arythmies rentrantes.

Cette invention concerne des médicaments antiarythmiques spécifiques et puissants qui sont utilisables pour empêcher la fibrillation ventriculaire et les autres arythmies rentrantes, en prolongeant sélectivement le potentiel d'action, et en conséquence le caractère réfractaire, du tissu cardiaque. L'invention concerne en outre un procédé permettant de prolonger le potentiel d'action du tissu cardiaque et d'empêcher ainsi et de traiter la fibrillation ventriculaire et les arythmies rentrantes apparentées. L'invention fournit également des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de l'arythmie cardiaque.

La diminution de la vitesse de montée du potentiel d'action que provoque un grand nombre des médicaments cardio-vasculaires couramment utilisés entraîne une diminution de la conduction du cœur intact. Cette action, en conjugaison avec la période réfractaire raccourcie, peut prédisposer le cœur à diverses arythmies rentrantes, comprenant la fibrillation ventriculaire et la tachycardie dite flutter, les formes les plus sérieuses d'arythmie.

Les composés de cette invention sont particulièrement puissants pour prolonger à la fois le potentiel d'action et la période réfractaire du tissu cardiaque. En outre, ils sont sélectifs dans leur activité car ils ne provoquent pas d'inhibition de la vitesse de montée du potentiel d'action aux concentrations qui prolongent le caractère réfractaire. Les composés de cette invention sont donc utiles dans le traitement et la prévention de diverses arythmies qui ont comme base des rythmes rentrants simples ou multiples. Les composés seront typiquement utilisés dans le traitement d'arythmie comme le flutter ventriculaire, la fibrillation ventriculaire, la préexcitation ventriculaire, la fibrillation auriculaire et la tachycardie supraventriculaire.

Cette invention fournit un sel d'ammonium quaternaire de phénylalkylamine de formule générale

1 **

R1 R"

• =• j j rS"*\ /-cH="(CH*)n"(rirR4 x~ (l)

dans laquelle:

n vaut 1 ou 2;

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C2;

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C,;

R3 est un groupement alkyle en CrC4 ou phénylalkyle en

CrC4;

R4 est un groupement alkyle en Ci-C8;

R5 est un groupement alkyle en c,-c10, ou bien R4 et R5 pris avec l'atome d'azote voisin auquel ils sont fixés complètent un hété-rocycle ayant de 4 à 7 atomes de carbone;

R6 et R7 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène ou un groupement nitro, alcoxy en C[-C3 ou alkyle en C,-C3, pourvu qu'au moins l'un de , R6 et R7 soit un atome d'hydrogène, et pourvu en outre que, quand R1 est n et R6 et R7, indépendamment, sont autres qu'un groupement nitro, R5 soit un groupement alkyle en C6-C10, et

X est un anion acceptable sur le plan thérapeutique.

Cette invention fournit également un procédé de préparation d'un sel d'ammonium quaternaire de phénylalkylamine, de formule générale a

_ R R~

\ 1 1 .

R6-< ,*-CH -(CH ) -C—N-R* X C)

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dans laquelle:

n vaut 1 ou 2;

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci-C2;

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C3;

R3 est un groupement alkyle en Ci-C4 ou phénylalkyle en

CrC4;

R4 est un groupement alkyle en Q-Q,;

R5 est un groupement alkyle en Ci-C10, ou bien R4 et Rs pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés complètent un hétérocycle de 4 à 7 atomes de carbone;

R6 et R7 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène ou un groupement nitro, alcoxy en Ct-C3 ou alkyle en C,-C3, pourvu qu'au moins l'un de R6 et R7 soit un atome d'hydrogène et pourvu en outre que, quand n est 1 et R6 et R7 sont, indépendamment, autres qu'un groupement nitro, R5 soit un groupement alkyle en C6-CI0, et

X est un anion acceptable sur le plan thérapeutique,

procédé qui consiste à faire réagir l'amine tertiaire NR8R9R10 dans laquelle R8, R9 et R10 sont ensemble choisis dans le groupe de R3, R4, R5 et R11, R11 étant

R1

•=# l

R6—>—CH -(CH2) —C—

2 n | r7/ r2

et chacun de R3, R4, R5 et R11 n'étant pas utilisé plus d'une fois; avec un composé de formule R12Y où R12 est le groupement R3, R4, Rs ou R11 non choisi précédemment, et Y est X ou un autre groupement labile; et, quand Y est un groupement labile autre que X, à remplacer le groupement labile par X.

Cette invention fournit également une composition pharmaceutique utile dans le traitement des arythmies rentrantes chez l'homme, qui comprend au moins un sel d'ammonium quaternaire de phénylalkylamine de formule (I) comme décrit précédemment et un ou plusieurs diluants ou supports acceptables sur le plan pharmaceutique.

Dans la formule précédente, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC2, c'est-à-dire méthyle et éthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ainsi qu'un groupement alkyle en C1-C3, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle et n-propyle. R3 définit un groupement alkyle en C,-C4 comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et isopropyle, et un groupement phénylalkyle en Q-C4 comme les groupements phényl-méthyle, phénéthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle et phényliso-propyle. R4 définit un groupement alkyle en Q-Cg. Cette expression comprend les groupements comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopentyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-éthylpentyle, n-heptyle, n-octyle, isooctyle, etc. De même, Rs repré-

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sente un groupement alkyle en C,-CI0 comme les groupements méthyle, éthyle, n-pentyle, isohexyle, 2-éthylheptyle, n-heptyle, 3-méthylheptyle, 1,2-diméthylheptyle, 1,2-diméthyloctyle, 1,1-dimê-thylheptyle, n-nonyle, n-décyle et les groupements alkyle similaires, et quand n est 1 et R6 et R7 sont autres qu'un groupement nitro, R5 est un groupement en C6-C10.

En plus de la possibilité pour R4 et Rs d'être chacun un groupement alkyle, R4 et R5 peuvent être pris avec l'atome d'azote voisin auquel ils sont fixés pour compléter un hétérocycle contenant de 4 à 7 atomes de carbone. Des exemples de tels systèmes cycliques comprennent la Pyrrolidine, la pipéridine, l'hexahydroazépine, et l'octa-hydroazocine.

Comme indiqué précédemment, R6 et R7 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupements hydroxy, les atomes d'halogène et les groupements alcoxy en CrC3, nitro, et alkyle en Q-C3. Les atomes d'halogène types sont le fluor, le chlore et le brome. Des exemples des groupements alcoxy en C,-C3 comprennent les groupements méthoxy, éthoxy et isopropoxy. Les groupements alkyle en C,-C3 comprennent les groupements méthyle, éthyle et n-propyle.

Les composés de cette invention sont des sels d'ammonium quaternaire et en tant que tels nécessitent un anion défini par X dans la formule précédente. Tout anion approprié qui va avec le cation ammonium en formant un sel thérapeutiquement acceptable peut être utilisé. Les anions couramment utilisés comprennent les anions chlorure, bromure, sulfonate, p-toluènesulfonate, méthanesulfonate, p-bromophénylsulfonate, phosphate, carbonate, Oxalate, succinate, citrate, benzoate, acétate, etc. Un anion préféré et couramment utilisé est l'anion bromure.

On peut préparer les sels de phénylpropylammonium et de phé-nylbutylammonium de cette invention par l'un quelconque d'un certain nombre de procédés chimiques connus dans le domaine. En général, on fera simplement réagir une N,N-dialkyl-3-phénylpropyl-amine ou une N,N-dialkyl-4-phénylbutylamine avec une quantité environ équimolaire ou un excès d'un agent d'alkylation comme un halogénure d'alkyle, un sulfate d'alkyle, un tosylate d'alkyle, etc. Plus particulièrement, on peut faire réagir une propyl- ou butyl-amine disubstituée de formule

R1

t t .**

/ \ 1 ß

R6—•( CH (CH ) — C — Nv

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R7

avec un agent d'alkylation de formule R5-X dans un solvant comme l'éther diéthylique. Les sels d'ammonium quaternaire préparés par l'un quelconque des procédés décrits ici se présentent de façon caractéristique sous forme de solides blancs très cristallisés. En général, quand on fait réagir comme décrit précédemment une amine tertiaire et un agent d'alkylation, le sel obtenu précipite dans la solution et peut donc être récupéré par filtration. Le sel ainsi formé peut être facilement encore purifié, si on le désire, par des procédés classiques comme la recristallisation en utilisant des solvants organiques courants comme l'acétate d'éthyle, l'acétone, le méthanol, le benzène,

etc.

Un autre procédé de préparation des sels d'ammonium quaternaire de cette invention consiste à faire réagir une amine tertiaire avec un dérivé phénylpropylique ou phénylbutylique qui porte un bon groupement labile en position 1. Les bons groupements labiles sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent des groupements comme les atomes de chlore et de brome et les groupements méthanesulfonyle, p-toluènesulfonyle, azoture, etc. Une préparation selon ce dernier procédé consiste à faire réagir une amine tertiaire comme la méthyléthyl-n-octylamine avec une quantité environ équimolaire d'un dérivé phénylpropylique comme le chlorure de 3-(3-bromophényl)propyle ou un dérivé phénylbutylique comme le bromure de 4-(4-méthoxyphényl)butyle. Une telle condensation est généralement effectuée dans un solvant non réactif comme l'éther diéthylique ou le benzène, ou si on le préfère, on peut effectuer la réaction sans solvant. La condensation typiquement est pratiquement terminée en 1 à 10 d, quand on l'effectue à une température d'environ 50 à 200' C. Le produit, un sel d'ammonium quaternaire, est normalement cristallin et peut être recueilli par filtration et recristallisé si désiré.

Un groupe préféré de composés selon cette invention sont les sels de phénylpropylammonium et de phénylbutylammonium où l'un des substituants alkyle sur l'atome d'azote du groupement ammonium est un groupement alkyle inférieur comme les groupements méthyle ou éthyle. Un procédé particulièrement préféré pour préparer de tels composés consiste à ajouter simplement l'amine tertiaire appropriée à une solution qui est saturée d'un agent d'alkylation méthylique ou éthylique comme un alogénure de méthyle ou d'éthyle. Par exemple, on sature facilement des solvants comme l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, etc., avec un agent d'alkylation comme le bromure de méthyle ou le chlorure d'éthyle. Quand on ajoute à cette solution une amine tertiaire, la formation du dérivé quaternaire se fait en général très rapidement en donnant le sel correspondant sous forme d'un précipité solide.

On peut préparer un sel de phényl(propyI ou butyl)ammonium où R6 ou R7 est un groupement hydroxy, à partir d'un sel de phénylpropylammonium ou de phénylbutylammonium où R6 ou R7 est un groupement méthoxy, en formant l'hydroxyde d'ammonium quaternaire et en traitant par l'acide bromhydrique en présence d'acide acétique glacial.

L'anion associé à la partie cationique ammonium quaternaire des sels de cette invention est défini dans la formule précédente par X-. On verra que l'anion particulier formant partie d'un sel quelconque de cette invention n'a pas une nature déterminante pour autant que le sel en tant que tout soit acceptable sur le plan pharma-cologique et pour autant que la partie anionique ne contribue pas aux nombreuses propriétés indésirées du sel en tant que tout. Les anions que l'on préfère nettement utiliser sont les halogénures, et quand un halogénure comme un chlorure ou un bromure est la partie anion du sel, il peut être remplacé par un anion différent si on le désire pour une quelconque raison. Un tel remplacement peut être effectué soit directement par métathèse, c'est-à-dire par double décomposition en solution ou en utilisant une résine échangeuse d'ions, soit par transformation du sel quaternaire en hydroxyde correspondant puis neutralisation de l'hydroxyde par réaction avec l'acide approprié. Par exemple, on peut faire réagir un halogénure d'ammonium quaternaire avec l'oxyde d'argent en solution aqueuse pour former l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant. La réaction de l'hydroxyde avec un acide comme l'acide méthanesul-fonique, l'acide formique, l'acide butyrique, l'acide nitrique, etc., fournit alors le sel d'ammonium quaternaire ayant un anion correspondant à l'acide utilisé.

Les substances de départ nécessaires à la synthèse des sels de cette invention sont des composés connus de manière générale ou sont facilement disponibles par des modes opératoires connus. Comme indiqué ci-avant, un mode opératoire préféré de préparation des sels d'ammonium quaternaire consiste à faire réagir une amine tertiaire avec un agent d'alkylation. On peut préparer les aminés tertiaires nécessaires par l'un quelconque d'un certain nombre de procédés. Par exemple, on peut faire réagir un halogénure de phénylpro-pyle ou un halogénure de phénylbutyle avec une amine primaire comme la n-octylamine ou l'isopentylamine, pour former l'amine secondaire correspondante. On peut ensuite faire réagir l'amine secondaire avec un agent d'alkylation pour obtenir l'amine tertiaire correspondante. Quand on désire une amine tertiaire où l'un des groupements alkyle est un groupement méthyle, un mode de préparation particulièrement commode consiste à faire réagir l'amine primaire ou secondaire appropriée avec le formaldéhyde et l'acide formique. En outre, on prépare facilement les aminés primaires et secondaires par réduction d'un phénylalkylamide approprié. Par exemple, la réduction d'un amide comme le N-n-heptyl-3-(3-nitrophényl)propion-amide fournit la N-n-heptyl-3-(3-nitrophényl)propylamine. La réac-

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tion de ce dernier composé avec le formaldéhyde et l'acide formique fournit la N-méthyl-N-n-heptyl-3-(3-nitrophényl)propylamine.

Un autre procédé de préparation des aminés de départ est l'ami-nation réductrice des cétones. Par exemple, les substances de départ nécessaires pour préparer les sels ayant la formule précédente, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupement alkyle en C,-C3, sont préparées au mieux par un mode opératoire qui consiste à faire réagir une amine primaire, c'est-à-dire une amine de formule R5NH2, avec une phényléthyl- ou phénylpropyl(alkyl en C,-C3)cétone. Par exemple, on peut faire réagir une cétone comme la 2-phényléthyl-n-propylcétone avec l'isooctylamine en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié, comme du palladium sur charbon, pour effectuer la condensation et la réduction donnant la N-isooctyl-l-n-propyl-3-phénylpropylamine. Une alkylation ultérieure et la formation d'un dérivé quaternaire à partir d'une telle amine fournissent un composé de cette invention.

La liste suivante de sels d'ammonium quaternaire est représentative des composés compris dans l'invention:

chlorure de N-éthylméthyl-N-isopropyl-4-phénylbutylammo-nium;

méthanesulfonate de N,N-di-n-propyl-N-n-octyl-3-(4-isopropyl-phényl)propyIammonium ;

fluorure de N-éthyl-N-n-heptyl-N-n-octyl-l,l-diéthyl-3-(3-éthoxyphényl)propylammonium;

acétate de N,N-di-n-octyl-N-isopropyl-4-(3-fluorophényl)butyl-ammonium;

succinate de N,N,N-tri-n-propyl-l-éthyl-4-phénylbutylammo-nium;

tartrate de N-n-propyl-N-n-hexyl-N-(3-méthylheptyl)-4-(3-éthyl-phényl)butylammonium ;

benzènesulfonate de N,N-di-n-butyl-N-(3-éthylheptyl)-l-éthyl-l-méthyl-3-(3-éthoxyphényl)propylammonium;

fluorure de N-éthyl-N-isobutyl-N-n-nonyl-4-(3-nitrophényl)bu-tylammonium;

p-toluènesulfonate de N-méthyl-N-(3-éthylpentyl)-N-(3-méthyl-octyl)-1,1 -diéthy l-4-(3-bromophényl)buty lammonium ;

iodure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylammonium; butyrate de N-éthyl-4-phénylbutylpyrrolidinium;

oxylate de N-n-butyl-3-(3-éthoxyphényl)propylpipéridinium; chlorure de N-êthyl-4-(4-n-propoxyphênyl)butylhexahydroazépi-nium;

bromure de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylammonium; bromure de N,N-diéthyl-N-n-décyl-3-phénylpropylammonium; hydroxyde de N-éthyl-4-phényloctahydroazocinium;

bromure de N,N-di-(2-méthylheptyl)-N-n-propyl-l,l-diéthyl-4-(3-méthoxyphényl)butylammonium ;

fluorure de N,N-di-n-propyl-N-n-octyl-l-éthyl-l-méthyl-3-(4-éthoxyphényl)propylammonium ;

iodure de N-(éthyl-N-n-octyl-N-n-propyl-l-éthyl-l-n-propyl-3-(3-nitrophény l)propylammonium ;

benzènesulfonate de N,N-di-n-pentyl-N-éthyl-l-méthyl-4-(3-iodophényl)butylammonium ;

méthanesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-fluorophényl)-butylammonium.

On notera que certains des composés de cette invention ont un centre asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques. Par exemple, les composés de formule précédente dans laquelle R1 et R2 sont différents existent sous la forme de l'isomère D, de l'isomère L et du mélange racémique. Ces composés sont généralement utilisés sous la forme du mélange racémique, cependant on peut facilement effectuer, si on le désire, la séparation de ce mélange en ses isomères optiquement actifs. Cette séparation est effectuée en formant un diastéréo-isomère par réaction d'un précurseur d'amine avec un substrat optiquement actif, en séparant les diastéréo-isomè-' res par des méthodes de routine comme la cristallisation, puis en coupant le substrat optiquement actif. Un dédoublement type, par exemple, consiste à faire réagir une amine comme la dl-l-éthyl-3-phénylpropylamine, avec le bromure de d- ou 1-a-méthylbenzyle optiquement actif. La cristallisation répétée du produit pour former les diastéréo-isomères séparés, puis la débenzylation par hydrogénolyse fournissent les d- et l-l-èthyl-3-phénylpropylamines optiquement actives. Ce dernier composé peut être ensuite alkylé et transformé en produit quaternaire par les procédés décrits précédemment.

Comme déjà indiqué, les composés de cette invention sont utiles pour traiter et prévenir les arythmies rentrantes et sont particulièrement importants en raison de leur aptitude puissante et sélective à prolonger la durée du potentiel d'action du tissu cardiaque. Les composés de l'invention sont donc utiles dans le traitement de l'arythmie en diminuant la vulnérabilité du cœur aux rythmes rentrants et dans le traitement de la fibrillation ventriculaire en prolongeant la durée de la systole électrique. L'activité des composés de cette invention a été analysée en utilisant des techniques électrophysiologiques classiques pour mesurer le potentiel de repos, l'amplitude du potentiel d'action, la durée, la vitesse de montée et les périodes réfractaires effectives de fibres de Purkinje de chiens normaux maintenus in vitro dans une solution de Ringer à 35° C et stimulés à 1 Hz. Par exemple, le bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlo-rophényl)butylammonium, à une concentration de 2 x 10-8 M, effectue une prolongation de 20% de la durée du potentiel d'action des fibres de Purkinje qui sont excitées à une fréquence constante de 1 Hz. De même, le bromure de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium donne une prolongation de 25% dans les mêmes conditions.

En plus de la démonstration de l'utilité in vitro dans le prolongement de la durée du potentiel d'action et du caractère réfractaire, certains composés de l'invention ont également été examinés chez le chien intact. Dans une expérimentation typique utilisant des chiens soumis à une fibrillation ventriculaire induite électriquement, on observe une diminution nette de la vulnérabilité du cœur à la fibrillation quand on administre, avant l'induction de la fibrillation, des doses d'environ 0,1 nmol/kg de poids corporel à environ 50 nmol/ kg. On a également montré que les composés de cette invention transforment le flutter, fibrillation ventriculaire, ou la tachycardie rapide, tous établis de façon expérimentale in vitro et in vivo, en une vitesse sinusoïdale normale par suite de la prolongation du caractère réfractaire. Ces actions démontrent que les composés de cette invention sont utiles dans les cas où des vitesses ventriculaires inappropriées rapides sont présentes, en particulier dans les cas de tachya-rythmie de préexcitation ventriculaire.

Il est également fourni par cette invention l'utilisation d'un composé de cette invention pour traiter l'arythmie, qui consiste à administrer au sujet souffrant d'une arythmie et nécessitant le traitement, ou à un sujet soupçonné d'être atteint d'arythmie, une quantité efficace du composé. Les composés sont de préférence utilisés pour maîtriser les arythmies rentrantes chez l'homme et pour empêcher une mort soudaine résultant de la fibrillation ventriculaire. En conséquence, on envisage que les composés seront utilisés au mieux dans un traitement prophylactique. Les composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et, pour un traitement prophylactique, sont préparés au mieux pour une administration orale commode. La dose particulière de composés administrée selon l'invention sera évidemment déterminée par les circonstances particulières entourant le cas, comprenant le composé administré, la voie d'administration, l'arythmie particulière que l'on traite et des considérations similaires. Une dose typique pour un traitement prophylactique contiendra cependant d'environ 50 ng/kg à environ 500 ng/ kg de composé actif de cette invention quand on l'administre par voie orale. Pour l'administration intraveineuse, la dose sera d'environ 20 f-ig/kg à environ 200 |ig/kg.

Le composé à administrer peut être préparé par mélange avec l'un quelconque d'un certain nombre de diluants et supports pharmaceutiques appropriés, comme le lactose, le saccharose, la poudre d'amidon, la cellulose, le sulfate de calcium, le benzoate de sodium, etc. De telles préparations peuvent ensuite être comprimées pour former des comprimés ou peuvent être encapsulées dans des capsules de gélatine pour une administration orale commode. Une capsule de

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gélatine convenant à l'administration orale pour le traitement prophylactique des maladies cardiaques peut contenir, par exemple, un composé de cette invention comme le bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophényl)butylammonium à raison d'environ 1 à environ 5 mg. Une telle préparation peut être administrée par voie orale à raison d'environ 1 ou 2 capsules/d ou plus souvent si nécessaire, selon le cas particulier et le patient que l'on traite.

Pour l'administration parentérale, un composé de cette invention peut être préparé pour l'administration intramusculaire ou intraveineuse. Dans le cas du traitement d'un patient souffrant d'une aryth- ' mie cardiaque importante, il peut être indiqué d'administrer le composé de l'invention par perfusion pour obtenir une transformation rapide et un rythme sinusoïdal normal. Cet état normal peut ensuite être maintenu par administration par voie orale.

Pour l'administration parentérale, les composés de cette invention sont préparés avec l'un quelconque d'un certain nombre de supports et diluants pharmaceutiquement acceptables pour constituer une solution liquide injectable. Les diluants et supports couramment utilisés comprennent l'eau ou la solution saline, les solutions aqueuses tamponnées, ainsi que des agents tensio-actifs de dispersion si nécessaire. On notera également qu'un composé de cette invention peut être administré en combinaison avec d'autres médicaments antiarythmiques connus, qui ont des effets antiautomatiques puissants. De tels médicaments comprennent l'aprindine, la quinidine, le Propranolol, etc. Une composition type convenant à l'administration intramusculaire peut contenir un composé de cette invention,

comme le méthanesulfonate de N,N-di-n-pentyl-N-n-propyl-4-phénylbutylammonium, à raison d'environ 1,0 à 25,0 mg, avec ou sans autre médicament antiarythmique comme la quinidine à raison d'environ 100 à 200 mg, et un agent solubilisant approprié et suffisamment d'eau stérile pour amener le volume à environ 2 ml. Cette préparation peut être injectée à raison de 1 à 4 fois/d ou plus souvent, selon l'état particulier du patient que l'on traite.

On décrira maintenant plus complètement la présente invention par les exemples types de travail. Les discussions suivantes doivent être considérées comme représentatives des composés envisagés par l'invention et non comme limitant l'invention à un quelconque aspect particulier.

Exemple 1:

N- ( n-nonyl) -4-phénylbutylamine

On chauffe à 100°C pendant 48 h une solution de 30 g de chlorure de 4-phénylbutyle et de 77 g de n-nonylamine. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 5000 ml d'eau. Puis on alcalinise le mélange réactionnel aqueux par addition d'une solution d'hydr-oxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique et l'on réunit les extraits éthérés et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une huile. On distille l'huile pour obtenir 30,2 g de N-(n-nonyl)-4-phénylbutylamine.

Exemple 2:

N- (n-nonyl) -N-méthyl-4-phénylbutylamine

A une solution froide (5°C) de 28,2 ml d'acide formique aqueux à 90%, on ajoute par portions en 10 min une solution de 30,2 g de N-(n-nonyl)-4-phénylbutylamine et de 27 ml de formaldéhyde aqueux à 37%. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 100°C pendant 12 h. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 25°C et on l'acidifie par addition de 90 ml d'acide chlorhydrique 4N. On concentre la solution acide à un volume d'environ 20 ml. Puis on dilue le mélange avec de l'eau et on lave la solution acide aqueuse avec de l'éther diéthylique, puis on l'alcalinise par addition d'hy-droxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse 3 fois avec des portions de 100 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit 30,7 g du produit sous la forme d'une huile, On distille l'huile ainsi formée et l'on obtient 24,99 g de N-(n-nonyl)-N-méthyl-4-phénylbutylamine, Eb. 124-127°Cà 0,01 Torr.

Exemple 3:

Oxalate de N-(n-nonyl)-N-mëthyl-4-phènylbutylammonium

A une solution agitée de 24,99 g de N-(n-nonyl)-N-méthyl-4-phénylbutylamine dans environ 300 ml d'alcool isopropylique, on ajoute en une fois 7,8 g d'acide oxalique dans 120 ml d'alcool isopropylique. Le produit cristallise dans la solution et on le recueille par filtration, ce qui donne 23,9 g d'oxalate de N-(n-nonyl)-N-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 118-120°C.

Analyse pour C22H37N04:

Calculé: C 69,62 H 9,83 N3,69%

Trouvé: C 69,81 , H 9,60 N3,89%

Exemple 4:

.Bromure de N,N-dimêthyl-N-(n-nonyl)-4-phênylbutylammonium

On met 7 g d'oxalate de N-(n-nonyl)-N-méthyl-4-phénylbutyl-ammonium en suspension dans de l'éther diéthylique et on fait réagir avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare la couche organique et on en évapore le solvant, ce qui donne 5,3 g de N-(n-nonyl)-N-méthyl-4-phénylbutylamine. On dissout ce dernier composé dans 150 ml d'éther diéthylique et on agite la solution à 25° C dans un ballon équipé d'un tube de séchage garni de sulfate de calcium. On sature la solution éthérée de bromure de méthyle gazeux et on conserve le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On recueille par filtration le précipité solide qui s'est formé et on le recristallise dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml de cyclo-hexane. On recueille par filtration le produit cristallin et on le sèche dans un dessiccateur, ce qui donne 2,27 g de bromure de N-(n-dimé-thyl)-N-(n-nonyl)-4-phénylbutylammonium, F. 59-61°C.

Analyse pour C2iH38BrN:

Calculé: C 65,61 H 9,96 N 3,64 Br 20,78%

Trouvé: C 65,94 H 9,82 N3,68 Br 20,55%

Exemples 5 à 24:

On prépare les composés suivants en faisant réagir une amine tertiaire avec un bromure d'alkyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4.

5. Bromure de N,N-di-n-heptyl-N-méthyl-4-phénylbutylammonium F. 84-86° C.

Analyse pour C25H46BrN:

Calculé: C 68,16 H 10,52 N3,18 Br 18,14%

Trouvé: C 67,88 H 10,56 N3,27 Br 18,01%

6. Bromure de N,N-dimèthyl-N-n-octyl-4-phénylbutylammonium F. 47-50° C.

Analyse pour C20H3SBrN:

Calculé: C 64,85 H 9,80 N3,78 Br 21,57%

Trouvé: C 64,67 H 9,51 N3,56 Br 21,49%

7. Bromure de N,N-di-n-hexyl-N-mèthyl-4-phënylbutylammonium F. 65-67° C.

Analyse pour C23H42BrN:

Calculé: C 66,97 H 10,26 N3,40 Br 19,37%

Trouvé: C 66,73 H 10,11 N3.36 Br 19,45%

8. Bromure de N,N-di~n-pentyl-N-mêthyl-4-phénylbutylammonium F. 61-63°C.

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55

60

65

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640 506

Analyse pour C2iH38BrN:

Calculé: C 65,61 H 9,96 N 3,64 Br 20,78%

Trouvé: C 65,32 H 9,87 N 3,57 Br 21,00%

9. Bromure de N,N-diméthyl-N-isopropyl-4-phénylbutylammonium F. 162-164' C.

Analyse pour C, 5H26BrN :

Trouvé: C 60,00 H 8,73 N 4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 59,85 H 8,48 N4,54 Br 26,71%

10. Bromure de N,N-diméthyl-N-n-propyl-4-phênylbutylammonium F. 93-95 C.

Analyse pour C15H26BrN:

Calculé: C 60,00 H 8,73 N 4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 59,73 H 8,45 N4,40 Br 26,59%

11. Bromure de N,N-diméthyl-N-n-pentyl-4-phénylbutylammonium F. 76-78° C.

Analyse pour C17H30BrN:

Calculé: C 62,19 H 9,21 N4,27 Br 24,34%

Trouvé: C 61,89 H 9,02 N 4,29 Br 24,47%

12. Bromure de N,N-diméthyl-N-n-hexyl-4-phénylbutylammonium F. 46-48°C.

Analyse pour C, 8H32BrN:

Calculé: C 63,15 H 9,42 N4,09 Br 23,34%

Trouvé: C 62,92 H 9,25 N4,17 Br 23,52%

13. Bromure de N,N-diméthyl-N-( l-méthylpropyl)-4-phènylbutylam-monium

F. 98-100°C.

Analyse pour CI6H28BrN:

Calculé: C 61,14 H 8,98 N4,46 Br 25,42%

Trouvé: C 60,92 H 8,71 N4,46 Br 25,58%

14. Bromure de N,N-diméthyl-N-isobutyl-4-phénylbutylammonium F. 113-115°C.

Analyse pour C16H28BrN:

Calculé: C 61,14 H 8,98 N4,46 Br 25,42%

Trouvé: C 61,00 H 8,86 N4,48 Br 25,55%

15. Bromure de N,N-di-n-propyl-N-mèthyl-4-phënylbutylammonium F. 107-109° C.

Analyse pour C17H30BrN :

Calculé: C 62,19 H 9,21 N4,27 Br 24,34%

Trouvé: C 62,10 H 9,32 N4,06 Br 24,53%

16. Bromure de N,N-diéthyl-N-méthyl-4-phénylbutylammonium F. 145-147°C.

Analyse pour C15H26BrN:

Calculé: C 60,00 H 8,73 N4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 60,27 H 8,92 N4,84 Br 26,90%

17. Bromure de N,N-di-n-butyl-N-mèthyl-4-phènylbutylammonium F. 70-72° C.

Analyse pour C19H34BrN :

Calculé: C 64,03 H 9,62 N3,93 Br 22,42%

Trouvé: C 63,80 H 9,37 N4,20 Br 22,40%

18. Bromure de N,N-diméthyl-N-n-butyl-4-phénylammonium F. 95-96° C.

Analyse pour C16H28BrN:

Calculé: C 61,14 H 8,98 N4,46 Br 25,42%

Trouvé: C 60,94 H 9,12 N4,60 Br 25,63%

19. Bromure de N,N-di-n-pentyl-N-éthyl-4-phénylbutylammonium F. 41-45°C.

Analyse pour C22N40BrN :

Calculé: C 66,31 H 10,12 N3,52 Br 20,05%

Trouvé: C 66,08 H 9,88 N 3,50 Br 19,86%

20. Bromure de N,N-dimèthyl-N-éthyl-4-phénylbutylammonium F. 160-162° C.

Analyse pour C14H24BrN:

Calculé: C 58,74 H 8,45 N4,89 Br 27,91%

Trouvé: C 58,44 H 8,22 N5,ll Br 27,85%

21. Bromure de N,N,N-trièthyl-4-phénylbutylammonium F. 58-60° C.

Analyse pour C16H28BrN:

Calculé: C 61,14 H 8,98 N4,46 Br 25,42%

Trouvé: C 60,85 H 8,70 N4,49 Br 25,70%

22. Bromure de N,N,N-tri-n-propyl-4-phénylbutylammonium F. 113-115°C.

Analyse pour C19H34BrN:

Calculé: C 64,03 H 9,62 N3,93 Br 22,42%

Trouvé: C 63,86 H 9,54 N3,71 Br 22,33%

23. Bromure de N-mèthyl-N-(4-phënylbutyl)hexahydroazèpinium F. 129-131°C.

Analyse pour Q 7H28BrN:

Calculé: C 62,57 H 8,65 N4,29 Br 24,49%

Trouvé: C 62,32 H 8,43 N4,28 Br 24,57%

24. Bromure de N-mêthyl-N-(4-phénylbutyl)têtrahydropyrrolium F. 128-130° C.

Analyse pour Cj 5H24BrN:

Calculé: C 60,40 H 8,11 N4,70 Br 26,76%

Trouvé: C 60,47 H 7,86 N4,86 Br 26,63%

Exemple 25:

Méthanesulfonate de N,N,N-triméthyl-4-phénylbutylammonium

On agite à 0°C une solution de 17 g de N,N-diméthyl-4-phényl-butylamine dans 500 ml d'éther diéthylique, dans un ballon équipé d'un tube de séchage à sulfate de calcium tout en ajoutant goutte à goutte en 90 min 9,1 ml de sulfate de diméthyle. Puis on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 12 h. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans 300 ml d'acétone, ce qui donne 27,64 g de méthanesulfonate de N,N,N-triméthyl-4-phénylbutylammonium, F. 122-124° C.

Analyse pour Ci4H25NS04:

Calculé: C 55,42 H 8,31 N4,62 S 10,60%

Trouvé: C 55,62 H 8,10 N4.68 S 10,57%

Exemple 26:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on fait réagir la N-(4-phénylbutyl)pipéridine avec le sulfate de diméthyle, ce qui donne le méthanesulfonate de N-mèthyl-N-(4-phénylbutyl)pipéridi-nium, F 54-56° C.

Analyse pour C17H29NS04:

Calculé: C 59,45 H 8,51 N4,08 S 9,33%

Trouvé: C 59,23 H 8,64 N4,05 S 9,12%

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Exemple 27:

N-n-heptyl-4-phênylbutylamine

On agite et on chauffe à 110°C pendant 4 d un mélange de 125 g de chlorure de 4-phénylbutyle et de 250 g de n-heptylamine. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante et addition de 200 ml d'eau, on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau puis on extrait le produit dans une solution aqueuse d'acide sulfuri-que. On sépare la couche aqueuse, on la lave avec de l'éther diéthylique frais puis on l'alcalinise à nouveau par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait le produit de la solution alcaline aqueuse dans de l'éther diéthylique frais. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit 186 g de produit sous la forme d'une huile. On distille l'huile et on obtient 135,46 g de N-n-heptyl-4-phénylbutylamine, Eb. 160-166°C à 5 Torr.

Exemple 28:

N-acètyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine

A une solution agitée froide de 25,67 g de N-n-heptyl-4-phényl-butylamine dans 70 ml d'acétone contenant 22,1 g de carbonate de sodium et 70 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte en 60 min une solution de 8,1 ml de chlorure d'acétyle dans 140 ml d'acétone. Pendant l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel en dessous d'environ 30° C. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 25° C et on l'agite à cette température pendant 12 h.

Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml puis on le dilue avec 60 ml d'eau fraîche. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau, avec une solution d'acide citrique 1M, quatre fois supplémentaires avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 19,69 g de N-acétyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine.

Exemple 29:

N-éthyl-N-n-heptyl-4-phénylbuty lamine

A une solution agitée de diborane 0,94M dans 220 ml de tétrahy-drofuranne (THF), on ajoute goutte à goutte en 20 min une solution de 19,69 g de N-acétyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine dans 50 ml de THF. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 12 h. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on l'agite tout en ajoutant goutte à goutte en 20 min 75 ml d'acide chlorhydrique 2M froid (5°C). Puis on concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume d'environ 80 ml puis on le dilue avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les extrait avec de l'acide sulfurique 2N. On réunit les extraits acides et on les alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse avec de l'éther diéthylique et on réunit les extraits éthérés, les lave à l'eau, les sèche et en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 15,22 g de produit sous la forme d'une huile. On distille l'huile ainsi formée et l'on obtient 13,8 g de N-éthyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine, Eb. 128-129° C à 0,1 Torr.

Exemple 30:

En suivant le mode opératoire des exemples 28 et 29, on prépare la N-n-heptyl-N-n-pentanoyl-4-phénylbutylamine et on la réduit par réaction avec le diborane pour obtenir la N-n-pentyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine.

Exemple 31 :

Bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylaminmmonium

Dans un ballon équipé d'un tube de séchage de sulfate de calcium, on agite et on chauffe à reflux pendant 48 h une solution de 4,33 g de N-éthyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine dans 35 ml de bromure d'éthyle. Puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on chasse l'excès de bromure d'éthyle par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle saturé d'eau et on en précipite le produit par refroidissement à 0°C. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle humide nouveau, ce qui donne 5,5 g de bromure de N-N-diéthyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylammonium sous forme mono-hydratée, F. 48-50°C.

Analyse pour C2iH40BrNO:

Calculé: C 62,67 H 10,02 N3,48 Br 19,85%

Trouvé: C 62,72 H 9,88 N 3,32 Br 19,65%

Exemple 32:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 31, on fait réagir la N-n-pentyl-N-n-heptyl-4-phénylbutylamine préparée selon l'exemple 30 avec le bromure de méthyle pour obtenir le bromure de N-n-heptyl-N-méthyl-N-n-pentyl-4-phénylbutylammonium, F. 55-57° C.

Analyse pour C23H42BrN:

Calculé: C 66,97 H 10,26 N 3,40 Br 19,37%

Trouvé: C 66,76 H 10,04 N 3,29 Br 18,93%

Exemple 33:

N-n-heptyl-4- (4-chlorophényl) butyramide

On prépare l'acide 4-(4-chlorophényl)-n-butyrique en faisant réagir le 4-chlorobenzaldéhyde avec l'acétate d'éthyle et le cyanure de sodium pour former le 4-(4-chlorophényl)-4-oxo-butyrate d'éthyle, en hydrolysant le dérivé de butyrate d'éthyle pour obtenir l'acide 4-(4-chlorophényl)-4-oxobutyrique, puis en réduisant le groupement 4-oxo dudit acide par réaction avec le zinc et l'acide chlorhydrique.

A une solution agitée de 16,15 g d'acide 4-(4-chlorophényl)-n-butyrique dans 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte en 30 min 35 ml de chlorure d'oxalyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h puis on le refroidit à la température ambiante. On chasse par évaporation sous pression réduite le chlorure d'oxalyle n'ayant pas réagi et on dilue la solution restante avec 200 ml d'éther diéthylique. On refroidit le mélange réactionnel à 5°C dans un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte en 60 min 28,3 g de n-heptylamine dans 30 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 12 h puis on le dilue avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel aqueux avec de l'éther diéthylique et on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de nouveau avec de l'eau, on le sèche et en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 24,45 g de N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)-butyramide, F. 35-38° C.

Exemple 34:

N-n-heptyl-4- (4-chlorophényl) buty lamine

A une solution agitée de 268 ml de diborane 0,94M dans le THF, on ajoute goutte à goutte en 90 min une solution de 24,45 g de N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butyramide dans 100 ml de THF. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 12 h. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à 5°C dans un bain de glace, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique 2N pour décomposer tout le diborane restant. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on dilue le résidu restant avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux le mélange réactionnel àcide et on l'agite pendant 45 min, puis on le refroidit à nouveau jusqu'à la température ambiante. On alcalinise la solution acide par addition

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640 506

d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et l'on extrait le produit de la solution alcaline avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, les lave à l'eau et les extrait avec de l'acide sulfurique 2N. On alcalinise la solution acide aqueuse par addition d'hydroxyde de sodium 5N puis on extrait la solution alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, les lave à l'eau et les sèche. L'évaporation du solvant fournit alors 21,86 g de N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylamine.

Exemple 35:

N-n-heptyl-N-mèthyl-4-(4-chlorophènyl)buty lamine

On chauffe à 100° C jusqu'à ce que l'on observe un dégagement de gaz carbonique une solution de 10 g de N-n-heptyl-4-(4-chloro-phényl)butylamine, de 9 ml d'acide formique à 90% et de 8,7 ml de formaldéhyde aqueux à 37%. On refroidit le mélange réactionnel et on le conserve à la température ambiante pendant 10 min. On chauffe à nouveau le mélange réactionnel à 100°C et on le maintient à cette température pendant 12 h. Après avoir à nouveau refroidi le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 40 ml d'acide chlorhydrique 4N, après quoi on chasse l'excès de solvant par évaporation sous pression réduite. On dilue l'huile résiduelle avec de l'eau, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on en extrait le produit avec de l'acide sulfurique 2N. On réunit les extraits acides et on les alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique nouveau et l'on réunit les extraits éthérés qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. L'évaporation du solvant fournit 9,8 g de N-n-heptyl-N-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine. On dissout l'amine ainsi formée dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on l'ajoute en une fois à une solution de 3,0 g d'acide oxalique dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on le sèche à l'air, ce qui donne 12,13 g d'oxalate de N-n-heptyl-N-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium, F. 102-104°C.

Analyse pour C20H32ClNO4:

Calculé: C 62,64 H 8,36 N3,63 Cl 9,19%

Trouvé: C 62,28 H 8,45 N 3,46 Cl 9,20%

Exemple 36:

Bromure de N,N-dimèthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophènyl)butylammo-nium

On agite à 25°C une solution de 5,0 g de N-n-heptyl-N-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine dans 100 ml d'éther diéthylique, tout en faisant barboter du bromure de méthyle gazeux dans la solution jusqu'à ce qu'on atteigne la saturation. On agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 18 h, puis on le refroidit à 0°C et il se forme un précipité solide. On conserve le précipité à la température ambiante pendant 48 h, on le recueille par filtration et on le recristallise dans 50 ml d'acétate d'éthyle, ce qui donne 5,55 g de bromure de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)nutylammonium, F. 58-60° C.

Analyse pour C19H33BrClN:

Calculé: C 58,39 H 8,51 N3,58 Cl 9,07 Br 20,44%

Trouvé: C 58,16 H 8,27 N 3,58 Cl 9,34 Br 20,58%

Exemple 37:

Bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophènyl)butylammo-nium

On chauffe à reflux et on agite pendant une semaine une solution de 1,27 g de N-éthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylamine et de 20 ml de bromure d'éthyle. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'excès de bromure d'éthyle par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse le produit sous la forme d'une huile. On cristallise l'huile dans de l'acétate d'éthyle que l'on a saturé d'eau et l'on obtient 1,47 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlo-rophényl)butylammonium sous forme dihydratée, F. 29-30° C.

Analyse pour C2, H41 BrCINO :

Trouvé: C 55,45 H 9,08 N 3,08 Cl 7,79 Br 17,56% Trouvé: C 55,15 H 8,87 N 3,03 Cl 8,08 Br 17,57%

Exemple 38:

Bromure de N,N,N-triéthyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium

On chauffe à reflux et on agite pendant 3 d une solution de 4,3 g de N,N-diéthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine et de 35 ml de bromure d'éthyle. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre sous vide jusqu'à obtenir une huile par évaporation de l'excès de bromure d'éthyle sous pression réduite. On cristallise l'huile ainsi formée dans la méthyléthylcétone et l'on obtient 4,99 g de bromure de N,N,N-triéthyl-4-(4-chlorophényl)-butylammonium, F. 106-108°C.

Analyse pour C16H27BrClN:

Calculé: C 55,10 H 7,80 N4,02 Br 22,91 Cl 10,17% Trouvé: C 55,12 H 7,83 N 4,23 Br 23,07 CI 10,23%

Exemple 39:

Bromure de N,N-di-n-pentyl-N-méthyl-4- (4-chlorophényl) butylam-monium

On fait barboter du bromure de méthyle gazeux dans une solution de 5,0 g de N,N-di-n-pentyl-4-(4-chlorophényl)butylamine dans 150 ml d'éther diéthylique jusqu'à ce que la solution soit saturée. On conserve le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 d puis on recueille par filtration le précipité qui s'est formé. On recristallise le précipité dans 50 ml d'acétate d'éthyle et l'on obtient 5,4 g de bromure de N,N-di-n-pentyl-N-méthyl-4-(4-chlorophényl)-butylammonium, F. 81-83^.

Analyse pour C2,H37BrClN:

Calculé: C 60,21 H 8,90 N 3,34 Br 19,08 Cl 8,46% Trouvé: C 60,22 H 8,64 N 3,22 Br 19,30 Cl 8,90%

Exemple 40:

N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine

On agite pendant 12 h à 50° C une solution de 10 g de méthyl-(3-phénylpropyl)cétone et de 7,1 g de n-heptylamine dans 80 ml d'éthanol 2B contenant 2 g de palladium sur charbon à 5%, sous atmosphère d'hydrogène gazeux de 3,5 kg/cm2. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on dissout dans 100 ml d'éther diéthylique, et on lave la solution éthérée avec de l'hydroxyde de sodium 5N et avec de l'eau. Après séchage de la solution, on évapore le solvant et l'on obtient 12,34 g de N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine.

Exemple 41 :

N-n-heptyl-N-méthyl-l-méthyl-4-phénylbuty lamine

On chauffe à 100 C pendant 12 h une solution de 12,34 g de N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine, de 12,2 ml d'acide formique à 90% et de 11,6 ml de formaldéhyde aqueux à 37% puis on la refroidit à la température ambiante. On acidifie le mélange réactionnel avec 40 ml d'acide chlorhydrique 4N puis on le concentre jusqu'à un volume d'environ 20 ml par évaporation sous pression réduite. Puis on alcalinise le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium 5N et l'on extrait la solution alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau, on les sèche et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 12,49 g du produit sous la forme d'une huile brute. On distille l'huile, ce qui donne 10,7 gdeN-n-heptyl-N-méthyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine, F. 120-124'C à 0,5 Torr.

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Exemple 42:

Bromure de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylammo-nium

Dans une solution agitée de 5,0 g de N-n-heptal-N-méthyl-1-méthyl-4-phénylbutylamine dans 150 ml d'éther diéthylique, on fait barboter du bromure de méthyle gazeux jusqu'à ce que la solution soit saturée. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 4 d, période pendant laquelle il se forme un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans 50 ml d'acétate d'éthyle, ce qui donne 5,215 g de bromure de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 70-72°C.

Analyse pour C20H36BrN:

Calculé: C 64,85 H 9,80 N 3,78 Br 21,57%

Trouvé: C 65,12 H 9,51 N3.91 Br 21,64%

Exemple 43:

Bromure de N,N,N-triéthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium

On chauffe à reflux et on agite pendant 7 d une solution de 3,65 g de N,N-diéthyl-(l-méthyl-4-phényl)butylamine dans 35 ml de bromure d'éthyle. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante et addition de 50 ml d'éther diéthylique, on filtre le précipité blanc qui se forme. La recristallisation du précipité dans 50 ml de méthyléthylcétone donne 619 mg de bromure de N,N,N-triéthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 123-125°C.

Analyse pour Q 7H30BrN:

Calculé: C 62,19 H 9,21 N4,27 Br 24,34%

Trouvé: C 62,13 H 9,06 N4,29 Br 24,05%

Exemple 44:

l-Méthyl-4-(4-chlorophényl) buty lamine

On chauffe à 160°C et on agite pendant 12 h une solution de 19,07 g de méthyl-[3-(4-chlorophényl)propyl]cétone, de 17,6 ml de formamide et de 14,7 ml d'acide formique aqueux à 97%. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 100 ml d'eau et on en extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit 20,7 g d'une huile que l'on dissout dans 84 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml de dioxanne à 25% dans l'eau, et on chauffe la solution aqueuse à reflux pendant 12 h. Après refroidissement du mélange réactionnel à 30° C, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau, on les sèche et en évapore le solvant, ce qui donne 15,26 g de l-méthyl-4-(4-chlorophé-nyl)butylamine.

Exemple 45:

N,N-diméthyl-J-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine

On fait réagir 7,6 g de l-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine avec 9,9 ml d'acide formique à 90% et 9,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et l'on obtient 7,05 g de N,N-diméthyl-l-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine. On fait réagir l'amine libre avec l'acide chlorhydrique pour former le chlorure de N,N-diméthyl-l-méthyl-4-(4-chlorophênyl)butylaminium, F. 109-111°C.

Analyse pour C13H2IC12N:

Calculé: C 59,55 H 8,07 N 5,34 Cl 27,04%

Trouvé: C 59,51 H 7,88 N5,17 Cl 27,39%

Exemple 46:

Bromure de N,N,N-trimèthyl-[l-méthyl-4-(4-chlorophényl)butyl]am-monium

On agite à 25° C une solution de 3,02 g de N,N-diméthyl-l-méthyl-4-(4-chlorophényl)butylamine dans 150 ml d'éther diéthylique tout en faisant barboter du bromure de méthyle dans la solution jusqu'à saturation. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 24 h et l'on recueille par filtration le précipité qui s'est formé. On recristallise le précipité dans 50 ml d'alcool isopropylique et l'on obtient 2,6 g de bromure de N,N,N-triméthyl-[l-méthyl-4-(4-chloro-phényl)butyl]ammonium, F. 204-206° C avec décomposition.

Analyse pour C14H23BrClN :

Calculé: C 52,43 H 7,23 N4,37 Br 24,92 Cl 11,05%

Trouvé: C 52,54 H 7,02 N4,21 Br 24,77 Cl 11,16%

Exemple 47:

Bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophényl)butylammo-nium

On agite et on chauffe à reflux pendant 4 lA d une solution de 3,0 g de N-éthyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophényl)butylamine dans 20 ml de bromure d'éthyle. On refroidit le mélange réactionnel à 25° C et on le conserve à cette température pendant 72 h. On chasse par évaporation sous pression réduite l'excès de bromure d'éthyle, ce qui donne le produit sous la forme d'une huile. On cristallise dans l'acétate d'éthyle et l'acétone l'huile ainsi formée, puis on la recristallise dans l'acétate d'éthyle et l'acétone, ce qui donne 2,06 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophényl)butylammonium, F. 67-69° C.

Analyse pour C21H37BrN202:

Calculé: C 58,73 H 8,68 N6,52 Br 18,61%

Trouvé: C 58,49 H 8,55 N6,55 Br 18,56%

Exemple 48:

4- (4-Méthoxyphényl) buty lamine

On hydrogène du 4-méthoxycinnamate d'éthyle pour obtenir le 3-(4-méthoxyphényl)propionate d'éthyle. On réduit ce dernier composé par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'on obtient le 3-(4-méthoxyphényl)propanol. On fait réagir ce propariol avec le chlorure de méthanesulfonyle et l'on obtient le méthylsulfo-nate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle que l'on fait ensuite réagir avec le cyanure de sodium pour obtenir le 4-(4-méthoxyphényl)butyroni-trile.

Analysepour CnH13NO:

Calculé: C 75,40 H 7,48 N 7,99%

Trouvé: C 75,24 H 7,21 N 7,90%

La réduction du butyronitrile par réaction avec le diborane donne la 4-(4-méthoxyphényl)butylamine.

Exemple 49:

N, N-dimêthy1-4- (4-méthoxyphényl) buty lamine

A une solution agitée froide de 43,5 ml d'acide formique à 90%, on ajoute lentement 30,35 g de 4-(4-méthoxyphényl)butylamine et 41,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37%. On chauffe le mélange réactionnel à 100° C jusqu'à ce que du gaz carbonique commence à se dégager, puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on le conserve pendant 15 min. On chauffe ensuite à nouveau le mélange à 100e C et on l'agite pendant 12 h. Après refroidissement du mélange réactionnel à 30° C, on l'acidifie par addition de 80 ml d'acide chlorhydrique 4N. On concentre le mélange par évaporation et on le dilue avec de l'eau. On lave la solution acide aqueuse avec de l'éther diéthylique, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait le produit de la solution alcaline dans de l'éther éthylique nouveau et l'on réunit les extraits éthérés qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 26,67 g de N,N-diméthyl-4-(4-méthoxy-phényl)butylamine, Eb. 124-125" C à 5 Torr. L'amine est ensuite purifiée par réaction avec l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate que l'on recristallise ensuite dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 95% dans du méthanol, F. 127-129°C.

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Analyse pour C13H22C1N0:

Calculé: C 64,05 H 9,10 N 5,75 Cl 14,54%

Trouvé: C 63,88 H 8,88 N 5,77 Cl 14,73%

Exemple 50:

Bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-méthoxyphényl)butylammonium

On fait réagir 4,35 g de N,N-diméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-butylamine avec du bromure de méthyle selon le mode opératoire de l'exemple 46 et l'on obtient 4,95 g de bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-méthoxyphényl)butylammonium que l'on recristallise dans l'acétone et le méthanol, F. 166-168° C.

Analyse pour Ci4H24BrN0:

Calculé: C 55,63 H 8,00 N4,63 Br 26,44%

Trouvé: C 55,94 H 7,73 N4,72 Br 26,73%

Exemple 51:

N,N-diméthyl-3-(4-chlorophényl)propionamide

On agite et on chauffe à reflux pendant 3 h une solution de 18,4 g d'acide 3-(4-chlorophényl)propionique et de 42,5 ml de chlorure d'oxalyle dans 200 ml de benzène. Puis on refroidit la solution à la température ambiante et on la concentre jusqu'à obtenir une huile par évaporation sous pression réduite. On dissout dans 250 ml d'éther diéthylique le chlorure d'acide ainsi formé, on le refroidit à 5 C et on l'agite tout en faisant barboter dans la solution de la di-méthylamine gazeuse. Après avoir saturé le mélange réactionnel de diméthylamine, on l'agite à 25° C pendant 1 h, puis on le lave avec de l'eau et avec de l'acide chlorhydrique 2N et on le sèche. L'évaporation du solvant fournit 21,9 g de N,N-diméthyl-3-(4-chlorophé-nyl)propionamide.

Exemple 52:

Bromure de N,N-diméthyl-N-n-pentyl-3- (4-chlorophényl)propylam-monium

La réaction de 21,9 g de N,N-diméthyl-3-(4-chlorophényl)pro-pionamide avec le diborane donne 16,88 g de N,N-diméthyl-3-(4-chlorophényl)propylamine, Eb. 147-148°C à 30 Torr. On agite à la température ambiante une solution de 5,71 g de l'amine libre dans 150 ml d'éther diéthylique, tout en ajoutant en une fois 3,0 g de bromure de n-pentyle. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 h, durée pendant laquelle il se forme un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans 125 ml de méthyléthylcétone et 10 ml de méthanol, pour obtenir le bromure de N,N-diméthyl-N-n-pentyl-3-(4-chloro-phény l)propylammonium.

Exemple 53:

N,N-diméthyl-4-(4-fluorophényl)buty lamine

La réduction de la cyclopropyl-(4-fluorophényi)cétone par réaction avec le borohydrure de sodium donne le cyclopropyl-4-fluoro-phénylcarbinol. La réaction du cyclopropylcarbinol avec l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique effectue l'ouverture du cycle cy-clopropyle, la chloration et la déshydratation donnant le l-chloro-4-(4-fluorophényl)-3-butène. On fait réagir le chlorobutène avec la diméthylamine dans l'éthanol à 100°C pendant 48 h et l'on obtient la N,N-diméthyl-4-(4-fluorophényl)-3-buténylamine. On hydrogène une solution de 54,4 g de la buténylamine dans 343 ml d'éthanol contenant 2,5 g de nickel de Raney et l'on obtient 47,71 g de N,N-dimèthyl-4-(4-fluorophènyl)butylamine, Eb. 115-118°Cà 12 Torr.

Exemple 54:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 46, on fait réagir 8,77 g de N,N-diméthyl-4-(4-fluorophényl)butylamine avec le bromure de méthyle, et l'on obtient un solide blanc que l'on recristallise dans l'acétone et le méthanol, ce qui donne 9,7 g de bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-fluorophényl)butylammonium, F. 160-162 C.

Analyse pour C13H21BrFN:

Calculé: C 53,80 H 7,29 N4,83 Br 27,53%

Trouvé: C 54,09 H 7,24 N4,78 Br 27,76%

Exemples 55 à 57:

En suivant les modes opératoires des exemples 53 et 54, on prépare les sels suivants en partant de la cyclopropylphénylcétone appropriée.

55. Bromure de N,N,N-triméthy 1-4- (4-éthylphényl) butylammonium F. 147-149° C.

Analyse pour C! sH26BrN :

Calculé: C 60,00 H 8,73 N4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 59,76 H 8,48 N4,65 Br 26,66%

56. Bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-cklorophényl)butylammonium F. 211-213°C.

Analyse pour C13H21BrClN:

Calculé: C 50,91 H 6,90 N4,57 Br 26,05 Cl 11,56% Trouvé: C 50,86 H 6,75 N4,52 Br 26,11 Cl 11,21%

57. Bromure de N,N,N-triméthy 1-4-(4-bromophényl) buty lammonium F. 226-228° C.

Analyse pour Q 3H21 Br2N :

Calculé: C 44,47 H 6,03 N 3,99 Br 45,51%

Trouvé: C 44,65 H 6,08 N4,21 Br 45,86%

Exemple 58:

( 3-Phènylpropyl)-n-propylcëtone

On prépare le bromure de propylmagnésium en faisant réagir 24 g de magnésium avec 128 g de bromure de propyle dans 450 ml d'éther diéthylique. Au réactif de Grignard agité ainsi préparé on ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 4-phénylbutylnitrile dans 70 ml d'éther diéthylique. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1 h, puis on le refroidit à la température ambiante et on l'agite pendant 12 h supplémentaires. Puis on verse le mélange réactionnel lentement dans 100 g de glace et 250 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche. L'évaporation du solvant et la distillation du produit fournissent 57,9 g de (3-phényl-propyl)-n-propylcétone, Eb. 134-137°C à 10 Torr.

Exemple 59:

l-n-propyl-4-phënylbuty lamine

On agite et on chauffe à 160°C pendant 12 h une solution de 57,9 g de (3-phénylpropyl)-n-propylcétone, de 46 ml d'acide formique à 97% et de 55 ml de formamide. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux trois fois avec des portions de 100 ml d'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérés, on les lave et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit 63,2 g de N-formyl-l-n-propyl-4-phénylbu-tylamine. On dissout la N-formylamine ainsi préparée dans 1000 ml d'une solution à 25% de dioxanne dans de l'eau contenant 168 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite la solution acide et on la chauffe à reflux pendant 12 h. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante, on l'extrait avec de l'éther diéthylique puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique et l'on réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit 51 g de l-n-propyl-4-phénylbutylamine.

Exemple 60:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 49, on fait réagir 38,2 g de l-n-propyl-4-phénylbutylamine avec 51,5 ml d'acide formi-

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que à 90% et 40 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et l'on obtient, après distillation, 37,1 g de N,N-diméthyl-l-n-propyl-4-phénylbutyl-amine, Eb. 118-120°C à 5 Torr.

Exemple 61:

Bromure de N,N,N-triméthyl-l-n-propyl-4-phénylbutylammonium

On agite à 25° C pendant 48 h une solution de 9,0 g de N,N-diméthyl-n-propyl-4-phénylbutylamine dans 150 ml d'éther diéthylique saturé de bromure de méthyle gazeux. On recueille par filtration le produit précipité et on le recristallise dans 250 ml d'acétone, ce qui donne 9,74 g de bromure de N,N,N-triméthyl-l-n-propyl-4-phényl-butylammonium, F. 158-160°C.

Analyse pour Cj 6H28BrN :

Calculé: C 61,14 H 8,98 N4,46 Br 25,42%

Trouve: C 61,08 H 8,90 N4,28 Br 25,54%

Exemple 62:

Bromure de N,N,N-triméthyl-l-éthyl-4-phénylbutylammonium

On fait réagir le bromure d'éthylmagnésium avec le 4-phényl-butylnitrile pour obtenir l'éthyl-(3-phénylpropyl)cétone. On fait réagir la cétone avec le formamide et l'acide formique pour obtenir la l-éthyl-4-phénylbutylamine. La méthylation de l'amine par réaction avec le formaldéhyde et l'acide formique donne la N,N-dimé-thyl-l-éthyl-4-phénylbutylamine. La transformation en dérivé quaternaire de 6,2 g de la diméthylamine selon le mode opératoire de l'exemple 61 donne 6,56 g de bromure de N,N,N-triméthyl-l-éthyl-4-phénylbutylammonium, F. 183-185° C.

Analyse pour C15H26BrN:

Calculé: C 60,00 H 8,73 N4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 60,02 H 8,68 N4,66 Br 26,79%

Exemple 63:

1, l-Dimèthyl-4-phénylbutylamine

On fait réagir de l'isobutylnitrile avec du bromure de 3-phényl-propyle en présence de diisopropylamide lithié et l'on obtient le 2,2-diméthyl-5-phénylpentylnitrile. L'hydrolyse du nitrile par réaction avec l'hydroxyde de potassium dans l'éthylèneglycol donne l'acide 2,2-diméthyl-5-phénylpentanoïque. A une solution agitée froide de 20,6 g de l'acide pentanoïque et de 11,1 g de triéthylamine dans 75 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte en 30 min 11,9 g de chloroformiate d'éthyle froid (0 à — 5'C). Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 20 min à 0°C puis on ajoute goutte à goutte en 25 min une solution de 13 g d'azoture de sodium dans 33 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel aqueux pendant 30 min supplémentaires à 0°C puis on le dilue avec 150 ml supplémentaires d'eau. On extrait la solution aqueuse quatre fois avec des portions de 130 ml de toluène. On réunit les extraits tolué-niques, on les lave à l'eau, on les sèche puis on les chauffe à 100°C pendant 1 h. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit alors un résidu que l'on dissout dans 150 ml d'acide chlorhydrique 8N. On agite et on chauffe la solution acide pendant 20 min à 100°C puis on la chauffe à reflux pendant 20 min supplémentaires. Après refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, on le lave avec de l'éther diéthylique, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant donne 17,2 g de l,l-diméthyl-4-phénylbu-tylamine.

Exemple 64:

Bromure de N,N,N-triméthyl-1, l-diméthyl-4-phénylbutylammonium

La réaction de 17,2 g de l,l-diméthyl-4-phénylbutylamine avec 22,3 ml d'acide formique à 90% et 23,6 ml de formaldéhyde à 37% fournit, après traitement du mélange réactionnel et distillation du produit, 17,1 g de N,N-diméthyl-l,l-diméthyl-4-phénylbutylamine, Eb. 109-112°C à 5 Torr.

On agite à 25° C pendant deux mois puis on filtre une solution de 8,5 g du dérivé de diméthylamine dans 100 ml d'éther diéthylique saturé de bromure de méthyle. On recristallise le précipité dans 140 ml d'acétone et 10 ml de méthanol et l'on obtient 8,3 g de bromure de N,N,N-triméthyl-l,l-diméthyl-4-phénylbutylammo-nium, F. 194-196° C.

Analyse pour ClsH2(iBrN:

Calculé: C 60,00 H 8,73 N4,66 Br 26,61%

Trouvé: C 59,74 H 8,77 N4,56 Br 26,33%

Exemple 65:

Bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-éthoxyphényl)butylammonium

On hydrogène à 25°C une solution de 210 g d'acide 4-éthoxycin-namique dans 1775 ml de tétrahydrofuranne en présence de 15 g de palladium sur charbon à 5% et l'on obtient 100 g d'acide 3-(4-éth-oxyphényl)propionique, F. 93-95° C. On réduit l'acide ainsi formé par réaction avec 30,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et l'on obtient 101 g de 3-(4-éthoxyphényl)propanol. Puis on fait réagir l'alcool ainsi formé avec 52 ml de chlorure de méthanesulfonyle, ce qui donne 156 g de méthylsulfonate de 3-(4-éthoxyphényl)propyle qui, quand il réagit avec 43 g de cyanure de sodium, donne 45,9 g de 4-(4-éthoxyphényl)butylnitrile. On réduit le nitrile par réaction avec le diborane, et on obtient la 4-(4-éthoxyphényl)butylamine.

On chauffe et on agite à 100°C pendant 12 h une solution de 15,82 g de 4-(4-éthoxyphényl)butylamine, de 19 g d'acide formique à 90% et de 7,45 g de formaldéhyde aqueux à 37%. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 25° C et on le dilue avec 100 ml d'eau. On acidifie le mélange réactionnel aqueux par addition d'acide chlorhydrique 4N et l'on concentre la solution acide par évaporation puis on la dilue avec de l'eau. Puis on alcalinise la solution acide par addition d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche, et on en évapore le solvant, ce qui donne 15,9 g du produit sous la forme d'une huile. On distille l'huile et l'on obtient 8,86 g de N,N-diméthyl-4-(4-éth-oxyphényl)butylamine, Eb. 142-145°C à 7 Torr.

On agite à 25° C pendant 72 h une solution de 2,9 g de N,N-diméthyl-4-(4-éthoxyphényl)butylamine dans 150 ml d'éther diéthylique saturé de bromure de méthyle. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans 200 ml de méthyl-éthylcétone et l'on obtient 3,27 g de bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-éthoxyphényl)butylammonium, F. 151-153° C.

Analyse pour C15H26BrNO:

Calculé: C 56,96 H 8,29 N4,43 Br 25,26%

Trouvé: C 56,78 H 7,99 N4,48 Br 25,24%

Exemples 66 et 67:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 65, on prépare les sels d'ammonium quaternaire suivants, à partir de l'acide cinnami-que approprié.

66. Bromure de N,N,N-triméthyl-4-(3-chlorophênyl)butylammonium F. 135-137°C.

Analyse pour Ci3H2iBrClN:

Calculé: C 50,91 H 6,90 N4,57 Br 26,05 Cl 11,56% Trouvé: C 51,14 H 6,74 N4,73 Br 26,22 Cl 11,36%

67. Bromure de N,N,N-trimëthyl-4-(4-mêthylphènyl)butylammonium F. 156-158°C.

Analyse pour C,4HrN :

Calculé: C 58,74 H 8,45 N4.89 Br 27,91%

Trouvé: C 58,64 H 8,66 N4,96 Br 28,18%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

640 506

Exemple 68:

Bromure de dl-N,N,N-trimêthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium

On agite à 25°C pendant 12 h une solution de 5,15 g de dl-N,N-diméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine dans 75 ml d'éther diéthylique saturé de bromure de méthyle. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'acétone et le méthanol, ce qui donne 7,05 g de bromure de dl-N,N,N-triméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 197-199°C.

Analyse pour C14H24BrN:

Calculé: C 58,74 H 8,45 N4,89 Br 27,91%

Trouvé: C 59,02 H 8,30 N5,13 Br 28,03%

Exemple 69:

Bromure de d( 4- )-N,N,N-triméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammo-nium

On fait réagir 63 g de méthyl-(3-phénylpropyl)cétone avec 59,5 g de d(+)-a-méthylbenzylamine et l'on obtient 115 g de d(+)-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-4-phénylbutylimine. On réduit l'imine ainsi produit par hydrogénation en présence de nickel de Raney et l'on obtient la N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-4-phénylbutylamine diasté-réo-isomère que l'on purifie par distillation. On fait réagir l'amine avec l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate qui, par cristallisations successives dans l'acétate d'éthyle et le méthanol, donne 33,79 g de chlorure de d(+)-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-4-phényl-butylaminium, F. 156-158°C, [ctft5 (CH3OH) = +46,4°.

L'hydrogénation de 9,12 g de d(+)-N-(a-méthylbenzyl)-l-méth-yl-4-phénylbutylamine en présence de palladium sur charbon à 5% effectue la débenzylation en donnant la d(+)-l-méthyl-4-phényl-butylamine. Puis on hydrogène l'amine ainsi formée à 50° C pendant 12 h en présence de 25 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et l'on obtient la d(+)-N,N-diméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine. On transforme l'amine en un chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique et l'on recristallise le sel dans l'acétate d'éthyle et le méthanol, F. 123-125°C, [a]2D5(CH3OH) = +12,4°.

Analyse pour C13H22C1N:

Calculé: C 68,55 H 9,74 N6.15 Cl 15,56%

Trouvé: C 68,60 H 9,61 N6,15 Cl 15,55%

Puis on dissout le chlorhydrate dans 50 ml d'eau et on alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la solution alcaline aqueuse avec de l'éther diéthylique, et on lave à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne la d(+)-N,N-diméthyl-l-méthyl-4-phénylbutyl-amine. On agite une solution de 2,07 g de l'amine dans 150 ml d'éther diéthylique et on la sature avec du bromure de méthyle. On conserve la solution éthérée à 25° C pendant 48 h et on recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans 40 ml d'alcool isopropylique, ce qui donne 2,23 g de bromure de d(+)-N,N,N-triméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 206-208° C, [a]|f (CHjOH) = +24,9°.

Analyse pour C14H24BrN:

Calculé: C 58,74 H 8,45 N4,89 Br 27,91%

Trouvé: C 58,68 H 8,37 N 4,63 Br 27,80%

Exemple 70:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 69, on isole et on effectue la diméthylation de la 1(—)-l-méthyl-4-phénylbutylamine pour obtenir la l-N,N-diméthyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine que l'on transforme ensuite en dérivé quaternaire par réaction avec le bromure de méthyle pour obtenir le bromure de 1(—)-N,N,N-tri-méthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 210-212° C, [a]y (CH3OH) = -24,9".

Analyse pour C14H24BrN:

Calculé: C 58,74 H 8,45 N4,89 Br 27,91%

Trouvé: C 58,47 H 8,27 N4,62 Br 27,79%

Exemple 71:

p-Toluènesulfonate de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylam-monium

On transforme 1,69 g d'oxalate de N-méthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylammonium en 1,29 g de sa base libre avec l'hydroxyde de sodium dans l'éther diéthylique. On place ce 1,29 g de N-méthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylamine dans un ballon à fond rond de 50 ml. On ajoute 1,08 g de p-toluènesulfonate de méthyle dans 10 ml de méthyléthylcétone. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h puis on le refroidit. Une Chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste plus d'amine secondaire. On évapore sous vide la méthyléthylcétone, ce qui laisse une substance huileuse. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 1,63 g de p-toluènesulfonate de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylammonium, F. 91-93°C.

Analyse pour C25H3PN03S:

Calculé: C 69,24 H 9,07 N 3,23 S 7,39%

Trouvé: C 69,10 H 8,84 N 3,40 S 7,55%

Exemple 72:

Bromure de N,N, N-triméthy 1-4- (4-nitrophényl) buty lammonium

On place 5,14 g de N,N-diméthyl-4-(4-nitrophényl)butylamine dans 150 ml d'éther dans un ballon à fond rond de 300 ml. On fait barboter du bromure de méthyle dans le mélange jusqu'à saturation. Un précipité apparaît après 10 min. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 d. On filtre les solides et on les recristallise dans 75 ml d'isopropanol et l'on obtient 6,77 g de produit. Une seconde recristallisation dans 100 ml d'isopropanol donne 6,44 g de bromure de N,N,N-triméthyl-4-(4-nitrophényl)butylammonium, F. 182-184° C.

Analyse pour C13H2iBrN202:

Calculé: C 49,22 H 6,67 N 8,83%

Trouvé: C 49,33 H 6,51 N 8,76%

Exemple 73:

p-Toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-méthoxyphényl)-butylammonium

On place 24 g de N-éthyl-N-n-heptyl-4-(4-méthoxyphényl)butyl-amine dans un ballon à fond rond de 500 ml et on ajoute 200 ml de bromure d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 XA d. Une Chromatographie sur couche mince indique qu'il reste très peu d'amine secondaire. On évapore l'excès de bromure d'éthyle sous vide, ce qui laisse une huile, le bromure de N,N-diéthyI-N-n-heptyl-4-(4-méthoxyphényl)butylammonium, que l'on transforme ensuite en hydroxyde comme suit: en utilisant 350 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, de granulométrie 74 à 149 p., à raison de 1,2 mEq/ml, dans une colonne garnie d'eau, on reprend l'huile dans l'eau et on la fait passer dans la colonne. On recueille 800 ml à la sortie de la colonne. On les acidifie partiellement de pH 12,4 à pH 10 avec 15 g d'acide p-toluènesulfonique dans de l'eau. La solution tend à former une huile par acidification. On fait passer cette suspension sur une colonne de 300 ml de résine que l'on a transformée en sa forme tosylate par lavage avec 11 d'une solution 0,4N d'acide p-toluènesulfonique. On recueille un total de 41 d'éluat. La lyophilisation de l'éluat pendant 1 Vi d laisse un résidu que l'on reprend dans de l'acétate d'éthyle chaud, qu'on filtre et qu'on évapore sous vide. On obtient 44 g d'huile qui se solidifie au repos. On recristallise la substance dans 300 ml d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 36,76 g de p-toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-méthoxyphényl)-butylammonium, F. 65-67° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 506

14

Analyse pour C„H+7N04S:

Calculé: C 68,87 H 9,37 N2,77 S 6,34%

Trouvé: C 68,64 H 9,08 N2,80 S 6,57%

Exemple 74:

Bromure de N,N-diëthyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphènyl)butylammo-nium

On dissout dans 1500 ml d'eau 2,03 g du p-toluènesulfonàte de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-méthoxyphényl)butylammonium préparé dans l'exemple 73. On le lave sur une colonne de 30 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, 74-149 n, 1,2 mEq/ml. On recueille 2,5 1 d'éluat. On le lyophilise pendant 12 d et il reste un résidu huileux. On place l'huile dans une ampoule à décanter avec un mélange d'eau et d'éther diéthylique et on extrait 3 fois avec de l'éther diéthylique. On acidifie la fraction aqueuse à un pH de 2,0 avec de l'acide bromhydrique à 48%. On lyophilise, ce qui laisse une huile brune avec une petite quantité d'une couche huileuse blanche pesant 1,44 g. On chauffe cette substance à reflux avec 10 ml d'acide bromhydrique à 48% et 15 ml d'acide acétique glacial pendant 5 h. On refroidit le mélange et, par évaporation à siccité, on obtient une substance huileuse. On reprend la substance huileuse dans 50 ml d'acide acétique glacial et on l'évaporé à siccité 3 fois. On conserve l'huile ainsi formée une nuit dans un dessiccateur contenant de l'hydroxyde de potassium et de l'anhydride phosphorique. On ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle au produit et il se forme un précipité qu'on filtre et que l'on recristallise dans 15 ml d'acétone, ce qui donne 460 mg d'une substance ayant un point de fusion de 82-85° C. On redissout cette substance dans 15 ml d'acétone et on la recristallise, ce qui donne 349 mg de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphényl)butylammonium, F. 83-85° C.

Analyse pour C2iH38BrNO:

Calculé: C 62,99 H 9,57 N 3,50 Br 19,95%

Trouvé: C 63,22 H 9,37 N 3,54 Br 20,20%

Exemple 75:

Bromure de N,N-dimêthyl-N-(2-phênëtyl)phènylbutylammonium

On place 20 g de chlorure de 4-phényl-n-butyle et 48 g de N-méthyl-N-phénéthylamine dans un ballon à fond rond de 100 ml avec des régulateurs d'ébullition,'et on chauffe à 100°C pendant 3 d. Il se forme une substance solide pendant le chauffage. On extrait une solution aqueuse de la substance alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium, avec de l'éther diéthylique que l'on extrait ensuite avec de l'acide sulfurique 2N et de l'eau. On alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N la solution d'acide sulfurique et d'eau réunis et les produits de lavage, on les extrait trois fois avec de l'éther diéthylique et on lave les extraits éthérés avec du chlorure de sodium saturé. On évapore le solvant éthéré sous vide, ce qui donne 64 g d'une substance huileuse. La distillation donne 27,04 g de N-méthyl-N-(2-phénéthyl)phénylbutylamine.

On ajoute 9,0 g de N-méthyl-N-(2-phénéthyl)phénylbutylamine à 150 ml d'éther diéthylique dans un ballon à fond rond de 300 ml. On fait barboter du bromure de méthyle gazeux dans le mélange jusqu'à saturation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 d. On filtre une substance solide que l'on recristallise dans 100 ml d'acétone en refroidissant au réfrigérateur. On obtient 8,96 g de bromure de N,N-diméthyl-N-(2-phénéthyl)phénylbutylammonium, F. 98-102° C.

Analyse pour C20H28BrN:

Calculé: C 66,29 H 7,79 N3,87 Br 22,05%

Trouvé: C 66,07 H 7,72 N3,91 Br 22,16%

Exemple 76:

Bromure de N,N-diméthyl-N-(3-phénylpropyl)phénylbutylammonium

On fait réagir le chlorure de l'acide phénylbutylique et la 3-phén-ylpropylamine pour former l'amide que l'on réduit ensuite avec le diborane pour obtenir la N-(3-phénylpropyl)-4-phénylbutylamine. On méthyle l'amine avec le mélange acide formique/formaldéhyde pour former la substance de départ, la N-méthyl-N-(3-phénylprop-yl)-4-phénylbutylamine. On dissout 5,3 g de N-méthyl-N-(3-phényl-propyl)phénylbutylamine dans 150 ml d'éther diéthylique dans un ballon à fond rond de 300 ml. On fait barboter du bromure de méthyle gazeux dans le mélange jusqu'à saturation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 d. On recueille par filtration la substance solide qui s'est formée et on la recristallise dans 100 ml de méthyléthylcétone et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 5,08 g de bromure de N,N-diméthyl-N-phénylpropylphénylbutyl-ammonium, F. 81-83°C.

Analyse pour C2iH30BrN:

Calculé: C 67,01 H 8,03 N3,72 Br 21,23%

Trouvé: C 67,20 H 8,34 N3,49 Br 21,53%

Exemple 77:

Phosphate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4- (4-chlorophényl) butylammo-nium

On divise 960 g de bromure de 4-chloro-N,N-diéthyl-N-n-heptyl-butylammonium en quatre portions de 150-200 g chacune, on dissout chaque portion dans 11 d'eau et on la verse sur une colonne de 900 g de résine Dowex 1-X8 sous forme hydroxyde. On poursuit l'élution du dérivé d'hydroxyde d'ammonium quaternaire avec de l'eau jusqu'à ce que la solution soit seulement légèrement basique (pH environ 8). On lave l'éluat aqueux (21) de la colonne échan-geuse d'ions 3 fois avec des portions de 150 ml d'éther diéthylique. On sépare la couche aqueuse en on l'acidifie avec de l'acide phosphorique dilué à pH 4,5 puis on la lyophilise à siccité. On dissout le résidu cristallin dans 1,5 1 d'acétone chaude, on ajoute 0,51 d'éther diéthylique et la solution devient trouble. On place la solution dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on ajoute un cristal d'ensemencement. On recueille la substance cristalline par filtration sous vide ou on la lave avec de l'éther diéthylique neuf, ce qui donne 548 g de produit, F. 116-119°C.

La recristallisation dans 8 1 d'acétone, 11 de dichlorométhane et 3 1 d'éther diéthylique donne 459 g de phosphate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium.

Analyse pour C2IH3gN04ClP (P.M. 435,973):

Calculé: C 57,85 H 9,02 N 3,21 P7,10 Cl 8,13%

Trouvé: C 57,59 H 9,21 N3.11 P 6,88 Cl 8,39%

Exemple 78:

p-Toluènesulfonate de N,N-dimëthyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorophènyl)-propy lammonium

On place dans une colonne 45 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, 74-149 |x, 1,2 mEq/ml, et on lave à l'eau jusqu'à neutralisation. On dissout 4,50 g de bromure de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorophényl)propylammonium dans 300 ml d'eau et on fait passer la solution dans la colonne. On recueille 350 ml d'éluat jusqu'à ce qu'il ne soit plus basique. On acidifie la solution avec de l'acide p-toluènesulfonique 0,2M à partir d'un pH initial de 11,7 jusqu'à un pH final de 10,4. On lave une autre colonne garnie de 45 ml de résine jusqu'à ce que l'eau recueillie soit neutre. Puis on fait passer sur la colonne une solution d'acide p-toluènesulfonique 0,2N jusqu'à ce que l'acide sorte de la colonne (300 ml). Puis on lave la colonne à l'eau jusqu'à neutralité. On fait passer ensuite sur la colonne la suspension aqueuse qui était à un pH de 10,4 pour finir l'acidification et on recueille 800 ml d'éluat que l'on lyophilise pendant la fin de la semaine. Il reste un résidu solide que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on filtre la substance insoluble. La cristallisation dans une solution de 300 ml d'acétate d'éthyle donne 4,90 g de p-toluènesulfonate de N,N-diméthyI-N-n-heptyl-3-(4-chlo-rophényl)propylammonium, F. 117-119° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

640 506

Analyse pour C2SH38C1N03S:

Calculé: C 64,15 H 8,18 N2.99 Cl 7,57 S 6,85%

Trouvé: C 64,31 H 7,90 N3,16 Cl 7,68 S 6,91%

Exemple 79:

Bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3- (4-chlorophênyljpropylammonium

On place 7,764 g de N-éthyl-N-n-heptyl-3-(4-chloro)propylamine dans un ballon à fond rond de 200 ml. On ajoute 90 ml de bromure d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 d. On évapore le bromure d'éthyle sous vide, ce qui laisse une huile qui se solidifie lentement. On recristallise la substance dans 400 ml d'acétate d'éthyle, en ensemençant, et l'on obtient 9,24 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorophényl)propy!ammonium, F. 83-85° C.

Analyse pour C2oH35BrClN:

Calculé: C 59,33 H 8,71 N 3,46 Cl 8,76 Br 19,74%

Trouvé: C 59,37 H 8,51 N3,22 Cl 8,87 Br 20,07%

Exemple 80:

Benzènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4- (4-chlorophényl)butyl-ammonium

On utilise pour chaque colonne 100 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, 74-149 |i, 1,2 mEq/ml. On lave les colonnes avec de l'eau jusqu'à neutralité. On dissout dans 50 ml d'eau 9,9 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylammo-nium. On le lave sur la colonne et on recueille l'éluat jusqu'à ce que la décharge de la colonne soit à nouveau neutre (300 ml). On acidifie l'éluat précédent de pH 12,4 à pH 10,4 en utilisant de l'acide p-toluènesulfonique 0,2M. La solution devient trouble avec une suspension huileuse. On verse cette suspension sur une colonne de 100 ml de résine que l'on a fait passer de la forme hydroxyde à la forme acide benzènesulfonique. On recueille 800 ml d'éluat et on laisse le reste sur la colonne pendant une nuit. On recueille trois lots supplémentaires de 800 ml d'éluat. On lyophilise toute la substance recueillie pendant la fin de la semaine, avec un résidu résultant d'une huile qui commence à se solidifier. On reprend l'huile dans de l'acétate d'éthyle, on enlève les solides par filtration et on évapore sous vide, ce qui donne 11,994 g d'huile. On reprend l'huile dans 100 ml d'acétate d'éthyle refroidi au réfrigérateur et on ensemence avec des cristaux. La cristallisation se produit pendant la nuit et l'on obtient 9,325 g de produit, F. 46-48° C. On recristallise à nouveau la substance dans 100 ml d'acétate d'éthyle et l'on en obtient 8,82 g, F. 47-49° C.

Analyse pour C42C1N03S:

Calculé: C 65,36 H 8,53 N2,82 Cl 7,15 S 6,46%

Trouvé: C 65,34 H 8,26 N3,14 Cl 7,23 S 6,66%

Exemple 81:

Bromure de N,N-di-n-octyl-N-méthyl-4-phénylbutylammonium

On place 5,787 g de N,N-di-n-octyl-4-phénylbutylamine dans 150 ml d'éther diéthylique dans un ballon à fond rond de 300 ml. On fait barboter du bromure de méthyle gazeux dans le mélange jusqu'à saturation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. Une Chromatographie sur couche mince à ce moment indique des petites quantités d'amine secondaire. On filtre les solides de la suspension. La recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle donne 5,848 g de bromure de N,N-di-n-octyl-N-méthyl-4-phénylbutylam-monium, F. 65-67° C.

Analyse pour C27H5oBrN:

Calculé: C 69,20 H 10,76 N 2,99 Br 17,05%

Trouvé: C 69,25 H 10,56 N 3,09 Br 16,93%

Exemple 82:

Bromure de N,N,N-triéthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium

On place 3,65 g de N,N-diéthyl-l-méthyl-4-phénylbutylamine et 35 ml de bromure d'éthyle dans un ballon à fond rond de 100 ml et l'on chauffe à reflux pendant 3 d. A la fin du reflux, il s'est formé un précipité blanc. On recueille le mélange et on évapore l'excès de solvant sous vide, ce qui laisse un semi-solide huileux. On ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on enlève par filtration les solides. On évapore l'éther diéthylique sous vide, ce qui laisse 3,135 g d'une substance que l'on place dans un ballon à fond rond de 100 ml et on ajoute 35 ml de bromure d'éthyle et on chauffe à reflux comme précédemment pendant une semaine. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité, puis on le reprend dans 75 ml d'éther diéthylique et on filtre le solide. On recristallise la substance dans 50 ml de méthyléthylcétone et l'on obtient 619 mg de bromure de N,N,N-tri-éthyl-l-méthyl-4-phénylbutylammonium, F. 123-125°C.

Analyse pour C17H30BrN:

Calculé: C 62,19 H 9,21 N4,27 Br 24,34% , Trouvé: C 62,13 H 9,06 N4,29 Br 24,05%

Exemple 83:

Bromure de N,N-diméthyl-N-(l-mèthylheptyl)-4-phénylbutylammonium

On fait réagir le chlorure de 4-phénylbutyryle avec la 1-méthyl-heptylamine et l'on obtient le N-(l-méthylheptyl)-4-phénylbutyr-amide qui, quand on le réduit par réaction avec le diborane dans le tétrahydrofuranne, donne la N-(l-méthylheptyl)-4-phénylbutyl-amine. On fait réagir l'amine ainsi formée avec l'acide formique et le formaldéhyde pour obtenir la N-méthyl-N-(l-méthylheptyl)-4-phénylbutylamine.

On sature avec du bromure de méthyle gazeux un mélange de 5,07 g de N-méthyl-N-(l-méthylheptyl)-4-phênylbutylamine et de 150 ml d'éther diéthylique. On agite la solution à la température ambiante pendant 3 d. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,76 g de bromure de N,N-diméthyl-N-( 1 -méthylheptyl)-4-phénylbutylammonium, F. 111-113°C.

Analyse pour C20H36BrN :

Calculé: C 64,85 H 9,80 N 3,78 Br 21,57%

Trouvé: C 64,64 H 9,65 N 3,68 Br 21,45%

Exemple 84:

Bromure de N,N-diéthyl-N-(3-méthylbutyl)-4-(4-nitrophényl)butyl-ammonium

On fait réagir le bromure de 4-(4-nitrophényl)butyryle avec la 3-méthylbutylamine pour obtenir l'amide correspondant que l'on réduit par réaction avec le diborane pour donner la N-(3-méthyl-butyl)-4-(4-nitrophényl)butylamine.

On place 15,4 g de carbonate de sodium dans 70 ml d'eau dans un flacon à fond rond de 500 ml à trois tubulures contenant 19,183 g de N-3-méthylbutyl-4-(4-nitrophényl)butylamine dans 70 ml d'acétone. On refroidit le mélange en dessous de 30° C et on ajoute goutte à goutte 11,35 ml de chlorure d'acétyle dans 70 ml d'acétone, en maintenant la température en dessous de 30° C. Un précipité apparaît une fois l'addition du chlorure d'acétyle terminée. On agite la suspension pendant une nuit à la température ambiante. On évapore l'acétone sous vide. On dilue le mélange avec 100 ml d'eau puis on l'extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave une fois avec de l'eau, une fois avec de l'acide chlorhydrique 2N, quatre fois avec de l'eau et une fois avec de l'eau saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche la solution éthérée et on chasse tout le solvant par évaporation sous vide, ce qui donne 21,81 g de N-3-méthylbutyl-N-acétyl-4-(4-nitrophényl)butylamine.

On place 220 ml de diborane 1M dans du tétrahydrofuranne dans un ballon à fond rond à 3 tubulures de 11. On ajoute goutte à

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goutte les 21,81 g de N-(3-méthylbutyl)-N-acétyl-4-(4-nitrophényl)-butylamine préparée précédemment dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 2N pour décomposer l'excès de diborane. On chasse le tétrahydrofuranne par évaporation. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange à reflux pendant 45 min pour décomposer le complexe de diborane. On refroidit le mélange, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave une fois avec de l'eau et on les extrait deux fois avec de l'acide sulfurique 2N. On alcalinise les extraits acides avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on les extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on chasse le solvant par évaporation sous vide, ce qui donne 19,82 g de N-éthyl-N-(3-méthylbutyl)-4-(4-nitrophényl)butylamine.

On place 3,383 g de N-éthyl-N-(3-méthylbutyl)-4-(4-nitrophén-yl)butylamine et 40 ml de bromure d'éthyle dans un ballon à fond rond de 100 ml et on chauffe à la température de reflux pendant 5 d. Un solide précipite pendant la réaction. On évapore sous vide l'excès de bromure d'éthyle, et on recristallise le résidu dans 75 ml de méthyléthylcétone, ce qui donne 2,28 g de bromure de N,N-diéthyl-N-(3-méthylbutyl)-4-(4-nitrophényl)butylammonium, F. 114-116° C.

Analyse pour C19H33BrN202:

Calculé: C 56,85 H 8,29 N 6,98 Br 19,91%

Trouvé: C 56,62 H 8,11 N 6,69 Br 19,62%

Exemple 85:

Bromure de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylammonium

On place 5,21 g de N-éthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylamine dans un ballon à fond rond de 200 ml. On ajoute 100 ml de bromure d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 d. On chasse l'excès de bromure d'éthyle par évaporation sous vide, ce qui laisse sous la forme d'une huile le bromure de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylammonium.

Exemple 86:

p-Toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylammonium

On garnit deux colonnes en utilisant 40 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, 74-149 |i, 1,2 mEq/ml. On lave une colonne avec de l'eau jusqu'à neutralité. On reprend le bromure de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylammonium préparé dans l'exemple 85 dans 200 ml d'eau et on verse sur une colonne, en transformant le bromure en hydroxyde. On acidifie cette colonne aqueuse jusqu'à pH 7 avec de l'acide p-toluènesulfonique 0,2N. On lave l'autre colonne avec une solution d'acide p-toluènesulfonique 0,2N jusqu'à ce que l'acide sorte. Puis on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Puis on fait passer la solution aqueuse partiellement acidifiée sur la colonne de tosylate. On recueille environ 11 d'eau qu'on lyophilise. On recristallise le solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle et l'on obtient 8,10 g de p-toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-hexyl-3-phénylpropylammonium, F. 61-63°C.

Analyse pour C20H41NS03:

Calculé: C 69,76 H 9,23 N 3,13 S 7,16%

Trouve: C 69,84 H 8,96 N2,92 S 7,22%

5

Exemple 87:

p-Toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylammo-nium

10 On place dans un ballon à fond rond de 100 ml 5,302 g de N-éthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylamine et 50 ml de bromure d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 6 d. On chasse l'excès de bromure d'éthyle par évaporation sous vide, ce qui laisse une substance huileuse. On cristallise la substance dans 150 ml 15 d'acétate d'éthyle contenant des traces d'acétone, et l'on obtient 6,35 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylam-monium, F. 60-62° C. On recristallise la substance une seconde fois dans de l'acétate d'éthyle avec des traces d'acétone, et on laisse reposer à la température ambiante, ce qui donne 3,34 g de bromure 20 de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylammonium, F. 65-68°C.

On garnit deux colonnes en utilisant 10 ml de résine Bio-Rad, sous forme hydroxyde, 74-149 |i. On lave une des colonnes avec de l'eau jusqu'à neutralité. On dissout dans de l'eau 5,387 g de bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-phénylpropylammonium et on les 25 verse sur la colonne pour le transformer en hydroxyde. On recueille l'éluat jusqu'à ce qu'il ne soit plus basique. Puis on acidifie l'éluat à pH 6 avec une solution d'acide p-toluènesulfonique 0,2N. On lave l'autre colonne avec de l'acide p-toluènesulfonique 0,2N jusqu'à ce que l'eau de lavage acide sorte. On lave la colonne avec de l'eau 3° jusqu'à neutralité. Puis on lave sur cette colonne de tosylate la solution partiellement acidifiée précédente. On recueille 500 ml d'eau de lavage. On la lyophilise pendant une nuit et l'on obtient une substance semi-solide que l'on recristallise dans 40 ml d'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,16 g de p-toluènesulfonate de N,N-diéthyl-N-n-hept-35 yl-3-phénylpropylammonium, F. 74-76° C.

Analyse pour C43NS03 :

Calculé: C 70,24 H 9,39 N3,03 S 6,94%

Trouvé: C 70,01 H 9,15 N2,84 S 6,93%

40

Exemple 88:

Bromure de N,N,N-triméthyl-3-(4-nitrophényl)propylammonium

On ajoute 1,12 g de N,N-diméthyl-3-(4-nitrophényl)propylamine 45 à 150 ml d'éther diéthylique dans un ballon à fond rond. On fait barboter du bromure de méthyle dans le mélange jusqu'à saturation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 d. On filtre les solides et on les recristallise dans 50 ml d'isopropanol, ce qui donne 1,49 g de produit, F. 180-181°C.

50

Analyse pour C12H19BrN202:

Calculé: C 47,54 H 6,32 N9,24 Br 26,35%

Trouvé: C 47,29 H 6,07 N9,13 Br 26,66%

R

Claims (10)

1. 640 506

   2

   REVENDICATIONS

   1. Sel d'ammonium quaternaire de phénylalkylamine de formule générale

   1 **•

   R R~

   / \ 11

   R6-/ ,*-CH -(CH ) -C—N-R4 X ®

   \ / 2 £ n i i dans laquelle:

   n vaut 1 ou 2;

   R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC2;

   R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en crc3;

   R3 est un groupement alkyle en C1-C4 ou phénylalkyle en CrQ;

   R4 est un groupement alkyle en C,-C8;

   R5 est un groupement alkyle en CrC6 ou bien R4 et R5 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés complètent un noyau hété-rocyclique de 4 à 7 atomes de carbone;

   R6 et R7 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène ou un groupement nitro, alcoxy en Q-C3 ou alkyle en C1-C3, pourvu qu'au moins l'un de R6 et R7 soit un atome d'hydrogène, et pourvu en outre que, quand n vaut 1 et R6 et R7 sont indépendamment autres qu'un groupement nitro, R5 soit un groupement alkyle en C6-C10, et

   X est un anion acceptable sur le plan thérapeutique.
2. 2. Sel d'ammonium quaternaire de phénylalkylamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que:

   nvaut 2;

   R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC2;

   R2 est un atome d'hydrogène;

   R3 est un groupement alkyle en CrC4;

   R4 est un groupement alkyle en Q-Cg ;

   Rs est un groupement alkyle en Cfi-Cio!

   R6 et R7 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène ou un groupement nitro, pourvu qu'au moins l'un de R6 et R7 soit un atome d'hydrogène, et

   X est un anion acceptable sur le plan thérapeutique.
3. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le p-toluènesulfo-nate de N,N-diméthyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorophényl)propylammo-nium.
4. 4. Composé selon la revendication 1, qui est le bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorophényl)propylammonium.
5. 5. Composé selon la revendication 1, qui est le bromure de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphényl)butylammonium.
6. 6. Composé selon la revendication 1, qui est le phosphate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium.
7. 7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir l'amine tertiaire NR8R9R10 dans laquelle R8, R9 et R10 sont choisis ensemble parmi R3, R4, Rs et Rn, R11 étant

   R

   e /#==^ , x '

   R —•> CH - CHz) — c— ^ ^ £ n ,

   et chacun de R3, R4, R5 et R11 n'étant pas utilisé plus d'une fois; avec un composé de formule R12Y où R12 est le groupement R3, R4, R5 ou R11 non choisi précédemment, et Y est X ou un autre groupement labile; et, quand Y est un groupement labile autre que X, à remplacer le groupement labile par X.
8. 8. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le phosphate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium, ca-ractisé en ce qu'on fait réagir la N-éthyl-N-n-heptyl-4-(4-chloro-phényl)butylamine avec le bromure d'éthyle, puis on remplace l'anion bromure par l'anion phosphate.
9. 9. Composition pharmaceutique utile dans le traitement des arythmies rentrantes chez l'homme, caractérisée par au moins un sel d'ammonium quaternaire de phénylalkyle de formule (I) selon la revendication 1 et par un ou plusieurs diluants ou supports acceptables sur le plan pharmaceutique.
10. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient le phosphate de N,N-diéthyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorophényl)butylammonium et un ou plusieurs diluants ou supports acceptables sur le plan pharmaceutique.

    Il est décrit ici de nouveaux sels d'ammonium quaternaires de certaines phénylpropylamines et phénylbutylamines, et un procédé permettant de les préparer. Ce sont des composés utiles pour traiter l'arythmie et pour prolonger le potentiel d'action du tissu cardiaque.

    En dépit de recherches importantes et du nombre relativement grand de médicaments utilisés pour le traitement des maladies cardiaques, la mortalité due aux troubles cardio-vasculaires reste élevée de façon alarmante. On sait que la détérioration cardio-vasculaire commence tôt dans la vie et se poursuit progressivement. Il a été dit qu'environ la moitié de la population, à l'âge de 50 ans, a une occlusion d'environ 50% d'au moins une artère coronaire, alors que moins d'environ 20% ont des artères totalement non occluses à cet âge [Rissanen, in: «Advan. Cardiol.», 4, 99 (1970)].

    Le mécanisme de l'action de divers médicaments antiarythmiques est généralement dû à la médiation de leurs effets sur les propriétés électrophysiologiques du muscle cardiaque et du tissu conducteur. La différence de potentiel électrique présente dans un muscle cardiaque est créée par les différences des concentrations ioniques de part et d'autre de la membrane de la cellule cardiaque, la membrane cardiaque étant sélectivement perméable à différentes espèces ioniques qui passent par les pores ou canaux. Quand le muscle cardiaque est au repos, son intérieur est chargé négativement en raison d'une concentration intracellulaire élevée de gros anions non diffusables. Pendant le potentiel d'action, l'intérieur se charge positivement par rapport à l'extérieur en raison de l'augmentation soudaine de la perméabilité au sodium résultant de l'influx des charges positives. Puis, jusqu'à ce que la repolarisation des tissus ait lieu, les membranes sont totalement réfractaires au passage d'autres ions sodium. La période réfractaire est assez longue car la repolarisation est environ 100 fois plus lente que la dépolarisation. Tout médicament qui raccourcit la durée du potentiel d'action cardiaque raccourcit donc nécessairement la période réfractaire et augmente en conséquence la possibilité de rythmes rentrants dans certains états anormaux. La période réfractaire serait évidemment prolongée si la repolarisation était retardée.

    On a utilisé divers médicaments dans le traitement des troubles du rythme cardiaque. La quinidine, le procaïne-amide, et la lido-caïne sont peut-être parmi les agents les mieux connus et les plus largement utilisés. Tous ces médicaments agissent essentiellement en modifiant directement la conductance de la membrane de façon à augmenter ou à diminuer les divers flux ioniques. On a trouvé récemment qu'un certain nombre de sels d'ammonium quaternaire sont utiles pour traiter l'arythmie. Parmi ces sels, se trouve un médicament appelé brétylium (voir le brevet des E.U.A. N° 3038004). Le brétylium est un sel du cation (o-bromobenzyl)éthyldiméthyIammo-nium. On a montré qu'il est efficace dans le traitement de troubles du rythme ventriculaire qui ne sont pas traités avec succès par d'autres médicaments plus classiques, voir Morgan et al. in: «J. Pharm. Sci.», 65,467 (1976). Malheureusement, il possède de nom5

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    breux effets secondaires nuisibles comprenant des effets sympatho-mimétiques et sympatholytiques.

    Plusieurs chercheurs se sont récemment intéressés à la mise au point de composés d'ammonium quaternaire qui soient des médicaments antiarythmiques et antifibrillatoires utilisables et qui en même temps n'aient pas d'effets nuisibles sur le système nerveux sympathique (voir en particulier Lucchesi et al. in: «Pharmacological Modification of Arrhythmias After Experimentally Induced Acute Myo-cardial Infarction», American Heart Association Monograph, N° 47, décembre 1975). Le sel de diméthylammonium quaternaire du propranolol présente une activité antiarythmique utilisable vis-à-vis d'un certain nombre d'arythmies cardiaques induites par voie expérimentale, voir Schuster et al. in: «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 184,213 (1973) et Kniffen et al. in: «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 187, 260 (1973).