JPH0578316A - 置換ｎ−フエニルピペリジン - Google Patents
置換ｎ−フエニルピペリジンInfo
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- C07D211/56—Nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 再分極抑制物質として作用する、高有効性を
示す抗不整脈剤、その他の治療剤として使用されるべき
新規化合物を提供すること。 【構成】 【化１】 〔式中、Ｒ１はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲンＣ１〜４−
アルキル、ＯＨ等を；Ｒ２はＨ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ
１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ等を；Ｒ３は
（置換）ベンジルアミノ、（置換）フェニルピペリジン
−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル、４−（置換）フェニル−ピペラジン−１
−イル等を表わす。〕 で表わされる新規の置換Ｎ−フェニルピペリジン。
示す抗不整脈剤、その他の治療剤として使用されるべき
新規化合物を提供すること。 【構成】 【化１】 〔式中、Ｒ１はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲンＣ１〜４−
アルキル、ＯＨ等を；Ｒ２はＨ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ
１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ等を；Ｒ３は
（置換）ベンジルアミノ、（置換）フェニルピペリジン
−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル、４−（置換）フェニル−ピペラジン−１
−イル等を表わす。〕 で表わされる新規の置換Ｎ−フェニルピペリジン。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は新規の置換Ｎ−フェニルピペリジ
ン、光学的異性体の場合にはこの光学的異性体ならびに
生理学的に認容性の酸付加塩に関するものであって、こ
れは心臓拍動異常の治療薬（不整脈治療薬）として有効
である。
ン、光学的異性体の場合にはこの光学的異性体ならびに
生理学的に認容性の酸付加塩に関するものであって、こ
れは心臓拍動異常の治療薬（不整脈治療薬）として有効
である。
【０００２】
【従来技術】心臓拍動異常の治療薬（不整脈治療薬は、
ヴォーガン−ウィリアムスによる作用効果（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．ＰｈａＲＭＡＣＯＬ．２４、１２９（１９８４）参
照）により、またＥ．Ｍ．Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ−Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．８９、第２章（１９８９）により以下の４種類
に分類される。
ヴォーガン−ウィリアムスによる作用効果（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．ＰｈａＲＭＡＣＯＬ．２４、１２９（１９８４）参
照）により、またＥ．Ｍ．Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ−Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．８９、第２章（１９８９）により以下の４種類
に分類される。
【０００３】（Ｉ） ナトリウム拮抗物質 （ＩＩ） アドレナリンベータ受容体遮断剤 （ＩＩＩ） 再分極抑制物質 （ＩＶ） カルシウム拮抗物質 通常上記（Ｉ）類に属する、これまで使用されて来た不
整脈治療薬は、狭い投薬量範囲においてのみ使用可能で
あった。
整脈治療薬は、狭い投薬量範囲においてのみ使用可能で
あった。
【０００４】好ましい不整脈治療薬は（ＩＩＩ）類のも
のである。（Ｉ）類の不整脈治療薬に比し副作用が少な
く、また心臓拍動異常の場合、ことにいわゆる「再入」
不整脈（再発性心室性頻脈および心室性細動）の場合に
も有効だからである。これは他の類のものでは治療が不
可能である。上記（ＩＩＩ）類の有効物質としては、例
えばアミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎ）［（２−ブチ
ル−３−ベンゾフラニル）−（４−（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）−３，５−ジヨードフェニル）−ケトン
（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６８、８８（１９８３）参
照）］およびＤ−ソタロール（Ｓｏｔａｌｏｌ）［４′
−（１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−エ
チル）−メタンスルホンアニリド（Ａｍ．Ｈｅａｒｔ．
Ｊ．１０９、９４９（１９８５）およびＪ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７、７０８（１９８７）参
照）］。
のである。（Ｉ）類の不整脈治療薬に比し副作用が少な
く、また心臓拍動異常の場合、ことにいわゆる「再入」
不整脈（再発性心室性頻脈および心室性細動）の場合に
も有効だからである。これは他の類のものでは治療が不
可能である。上記（ＩＩＩ）類の有効物質としては、例
えばアミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎ）［（２−ブチ
ル−３−ベンゾフラニル）−（４−（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）−３，５−ジヨードフェニル）−ケトン
（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６８、８８（１９８３）参
照）］およびＤ−ソタロール（Ｓｏｔａｌｏｌ）［４′
−（１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−エ
チル）−メタンスルホンアニリド（Ａｍ．Ｈｅａｒｔ．
Ｊ．１０９、９４９（１９８５）およびＪ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７、７０８（１９８７）参
照）］。
【０００５】式（Ｉ）は化合物のうちアミノ置換Ｎ−フ
ェニルピペリジンは、以下の特許刊行物から公知であ
る。
ェニルピペリジンは、以下の特許刊行物から公知であ
る。
【０００６】ベルギー特許６７８０６３号明細書（抗原
始溶解作用） ヨーロッパ特許出願公開９７０００号公報（抗不整脈作
用） 米国特許４９０２８００号明細書（インターロイキンＩ
抑制剤として） また抗ヒスタミン作用を示す化合物（Ｉ）タイプのＮ−
フェニルピペリジンは、東独特許７４９８８７号（１９
４１）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．７４、１６４８、１６５
８、１６６１（１９４１）およびＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ ２６、１１３２（１９４３）より公知であ
る。
始溶解作用） ヨーロッパ特許出願公開９７０００号公報（抗不整脈作
用） 米国特許４９０２８００号明細書（インターロイキンＩ
抑制剤として） また抗ヒスタミン作用を示す化合物（Ｉ）タイプのＮ−
フェニルピペリジンは、東独特許７４９８８７号（１９
４１）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．７４、１６４８、１６５
８、１６６１（１９４１）およびＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ ２６、１１３２（１９４３）より公知であ
る。
【０００７】そこで本発明により解決されるべきこの分
野の技術的課題は、再分極抑制物質として作用する。新
規で高い有効性を示す抗不整脈剤その他の治療剤を提供
することである。
野の技術的課題は、再分極抑制物質として作用する。新
規で高い有効性を示す抗不整脈剤その他の治療剤を提供
することである。
【０００８】
【発明の要約】しかるに以下の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】で表わされ、Ｒ1 が水素、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、ホルミルアミ
ノ、アミノ、アミノカルボニル、テトラジニル−５、Ｒ
4 −Ｏ−、Ｒ4 −Ｏ−ＣＨ2 −、Ｒ4 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ
4−ＣＯ−、Ｒ4 −ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−ＮＨ
−、Ｒ4 −ＳＯ2 −ＮＨ−を、Ｒ2 が水素、ニトロ、ハ
ロゲン、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｒ4 −Ｏ−を、Ｒ3 が以
下の基
ノ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、ホルミルアミ
ノ、アミノ、アミノカルボニル、テトラジニル−５、Ｒ
4 −Ｏ−、Ｒ4 −Ｏ−ＣＨ2 −、Ｒ4 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ
4−ＣＯ−、Ｒ4 −ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−ＮＨ
−、Ｒ4 −ＳＯ2 −ＮＨ−を、Ｒ2 が水素、ニトロ、ハ
ロゲン、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｒ4 −Ｏ−を、Ｒ3 が以
下の基
【００１１】
【化５】
【００１２】を、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｒ2 のい
ずれかの基を持っていてもよいフェニルを、Ｒ5 、Ｒ6
が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｒ2 のいずれかの基を持
っていてもよいフェニルを、Ｒ7がＲ1 のいずれかの基
を、ｎが０もしくは１を、ｍが１もしくは２をそれぞれ
意味するが、ｎが１である場合にはＲ3 は
ずれかの基を持っていてもよいフェニルを、Ｒ5 、Ｒ6
が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｒ2 のいずれかの基を持
っていてもよいフェニルを、Ｒ7がＲ1 のいずれかの基
を、ｎが０もしくは１を、ｍが１もしくは２をそれぞれ
意味するが、ｎが１である場合にはＲ3 は
【００１３】
【化６】
【００１４】のみを意味することを特徴とする新規の置
換Ｎ−フェニルピペリジン、光学的異性体の場合にはこ
の光学的異性体ならびに生理学的に認容性の酸付加塩に
より上記課題が解決されることを本発明者らは見出し
た。
換Ｎ−フェニルピペリジン、光学的異性体の場合にはこ
の光学的異性体ならびに生理学的に認容性の酸付加塩に
より上記課題が解決されることを本発明者らは見出し
た。
【００１５】この置換Ｎ−フェニルピペリジン（Ｉ）
は、抗不整脈剤として有効であるほかに、シグマ受容体
に対する親和性を有し、従ってこれは抗精神病剤、抗け
いれん剤、精神安定剤、神経保護剤としても作用し得
る。
は、抗不整脈剤として有効であるほかに、シグマ受容体
に対する親和性を有し、従ってこれは抗精神病剤、抗け
いれん剤、精神安定剤、神経保護剤としても作用し得
る。
【００１６】シグマ受容体に結合する物質（例えばシク
ラゾシン、ペンタゾシン、ケタミン）は、ヒトに対して
精神異常作用効果を示す（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９７、５１７（１９７６）参照）。
他方においてハロペリドール、ＢＭＹ１４８０２［α−
（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジン−ブタノール］のよう
な抗精神病剤は、シグマ結合位に対して高い親和性を有
する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
３８、７３９（１９８６）参照）。さらに“Ｓｕｂｓｔ
ａｎｔｉａ Ｎｉｇｒａ Ｃｏｍｐａｃｔａ”における
シグマ受容体の比較的高度の存在はこの受容体とドーパ
ミルゲン神経伝達系との結合の可能性を示唆する（Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９、３２６（１９８９）参照）。脳
の他の領域におけるシグマ結合位の出現および他の器
官、例えば膵臓、腎皮質、肝臓、りんぱ球における高濃
度（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １ ２４、１１６０
（１９８９）およびＰｈａｒｍａｃｏｌ．２３、６１９
（１９８３）参照）は、またシグマ受容体の広い生理学
的意義を推測せしめる。従って多くの病理生理学的処置
において、シグマ配位子の治療的使用の可能性がもたら
され得る。
ラゾシン、ペンタゾシン、ケタミン）は、ヒトに対して
精神異常作用効果を示す（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９７、５１７（１９７６）参照）。
他方においてハロペリドール、ＢＭＹ１４８０２［α−
（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジン−ブタノール］のよう
な抗精神病剤は、シグマ結合位に対して高い親和性を有
する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
３８、７３９（１９８６）参照）。さらに“Ｓｕｂｓｔ
ａｎｔｉａ Ｎｉｇｒａ Ｃｏｍｐａｃｔａ”における
シグマ受容体の比較的高度の存在はこの受容体とドーパ
ミルゲン神経伝達系との結合の可能性を示唆する（Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９、３２６（１９８９）参照）。脳
の他の領域におけるシグマ結合位の出現および他の器
官、例えば膵臓、腎皮質、肝臓、りんぱ球における高濃
度（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １ ２４、１１６０
（１９８９）およびＰｈａｒｍａｃｏｌ．２３、６１９
（１９８３）参照）は、またシグマ受容体の広い生理学
的意義を推測せしめる。従って多くの病理生理学的処置
において、シグマ配位子の治療的使用の可能性がもたら
され得る。
【００１７】本発明者らにより開発されたシグマ配位子
は抗精神病剤としてのほかに、抗けいれん剤（けいれん
解消物質）、精神安定剤（不安解消物質）および虚血時
の細胞保護剤としても考えられ得る。
は抗精神病剤としてのほかに、抗けいれん剤（けいれん
解消物質）、精神安定剤（不安解消物質）および虚血時
の細胞保護剤としても考えられ得る。
【００１８】
【発明の構成】置換Ｎ−フェニルピペリジン（Ｉ）の不
整脈治療薬、抗精神病剤、抗けいれん剤、精神安定剤お
よび細胞保護剤としての使用目的を考慮して、式（Ｉ）
中の置換基としては以下のものが挙げられる。
整脈治療薬、抗精神病剤、抗けいれん剤、精神安定剤お
よび細胞保護剤としての使用目的を考慮して、式（Ｉ）
中の置換基としては以下のものが挙げられる。
【００１９】Ｒ1 が水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
例えば弗素、塩素、臭素および沃素、ことに弗素、塩素
および臭素、分枝もしくは非分枝のＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピルおよび１，１−ジメチルエチル、ことにメチル
およびエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカル
ボニル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノ、アミノカ
ルボニル、テトラジニル−５、Ｒ4 −Ｏ−、Ｒ4 −Ｏ−
ＣＨ2 −、Ｒ4 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−、Ｒ4 −Ｎ
Ｈ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ4 −ＳＯ2 −ＮＨ
−を意味するが、ことに好ましいのはニトロ、シアノ、
ハロゲン、アミノおよびＲ4 −ＳＯ2 −ＮＨ−である。
例えば弗素、塩素、臭素および沃素、ことに弗素、塩素
および臭素、分枝もしくは非分枝のＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピルおよび１，１−ジメチルエチル、ことにメチル
およびエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカル
ボニル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノ、アミノカ
ルボニル、テトラジニル−５、Ｒ4 −Ｏ−、Ｒ4 −Ｏ−
ＣＨ2 −、Ｒ4 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−、Ｒ4 −Ｎ
Ｈ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ4 −ＳＯ2 −ＮＨ
−を意味するが、ことに好ましいのはニトロ、シアノ、
ハロゲン、アミノおよびＲ4 −ＳＯ2 −ＮＨ−である。
【００２０】Ｒ2 は水素、ニトロあるいはＲ4 −Ｏ−、
上述のようなハロゲン、ことに弗素および塩素、上述の
ような分枝もしくは非分枝のＣ1 −Ｃ4 アルキル、こと
にメチルおよびエチルを意味するが、ことに水素である
のが好ましい。
上述のようなハロゲン、ことに弗素および塩素、上述の
ような分枝もしくは非分枝のＣ1 −Ｃ4 アルキル、こと
にメチルおよびエチルを意味するが、ことに水素である
のが好ましい。
【００２１】Ｒ3 は以下の基を意味する
【００２２】
【化７】
【００２３】Ｒ4 は分枝もしくは非分枝の上述したよう
なＣ1 −Ｃ4 アルキル、ことにメチルおよびエチル、Ｒ
2 の基を持っていてもよいフェニルを意味する。
なＣ1 −Ｃ4 アルキル、ことにメチルおよびエチル、Ｒ
2 の基を持っていてもよいフェニルを意味する。
【００２４】Ｒ5 、Ｒ6 は水素あるいはＲ4につき上述
したものを意味する。
したものを意味する。
【００２５】Ｒ7 はＲ1 につき上述したものを意味す
る。
る。
【００２６】本発明による新規な置換Ｎ−フェニルピペ
リジン（Ｉ）は種々の方法で得られるが、以下の方法に
より製造するのが好ましい。
リジン（Ｉ）は種々の方法で得られるが、以下の方法に
より製造するのが好ましい。
【００２７】
【化８】
【００２８】第１工程においてアリールハロゲン化物
（ＩＩ）をピペリジン（ＩＩＩ）と反応させ、フェニル
ピペリジン（ＩＶ）とする。
（ＩＩ）をピペリジン（ＩＩＩ）と反応させ、フェニル
ピペリジン（ＩＶ）とする。
【００２９】電子吸引基Ｒ1 、例えばニトロ、シアノ、
ホルミル、ヒドロキシカルボニルあるいはＲ4 −Ｏ−Ｃ
Ｏ−を有するアリールハロゲン化物（ＩＩ）の場合に
は、反応を極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、低
級アルコール、すなわちメタノールもしくはエタノール
あるいはアセトンのようなケトン中で行うことが推奨さ
れる。ことにこの場合、カリウムカーボネートのような
塩基の存在下において、一般に６０から１５０℃の反応
温度で処理されるのが好ましい。
ホルミル、ヒドロキシカルボニルあるいはＲ4 −Ｏ−Ｃ
Ｏ−を有するアリールハロゲン化物（ＩＩ）の場合に
は、反応を極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、低
級アルコール、すなわちメタノールもしくはエタノール
あるいはアセトンのようなケトン中で行うことが推奨さ
れる。ことにこの場合、カリウムカーボネートのような
塩基の存在下において、一般に６０から１５０℃の反応
温度で処理されるのが好ましい。
【００３０】電子吸引基Ｒ1 を持たないアリールハロゲ
ン化物（ＩＩ）の場合には、溶媒の不存在下、あるいは
水もしくはグリコールのような溶媒中で反応を行うこと
が推奨される。この場合触媒的量の金属もしくは金属
塩、ことに金属分として銅の存在下に処理するのが好ま
しく、反応温度は一般に１００℃から使用される溶媒の
沸点までの温度である。
ン化物（ＩＩ）の場合には、溶媒の不存在下、あるいは
水もしくはグリコールのような溶媒中で反応を行うこと
が推奨される。この場合触媒的量の金属もしくは金属
塩、ことに金属分として銅の存在下に処理するのが好ま
しく、反応温度は一般に１００℃から使用される溶媒の
沸点までの温度である。
【００３１】得られたフェニルピペリジン（ＩＶ）は、
次いで酸性加水分解により、一般には酸、ことに塩酸も
しくは硫酸の水溶液を使用してアルデヒド（Ｖ）に転化
する。アミンＲ3 Ｈにより還元アミノ化により本発明化
合物（Ｉ）が得られる。この還元アミノ化は、一般に５
から８０℃、ことに１０から３０℃の温度で、ナトリウ
ムアミノ水素化硼素もしくは水素のような還元剤および
Ｐｄ／炭素、Ｐｈ／炭素あるいはラネイニッケルのよう
な水素添加触媒の存在下に、アルコールもしくはジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒中において行われる。
次いで酸性加水分解により、一般には酸、ことに塩酸も
しくは硫酸の水溶液を使用してアルデヒド（Ｖ）に転化
する。アミンＲ3 Ｈにより還元アミノ化により本発明化
合物（Ｉ）が得られる。この還元アミノ化は、一般に５
から８０℃、ことに１０から３０℃の温度で、ナトリウ
ムアミノ水素化硼素もしくは水素のような還元剤および
Ｐｄ／炭素、Ｐｈ／炭素あるいはラネイニッケルのよう
な水素添加触媒の存在下に、アルコールもしくはジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒中において行われる。
【００３２】新規化合物（Ｉ）はまたアルデヒド（Ｖ）
を上述した対応条件下に、アミンＨ2 ＮＲ5 で還元アミ
ノ化して、アミン（ＶＩ）とし、次いでこれをハロゲン
化物
を上述した対応条件下に、アミンＨ2 ＮＲ5 で還元アミ
ノ化して、アミン（ＶＩ）とし、次いでこれをハロゲン
化物
【００３３】
【化９】
【００３４】ことに塩化物もしくは臭化物、あるいはエ
ポキシド
ポキシド
【００３５】
【化１０】
【００３６】でアルキル化することにより本発明化合物
（Ｉ）に転化される。
（Ｉ）に転化される。
【００３７】この場合、極性有機溶媒、例えばアルコー
ルもしくはジメチルホルムアミド中において、場合によ
り塩基性物質、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ
3 、Ｋ2 ＣＯ3 のようなアルカリ土類金属水酸化物もし
くは炭酸塩を添加して処理するのが有利である。反応温
度は一般的に２０から１５０℃である。反応は大気圧下
にあるいはそれぞれの場合の溶媒の固有圧力下に行うの
が好ましく、加圧ないし減圧下に行うこともできるが、
通常何の利点ももたらさない。
ルもしくはジメチルホルムアミド中において、場合によ
り塩基性物質、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ
3 、Ｋ2 ＣＯ3 のようなアルカリ土類金属水酸化物もし
くは炭酸塩を添加して処理するのが有利である。反応温
度は一般的に２０から１５０℃である。反応は大気圧下
にあるいはそれぞれの場合の溶媒の固有圧力下に行うの
が好ましく、加圧ないし減圧下に行うこともできるが、
通常何の利点ももたらさない。
【００３８】
【化１１】
【００３９】この方法（Ｂ）によれば、ハロゲン化物
（ＩＩ）は、方法（Ａ）による反応条件と同様の条件下
に、ピペリジノール（ＩＩＩａ）との反応によりまず
（ＶＩＩ）とし、次いで酸化により（ＶＩＩＩ）とする
か、あるいはピペリドン（ＩＩＩｂ）を反応させて直接
（ＶＩＩＩ）に転化する。アルコール（ＶＩＩ）のケト
ン（ＶＩＩＩ）への酸化は、プフィッツナー／モファッ
ト法もしくはスワーン法あるいはこれらに対応する方法
で行うのが好ましい（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０）
８５７頁におけるＴ．Ｔ．ティドウェルの論稿参照）。
（ＩＩ）は、方法（Ａ）による反応条件と同様の条件下
に、ピペリジノール（ＩＩＩａ）との反応によりまず
（ＶＩＩ）とし、次いで酸化により（ＶＩＩＩ）とする
か、あるいはピペリドン（ＩＩＩｂ）を反応させて直接
（ＶＩＩＩ）に転化する。アルコール（ＶＩＩ）のケト
ン（ＶＩＩＩ）への酸化は、プフィッツナー／モファッ
ト法もしくはスワーン法あるいはこれらに対応する方法
で行うのが好ましい（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０）
８５７頁におけるＴ．Ｔ．ティドウェルの論稿参照）。
【００４０】ピペリドン（ＶＩＩＩ）の本発明化合物
（Ｉ）への転化は、前記（Ａ）法におけると同様に、ア
ミンＲ3 −ＨもしくはＨ2 ＮＲ5 により還元アミン化に
より行われる。後者の場合には、得られたアミンをさら
にハロゲン化物
（Ｉ）への転化は、前記（Ａ）法におけると同様に、ア
ミンＲ3 −ＨもしくはＨ2 ＮＲ5 により還元アミン化に
より行われる。後者の場合には、得られたアミンをさら
にハロゲン化物
【００４１】
【化１２】
【００４２】でアルキル化する。圧力については方法
（Ａ）につき前述したところと同様である。
（Ａ）につき前述したところと同様である。
【００４３】
【化１３】
【００４４】さらに方法（Ｃ）により、方法（Ａ）と同
様の反応条件下に、ピペリジン（ＸＩＩ）をハロゲン化
物（ＩＩ）と反応させて本発明新規化合物（Ｉ）を得る
ことができる。ピペリジン（Ｘ）（式中Ｙはベンジル、
ＣＨ3 −ＣＯ−、ＣＦ3 −ＣＯ−もしくはｔ−ブトキシ
−カルボニル−を意味する）から出発して、方法（Ａ）
と同様の反応条件下にアミンＨＲ3で還元アミノ化によ
りピペリジン（ＸＩ）を得、これを保護基Ｙの分裂によ
りピペリジン（ＸＩＩ）に転化する。保護基の分裂は、
一般にＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素もしくはラネイニッケル
のような触媒の存在下に水素で触媒的水素添加して、あ
るいは塩酸もしくは硫酸のような酸の水溶液で、あるい
は塩基性手段、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ
3 、Ｋ2 ＣＯ3 のようなアルカリ土類金属水酸化物で酸
性もしくは塩基性加水分解して行われる。この反応は高
温、例えば２５から１００℃の温度で行うのが好まし
く、圧力については方法（Ａ）に述べたところが適用さ
れる。
様の反応条件下に、ピペリジン（ＸＩＩ）をハロゲン化
物（ＩＩ）と反応させて本発明新規化合物（Ｉ）を得る
ことができる。ピペリジン（Ｘ）（式中Ｙはベンジル、
ＣＨ3 −ＣＯ−、ＣＦ3 −ＣＯ−もしくはｔ−ブトキシ
−カルボニル−を意味する）から出発して、方法（Ａ）
と同様の反応条件下にアミンＨＲ3で還元アミノ化によ
りピペリジン（ＸＩ）を得、これを保護基Ｙの分裂によ
りピペリジン（ＸＩＩ）に転化する。保護基の分裂は、
一般にＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素もしくはラネイニッケル
のような触媒の存在下に水素で触媒的水素添加して、あ
るいは塩酸もしくは硫酸のような酸の水溶液で、あるい
は塩基性手段、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ
3 、Ｋ2 ＣＯ3 のようなアルカリ土類金属水酸化物で酸
性もしくは塩基性加水分解して行われる。この反応は高
温、例えば２５から１００℃の温度で行うのが好まし
く、圧力については方法（Ａ）に述べたところが適用さ
れる。
【００４５】
【化１４】
【００４６】この製造方法Ｄは、テトラヒドロ−４−ピ
ラノンから出発して、方法（Ｂ）において化合物（ＶＩ
ＩＩ）から出発して化合物（Ｉ）を製造したのと同様
に、慣用の方法、例えば還元アミノ化により化合物（Ｘ
ＩＩＩ）とし、これを臭素水素酸、塩酸のような酸の存
在下、場合によりアルコールのような不活性溶媒中、高
温、例えば５０から１００℃の温度で、ジハロゲニド
（ＸＩＶ）に添加する。
ラノンから出発して、方法（Ｂ）において化合物（ＶＩ
ＩＩ）から出発して化合物（Ｉ）を製造したのと同様
に、慣用の方法、例えば還元アミノ化により化合物（Ｘ
ＩＩＩ）とし、これを臭素水素酸、塩酸のような酸の存
在下、場合によりアルコールのような不活性溶媒中、高
温、例えば５０から１００℃の温度で、ジハロゲニド
（ＸＩＶ）に添加する。
【００４７】次いでこの化合物（ＸＩＶ）でアニリン
（ＸＶ）をアルキル化して本発明化合物（Ｉ）を得る
が、これはアルコール、ジメチルホルムアミドのような
極性溶媒の存在下もしくは不存在下、場合によりＮａＯ
Ｈ、炭酸カリウムのような塩基の存在下に行うのが好ま
しい。この場合の反応温度は一般に５０から１５０℃で
ある。圧力に関しては方法（Ａ）におけると同様であ
る。
（ＸＶ）をアルキル化して本発明化合物（Ｉ）を得る
が、これはアルコール、ジメチルホルムアミドのような
極性溶媒の存在下もしくは不存在下、場合によりＮａＯ
Ｈ、炭酸カリウムのような塩基の存在下に行うのが好ま
しい。この場合の反応温度は一般に５０から１５０℃で
ある。圧力に関しては方法（Ａ）におけると同様であ
る。
【００４８】
【化１５】
【００４９】方法（Ｅ）の第１改変態様では、ニトロ化
合物（Ｉａ）（Ｒ1 ＝ＮＯ2 ）もしくは（ＩＸ）（Ｒ1
＝ＮＯ2 ）から出発して製造されるが、この場合Ｒ1 に
つきニトロ基から出発して、他の置換基が導入される。
すなわち誘導体（Ｉａ）Ｒ1＝（ＮＯ2 ）は、水素添加
触媒、例えばＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素を使用し、好まし
くはアルコールのような極性溶媒の存在下に水素と触媒
させるか、あるいは水素化硼素ナトリウム／銅触媒（Ｓ
ｙｎｌｅｔｔ １９９０、４１９におけるスン、ユーら
の論稿）もしくは例えばホウベン／ワイルのメトーデ
ン、デル、オルガニッシェン、ヘミー１１／１巻ＩＶに
列記してある試薬（Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｎａ
2 Ｓ2 Ｏ4 ）で化学的還元してアニリン（ＸＶＩ）にな
される。このアニリン（ＸＶＩ）は慣用法（例えばホウ
ベン／ワイルの上記文献１０／３巻、１／Ａおよびここ
で引用されている文献の方法）によりジアゾ化され、次
いで同じく常法（例えば上記文献１０／３巻、１／Ｂお
よびここで引用されている文献の方法）で、Ｒ1 が例え
ばＨ、Ｃｌ、Ｆを意味する（Ｉａ）の化合物から対応す
る本発明化合物（Ｉ）に転化される。
合物（Ｉａ）（Ｒ1 ＝ＮＯ2 ）もしくは（ＩＸ）（Ｒ1
＝ＮＯ2 ）から出発して製造されるが、この場合Ｒ1 に
つきニトロ基から出発して、他の置換基が導入される。
すなわち誘導体（Ｉａ）Ｒ1＝（ＮＯ2 ）は、水素添加
触媒、例えばＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素を使用し、好まし
くはアルコールのような極性溶媒の存在下に水素と触媒
させるか、あるいは水素化硼素ナトリウム／銅触媒（Ｓ
ｙｎｌｅｔｔ １９９０、４１９におけるスン、ユーら
の論稿）もしくは例えばホウベン／ワイルのメトーデ
ン、デル、オルガニッシェン、ヘミー１１／１巻ＩＶに
列記してある試薬（Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｎａ
2 Ｓ2 Ｏ4 ）で化学的還元してアニリン（ＸＶＩ）にな
される。このアニリン（ＸＶＩ）は慣用法（例えばホウ
ベン／ワイルの上記文献１０／３巻、１／Ａおよびここ
で引用されている文献の方法）によりジアゾ化され、次
いで同じく常法（例えば上記文献１０／３巻、１／Ｂお
よびここで引用されている文献の方法）で、Ｒ1 が例え
ばＨ、Ｃｌ、Ｆを意味する（Ｉａ）の化合物から対応す
る本発明化合物（Ｉ）に転化される。
【００５０】方法（Ｅ）のさらに他の改変態様では、本
発明化合物（Ｉ）はフェニルピペリジン（ＩＸ）（Ｒ1
＝ＮＯ2 ）から出発して、以下の工程を経て（Ｉ）に転
化される。
発明化合物（Ｉ）はフェニルピペリジン（ＩＸ）（Ｒ1
＝ＮＯ2 ）から出発して、以下の工程を経て（Ｉ）に転
化される。
【００５１】１．化合物（ＩＸ）中の２級もしくは１級
アミノ基のための保護基Ｙ、例えばＣＨ3 −ＣＯ−、Ｃ
Ｆ3 −ＣＯ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような
慣用の保護基を常法、例えば方法（Ｃ）の場合と同様に
して導入する。
アミノ基のための保護基Ｙ、例えばＣＨ3 −ＣＯ−、Ｃ
Ｆ3 −ＣＯ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような
慣用の保護基を常法、例えば方法（Ｃ）の場合と同様に
して導入する。
【００５２】２．ニトロ基を還元する。
【００５３】３．得られたアニリンをジアゾ化する。
【００５４】４．ジアゾニウム塩（ＸＶＩＩＩ）を（Ｘ
ＩＸ）に転化する。
ＩＸ）に転化する。
【００５５】工程２から工程４は方法（Ｄ）の第１改変
態様につき記述したようにして行われる。化合物（ＸＩ
Ｘ）における保護基Ｙは常法、例えば方法（Ｃ）におい
て述べたようにして除去され、得られたアミンを、方法
（Ｂ）における（ＩＸ）から（Ｉ）への転化と同様にし
て、
態様につき記述したようにして行われる。化合物（ＸＩ
Ｘ）における保護基Ｙは常法、例えば方法（Ｃ）におい
て述べたようにして除去され、得られたアミンを、方法
（Ｂ）における（ＩＸ）から（Ｉ）への転化と同様にし
て、
【００５６】
【化１６】
【００５７】によりアルキル化する。圧力に関しては方
法（Ａ）と同様とする。
法（Ａ）と同様とする。
【００５８】光学的異性体の製造は、常法により光学的
活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸、ジトリル酒石酸、カンフェルスルホン酸でラセミア
ミンの酸を形成し、次いで再結晶により分離して行われ
る（１９７９年刊オプチカル、レゾリューション、プロ
スィージャズ、フォア、ケミカル、コンパウンズ第１巻
におけるＰ．ニューマンの論稿）。この分離は最終段階
において必要とされるアミン（Ｉ）につきあるいは方法
（Ａ）から（Ｅ）の前段階において例えば化合物（Ｖ
Ｉ）、（ＩＸ）あるいはＨＲ3 につき行われ、以降の最
終生成物（Ｉ）への転化はラセミ化合物、ことに対掌体
への転化と同様にして行われる。光学的対掌体の特性
は、それぞれの旋光度の測定もしくはカイラル担体につ
いてのＨＰＬＣないし光学活性シフト試薬のＮＭＲによ
る光学的対掌体挙動測定により確認される。
活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸、ジトリル酒石酸、カンフェルスルホン酸でラセミア
ミンの酸を形成し、次いで再結晶により分離して行われ
る（１９７９年刊オプチカル、レゾリューション、プロ
スィージャズ、フォア、ケミカル、コンパウンズ第１巻
におけるＰ．ニューマンの論稿）。この分離は最終段階
において必要とされるアミン（Ｉ）につきあるいは方法
（Ａ）から（Ｅ）の前段階において例えば化合物（Ｖ
Ｉ）、（ＩＸ）あるいはＨＲ3 につき行われ、以降の最
終生成物（Ｉ）への転化はラセミ化合物、ことに対掌体
への転化と同様にして行われる。光学的対掌体の特性
は、それぞれの旋光度の測定もしくはカイラル担体につ
いてのＨＰＬＣないし光学活性シフト試薬のＮＭＲによ
る光学的対掌体挙動測定により確認される。
【００５９】酸付加塩の生理学的容認性の判断のため、
常法により置換Ｎ−フェニルピペリジン（Ｉ）を慣用の
塩形成物質、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、醋酸、マロン酸、乳酸、オキサル酸とそれ自体の方
法で反応させる（アルツナイミッテルフォルシュング１
０、２２４（１９６６）参照）。
常法により置換Ｎ−フェニルピペリジン（Ｉ）を慣用の
塩形成物質、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、醋酸、マロン酸、乳酸、オキサル酸とそれ自体の方
法で反応させる（アルツナイミッテルフォルシュング１
０、２２４（１９６６）参照）。
【００６０】化合物（Ｉ）はそれ自体もしくはことに生
理学的に容認される酸との塩の形態で、経口的、経腸管
外的あるいは経静脈的に投与される。
理学的に容認される酸との塩の形態で、経口的、経腸管
外的あるいは経静脈的に投与される。
【００６１】投与量は患者の年令、病状、体重ならびに
投与態様に応じて相違するが、一般的に経口投与の場
合、体重１ｋｇ当たり０．０１から２５ｍｇ、好ましく
は０．１から２０ｍｇ、ことに１から１０ｍｇ、経静脈
投与の場合、体重１ｋｇ当たり０．５から５ｍｇ、こと
に１から３ｍｇである。
投与態様に応じて相違するが、一般的に経口投与の場
合、体重１ｋｇ当たり０．０１から２５ｍｇ、好ましく
は０．１から２０ｍｇ、ことに１から１０ｍｇ、経静脈
投与の場合、体重１ｋｇ当たり０．５から５ｍｇ、こと
に１から３ｍｇである。
【００６２】化合物（Ｉ）は実際的投与形態として固体
あるいは液体で使用され、例えば錠剤、フィルムタブレ
ット、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液と
して服用され、あるいは点滴、注射用溶液として使用さ
れ、またペースト、軟こう、ゼリー状体、クリーム、ロ
ーション、パウダー、乳濁液、スプレー形態で使用され
る。
あるいは液体で使用され、例えば錠剤、フィルムタブレ
ット、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液と
して服用され、あるいは点滴、注射用溶液として使用さ
れ、またペースト、軟こう、ゼリー状体、クリーム、ロ
ーション、パウダー、乳濁液、スプレー形態で使用され
る。
【００６３】これらは常法で製造され、有効物質は製薬
用助剤、例えば錠剤賦形剤、充填剤、可塑剤、硬化剤、
分散助剤、乳化剤、溶媒、遅延剤、酸化防止剤などと混
合される（１９７８年シュツットガルトのチーメフェル
ラーク社刊、Ｈ．ズッカーらのファルマツォイティッシ
ェ、テクノロギー参照）。これにより得られる調剤にお
いて有効物質は０．１から９９重量％を占める。
用助剤、例えば錠剤賦形剤、充填剤、可塑剤、硬化剤、
分散助剤、乳化剤、溶媒、遅延剤、酸化防止剤などと混
合される（１９７８年シュツットガルトのチーメフェル
ラーク社刊、Ｈ．ズッカーらのファルマツォイティッシ
ェ、テクノロギー参照）。これにより得られる調剤にお
いて有効物質は０．１から９９重量％を占める。
【００６４】化合物（Ｉ）はＩＩＩ類（再分極抑制物質
のカテゴリー）の不整脈治療薬であり、さらにシグマ受
容体に対する親和性を示すので抗精神病作用、抗けいれ
ん作用、精神安定作用、神経保護作用も有する。
のカテゴリー）の不整脈治療薬であり、さらにシグマ受
容体に対する親和性を示すので抗精神病作用、抗けいれ
ん作用、精神安定作用、神経保護作用も有する。
【００６５】実施例 （Ａ）合成実施例実施例１ １−（４−ニトロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−ニトロベンジル）−アミノメチル）−ピペリジン
（４−ニトロベンジル）−アミノメチル）−ピペリジン
【００６６】
【化１７】
【００６７】５．０ｇ（２１．３モル）の４−ホルミル
−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、３．５ｇ
（２１．３モル）のＮ，Ｎ−（４−ニトロベンジル）−
メチルアミン、１．３ｇの醋酸および１５０ミリリット
ルのメタノールから成る溶液に、約２０℃において１．
３ｇのナトリウムシアノボルヒドリドを少しずつ添加し
た。１６時間の撹拌後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を
水と醋酸エチルエステルとに分離した。有機相を常法に
より後処理した。収量７．３ｇ、融点１６２−１６３
℃。
−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、３．５ｇ
（２１．３モル）のＮ，Ｎ−（４−ニトロベンジル）−
メチルアミン、１．３ｇの醋酸および１５０ミリリット
ルのメタノールから成る溶液に、約２０℃において１．
３ｇのナトリウムシアノボルヒドリドを少しずつ添加し
た。１６時間の撹拌後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を
水と醋酸エチルエステルとに分離した。有機相を常法に
より後処理した。収量７．３ｇ、融点１６２−１６３
℃。
【００６８】前処理段階１．１ ４−（ジエトキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル
ピペリジン）
ピペリジン）
【００６９】
【化１８】
【００７０】５０．０ｇ（０．２６モル）の４−ジエト
キシメチル−ピペリジン、３７．３ｇ（０．２６モル）
の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン、３７．０ｇ
（０．５２モル）の炭酸カリウムおよび５００ミリリッ
トルのジメチルホルムアミドを１００℃に４時間加熱
し、次いで溶媒を減圧下に蒸散除去し、残渣を水と醋酸
エチルエステルに分離し、次いで有機相を分離し、乾燥
し、濃縮した。収量７９．２ｇの表記生成物は油状体で
あった。
キシメチル−ピペリジン、３７．３ｇ（０．２６モル）
の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン、３７．０ｇ
（０．５２モル）の炭酸カリウムおよび５００ミリリッ
トルのジメチルホルムアミドを１００℃に４時間加熱
し、次いで溶媒を減圧下に蒸散除去し、残渣を水と醋酸
エチルエステルに分離し、次いで有機相を分離し、乾燥
し、濃縮した。収量７９．２ｇの表記生成物は油状体で
あった。
【００７１】 分析値 計算値 ６２．３％Ｃ、７．９％Ｈ、９．１％
Ｎ 測定値 ６２．３％Ｃ、８．１％Ｈ、９．６％Ｎ前処理段階１．２ ４−ホルミル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ン
Ｎ 測定値 ６２．３％Ｃ、８．１％Ｈ、９．６％Ｎ前処理段階１．２ ４−ホルミル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ン
【００７２】
【化１９】
【００７３】８０．０ｇ（０．２６モル）の４−（ジエ
トキシメチル）−１−（４−ニトロフェニルピペリジ
ン）を、５００ミリリットルの水および１００ミリリッ
トルの塩酸濃水溶液から成る混合液中において還流温度
に３０分間加熱し、溶液を苛性ソーダ液でアルカリ性と
し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、最終生成物を
常法により分離した。収率９０％、融点７２−７３℃。
トキシメチル）−１−（４−ニトロフェニルピペリジ
ン）を、５００ミリリットルの水および１００ミリリッ
トルの塩酸濃水溶液から成る混合液中において還流温度
に３０分間加熱し、溶液を苛性ソーダ液でアルカリ性と
し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、最終生成物を
常法により分離した。収率９０％、融点７２−７３℃。
【００７４】実施例２ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル）−１−
（４−ニトロフェニル）−ピペリジン
（４−ニトロフェニル）−ピペリジン
【００７５】
【化２０】
【００７６】４．０ｇ（１７．１ミリモル）の４−ホル
ミル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、２．
１ｇ（１７．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ベンジルメチルア
ミン、１．０ｇ（１７．１ミリモル）の醋酸および１．
１ｇ（１７．１ミリモル）のナトリウムシアノボロヒド
リドを実施例１のようにして反応させた。収率６９％、
融点９１−９２℃。
ミル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、２．
１ｇ（１７．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ベンジルメチルア
ミン、１．０ｇ（１７．１ミリモル）の醋酸および１．
１ｇ（１７．１ミリモル）のナトリウムシアノボロヒド
リドを実施例１のようにして反応させた。収率６９％、
融点９１−９２℃。
【００７７】実施例３ Ｎ−［４−Ｎ−（４−シアノフェニル）−ピペリジノイ
ル］−Ｎ′−３−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン
ル］−Ｎ′−３−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン
【００７８】
【化２１】
【００７９】実施例１と同様にして２．５ｇの１−（４
−シアノフェニル）−４−ピペリドン（Ｓｙｕｔｈｅｓ
ｉｓ ６０６（１９８１）のテイラーらの論稿参照）お
よび５．２ｇの１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ンを反応させた。収率５８％、融点２４３℃。
−シアノフェニル）−４−ピペリドン（Ｓｙｕｔｈｅｓ
ｉｓ ６０６（１９８１）のテイラーらの論稿参照）お
よび５．２ｇの１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ンを反応させた。収率５８％、融点２４３℃。
【００８０】実施例４ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−ニト
ロフェニル）−４−ピペリジノイル］−ピペラジン
ロフェニル）−４−ピペリジノイル］−ピペラジン
【００８１】
【化２２】
【００８２】実施例１と同様にして３．０ｇ（１３．６
ミリモル）の１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリ
ドン（Ｓｙｕｔｈｅｓｉｓ ６０６（１９８１）におけ
るテイラーらの論稿参照）、２．５ｇ（１３．６ミリモ
ル）のＮ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
０．８ｇ（１３．６ミリモル）の醋酸および０．９ｇ
（１３．６ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリド
を反応させた。収率６２％、融点１９１−１９２℃。
ミリモル）の１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリ
ドン（Ｓｙｕｔｈｅｓｉｓ ６０６（１９８１）におけ
るテイラーらの論稿参照）、２．５ｇ（１３．６ミリモ
ル）のＮ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
０．８ｇ（１３．６ミリモル）の醋酸および０．９ｇ
（１３．６ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリド
を反応させた。収率６２％、融点１９１−１９２℃。
【００８３】実施例５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（４−ニトロ
フェニル）−４−ピペリジノイル］−ピペリジノール−
４
フェニル）−４−ピペリジノイル］−ピペリジノール−
４
【００８４】
【化２３】
【００８５】実施例１と同様に３．０ｇ（１３．６ミリ
モル）の１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン
（上掲文献参照）、２．９ｇ（１３．６ミリモル）の４
−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン、０．８ｇ１３．６ミリモル）の醋酸および０．９ｇ
（１３．６ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリド
を反応させた。収率１８％、融点２２５−２２６℃。
モル）の１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン
（上掲文献参照）、２．９ｇ（１３．６ミリモル）の４
−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン、０．８ｇ１３．６ミリモル）の醋酸および０．９ｇ
（１３．６ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリド
を反応させた。収率１８％、融点２２５−２２６℃。
【００８６】実施例６ ２−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジノイ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００８７】
【化２４】
【００８８】実施例１と同様に３．０ｇの１−（４−ニ
トロフェニル）−４−ピペリジンおよび１．８ｇの１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させた。
収率７４％、融点１６２−１６３℃。
トロフェニル）−４−ピペリジンおよび１．８ｇの１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させた。
収率７４％、融点１６２−１６３℃。
【００８９】実施例７ ４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（４−ニト
ロフェニル）−４−ピペリジノイル］−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン
ロフェニル）−４−ピペリジノイル］−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン
【００９０】
【化２５】
【００９１】実施例１と同様に５．５ｇの１−（４−ニ
トロフェニル）−４−ピペリドンおよび４．４ｇの４−
（４−フルオロフェニル）−１−［１−（４−ニトロフ
ェニル）−４−ピペリジノイル］−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジンを反応させて結晶生成物をフマレー
トとして得た。収量６．３ｇ、融点１８２−１８３℃。
トロフェニル）−４−ピペリドンおよび４．４ｇの４−
（４−フルオロフェニル）−１−［１−（４−ニトロフ
ェニル）−４−ピペリジノイル］−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジンを反応させて結晶生成物をフマレー
トとして得た。収量６．３ｇ、融点１８２−１８３℃。
【００９２】実施例８ １−（４−ニトロフェニル）−４−（４−フェニル−１
−ピペリジノイル）−ピペリジン
−ピペリジノイル）−ピペリジン
【００９３】
【化２６】
【００９４】実施例１と同様に３．０ｇの１−（４−ニ
トロフェニル）−４−ピペリドンと２．２ｇの４−フェ
ニルピペリジンを反応させて、１／６モルの結晶水を有
する生成物１．７ｇを得た。融点２１０−２１１℃。
トロフェニル）−４−ピペリドンと２．２ｇの４−フェ
ニルピペリジンを反応させて、１／６モルの結晶水を有
する生成物１．７ｇを得た。融点２１０−２１１℃。
【００９５】実施例９ １−（４−アミノフェニル）−４−（４−フェニル−１
−ピペリジノイル）−ピペリジン
−ピペリジノイル）−ピペリジン
【００９６】
【化２７】
【００９７】１００ミリリットルのメタノール中１．２
ｇ（２．７ミリモル）の１−（４−ニトロフェニル）−
４−フェニル−１−ピペリジノイル）−ピペリジン（実
施例８の生成物）の溶液に、０．５ｇのパラジウム／炭
素（パラジウム１０％含有）を添加し、水素摂取の止む
まで水素添加し、次いで固体分を濾別し、溶媒を減圧下
に蒸散除去した。収率９２％、融点１５６−１５７℃。
ｇ（２．７ミリモル）の１−（４−ニトロフェニル）−
４−フェニル−１−ピペリジノイル）−ピペリジン（実
施例８の生成物）の溶液に、０．５ｇのパラジウム／炭
素（パラジウム１０％含有）を添加し、水素摂取の止む
まで水素添加し、次いで固体分を濾別し、溶媒を減圧下
に蒸散除去した。収率９２％、融点１５６−１５７℃。
【００９８】実施例１０ １−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−４−（Ｎ
−（４−メタンスルホンアミドベンジル）−Ｎ−メチル
アミノメチル）−ピペリジン
−（４−メタンスルホンアミドベンジル）−Ｎ−メチル
アミノメチル）−ピペリジン
【００９９】
【化２８】
【０１００】１５０ミリリットルのエタノール中１−
（４−ニトロフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−メチル−（４
−ニトロベンジル）−アミノメチル）−ピペリジンフマ
レートを主体とする懸濁液５．４ｇ（１４．０ミリモ
ル）に、２０から２５℃において２ミリリットルの水に
０．８ｇ（３．２ミリモル）の硫酸銅ペンタハイドレー
トを加えた溶液を添加し、次いでさらに５．３ｇ（１４
０ミリモル）のナトリウムシアノボロハイドライドを添
加した。この混合物を還流温度に３時間加熱し、生成固
体分を濾別し、減圧下に溶媒を蒸散除去した。残渣を水
と醋酸エチルエステルに分別し、有機相を分離し、減圧
下に濃縮した。
（４−ニトロフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−メチル−（４
−ニトロベンジル）−アミノメチル）−ピペリジンフマ
レートを主体とする懸濁液５．４ｇ（１４．０ミリモ
ル）に、２０から２５℃において２ミリリットルの水に
０．８ｇ（３．２ミリモル）の硫酸銅ペンタハイドレー
トを加えた溶液を添加し、次いでさらに５．３ｇ（１４
０ミリモル）のナトリウムシアノボロハイドライドを添
加した。この混合物を還流温度に３時間加熱し、生成固
体分を濾別し、減圧下に溶媒を蒸散除去した。残渣を水
と醋酸エチルエステルに分別し、有機相を分離し、減圧
下に濃縮した。
【０１０１】このようにして得られた４．０ｇ（１２．
３ミリモル）の１−（４−アミノフェニル）−４−
（Ｎ，Ｎ−メチル−（４−アミノベンジル）−アミノメ
チル）−ピペリジン４．０ｇ（１２．３ミリモル）と１
０．０ｇ（９８．６ミリモル）のトリエチルアミンを３
５０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解さ
せ、この溶液に、０℃において３０ミリリットルの無水
テトラヒドロフラン中２．８ｇ（１２．３ミリモル）の
メタンスルホン酸クロライドの溶液を滴下添加した。こ
の混合物液を０℃においてさらに２時間撹拌し、次いで
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２００ミリリットルで
希釈した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をメチレン
クロライドで抽出し、有機相を乾燥、濃縮した。粗生成
物の精製はシリカゲルクロマトグラフィーで行った（展
開液、メチレンクロライド／メタノール１０：１）。収
量１．６ｇ。
３ミリモル）の１−（４−アミノフェニル）−４−
（Ｎ，Ｎ−メチル−（４−アミノベンジル）−アミノメ
チル）−ピペリジン４．０ｇ（１２．３ミリモル）と１
０．０ｇ（９８．６ミリモル）のトリエチルアミンを３
５０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解さ
せ、この溶液に、０℃において３０ミリリットルの無水
テトラヒドロフラン中２．８ｇ（１２．３ミリモル）の
メタンスルホン酸クロライドの溶液を滴下添加した。こ
の混合物液を０℃においてさらに２時間撹拌し、次いで
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２００ミリリットルで
希釈した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をメチレン
クロライドで抽出し、有機相を乾燥、濃縮した。粗生成
物の精製はシリカゲルクロマトグラフィーで行った（展
開液、メチレンクロライド／メタノール１０：１）。収
量１．６ｇ。
【０１０２】分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ4 Ｓ2 Ｏ4 ×０．５Ｈ2
Ｏ） 計算値 ５４．０％Ｃ、６．８％Ｈ、１１．４％Ｎ、１
３．１％Ｓ 測定値 ５４．１％Ｃ、６．８％Ｈ、１１．３％Ｎ、１
２．８％Ｓ実施例１１ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−
ニトロフェニル）−ピペリジン
Ｏ） 計算値 ５４．０％Ｃ、６．８％Ｈ、１１．４％Ｎ、１
３．１％Ｓ 測定値 ５４．１％Ｃ、６．８％Ｈ、１１．３％Ｎ、１
２．８％Ｓ実施例１１ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−
ニトロフェニル）−ピペリジン
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】実施例１と同様に２．５ｇ（１１．４ミリ
モル）の１−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリドン
と１．４ｇ（１１．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ベンジルア
ミンを反応させた。収率２０％、融点１０７−１０８
℃。
モル）の１−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリドン
と１．４ｇ（１１．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ベンジルア
ミンを反応させた。収率２０％、融点１０７−１０８
℃。
【０１０５】前処理段階１１．１ ３−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリ
ジン
ジン
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】２１．５ｇ（０．２１ミリモル）の３−ヒ
ドロキシピペリジン、３０．０ｇ（０．２１ミリモル）
の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン、３０．０ｇ
（０．２２ミリモル）の炭酸カリウムおよび２５０ミリ
リットルのジメチルホルムアミドから成る混合物を１０
０℃に４時間加熱し、次いで前処理段階１．１と同様に
して処理した。油状の粗生成物をメタノールから晶出さ
せた。収率７１％、融点１２６℃。
ドロキシピペリジン、３０．０ｇ（０．２１ミリモル）
の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン、３０．０ｇ
（０．２２ミリモル）の炭酸カリウムおよび２５０ミリ
リットルのジメチルホルムアミドから成る混合物を１０
０℃に４時間加熱し、次いで前処理段階１．１と同様に
して処理した。油状の粗生成物をメタノールから晶出さ
せた。収率７１％、融点１２６℃。
【０１０８】前処理段階１１．２ １−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−３
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】２０．０ｇ（９０ミリモル）の３−ヒドロ
キシ−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、７．
１ｇ（９０ミリモル）のピリジンおよび５６．０ｇ（２
７０ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、
１００ミリリットルの無水ジメチルスルホキサイドと２
００ミリリットルの無水トルエンから成る混合物中に溶
解させた。０℃に冷却したこの溶液に、３．４ミリリッ
トル（４５ミリモル）のトリフルオロ醋酸を滴下添加
し、次いで得られた混合物を約２０℃で１６時間撹拌
し、次いで水で希釈した。有機相を分離し、常法により
後処理した。収率７８％、融点１２７−１２９℃。
キシ−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン、７．
１ｇ（９０ミリモル）のピリジンおよび５６．０ｇ（２
７０ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、
１００ミリリットルの無水ジメチルスルホキサイドと２
００ミリリットルの無水トルエンから成る混合物中に溶
解させた。０℃に冷却したこの溶液に、３．４ミリリッ
トル（４５ミリモル）のトリフルオロ醋酸を滴下添加
し、次いで得られた混合物を約２０℃で１６時間撹拌
し、次いで水で希釈した。有機相を分離し、常法により
後処理した。収率７８％、融点１２７−１２９℃。
【０１１１】実施例１２ ４−［Ｎ，Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル］−メチルアミノ］−１−（４−ニト
ロフェニル）−ピペリジン
ヒドロキシエチル］−メチルアミノ］−１−（４−ニト
ロフェニル）−ピペリジン
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】３．０ｇ（１２．８ミリモル）の４−（メ
チルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ンフマレート、１．８ｇ（１２．８ミリモル）の４−フ
ルオロスチレンオキサイドおよび１００ミリリットルの
エタノールから成る混合物を還流温度に３時間加熱、次
いで減圧下に溶媒を除去し、残渣を醋酸エチルエステル
と水に分別した。有機相を分離し、減圧下に乾燥し、濃
縮した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー（展開
液、メチレンクロライド／メタノール１０：１）で行っ
た。融点９１−９２℃。
チルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ンフマレート、１．８ｇ（１２．８ミリモル）の４−フ
ルオロスチレンオキサイドおよび１００ミリリットルの
エタノールから成る混合物を還流温度に３時間加熱、次
いで減圧下に溶媒を除去し、残渣を醋酸エチルエステル
と水に分別した。有機相を分離し、減圧下に乾燥し、濃
縮した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー（展開
液、メチレンクロライド／メタノール１０：１）で行っ
た。融点９１−９２℃。
【０１１４】前処理段階１２．１ ４−（メチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−
ピペリジン−フマレート
ピペリジン−フマレート
【０１１５】
【化３３】
【０１１６】４００ミリリットルのメタノール中４３ミ
リリットルの醋酸から形成されるメチルアミン飽和溶液
に、徐々に１５．０ｇ（６８ミリモル）の１−（４−ニ
トロフェニル）−３−ピペリジン（Ｓｙｕｔｈｅｓｉｓ
６０６（１９８１）におけるＥ．テイラーらの論稿参
照）を、次いで４．３ｇ（６８ミリモル）のナトリウム
シアノボロハイドライドを添加した。約２０℃において
１６時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をメ
チレンクロライドと水に分別し、有機相を常法により後
処理し、フマレートとして結晶生成物を得た。収率７３
％、融点１８９−１９０℃。
リリットルの醋酸から形成されるメチルアミン飽和溶液
に、徐々に１５．０ｇ（６８ミリモル）の１−（４−ニ
トロフェニル）−３−ピペリジン（Ｓｙｕｔｈｅｓｉｓ
６０６（１９８１）におけるＥ．テイラーらの論稿参
照）を、次いで４．３ｇ（６８ミリモル）のナトリウム
シアノボロハイドライドを添加した。約２０℃において
１６時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をメ
チレンクロライドと水に分別し、有機相を常法により後
処理し、フマレートとして結晶生成物を得た。収率７３
％、融点１８９−１９０℃。
【０１１７】実施例１３ ４−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−エチル−１］−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−
ニトロフェニル）−ピペリジン
ル）−エチル−１］−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−
ニトロフェニル）−ピペリジン
【０１１８】
【化３４】
【０１１９】３．０ｇ（１２．８ミリモル）の４−（メ
チルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ン、２．６ｇ（２５．５ミリモル）のトリエチルアミ
ン、３．１ｇ（１２．８ミリモル）の２−ブロモ−１−
（４−ニトロフェニル）−エタノールおよび１５０ミリ
リットルのメタノールから成る混合物を２０℃において
１時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸カリウム飽和
水溶液とメチレンクロライドに分別し、有機相を分離
し、乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物の精製はシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開液、トルエン／アセト
ン１：１）で行った。収率８５％。
チルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジ
ン、２．６ｇ（２５．５ミリモル）のトリエチルアミ
ン、３．１ｇ（１２．８ミリモル）の２−ブロモ−１−
（４−ニトロフェニル）−エタノールおよび１５０ミリ
リットルのメタノールから成る混合物を２０℃において
１時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸カリウム飽和
水溶液とメチレンクロライドに分別し、有機相を分離
し、乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物の精製はシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開液、トルエン／アセト
ン１：１）で行った。収率８５％。
【０１２０】分析 Ｃ20Ｈ24Ｎ4 Ｏ5 計算値 ６０．０％Ｃ、６．０％Ｈ、１４．０％Ｎ 実施例 ６０．１％Ｃ、６．１％Ｈ、１３．９％Ｎ実施例１４ ４−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホ
ンアミドフェニル］−エチル−１］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−ピ
ペリジン
ンアミドフェニル］−エチル−１］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−ピ
ペリジン
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】４．０ｇ（１０．０ミリモル）の４−
［Ｎ，Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−１−エチル］−メチルアミノ］−１−（４−ニト
ロフェニル）−ピペリジンを２００ミリリットルのメタ
ノールに溶解させた溶液に、０．５ｇのパラジウム／炭
素（パラジウム１０重量を含む）を添加し、水素摂取が
止むまで水素添加し、次いで固体分を濾別し、減圧下に
溶媒を除去した。生成ジアニリン誘導体を、実施例１０
と同様にして、メタンスルホニウムクロライドと反応さ
せた。収量０．４５ｇ。
［Ｎ，Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−１−エチル］−メチルアミノ］−１−（４−ニト
ロフェニル）−ピペリジンを２００ミリリットルのメタ
ノールに溶解させた溶液に、０．５ｇのパラジウム／炭
素（パラジウム１０重量を含む）を添加し、水素摂取が
止むまで水素添加し、次いで固体分を濾別し、減圧下に
溶媒を除去した。生成ジアニリン誘導体を、実施例１０
と同様にして、メタンスルホニウムクロライドと反応さ
せた。収量０．４５ｇ。
【０１２３】1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ、ＴＭＳ内
標準） １．５ｐｐｍ（２Ｈ）、１．７ｐｐｍ（２Ｈ）、２．３
ｐｐｍ（２Ｈ）、２．５ｐｐｍ（３Ｈ）、２．６ｐｐｍ
（１Ｈ）、２．９ｐｐｍ（３Ｈ）、３．０ｐｐｍ（３
Ｈ）、３．２ｐｐｍ（２Ｈ）、３．７ｐｐｍ（２Ｈ）、
４．１ｐｐｍ（１Ｈ）、４．６ｐｐｍ（１Ｈ）、６．９
ｐｐｍ（２Ｈ）、７．０５ｐｐｍ（２Ｈ）、７．１ｐｐ
ｍ（２Ｈ）、７．３ｐｐｍ（２Ｈ）、９．２ｐｐｍ（１
Ｈ）、９．７ｐｐｍ（１Ｈ）実施例１５ １−（４−クロロフェニル）−４−［Ｎ−［２−（４−
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル−１］−Ｎ
−メチルアミノ］−ピペリジン−ジオキサレート
標準） １．５ｐｐｍ（２Ｈ）、１．７ｐｐｍ（２Ｈ）、２．３
ｐｐｍ（２Ｈ）、２．５ｐｐｍ（３Ｈ）、２．６ｐｐｍ
（１Ｈ）、２．９ｐｐｍ（３Ｈ）、３．０ｐｐｍ（３
Ｈ）、３．２ｐｐｍ（２Ｈ）、３．７ｐｐｍ（２Ｈ）、
４．１ｐｐｍ（１Ｈ）、４．６ｐｐｍ（１Ｈ）、６．９
ｐｐｍ（２Ｈ）、７．０５ｐｐｍ（２Ｈ）、７．１ｐｐ
ｍ（２Ｈ）、７．３ｐｐｍ（２Ｈ）、９．２ｐｐｍ（１
Ｈ）、９．７ｐｐｍ（１Ｈ）実施例１５ １−（４−クロロフェニル）−４−［Ｎ−［２−（４−
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル−１］−Ｎ
−メチルアミノ］−ピペリジン−ジオキサレート
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】２．０ｇ（８．９ミリモル）の１−（４−
クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリ
ジン、１．２ｇ（８．９ミリモル）の４−フルオロスチ
リルオキサイドおよび１００ミリリットルのエタノール
から成る混合物を還流温度に５時間加熱し、次いで溶媒
を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開液、トルエン／アセトン１：１）で精製し、ビス
オキサレートとして結晶生成物を得た。収量２．３ｇ、
融点９１−９２℃。
クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリ
ジン、１．２ｇ（８．９ミリモル）の４−フルオロスチ
リルオキサイドおよび１００ミリリットルのエタノール
から成る混合物を還流温度に５時間加熱し、次いで溶媒
を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開液、トルエン／アセトン１：１）で精製し、ビス
オキサレートとして結晶生成物を得た。収量２．３ｇ、
融点９１−９２℃。
【０１２６】前処理段階１５．１ ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）
−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン
−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】５０ミリリットルの無水テトラヒドロフラ
ン中、３．６ｇ（１５．３ミリモル）の４−（メチルア
ミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジンフマ
レート（前処理段階１２．１参照）の溶液に２．４ｇ
（３０．６ミリモル）のピリジンを添加した。次いでこ
れに１０ミリリットルの無水テトラヒドロフラン中、
３．５ｇ（１６．８ミリモル）のトリフルオロ醋酸無水
物の溶液を０℃において滴下添加した。２０から２５℃
において７２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、
残渣を水とメチレンクロライドに分別し、次いで有機相
を常法により後処理した。収率８７％、融点１０４−１
０５℃。
ン中、３．６ｇ（１５．３ミリモル）の４−（メチルア
ミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジンフマ
レート（前処理段階１２．１参照）の溶液に２．４ｇ
（３０．６ミリモル）のピリジンを添加した。次いでこ
れに１０ミリリットルの無水テトラヒドロフラン中、
３．５ｇ（１６．８ミリモル）のトリフルオロ醋酸無水
物の溶液を０℃において滴下添加した。２０から２５℃
において７２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、
残渣を水とメチレンクロライドに分別し、次いで有機相
を常法により後処理した。収率８７％、融点１０４−１
０５℃。
【０１２９】前処理段階１５．２ １−（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
トリフルオロアセチルアミノ）−ピペリジン
トリフルオロアセチルアミノ）−ピペリジン
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】１００ミリリットルのメタノール中、３．
８ｇ（１１．５ミリモル）の４−（メチル−トリフルオ
ロアセチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピ
ペリジンの溶液を、パラジウム／炭素（パラジウム１０
重量％）と接触水素添加し、水素摂取終了後、混合物か
ら固体分を濾別し、次いで減圧下に混合物から溶媒を除
去した。収量９６％、融点１２０−１２１℃。
８ｇ（１１．５ミリモル）の４−（メチル−トリフルオ
ロアセチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピ
ペリジンの溶液を、パラジウム／炭素（パラジウム１０
重量％）と接触水素添加し、水素摂取終了後、混合物か
ら固体分を濾別し、次いで減圧下に混合物から溶媒を除
去した。収量９６％、融点１２０−１２１℃。
【０１３２】前処理段階１５．３ １−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−ピペリジン
ノ）−ピペリジン
【０１３３】
【化３９】
【０１３４】（補助溶液）８．８ミリリットルの水に
２．７ｇの硫酸銅（ＩＩ）×５Ｈ2 Ｏおよび１．０ｇの
塩化ナトリウムを溶解させた溶液に、２．２ミリリット
ルの水に０．７ｇの硫酸ナトリウムを溶解させた溶液を
添加し、生成固体分を濾別し、濃塩酸な溶解させ、両溶
液を合併した。
２．７ｇの硫酸銅（ＩＩ）×５Ｈ2 Ｏおよび１．０ｇの
塩化ナトリウムを溶解させた溶液に、２．２ミリリット
ルの水に０．７ｇの硫酸ナトリウムを溶解させた溶液を
添加し、生成固体分を濾別し、濃塩酸な溶解させ、両溶
液を合併した。
【０１３５】３２重量％塩酸３．７ミリリットルに３．
３ｇ（１０．９ミリモル）の１−（４−アミノフェニ
ル）−４−（Ｎ−メチル−トリフルオロアセチルアミ
ノ）−ピペリジンを溶解させた溶液に２ミリリットルの
水を添加し、次いで０℃において４．４ミリリットルの
水に０．７６ｇのナトリウムニトレートを溶解させた溶
液を滴下添加した。上記補助溶液を迅速に添加した後、
この混合液をガスの発生が止むまで水浴で冷却し、次い
で氷上に注下し、濃アンモニア水溶液を添加した。メチ
レンクロライドで抽出し、表記生成物を単離した。収率
９６％、融点４４−４６℃。
３ｇ（１０．９ミリモル）の１−（４−アミノフェニ
ル）−４−（Ｎ−メチル−トリフルオロアセチルアミ
ノ）−ピペリジンを溶解させた溶液に２ミリリットルの
水を添加し、次いで０℃において４．４ミリリットルの
水に０．７６ｇのナトリウムニトレートを溶解させた溶
液を滴下添加した。上記補助溶液を迅速に添加した後、
この混合液をガスの発生が止むまで水浴で冷却し、次い
で氷上に注下し、濃アンモニア水溶液を添加した。メチ
レンクロライドで抽出し、表記生成物を単離した。収率
９６％、融点４４−４６℃。
【０１３６】実施例１６ １−（４−クロロフェニル）−４−（４−フェニル−１
−ピペリジノイル）−ピペリジン
−ピペリジノイル）−ピペリジン
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】前処理段階１５．３と同様にして、１．０
ｇ（３ミリモル）の１−（４−アミノフェニル）−４−
（４−フェニル−１−ピペリジノイル）−ピペリジン
（実施例９参照）をジアゾ化し、次いで塩素誘導体に転
化した。収率７２％、融点１７３℃。
ｇ（３ミリモル）の１−（４−アミノフェニル）−４−
（４−フェニル−１−ピペリジノイル）−ピペリジン
（実施例９参照）をジアゾ化し、次いで塩素誘導体に転
化した。収率７２％、融点１７３℃。
【０１３９】（Ｂ）抗不整脈作用 フェニルピペリジン（Ｉ）の再分極抑制物質としての作
用は、いわゆるＥＫＧ検査により実証される。この場
合、鼓動周期は時間的に心収縮（心臓の縮少）（これは
ＱＴ期とも称される）と心弛緩（心室の血液充満を伴う
心臓の弛緩）とに分けられる。再分極抑制物質は、心房
への移行期（ＰＱ期）ではなく、ＱＴ期のみを延長し、
緊張期（ＱＲＳ期、心収縮の開始から半月弁の開放時ま
で）に本質的変化をもたらす（１９８２年刊、Ｐｓｃｈ
ｙｒｅｍｂｅｌ、２５４参照）。
用は、いわゆるＥＫＧ検査により実証される。この場
合、鼓動周期は時間的に心収縮（心臓の縮少）（これは
ＱＴ期とも称される）と心弛緩（心室の血液充満を伴う
心臓の弛緩）とに分けられる。再分極抑制物質は、心房
への移行期（ＰＱ期）ではなく、ＱＴ期のみを延長し、
緊張期（ＱＲＳ期、心収縮の開始から半月弁の開放時ま
で）に本質的変化をもたらす（１９８２年刊、Ｐｓｃｈ
ｙｒｅｍｂｅｌ、２５４参照）。
【０１４０】本発明化合物の再分極抑制物質としての有
効性は、例えばモルモットの心臓についてのＥＫＧ検査
による動物実験で実証される（Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．８２（１９８７）４３７、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２１（１９８９）１９５参
照）。多くの物質の有効性を比較するため、有効物質の
投与量は、例えばＱＴ初値の２０％増（ＥＤ20％）から
始める。このために、実験的に見出されたＱＴ期の相対
的変化に対し、各物質の対数計算投与量を与え、直線的
退行により直線の関数方程式を突き止め、これからＥＤ
20％値を算出できる。
効性は、例えばモルモットの心臓についてのＥＫＧ検査
による動物実験で実証される（Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．８２（１９８７）４３７、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２１（１９８９）１９５参
照）。多くの物質の有効性を比較するため、有効物質の
投与量は、例えばＱＴ初値の２０％増（ＥＤ20％）から
始める。このために、実験的に見出されたＱＴ期の相対
的変化に対し、各物質の対数計算投与量を与え、直線的
退行により直線の関数方程式を突き止め、これからＥＤ
20％値を算出できる。
【０１４１】この方法により本発明化合物のＥＤ20％値
が算出された（下表１）。対照物質としてＤ−Ｓｏｔａ
ｌｏｌ、４′−（１−ヒドロキシ−２−（イソプロピル
アミノ）−エチル）−メタンスルホンアニリドを使用し
た。
が算出された（下表１）。対照物質としてＤ−Ｓｏｔａ
ｌｏｌ、４′−（１−ヒドロキシ−２−（イソプロピル
アミノ）−エチル）−メタンスルホンアニリドを使用し
た。
【０１４２】実験動物として体重３００から３５０ｇの
牡モルモット（Ｄｕｎｃｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）を使用
し、腹腔に体重１ｋｇ当たり１２５０ Ｉ．Ｅ．のヘパ
リンを注入して３０分後に、頚部の打撃により死に至ら
しめ、頚動脈の切断により出血させ、胸郭を切開し、心
臓を摘出し、かん流（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）装置に設定
して代謝機能を観察し得るようにした。かん流はランゲ
ンドルフ法により３７℃に加熱された富酸素クレプス／
ヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ ６８９６ｍｇ／ｌ、ＫＣ
ｌ ３５０ｍｇ／ｌ、ＭｇＳＯ4 ２８５ｍｇ／ｌ、Ｃ
ａＣｌ2 ３７０ｍｇ／ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4 １６１ｍｇ
／ｌ、ＮａＨＣＯ3 ２０９０ｍｇ／ｌ、グルコース２
０００ｍｇ／ｌ）で行われた。単位時間当たりのかん流
容量は全量１００ミリリットルとして４から６ミリリッ
トル／分、かん流圧力は６０から７０ｍｍＨｇとし、３
０分の平衡時間後に循環かん流させた。
牡モルモット（Ｄｕｎｃｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）を使用
し、腹腔に体重１ｋｇ当たり１２５０ Ｉ．Ｅ．のヘパ
リンを注入して３０分後に、頚部の打撃により死に至ら
しめ、頚動脈の切断により出血させ、胸郭を切開し、心
臓を摘出し、かん流（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）装置に設定
して代謝機能を観察し得るようにした。かん流はランゲ
ンドルフ法により３７℃に加熱された富酸素クレプス／
ヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ ６８９６ｍｇ／ｌ、ＫＣ
ｌ ３５０ｍｇ／ｌ、ＭｇＳＯ4 ２８５ｍｇ／ｌ、Ｃ
ａＣｌ2 ３７０ｍｇ／ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4 １６１ｍｇ
／ｌ、ＮａＨＣＯ3 ２０９０ｍｇ／ｌ、グルコース２
０００ｍｇ／ｌ）で行われた。単位時間当たりのかん流
容量は全量１００ミリリットルとして４から６ミリリッ
トル／分、かん流圧力は６０から７０ｍｍＨｇとし、３
０分の平衡時間後に循環かん流させた。
【０１４３】ＥＫＧ測定は左冠状動脈領域における心臓
表面と、心臓後側の弁のレベル高さとに装着された２個
の銀電極により行われた。測定はＰＱ期、ＱＴ期および
ＱＲＳ期の時間ならびに鼓動周波数について行われた。
有効物質は１５分ごとにかん流液中に蓄積的に投与され
た。
表面と、心臓後側の弁のレベル高さとに装着された２個
の銀電極により行われた。測定はＰＱ期、ＱＴ期および
ＱＲＳ期の時間ならびに鼓動周波数について行われた。
有効物質は１５分ごとにかん流液中に蓄積的に投与され
た。
【０１４４】 表１ Ｄ−Ｓｏｔａｌｏｌに対比した本発明置換Ｎ−フェニルピペリジン （Ｉ）のＱＴ期延長効果 実施例 ＥＤ 20％（μｍｏｌ／ｌ） ２ ０．４２ ３ ０．０３１ １０ ０．９６ １１ １．１ １２ ０．２１ Ｄ−Ｓｏｔａｌｏｌ １６．０ （Ｃ）シグマ受容体との結合 使用された結合試料（［３Ｈ］−ジトリルグアニジンに
よる結合）は、ハロペリドールに対し高い親和性を示す
が、フェシクリジンおよびオポイデンに対してはほとん
ど親和性のない、いわゆる「ハロペリドール感応性シグ
マ受容体」によった。
よる結合）は、ハロペリドールに対し高い親和性を示す
が、フェシクリジンおよびオポイデンに対してはほとん
ど親和性のない、いわゆる「ハロペリドール感応性シグ
マ受容体」によった。
【０１４５】対照物質としては、この結合位の選択的結
合子である１，３−ジ−ｏ−トリイル−グワニジン（Ｄ
ＴＧ）を使用した。
合子である１，３−ジ−ｏ−トリイル−グワニジン（Ｄ
ＴＧ）を使用した。
【０１４６】方法 （α）膜作製 ラットの大脳を１０倍容量の均質化緩衝液（５０ミリモ
ルのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、０．
１ミリモルのエチレンジアミンテトラアセテート、ｐＨ
７．７）に投入し、ポリトロンホモジェナイザーにより
均質化した。４００００ｒｐｍで１５分間遠心分離処理
した後、得られたペレットを再分散させ、分散液をあら
ためて４００００ｒｐｍで１５分間遠心処理した。これ
により得られたペレットを５倍容量の均質化緩衝液に再
付箋酸させ、あらためて使用するまで液体窒素で凍結貯
蔵した。
ルのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、０．
１ミリモルのエチレンジアミンテトラアセテート、ｐＨ
７．７）に投入し、ポリトロンホモジェナイザーにより
均質化した。４００００ｒｐｍで１５分間遠心分離処理
した後、得られたペレットを再分散させ、分散液をあら
ためて４００００ｒｐｍで１５分間遠心処理した。これ
により得られたペレットを５倍容量の均質化緩衝液に再
付箋酸させ、あらためて使用するまで液体窒素で凍結貯
蔵した。
【０１４７】（β）シグマ結合試験 被験物質と上記膜（０．３ｍｇプロテイン）を０．３ミ
リリットルの定温緩衝液（同上）中で３７℃において４
５分間培養した。１００００００ｄｐｍの［３Ｈ］−ジ
トルイルグワニジン（５４．５Ｃｉ／ミリモル）を添加
後、さらに１時間恒温保持した。膜をＧＦ／Ｂフィルタ
で濾過し、３７℃の洗浄緩衝液（５ミリモルのトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタンおよび０．１ミリ
モルのエチレンジアミンテトラアセテート、ｐＨ７．
４）で洗浄した。フィルタ残存放射能を液体シンチレー
ションカウンタで測定した。結合データを反覆適合プロ
グラムで解析した。
リリットルの定温緩衝液（同上）中で３７℃において４
５分間培養した。１００００００ｄｐｍの［３Ｈ］−ジ
トルイルグワニジン（５４．５Ｃｉ／ミリモル）を添加
後、さらに１時間恒温保持した。膜をＧＦ／Ｂフィルタ
で濾過し、３７℃の洗浄緩衝液（５ミリモルのトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタンおよび０．１ミリ
モルのエチレンジアミンテトラアセテート、ｐＨ７．
４）で洗浄した。フィルタ残存放射能を液体シンチレー
ションカウンタで測定した。結合データを反覆適合プロ
グラムで解析した。
【０１４８】置換Ｎ−フェニルピペリジン（Ｉ）の残存
放射能Ｋｉを下表２に掲記する。
放射能Ｋｉを下表２に掲記する。
【０１４９】 表 ２ ［3Ｈ］−ジトリルグアニジン−結合位の残存放射能Ｋｉ 実施例 Ｋｉ(ｎＭ） ２ １１ ８ ２．８ １１ ２．０ ＤＴＧ ２９．１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:00 9165−4Ｃ 217:00） 6701−4Ｃ (72)発明者 ベルトホルト、ベール ドイツ連邦共和国、6700、ルートヴイヒス ハーフエン、グレーフエナウシユトラー セ、６−８ (72)発明者 ミヒヤエル、キルヒエンガスト ドイツ連邦共和国、6800、マンハイム、 １、イフラントシユトラーセ、16
Claims (1)
- 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ） 【化１】 で表わされ、Ｒ1 が水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
Ｃ1−Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シカルボニル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノ、ア
ミノカルボニル、テトラジニル−５、Ｒ4 −Ｏ−、Ｒ4
−Ｏ−ＣＨ2 −、Ｒ4 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ4−ＣＯ−、Ｒ4
−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ4 −ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ4 −ＳＯ2
−ＮＨ−を、Ｒ2 が水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル、Ｒ4 −Ｏ−を、Ｒ3 が以下の基 【化２】 を、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｒ2 のいずれかの基を
持っていてもよいフェニルを、Ｒ5 、Ｒ6 が水素、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、Ｒ2のいずれかの基を持っていてもよ
いフェニルを、Ｒ7 がＲ1 のいずれかの基を、ｎが０も
しくは１を、ｍが１もしくは２をそれぞれ意味するが、
ｎが１である場合にはＲ3 は 【化３】 のみを意味することを特徴とする置換Ｎ−フェニルピペ
リジン、光学的異性体の場合にはこの光学的異性体なら
びに生理学的に認容性の酸付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108184 | 1991-03-14 | ||
| DE4117904.8 | 1991-05-31 | ||
| DE4117904A DE4117904A1 (de) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Substituierte n-phenylpiperidine |
| DE4108184.6 | 1991-05-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578316A true JPH0578316A (ja) | 1993-03-30 |
| JP3058746B2 JP3058746B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=25901832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4055006A Expired - Lifetime JP3058746B2 (ja) | 1991-03-14 | 1992-03-13 | 置換ｎ−フェニルピペリジン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0503411B1 (ja) |
| JP (1) | JP3058746B2 (ja) |
| AT (1) | ATE130851T1 (ja) |
| CA (1) | CA2063030C (ja) |
| DE (1) | DE59204456D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005028438A1 (ja) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| JP2005526766A (ja) * | 2002-03-13 | 2005-09-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体 |
| JP2011162495A (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-25 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| EP0982026B1 (en) * | 1998-08-18 | 2006-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers |
| US6184236B1 (en) | 1998-08-18 | 2001-02-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating a neurodegenerative disease by administering an aryl-cyclohexylamine derivative |
| AR047759A1 (es) * | 2003-09-26 | 2006-02-22 | Vertex Pharma | Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010081851A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Genoscience Pharma | Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2014140671A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Institut De Recherche Pour Le Developpement | New arylaminoalcohol derivatives with antiplasmodial activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE749887C (de) * | 1941-10-02 | 1944-12-20 | Verfahren zur Darstellung von substituierten 4-Aminopiperidinen | |
| DK78744C (da) * | 1949-07-20 | 1955-01-17 | Knoll Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(N-fenyl-N-benzyl)-amino-1-alkylpiperidiner eller deres i de aromatiske rester substituerede derivater. |
| GB1077173A (en) * | 1965-03-19 | 1967-07-26 | American Cyanamid Co | Substituted alkylene piperidines and methods of preparation thereof |
| NL6703315A (ja) * | 1966-03-22 | 1967-09-25 | ||
| DE3373466D1 (de) * | 1982-06-10 | 1987-10-15 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Amine derivatives |
| US4902800A (en) * | 1988-08-17 | 1990-02-20 | American Home Products Corporation | 1-Substituted-4-pyrrolidinopiperidines as inhibitors of interleukin 1 |
| DE4032766A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
-
1992
- 1992-02-29 AT AT92103514T patent/ATE130851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-29 EP EP92103514A patent/EP0503411B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-29 DE DE59204456T patent/DE59204456D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-13 CA CA002063030A patent/CA2063030C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-13 JP JP4055006A patent/JP3058746B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP4674045B2 (ja) * | 2002-03-13 | 2011-04-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体 |
| WO2005028438A1 (ja) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| JP2011162495A (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-25 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE59204456D1 (de) | 1996-01-11 |
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| CA2063030A1 (en) | 1992-09-15 |
| JP3058746B2 (ja) | 2000-07-04 |
| CA2063030C (en) | 2002-03-26 |
| EP0503411A1 (de) | 1992-09-16 |
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