JP2002524446A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JP2002524446A JP2000568826A JP2000568826A JP2002524446A JP 2002524446 A JP2002524446 A JP 2002524446A JP 2000568826 A JP2000568826 A JP 2000568826A JP 2000568826 A JP2000568826 A JP 2000568826A JP 2002524446 A JP2002524446 A JP 2002524446A
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ether
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ホフマン，トルシュテン
レーヴァー，シュテファン
ヴィッヒマン，ユルゲン
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）〔ここで、Ｒ1はテトラヒドロナフチル；又は−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5−Ｒ4〔ここで、ｎは０〜４であり、かつＲ4はＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシである〕；又は場合により低級アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12シクロアルキルであり；Ｒ2はＨ、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ又は低級アルキルであり；Ｒ3は場合によりＯＨ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキル又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5〔ここで、ｎは０〜３である〕で置換されている、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル又はフェニルである〕の化合物及び薬学的に許容されるそれらの酸付加塩に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的及び生理学的障害、例えば不安及びストレス障害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆及びＡＩＤＳ痴呆症候群のようなその他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病、てんかん及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及びそれらの乱用／渇望の減少、水分バランスの調節、Ｎａ+排泄、動脈血圧障害、並びに肥満のような代謝障害の処置に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化４】
【０００３】 〔ここで、 Ｒ1は、テトラヒドロナフチル； 又は、−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5−Ｒ4〔ここで、ｎは０〜４であり、かつＲ4はＨ
、低級アルキルもしくは低級アルコキシである〕； 又は場合により低級アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12シクロアルキルであ
り； Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ又は低級アルキル
であり； Ｒ3は、場合によりＯＨ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ
、低級アルキルもしくは−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5〔ここで、ｎは０〜３である
〕で置換されている、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル又はフェニルである〕 の新規な化合物及び薬学的に許容されるそれらの酸付加塩に関する。
【０００４】 式Ｉの化合物及びそれらの塩は、有用な治療的特性を特徴とする。驚くべきこ
とに、本発明の化合物は、ＯＦＱ受容体のアゴニスト／アンタゴニストであるこ
とが見出された。従って、それらは、記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的
及び生理学的障害の処置、特に（これらに限定されないが）不安及びストレス障
害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆及びＡＩＤＳ痴呆症候群のような
その他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病、てんかん及び痙攣、急性及び／
又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及びそれらの乱用／渇望の減少、水分
バランスの調節、Ｎａ+排泄及び動脈血圧障害、並びに肥満のような代謝障害の
症状の改善において有用であろう。
【０００５】 １７アミノ酸長のペプチド（Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｆ−Ｔ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｓ−Ａ−
Ｒ−Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｎ−Ｑ）であるオーファニン（Orphanin）ＦＱ（ＯＦＱ）は、
ラット脳から単離されており、脳組織に高濃度で見出されるＧタンパク質共役受
容体（ＯＦＱ−Ｒ）の天然のリガンドである。
【０００６】 ＯＦＱは、in vitro及びin vivoの両方で、ＯＦＱ−Ｒにおけるアゴニスト活
性を示す。
【０００７】 Julius（Nature 377, 476,〔1995〕）は、ＯＦＱの発見について論じ、このペ
プチドが、オピオイド受容体の確立された内因性リガンドであるダイノルフィン
Ａと最も大きい配列類似性を有していることを記している。ＯＦＱは、培養ＣＨ
Ｏ（ＬＣ１３２＋）細胞におけるアデニル酸シクラーゼを阻害し、マウスへ脳室
内投与された場合、痛覚過敏を誘導する。この結果のパターンは、このヘプタデ
カペプチドがＬＣ１３２受容体の内因性アゴニストであり、前侵害受容特性（pr
o-nociceptive properties）を有していると考えられることを示している。ＯＦ
Ｑは、マウスに脳室内注射された場合、運動活性を減速させ、痛覚過敏を誘導す
ることが記載されており、ＯＦＱは侵害受容及び運動行動を調整するための脳内
神経伝達物質として機能する可能性があると結論づけられている。
【０００８】 好ましい化合物は、例えば、Ｒ1が場合により低級アルキルで置換されている
Ｃ5−Ｃ12シクロアルキルである式Ｉの化合物であり、例えば以下の化合物であ
る。 （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）ピ
ペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）； １−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：
１）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェニル）
ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（cis−及びtra
ns−４−イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１
）； ２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル）−フェノール塩酸塩（１：１
）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）； １−シクロデシル−４−シクロヘキシル−ピペリジン塩酸塩（１：１）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシル
−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）； １−シクロデシル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（１：１）； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−イソプロピル−フェニル）
−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）；並びに （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）ピ
ペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）。
【０００９】 本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物そのもの及び薬学的に許容されるそれら
の付加塩、ラセミ混合物及びそれらの対応する鏡像異性体、前記化合物の調製、
それらを含有する医薬及びそれらの製造、並びに疾病、特に先に言及した種類の
疾病及び障害の調節又は予防における前記化合物の使用である。
【００１０】 本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題とする用語が単独
で出現するか、又は組み合わされて出現するかに関わらず、適用される。
【００１１】 本明細書において使用されるように、「低級アルキル」なる用語は、１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状のアルキル基、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル
を意味する。
【００１２】 式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、当分野において既知の方
法により、例えば、式II
【００１３】
【化５】
【００１４】 の化合物を式IV
【００１５】
【化６】
【００１６】 の化合物で還元的にアミノ化することを特徴とする下記の方法により調製されう
る〔ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同様である〕。
【００１７】 アミノ化は、中間生成物としてイミンが形成され、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（sodium cyanoborohydride）、分子水素（molecular hydrogen）又はニッケ
ルのような還元剤の存在下でそれが還元を受けるという、２段階で起こる。
【００１８】 アミノ化剤IIは、既知の方法により、例えば式IIIの化合物から水素化反応に
より調製されうる。
【００１９】
【化７】
【００２０】 〔ここで、Ｒ2及びＲ3は前記と同様であり、Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5で置換さ
れたシクロアルキル又はフェニルである場合には、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5基の離脱が
反応中に起こる〕
【００２１】 反応は、水素、及びパラジウム担持活性炭のような適当な水素化触媒の存在下
で起こる。
【００２２】 Ｒ2が水素であり、かつ／又はＲ3がヒドロキシ又はハロゲンで置換された、シ
クロアルキル又はフェニルである式Ｉの化合物は、それらを、例えば無水テトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中で、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケ
ニル、ハロゲン化フェニルアルキル又は低級アルコールと反応させることにより
、Ｒ2が低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ又は低級アルキルであり、かつ
／又はＲ3が低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキル又は−Ｏ−
（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5で置換された、シクロアルキル又はフェニルである式Ｉの化
合物へと変換されうる。
【００２３】 式IIIの化合物は、文献記載の手法により入手されうる（例えば、Juan C. Jea
n and Lawrence D. Wise, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1317-1319）。
【００２４】 所望であれば、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸付加塩へと変換されう
る。塩の形成は、それ自体既知であり、当業者に周知の方法を用いて、室温にお
いて実施される。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩が、考慮される。塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が、そのような塩の
例である。
【００２５】 前述のように、式Ｉの化合物及び薬学的に使用可能なそれらの付加塩は、有用
な薬力学的特性を有する。本発明の化合物は、ＯＦＱ受容体のアゴニスト／アン
タゴニストであり、記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的及び生理学的障害
、例えば不安、ストレス障害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆及びＡ
ＩＤＳ痴呆症候群のようなその他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病、てん
かん及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及びそれら
の乱用／渇望の減少、水分バランスの調節、Ｎａ+排泄、動脈血圧の障害、並び
に肥満のような代謝障害の動物モデルにおいて効果を有することが見出された。
【００２６】 本化合物は、下記の試験により試験した。
【００２７】 ＯＦＱ−Ｒ結合アッセイの方法 細胞培養 懸濁増殖に適合させたＨＥＫ−２９３細胞（２９３ｓ）を、ＨＬ培地＋２％Ｆ
ＢＳで培養した。リポフェクチン（Life Technologies, Bethesda, MD, USA）を
使用して、発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, SanDiego, CA, USA）にクロ
ーニングされたラットＯＦＱ受容体ｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）（FEBS Lett.347, 2
84-288, 1994）で、細胞をトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞
をハイグロマイシン（１０００U/ml）（Calbiochem, SanDiego, CA, USA）の存
在下で選択した。〔3Ｈ〕−ＯＦＱ（Amersham PLC, Buckinghamshire, England
）の結合により、耐性細胞のプールをＯＦＱ−Ｒ発現について試験した。これら
の細胞（２９３ｓ−ＣＦＱ−Ｒ）を、大規模培養及び膜調製のため増幅した。
【００２８】 膜調製 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水（
ＰＢＳ）で３回洗浄した後、緩衝液Ａ（５０mMトリスＨＣｌ、pH７．８、５mM
ＭｇＣｌ2、１mM ＥＧＴＡ）に再懸濁させ、組織ホモジナイザーで破壊した（３
０秒、設定４、Ｐｔ２０、Kinematica, Kriens-Lucern, Switzerland）。４℃、
４９，０００×ｇでの遠心分離により、全膜画分を得た。この操作を２回繰り返
し、ペレットを緩衝液Ａに再懸濁させた。アリコートを−７０℃で保存し、製造
業者の推奨に従いＢＣＡ（登録商標）プロテイン・アッセイ・リージェント（Pr
otein Assay Reagent）（Pierce, Rockford, IL）を使用してタンパク質濃度を
決定した。
【００２９】 結合アッセイ 室温で１時間、０．５mlの緩衝液Ａ＋０．１％ＢＳＡ及び０．０１％バシトラ
シン（Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany）の最終アッセイ容量で、７７
μgの膜タンパク質を用いて、〔3Ｈ〕−ＯＦＱ競合実験を実施した。非特異的結
合を決定するため、５０nMの未標識ＯＦＱを使用した。０．３％ポリエチレンイ
ミン（Sigma, St.Louis, MO, USA）及び０．１％ＢＳＡ（Sigma）で１時間、前
処理されたワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃフィルター（Unifilter-96, Canberr
a Packard S.A., Zurich, Switzerland）での濾過により、アッセイを停止させ
た。１mlの氷冷５０mMトリスＨＣｌ（pH７．５）で、フィルターを６回洗浄した
。４０μlのマイクロシント（Microscint）４０（Canberra Packard）の添加後
、パッカード・トップカウント（Packard Top-Count）マイクロプレート・シン
チレーション・カウンターで、保持された放射活性を計数した。化合物の効果を
、少なくとも６種の濃度を三重に使用して決定し、２回決定した。曲線フィッテ
ィングにより、ＩＣ50値を決定し、Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol.,
22, 3099, 1973の方法により、これらの値をKi値へ変換した。
【００３０】 pKiとして与えられるＯＦＱ受容体に対する親和性は、６．０から８．０まで
の範囲内であり、例えば、下記の化合物のpKiは以下の通りであった。
【００３１】
【表１】
【００３２】 ４ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル
）ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ３６ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） １９ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（cis−及
びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩酸
塩（１：１）の混合物
【００３３】 式Ｉの化合物及び薬学的に使用可能なそれらの酸付加塩は、例えば医薬製剤の
形態で、医薬として使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、
糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形
態で、経口投与されうる。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で直腸を介して、
又は例えば注射用液剤の形態で非経口的に行うことができる。
【００３４】 式Ｉの化合物及び薬学的に使用可能なそれらの酸付加塩は、錠剤、コーティン
グ錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルの製造のため、薬学的に不活性な無機又は有
機の賦形剤と共に加工されうる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク
、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの
ためのそのような賦形剤として使用されうる。
【００３５】 軟ゼラチンカプセルのための適当な賦形剤は、例えば植物油、ロウ、油脂、半
固体及び液体のポリオール等である。
【００３６】 液剤及びシロップ剤の製造のための適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール
、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００３７】 注射用液剤のための適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、
グリセロール、植物油等である。
【００３８】 坐剤のための適当な賦形剤は、例えば、天然油もしくは硬化油、ロウ、油脂、
半液体又は液体のポリオール等である。
【００３９】 さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、
着色料、香料、浸透圧の改変のための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を
含有していてもよい。それらは、さらに他の治療的に有用な物質を含有していて
もよい。
【００４０】 用量は、広範囲の限度内で変動することができ、当然、各々の特定の例におい
て個々の要件と適合させられよう。一般に、経口投与の場合、１人当たり約１０
〜１０００mgの一般式Ｉの化合物の１日用量が適当であろうが、必要があると考
えられる場合には、前記上限を越えることも可能である。
【００４１】 以下の実施例は、本発明を例示するものであり、決して本発明を制限するため
のものではない。
【００４２】 実施例１ ２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル）−フェノール塩酸塩（１：
１） ａ）１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン 標記化合物を、２−ブロモアニソールの代わりに２−ベンジルオキシブロモベ
ンゼンを出発材料として、２段階で、文献記載の手法に従い（Juan C. Jean and
Lawrence D. Wise, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1317-1319）、匹敵する
収率で調製した。生成物は薄茶色の油状物質として得られた。 MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
【００４３】 ｂ）２−ピペリジン−４−イル−フェノール ３７．６ｇ（０．１０５mol）の１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシ−
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを３８０mlのメタノール
に含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭７．０ｇを添加した。反応混合物を
、理論量の水素が取り込まれるまで（約２０時間）、水素化（室温、５バール）
した。触媒を濾過にて除去し、各５０mlのメタノールで３回洗浄した。濾液を真
空蒸発させ、フラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、薄茶色の泡
状物質として１４．８ｇ（８０％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 177 (M+, 100).
【００４４】 ｃ）２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル）−フェノール １．０ｇ（５．６４mmol）の２−ピペリジン−４−イル−フェノールを８７０
mg（５．６４mmol）のシクロデカノンに含む懸濁液へ、８．０ｇ（２８mmol）の
オルトチタン酸テトライソプロピルを添加した。室温で４日間攪拌した後、粘性
の油状物質が得られた。２５０mg（３．９５mmol）のシアノホウ水素化ナトリウ
ムを４mlのエタノールに含む溶液を、３〜４分かけて滴下により添加した。室温
で２時間攪拌を継続し、１０mlの２．５Mアンモニアを含むエタノールを添加し
た。沈殿物を濾過にて除去し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュ−クロ
マトグラフィにより精製したところ、薄黄色の泡状物質として１．３７ｇ（７７
％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 316 (M+H+, 100).
【００４５】 ｄ）２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル）−フェノール塩酸塩（
１：１） １００mg（０．３２mmol）の２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル
）−フェノールを２０mlのエーテルに含む溶液へ、１mlの２．３N塩酸を含むエ
ーテルを添加した。３０分間攪拌した後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去
し、残渣を１０mlのエーテルに再懸濁させた。沈殿物の濾過及びエーテルによる
洗浄により、白色の粉末として１０１mg（９１％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 316 (M+H+, 100).
【００４６】 実施例２ １−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１
：１） ０℃において、１００mg（０．３２mmol）の２−（１−シクロデシル−ピペリ
ジン−４−イル）−フェノール（実施例１ｃ）を１mlの無水テトラヒドロフラン
に含む溶液へ、７６mg（０．３８mmol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）
アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、５５mg（０．３８mmol）の
ヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合
物を一夜かけて室温に戻した。
【００４７】 溶媒を除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、
７４mgの油状物質が得られた。アミンを５mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．
３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エー
テルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として４２mg（３６％）の
標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 330 (M+H+, 100).
【００４８】 実施例３ ４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシル−ピペリジン塩酸塩
（１：１） ０℃において、２００mg（０．６４mmol）の２−（１−シクロデシル−ピペリ
ジン−４−イル）−フェノール（実施例１ｃ）を２mlの無水テトラヒドロフラン
に含む溶液へ、１５２mg（０．７６mmol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル
）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、９２mg（０．７６mmol）
の臭化アリルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合
物を一夜かけて室温に戻した。
【００４９】 溶媒を除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、
１６４mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの
２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、
エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として１３８mg（５５
％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
【００５０】 実施例４ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）
−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） 標記化合物を、２−ブロモアニソールの代わりに２−ベンジルオキシブロモベ
ンゼンを出発材料として、３段階で、文献記載の手法に従い（Juan C. Jean and
Lawrence D. Wise, J. Heterocyclic Chem.1987, 24, 1317-1319）、匹敵する
収率で調製した。生成物は白色の結晶として得られた。 MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
【００５１】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
３−オール塩酸塩（１：１） ４６．５ｇ（０．１１mol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２
−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を１
１００mlのメタノールに含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭８．５ｇを添
加した。反応混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで（約２０時間）、水素
化（室温、５バール）した。触媒を濾過にて除去し、各１００mlのメタノールで
３回洗浄した。濾液を真空で蒸発乾燥させたところ、白色の粉末として２１．０
ｇ（９９％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 193 (M+, 78), 164 (58), 44 (100).
【００５２】 ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
３−オール ３．１７ｇ（１．３８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−
フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を３０mlのメタノールに
含む溶液へ、１．５ｇの炭酸ナトリウムを添加した。室温で１時間攪拌した後、
ナトリウム塩を濾過にて除去し、１０mlのエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し
、エタノールで希釈し、再び濾過した。濾液を蒸発させたところ、白色の固体と
して２．７ｇ（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 194 (M+H+, 100).
【００５３】 ｄ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール ５２０mg（２．６９mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オールを３８０mg（１．５５mmol）のシクロノナノ
ンに含む懸濁液へ、３．８０ｇ（１３mmol）のオルトチタン酸テトライソプロピ
ルを添加した。室温で２日間攪拌した後、粘性の油状物質が得られた。１２０mg
（１．９mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１mlのエーテルに含む溶液を３
〜４分かけて滴下により添加した。室温で６時間攪拌を継続し、２mlの２．５M
アンモニアを含むエタノールを添加した。沈殿物を濾過にて除去し、濾液を蒸発
させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、薄黄色の
泡状物質として４３５mg（５１％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
【００５４】 ｅ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） １００mg（０．３２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１０mlのエーテルに含
む溶液へ、１mlの２．３N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後
、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を１０mlのエーテルに再懸濁さ
せた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の粉末として９８mg（
８８％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
【００５５】 実施例５ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ０℃において、１１０mg（０．３５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロ
ノニル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例
４ｄ）を１mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、８５mg（０．４２mmol）
のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪
拌を継続し、５９mg（０．４２mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分
間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００５６】 溶媒を除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、
７４mgの油状物質が得られた。アミンを５mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．
３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エー
テルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として７０mg（５４％）の
標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
【００５７】 実施例６ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）
−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ２．５０ｇ（１２．９mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−
フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例４ｃ）を２．００ｇ（１２．９mm
ol）のシクロデカノンに含む懸濁液へ、４．５８ｇ（１６．１mmol）のオルトチ
タン酸テトライソプロピルを添加した。室温で一夜攪拌した後、粘性の油状物質
が得られた。５７０mg（９mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１０mlのエタ
ノールに含む溶液を、１分かけて滴下により添加した。室温で一夜攪拌を継続し
、５０mlの１N塩酸溶液を添加した。３０分後、沈殿物を濾過にて除去し、１N塩
酸溶液で洗浄したところ、薄褐色の泡状物質として２．８１ｇ（５９％）の標記
化合物が得られた。 MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
【００５８】 実施例７ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−エトキシ−フェニル）−
ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール ５７０mg（１．５５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）（実施
例６）を２０mlのエタノールに含む溶液へ、１．５ｇの炭酸ナトリウムを添加し
た。室温で１時間攪拌した後、ナトリウム塩を濾過にて除去し、１０mlのエタノ
ールで洗浄した。濾液を蒸発乾燥させたところ、白色の固体として５１０mg（定
量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
【００５９】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−エトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール ０℃において、２０４mg（０．６２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロ
デシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１mlの
無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、１４７mg（０．７４mmol）のカリウム・
ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、
７４mg（０．６８mmol）の臭化エチルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、
氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００６０】 溶媒を除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、
無色の油状物質として５１mg（２３％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
【００６１】 ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−エトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ７mg（０．０２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−
エトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１mlのエーテルに含む溶液へ
、０．２mlの２．５N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後、過
剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を２mlのエーテルに再懸濁させた。
沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の結晶として７mg（定量的）
の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
【００６２】 実施例８ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−３−エトキシ−４−（２−エトキシ
−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−３−エトキシ−４−（２−エト
キシ−フェニル）−ピペリジン 標記化合物は、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−エトキシ
−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例７ｂ）の単離及び精製の際に、
副生成物として得られた。フラッシュ−クロマトグラフィにより、薄褐色の油状
物質として９３mg（３８mg）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
【００６３】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−３−エトキシ−４−（２−エト
キシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） １０mg（０．０２５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−３−エ
トキシ−４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペリジンを１mlのエーテルに含む
溶液へ、０．２mlの２．５N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した
後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を２mlのエーテルに再懸濁さ
せた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の結晶として１０mg（
定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
【００６４】 実施例９ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシ
ル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロ
デシル−ピペリジン−３−オール ６４５mg（１．９６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例７ａ）を６mlの
無水アセトンに含む溶液へ、２９８mg（２．１５mmol）の炭酸カリウム及び２６
０mg（２．１５mmol）の臭化アリルを添加した。６０℃で一夜攪拌した後、各１
０mlの酢酸エチルで３回生成物を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製し
たところ、白色の粉末として５５７mg（７６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 372 (M+H+, 100).
【００６５】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロ
デシル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） １３３mg（０．３６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−
フェニル）−１−シクロデシル−ピペリジン−３−オールを２．５mlのテトラヒ
ドロフランに含む溶液へ、２mlの２．５N塩酸を含むエーテルを添加した。３０
分間攪拌した後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を１０mlのエー
テルに再懸濁させた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の結晶
として１００mg（６８％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 372 (M+H+, 100).
【００６６】 実施例１０ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシ
ル−３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１：１） ０℃において、１３３mg（０．３６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−
アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシル−ピペリジン−３−オール（実施
例９ａ）を１．５mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ８５mg（０．４３mm
ol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時
間攪拌を継続し、６１mg（０．４３mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３
０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００６７】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、７７mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶
解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾
過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として
６７mg（４４％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 386 (M+H+, 100).
【００６８】 実施例１１ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−３−メトキシ−４−（２−プロポキ
シ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ３０mg（０．０７mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フ
ェニル）−１−シクロデシル−３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１：１）（実
施例１０）を１．５mlのメタノールに含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭
１０mgを添加した。反応混合物を、一夜水素化（室温、１バール）した。触媒を
濾過にて除去し、各１mlのメタノールで３回洗浄した。濾液を真空で蒸発させた
ところ、白色の粉末として２３mg（７７％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
【００６９】 実施例１２ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロデ
シル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ７２１mg（１．９６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）（実施
例６）を３mlの無水ジメチルホルムアミドに含む溶液へ、８１０mg（５．８８mm
ol）の炭酸カリウム及び３７０mg（２．１６mmol）の臭化ベンジルを添加した。
６０℃で一夜攪拌した後、各１０mlの酢酸エチルで３回生成物を抽出し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−
クロマトグラフィにより精製したところ、９０mgの薄黄色の固体が得られた。ア
ミンを１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下
により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ
たところ、白色の粉末として６３mg（７％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 422 (M+H+, 100).
【００７０】 実施例１３ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロウンデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロウンデシル−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール ３００mg（１．５５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例４ｃ）を２６０mg（１．５５mmol）
のシクロウンデカノンに含む懸濁液へ、２．２０ｇ（７．８mmol）のオルトチタ
ン酸テトライソプロピルを添加した。室温で６日間攪拌した後、粘性の油状物質
が得られた。７０mg（１．１mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１mlのエタ
ノールに含む溶液を、３〜４分かけて滴下により添加した。室温で６時間攪拌を
継続し、２mlの２．５Mアンモニアを含むエタノールを添加した。沈殿物を濾過
にて除去し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精
製したところ、薄黄色の泡状物質として１３８mg（２６％）の標記化合物が得ら
れた。 MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
【００７１】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロウンデシル−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ７mg（０．０２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロウンデシル−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１mlのエーテルに含む
溶液へ、０．２mlの２．３N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した
後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再懸濁さ
せた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の粉末として７mg（定
量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
【００７２】 実施例１４ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロウンデシル−４−（２−メトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ０℃において、１１０mg（０．３１mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロ
ウンデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実
施例１３ａ）を１mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、６５mg（０．３４
mmol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１
時間攪拌を継続し、４８mg（０．３４mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で
３０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００７３】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、７０mgの油状物質が得られた。アミンを５mlのエーテルに溶解
させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過
にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として６
５mg（５５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
【００７４】 実施例１５ （３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
〕−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）の混合物 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル〕−ピペリジン−３−オールの混合物 ３００mg（１．５５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例４ｃ）と２３０mg（１．５５mmol）
のβ−テトラロンの混合物へ、２．２０ｇ（７．８mmol）のオルトチタン酸テト
ライソプロピルを添加した。室温で５日間攪拌した後、粘性の油状物質が得られ
た。７０mg（１．１mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１mlのエタノールに
含む溶液を、３〜４分かけて滴下により添加した。室温で６時間攪拌を継続し、
２mlの２．５Mアンモニアを含むエタノールを添加した。沈殿物を濾過にて除去
し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したと
ころ、薄褐色の泡状物質として１００mg（２０％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
【００７５】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル〕−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）の混合物 ７mg（０．０２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル〕−ピペリジン−３−オールの混合物を１mlのエーテル
に含む溶液へ、０．２mlの２．３N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪
拌した後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再
懸濁させた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の粉末として７
mg（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
【００７６】 実施例１６ （３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−メトキシ−フェニル
）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕
−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）の混合物 ０℃において、７８mg（０．２４mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，
４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−ピペリジン−３−オールの混合物
（実施例１５ａ）を０．８mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、５５mg（
０．２７mmol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この
温度で１時間攪拌を継続し、３８mg（０．２７mmol）のヨウ化メチルを添加した
。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻
した。
【００７７】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、３８mgの泡状物質が得られた。アミンを３mlのエーテルに溶解
させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過
にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、薄褐色の粉末として
４０mg（４４％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
【００７８】 実施例１７ （３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル
〕−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）の混合物 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−
イル〕−ピペリジン−３−オールの混合物 ３００mg（１．５５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例４ｃ）と２３０mg（１．５５mmol）
のα−テトラロンの混合物へ、２．２０ｇ（７．８mmol）のオルトチタン酸テト
ライソプロピルを添加した。室温で５日間攪拌した後、粘性の油状物質が得られ
た。７０mg（１．１mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１mlのエタノールに
含む溶液を、３〜４分かけて滴下により添加した。室温で６時間攪拌を継続し、
２mlの２．５Mアンモニアを含むエタノールを添加した。沈殿物を濾過にて除去
し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したと
ころ、薄褐色の泡状物質として２９mg（６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
【００７９】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−
イル〕−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）の混合物 ４mg（０．０１mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（
２−ヒドロキシ−フェニル）−１−〔（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル〕−ピペリジン−３−オールの混合物を１mlのエーテル
に含む溶液へ、０．２mlの２．３N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪
拌した後、過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再
懸濁させた。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の粉末として４
mg（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
【００８０】 実施例１８ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（cis−及びt
rans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（
１：１）の混合物 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（cis−
及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オールの
混合物 ２．５０ｇ（１２．９mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−
フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例４ｃ）を１．８８ｇ（１２．９mm
ol）の４−イソプロピルシクロヘキサノンに含む懸濁液へ、９．１６ｇ（３２．
２mmol）のオルトチタン酸テトライソプロピルを添加した。室温で一夜攪拌した
後、粘性の油状物質が得られた。５７０mg（９mmol）のシアノホウ水素化ナトリ
ウムを１０mlのエタノールに含む溶液を、１分かけて滴下により添加した。室温
で一夜攪拌を継続し、５０mlの１N塩酸溶液を添加した。３０分後、沈殿物を濾
過にて除去し、濾液を１N塩酸溶液で洗浄したところ、１．５１ｇの白色の固体
が得られた。母液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を最初の沈殿物と合わせた
。フラッシュ−クロマトグラフィによる精製により、白色の固体として１．９０
ｇ（４６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
【００８１】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（cis−
及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩
酸塩（１：１）の混合物 １０mg（０．０３mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリ
ジン−３−オールの混合物を１mlのエーテルに含む溶液へ、０．２mlの２．５N
塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後、過剰の塩酸及びエーテル
を真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再懸濁させた。沈殿物の濾過及びエー
テルによる洗浄により、白色の粉末として１０mg（定量的）の標記化合物が得ら
れた。 MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
【００８２】 実施例１９ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（cis−及びtra
ns−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１
：１）の混合物 ０℃において、７５mg（０．２４mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒ
ドロキシ−フェニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−ピペリジン−３−オールの混合物（実施例１８ａ）を１mlの無水テトラ
ヒドロフランに含む溶液へ、１０３mg（０．５２mmol）のカリウム・ビス（トリ
メチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、７０mg（０
．４９mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴を除
去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００８３】 溶媒を除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、
７mgの油状物質が得られた。アミンを１mlのエーテルに溶解させ、０．２mlの２
．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エ
ーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として７mg（８％）の標
記化合物が得られた。 MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
【００８４】 実施例２０ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−（cis−及
びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩酸
塩（１：１）の混合物 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−（cis
−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール
の混合物 ７００mg（２．２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリ
ジン−３−オールの混合物（実施例１８ａ）を３mlの無水ジメチルホルムアミド
に含む溶液へ、６１０mg（４．４mmol）の炭酸カリウム及び３２０mg（２．６４
mmol）の臭化アリルを添加した。６０℃で一夜攪拌した後、溶媒を除去し、残渣
をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、無色の泡状物質として
１２５mg（１６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 358 (M+H+, 100).
【００８５】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−（cis
−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール
塩酸塩（１：１）の混合物 ５mg（０．０１４mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フ
ェニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−３−オールの混合物を１mlのエーテルに含む溶液へ、０．２mlの２．３
N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後、過剰の塩酸及びエーテ
ルを真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再懸濁させた。沈殿物の濾過及びエ
ーテルによる洗浄により、白色の粉末として５mg（定量的）の標記化合物が得ら
れた。 MS m/e (%): 358 (M+H+, 100).
【００８６】 実施例２１ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−（cis−及
びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ピペリジン塩
酸塩（１：１）の混合物 ０℃において、５０mg（０．１４mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ア
リルオキシ−フェニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−ピペリジン−３−オールの混合物（実施例２０ａ）を０．５mlの無水
テトラヒドロフランに含む溶液へ、３３mg（０．１７mmol）のカリウム・ビス（
トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、２４mg
（０．１７mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴
を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００８７】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、３０mgの油状物質が得られた。アミンを２mlのエーテルに溶解
させ、０．５mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を
濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末とし
て３２mg（５６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 372 (M+H+, 100).
【００８８】 実施例２２ （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（cis−
及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール塩
酸塩（１：１）の混合物 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（ci
s−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール
の混合物 ３９７mg（１．２５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−３−オールの混合物（実施例１８ａ）を３mlの無水ジメチルホルムアミ
ドに含む溶液へ、９１２mg（６．６mmol）の炭酸カリウム及び４５０mg（２．６
４mmol）の臭化ベンジルを添加した。６０℃で一夜攪拌した後、溶媒を除去し、
残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、無色の泡状物質と
して２２８mg（４５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 408 (M+H+, 100).
【００８９】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（ci
s−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−オール
塩酸塩（１：１）の混合物 ７mg（０．０１７mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（cis−及びtrans−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−３−オールの混合物を１mlのエーテルに含む溶液へ、０．２mlの２．
３N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後、過剰の塩酸及びエー
テルを真空で除去し、残渣を１mlのエーテルに再懸濁させた。沈殿物の濾過及び
エーテルによる洗浄により、白色の粉末として７mg（定量的）の標記化合物が得
られた。 MS m/e (%): 408 (M+H-, 100).
【００９０】 実施例２３ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−メトキシ−４−（２−メトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
ピペリジン−３−オール 標記化合物を、２−ブロモアニソールを出発材料として、３段階で、文献記載
の手法に従い（Juan C. Jean and Lawrence D. Wise, J. Heterocyclic Chem. 1
987, 24, 1317-1319）、匹敵する収率で調製した。生成物は白色の粉末として得
られた。 MS m/e (%): 298 (M+H-, 100).
【００９１】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−メトキシ−４−（２−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ０℃において、１４９mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル
−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１．５mlの無水
テトラヒドロフランに含む溶液へ、１２６mg（０．６mmol）のカリウム・ビス（
トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌を継続し、８５mg
（０．６mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、氷浴を
除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００９２】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、１２８mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに
溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を
濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末とし
て１３０mg（７５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 312 (M+H+, 100).
【００９３】 実施例２４ （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−
（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン ４．０３ｇ（１１．６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−メト
キシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１）（実施例
２３ｂ）を１００mlのメタノールに含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭１
．０ｇを添加した。反応混合物を、２０時間水素化（室温、１バール）した。触
媒を濾過にて除去し、各１０mlのメタノールで３回洗浄した。濾液を全容量が約
５０mlとなるよう濃縮し、１．３ｇの炭酸ナトリウムを添加した。さらに２時間
懸濁液を攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を５０mlのジクロロメタンへ
再懸濁させた。無機塩を濾過にて除去し、濾液を蒸発させたところ、薄黄色の油
状物質として２．２０ｇ（７４％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 221 (M+, 17), 189 (100), 178 (62).
【００９４】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−
４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） １１１mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（２−メ
トキシ−フェニル）−ピペリジンを１．５mlのメタノールに含む溶液へ、７５mg
（０．５５mmol）の２−メトキシベンズアルデヒドを添加した。反応混合物を室
温で５分間攪拌し、６３mg（１．０mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加
した。一夜の反応後、１mlの２．３M塩酸を含むメタノールを添加した。反応混
合物を蒸発させ、５mlの水に再溶解させ、エーテルで洗浄した。固体水酸化カリ
ウムの添加により水性溶液をpH１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュ−クロマトグラフィにより精製
したところ、１００mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶解
させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過
にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として７
０mg（３５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 342 (M+H+, 100).
【００９５】 実施例２５ （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−
（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） １１１mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（２−メ
トキシ−フェニル）−ピペリジン（実施例２４ａ）を１．５mlのメタノールに含
む溶液へ、７４mg（０．５５mmol）の３−フェニルプロピオンアルデヒドを添加
した。反応混合物を、室温で５分間攪拌し、６３mg（１．０mmol）のシアノホウ
水素化ナトリウムを添加した。一夜の反応後、１mlの２．３M塩酸を含むメタノ
ールを添加した。反応混合物を蒸発させ、５mlの水に再溶解させ、エーテルで洗
浄した。固体水酸化カリウムの添加により水性溶液をpH１０に調整し、ジクロロ
メタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させたところ、１５５mg
の油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．３M
塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテル
で洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として１５０mg（８０％）の標
記化合物が得られた。 MS m/e (%): 340 (M+H+, 100).
【００９６】 実施例２６ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−メトキシ−
４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） １１１mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（２−メ
トキシ−フェニル）−ピペリジン（実施例２４ａ）を１．５mlのメタノールに含
む溶液へ、８９mg（０．５５mmol）の４−tert−ブチルベンズアルデヒドを添加
した。反応混合物を、室温で５分間攪拌し、６３mg（１．０mmol）のシアノホウ
水素化ナトリウムを添加した。一夜の反応後、１mlの２．３M塩酸を含むメタノ
ールを添加した。反応混合物を蒸発させ、５mlの水に再溶解させ、エーテルで洗
浄した。固体水酸化カリウムの添加により水性溶液をpH１０に調整し、ジクロロ
メタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュ−クロ
マトグラフィにより精製したところ、１００mgの油状物質が得られた。アミンを
１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により
添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたとこ
ろ、白色の粉末として１１０mg（５５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 368 (M+H+, 100).
【００９７】 実施例２７ （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−ベンジル−４−（２−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ０℃において、１４９mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル
−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２３ａ）
を１．５mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、１２６mg（０．６mmol）の
カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間攪拌
を継続し、７３mg（０．６mmol）の臭化アリルを添加した。０℃で３０分間攪拌
した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【００９８】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、１４９mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに
溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を
濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末とし
て１５０mg（８０％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
【００９９】 実施例２８ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−
オール塩酸塩（１：１） ５．９５ｇ（２０mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−メ
トキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２３ａ）を１００mlの１
N塩酸のエタノール溶液に含む溶液を、３０分間攪拌した。溶媒及び過剰の塩酸
を真空で除去した。残渣を１００mlのメタノールに溶解させ、１０％パラジウム
担持活性炭１．５ｇを添加した。反応混合物を、２０時間水素化（室温、１バー
ル）した。触媒を濾過にて除去し、各１０mlのメタノールで３回洗浄した。濾液
を真空で蒸発乾燥させたところ、白色の粉末として４．７ｇ（９６％）の標記化
合物が得られた。 MS m/e (%): 207 (M+, 19), 178 (100).
【０１００】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３
−オール ４．７ｇ（２０mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を４０mlのメタノールに含む懸濁
液へ、２．１ｇの炭酸ナトリウムを添加した。室温で１時間攪拌した後、ナトリ
ウム塩を濾過にて除去し、１０mlのメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、２−
プロパノールで希釈し、再び濾過した。濾液を蒸発させたところ、白色の固体と
して４．１０ｇ（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 208 (M+H+, 100).
【０１０１】 ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール ４．１４ｇ（２０mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オールを３．０９ｇ（２０mmol）のシクロデカノンに含
む懸濁液へ、７．１２ｇ（２５mmol）のオルトチタン酸テトライソプロピルを添
加した。室温で一夜攪拌した後、粘性の油状物質が得られた。８８０mg（１４mm
ol）のシアノホウ水素化ナトリウムを２０mlのエタノールに含む溶液を、３〜４
分かけて滴下した。室温で４８時間攪拌を継続し、１０mlの２５％塩酸を添加し
た。３０分後、沈殿物を濾過にて除去し、２００mlの２．５Mアンモニアを含む
エタノールを添加した。沈殿物を再び濾過にて除去し、濾液を蒸発させた。残渣
をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、５．４０ｇ（７８％）
の薄黄色の油状物質が得られ、それは室温で放置すると結晶化した。 MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
【０１０２】 ｄ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ２７０mg（０．７８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（
２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１０mlのエーテルに含む
溶液へ、２mlの２．５N塩酸を含むエーテルを添加した。３０分間攪拌した後、
過剰の塩酸及びエーテルを真空で除去し、残渣を２０mlのエーテルに再懸濁させ
た。沈殿物の濾過及びエーテルによる洗浄により、白色の粉末として２９８mg（
定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
【０１０３】 実施例２９ （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ０℃において、１７３mg（０．５mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデ
シル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２８
ｃ）を１．５mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、１２６mg（０．６mmol
）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間
攪拌を継続し、８５mg（０．６mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で３０分
間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【０１０４】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、１２０mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに
溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を
濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末とし
て１３３mg（６７％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
【０１０５】 実施例３０ （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−シクロデシル−４−（２−メト
キシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−シクロデシル−４−（２−
メトキシ−フェニル）−ピペリジン ０℃において、１４６mg（１．０mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデ
シル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２８
ｃ）を３．０mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、２５６mg（１．２mmol
）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１時間
攪拌を継続し、１４５mg（１．２mmol）の臭化アリルを添加した。０℃で３０分
間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【０１０６】 ４mlの水の添加の後、各２０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、無色の油状物質として２８０mg（７３％）の標記化合物が得ら
れた。 MS m/e (%): 386 (M+H+, 100).
【０１０７】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−シクロデシル−４−（２−
メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１：１） １００mg（０．２６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−シ
クロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジンを１０mlのエーテル
に含む溶液へ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿
物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させたところ、白色の粉末と
して１０９mg（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 386 (M+H+, 100).
【０１０８】 実施例３１ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
３−プロポキシ−ピペリジン塩酸塩（１：１） ７７mg（０．２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アリルオキシ−１−シクロ
デシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（実施例３０ａ）を１０
mlの酢酸エチルに含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭４０mgを添加した。
反応混合物を、２０時間水素化（室温、１バール）した。触媒を濾過にて除去し
、各１mlの酢酸エチルで３回洗浄した。濾液を真空で蒸発乾燥させたところ、７
８mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．
３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾過にて除去し、エー
テルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として８５mg（定量的）の
標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
【０１０９】 実施例３２ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−イソプロピル−フェニル
）−ピペリジン−３−オール 標記化合物を、２−ブロモアニソールの代わりに２−ブロモイソプロピルベン
ゼンを出発材料として、３段階で、文献記載の手法に従い（Juan C. Jean and L
awrence D. Wise, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1317-1319）、匹敵する収
率で調製した。生成物は白色の固体として得られた。 MS m/e (%): 310 (M+H+, 100).
【０１１０】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン
−３−オール塩酸塩（１：１） １０．９ｇ（３２mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−イ
ソプロピル−フェニル）−ピペリジン−３−オールを１００mlの１N塩酸のエタ
ノール溶液に含む溶液を、３０分間攪拌した。溶媒及び過剰の塩酸を真空で除去
した。残渣を３００mlのメタノールに溶解させ、１０％パラジウム担持活性炭２
．４ｇを添加した。反応混合物を、２０時間水素化（室温、５バール）した。触
媒を濾過にて除去し、各５０mlのメタノールで３回洗浄した。濾液を真空で蒸発
させたところ、白色の粉末として５．９ｇ（７４％）の標記化合物が得られた。
MS m/e (%): 219 (M+, 17), 202 (21), 190 (39), 172 (42), 44 (100).
【０１１１】 ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン
−３−オール ５．７５ｇ（２２．６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−イソプロピル
−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を１５０mlのエタノー
ルに含む懸濁液へ、３．６ｇの炭酸ナトリウムを添加した。室温で２時間攪拌し
た後、ナトリウム塩を濾過にて除去し、１０mlのエタノールで洗浄した。濾液を
濃縮し、２−プロパノールで希釈し、再び濾過した。濾液を蒸発させたところ、
白色の固体として４．９３ｇ（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 220 (M+H+, 100).
【０１１２】 ｄ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェ
ニル）−ピペリジン−３−オール ５００mg（２．２８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−イソプロピル−
フェニル）−ピペリジン−３−オールを３５０mg（２．２８mmol）のシクロデカ
ノンに含む懸濁液へ、３．２４ｇ（１１．４mmol）のオルトチタン酸テトライソ
プロピルを添加した。室温で５日間攪拌した後、粘性の油状物質が得られた。１
００mg（１．５９mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを２mlのエタノールに含
む溶液を３〜４分かけて滴下により添加した。室温で４時間攪拌を継続し、２５
mlの２．３N塩酸を含むエタノールを添加した。６０℃で３時間加熱し、２５％
水酸化ナトリウム溶液の添加により溶液をpH８に調整し、濾過した。濾液を酢酸
エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、白色
の固体として４１５mg（５１％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 358 (M+H+, 100).
【０１１３】 ｅ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェ
ニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ３０mg（０．０８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２
−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−３−オールを３mlのエタノールに含
む溶液へ、０．３mlの２．３M塩酸を含むエタノールを滴下により添加した。室
温で３０分間攪拌し、蒸発乾燥させた。残渣をエーテルに懸濁させ、１時間攪拌
した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、
白色の粉末として２３mg（７０％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 358 (M+H+, 100).
【０１１４】 実施例３３ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェニル
）−３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１：１） ０℃において、２００mg（０．５６mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロ
デシル−４−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施
例３２ｄ）を２mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液へ、１３４mg（０．６７
mmol）のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この温度で１
時間攪拌を継続し、８０mg（０．５６mmol）のヨウ化メチルを添加した。０℃で
３０分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。
【０１１５】 ２mlの水の添加の後、各１０mlのエーテルで３回生成物を抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより
精製したところ、５０mgの油状物質が得られた。アミンを１０mlのエーテルに溶
解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添加した。沈殿物を濾
過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の粉末として
３４mg（１５％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 372 (M+H+, 100).
【０１１６】 実施例３４ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−イソプロピル−フェニル
）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ２００mg（０．９１mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−イソプロピル−
フェニル）−ピペリジン−３−オール（実施例３２ｃ）を１６０mg（１．１４mm
ol）のシクロノナノンに含む懸濁液へ、１．２９ｇ（４．５６mmol）のオルトチ
タン酸テトライソプロピルを添加した。室温で６日間攪拌した後、粘性の油状物
質が得られた。２４mg（０．６４mmol）のホウ水素化ナトリウムを２mlのエタノ
ールに含む溶液を３〜４分かけて滴下により添加した。室温で１時間攪拌を継続
し、１０mlの２．３N塩酸を含むエタノールを添加した。６０℃で４時間加熱し
、２５％水酸化ナトリウム溶液の添加により溶液をpH８に調整し、濾過した。沈
殿物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したと
ころ、１６０mgの薄黄色の油状物質が得られた。アミンを１０mlのエタノールに
溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエタノールを滴下により添加した。溶液を
室温で３０分間攪拌し、蒸発させた。残渣をエーテルに懸濁させ、１時間攪拌し
た。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、白
色の粉末として１７５mg（５１％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 344 (M+H+, 100).
【０１１７】 実施例３５ １−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸
塩（１：１） ａ）１−ベンジル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン 標記化合物を、２−メトキシフェニルマグネシウム・ブロミドの代わりに１，
３−ジメトキシフェン−２−イルマグネシウム・ブロミドを出発材料として、２
段階で、文献記載の手法に従い（Juan C. Jean and Lawrence D. Wise, J. Hete
rocyclic Chem. 1987, 24, 1317-1319）、匹敵する収率で調製した。生成物は白
色の針状物質として得られた。 MS m/e (%): 310 (M+H+, 100).
【０１１８】 ｂ）４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン ３．４ｇ（１１mmol）の１−ベンジル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを１００mlの１N塩酸のエタノー
ル溶液に含む溶液を、３０分間攪拌した。溶媒及び過剰の塩酸を真空で除去した
。残渣を１１０mlのメタノールに溶解させ、１０％パラジウム担持活性炭０．９
ｇを添加した。反応混合物を、２０時間水素化（室温、５バール）した。触媒を
濾過にて除去し、各５０mlのメタノールで３回洗浄した。濾液を真空で蒸発させ
、生成物をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、白色の粉末と
して１．３４ｇ（５７％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 222 (M+H+, 100).
【０１１９】 ｃ）１−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン
塩酸塩（１：１） ２００mg（０．９mmol）の４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジ
ンを１４０mg（０．９mmol）のシクロデカノンに含む懸濁液へ、１．２８ｇ（４
．５２mmol）のオルトチタン酸テトライソプロピルを添加した。室温で４日間攪
拌した後、粘性の油状物質が得られた。４０mg（０．６３mmol）のシアノホウ水
素化ナトリウムを１mlのエタノールに含む溶液を３〜４分かけて滴下により添加
した。室温で５時間攪拌を継続し、１０mlの２．３N塩酸を含むエタノールを添
加した。６０℃で３時間加熱し、２５％水酸化ナトリウム溶液の添加により溶液
をpH８に調整し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマ
トグラフィにより精製したところ、１８mgの白色の結晶が得られた。アミンを１
０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により添
加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、蒸発させた。残渣をエーテルに懸濁させ
、１時間攪拌した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥さ
せたところ、白色の粉末として２０mg（６％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
【０１２０】 実施例３６ （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） 標記化合物を、２−メトキシフェニルマグネシウム・ブロミドの代わりに１，
３−ジメトキシフェン−２−イルマグネシウム・ブロミドを出発材料として、３
段階で、文献記載の手法に従い（Juan C. Jean and Lawrence D. Wise, J. Hete
rocyclic Chem. 1987, 24, 1317-1319）、匹敵する収率で調製した。生成物は白
色の結晶として得られた。 MS m/e (%): 328 (M+H+, 100).
【０１２１】 ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−３−オール塩酸塩（１：１） ２．９ｇ（８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，６−ジ
メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を８０mlのメ
タノールに含む溶液へ、１０％パラジウム担持活性炭６００mgを添加した。反応
混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで（約２０時間）水素化（室温、５バ
ール）した。触媒を濾過にて除去し、各２０mlのメタノールで３回洗浄した。濾
液を真空で蒸発させたところ、薄黄色の粉末として１．８８ｇ（８７％）の標記
化合物が得られた。 MS m/e (%): 237 (M+, 27), 208 (100).
【０１２２】 ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−３−オール １．７８ｇ（６．５３mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１）を２５mlのエタノー
ルに含む懸濁液へ、１．０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。室温で２時間攪拌し
た後、ナトリウム塩を濾過にて除去し、１０mlのエタノールで洗浄した。濾液を
濃縮し、２−プロパノールで希釈し、再び濾過した。濾液を蒸発させたところ、
薄黄色の固体として１．４６ｇ（定量的）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 238 (M+H+, 100).
【０１２３】 ｄ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール ５００mg（２．１mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２，６−ジメトキシ−
フェニル）−ピペリジン−３−オールを３２５mg（２．１mmol）のシクロデカノ
ンに含む懸濁液へ、３．０ｇ（１０．５mmol）のオルトチタン酸テトライソプロ
ピルを添加した。室温で４日間攪拌した後、粘性の油状物質が得られた。９３mg
（１．５mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを１．５mlのエタノールに含む溶
液を３〜４分かけて滴下により添加した。室温で２時間攪拌を継続し、２５mlの
２．３N塩酸を含むエタノールを添加した。６０℃で２時間加熱し、２５％水酸
化ナトリウム溶液の添加により溶液をpH８に調整し、濾過した。濾液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発
させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィにより精製したところ、黄色の油
状物質として２１８mg（２７％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
【０１２４】 ｅ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２，６−ジメトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１：１） ３０mg（０．０８mmol）の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２
，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オールを３mlのエタノールに
含む溶液へ、０．３mlの２．３M塩酸を含むエタノールを滴下により添加した。
溶液を室温で３０分間攪拌し、蒸発させた。残渣をエーテルに懸濁させ、１時間
攪拌した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたとこ
ろ、白色の粉末として２０mg（６１％）の標記化合物が得られた。 MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
【０１２５】 実施例３７ １−シクロデシル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（１：１） ２００mg（１．２４mmol）の４−フェニルピペリジンを２３０mg（１．４９mm
ol）のシクロデカノンに含む懸濁液へ、１．７６ｇ（６．２mmol）のオルトチタ
ン酸テトライソプロピルを添加した。室温で５日間攪拌した後、粘性の油状物質
が得られた。２３５mg（６．２mmol）のホウ水素化ナトリウムを１０mlのエタノ
ールに含む溶液を３〜４分かけて滴下により添加した。室温で２時間攪拌を継続
し、１０mlの濃アンモニア溶液を添加した。無機沈殿物を濾過にて除去し、ジク
ロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマ
トグラフィにより精製したところ、２７０mgの黄色の固体が得られた。アミンを
１０mlのエーテルに溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴下により
添加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、蒸発乾燥させた。残渣をエーテルに懸
濁させ、１時間攪拌した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空乾
燥させたところ、白色の粉末として２００mg（４８％）の標記化合物が得られた
。 MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
【０１２６】 実施例３８ １−シクロデシル−４−シクロヘキシル−ピペリジン塩酸塩（１：１） ２００mg（１．１２mmol）の４−シクロヘキシルピペリジンを２２０mg（１．
４３mmol）のシクロデカノンに含む懸濁液へ、１．６７ｇ（６．０mmol）のオル
トチタン酸テトライソプロピルを添加した。室温で５日間攪拌した後、粘性の油
状物質が得られた。２２５mg（６．０mmol）のホウ水素化ナトリウムを１０mlの
エタノールに含む溶液を３〜４分かけて滴下により添加した。室温で２時間攪拌
を継続し、１０mlの濃アンモニア溶液を添加した。無機沈殿物を濾過にて除去し
、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュ−
クロマトグラフィにより精製したところ、８０mgの薄黄色の固体が得られた。ア
ミンを１０mlのエタノールに溶解させ、１mlの２．３M塩酸を含むエーテルを滴
下により添加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、蒸発させた。残をエーテルに
懸濁させ、１時間攪拌した。沈殿物を濾過にて除去し、エーテルで洗浄し、真空
で乾燥させたところ、白色の粉末として７８mg（１９％）の標記化合物が得られ
た。 MS m/e (%): 305 (M+, 18), 206 (100).
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月６日（２００１．３．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔ここで、 Ｒ1は、テトラヒドロナフチル； 又は−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5−Ｒ4〔ここで、ｎは０〜４であり、かつＲ4はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである〕； 又は場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12シクロアル
キルであり； Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ3は、場合によりＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5〔
ここで、ｎは０〜３である〕で置換されている、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル又はフ
ェニルである〕 の化合物又は薬学的に許容されるそれらの酸付加塩の、オーファニンＦＱ（ＯＦ
Ｑ）受容体関連疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【化８】 〔ここで、 Ｒ1は、テトラヒドロナフチル； 又は−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5−Ｒ4〔ここで、ｎは０〜４であり、かつＲ4はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである〕； 又は場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12シクロアル
キルであり； Ｒ2は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ3は、場合によりＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5〔
ここで、ｎは０〜３である〕で置換されている、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル又はフ
ェニルである。 ただし、Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＰｈ（ここで、ｎ＝１又は２である）であり、
かつＲ2が、メチルである場合、Ｒ3は、非置換フェニル基ではなく； Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＰｈ（ここで、ｎ＝１〜４である）であり、かつＲ2が、
ＯＨである場合、Ｒ3は、場合によりハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換
されたフェニルではない〕 の化合物又は薬学的に許容されるそれらの酸付加塩。
【化２】 の化合物を式IV
【化３】 〔ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項５と同様である〕の化合物で還元的にアミ
ノ化することを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/42 211/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レーヴァー，シュテファン ドイツ国、デー−79594 インツリンゲン、 シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ヴィッヒマン，ユルゲン ドイツ国、デー−79585 シュタイネン、 イム・ヴォルフィシュビュール 32 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 EE24 EE25 FF05 FF06 FF08 FF12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA36 ZA70 ZA81 ZC39

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔ここで、 Ｒ1は、テトラヒドロナフチル； 又は−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5−Ｒ4〔ここで、ｎは０〜４であり、かつＲ4はＨ、
    低級アルキルもしくは低級アルコキシである〕； 又は場合により低級アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12シクロアルキルであ
    り； Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ又は低級アルキル
    であり； Ｒ3は、場合によりＯＨ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ
    、低級アルキルもしくは−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ5〔ここで、ｎは０〜３である
    〕で置換されている、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル又はフェニルである〕 の化合物及び薬学的に許容されるそれらの酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、場合により低級アルキルで置換されているＣ5−Ｃ12 シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−ヒドロ
    キシ−フェニル）ピペリジン−３−オール； １−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−イソプロピル−フェニル
    ）ピペリジン−３−オール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（cis−及びt
    rans−４−イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−３−オール； ２−（１−シクロデシル−ピペリジン−４−イル）−フェノール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
    ピペリジン−３−オール； １−シクロデシル−４−シクロヘキシル−ピペリジン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−メトキシ−フェニル）−
    ピペリジン−３−オール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−アリルオキシ−フェニル）−１−シクロデシ
    ル−ピペリジン−３−オール； １−シクロデシル−４−フェニル−ピペリジン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニル−４−（２−イソプロピル−フェニル
    ）−ピペリジン−３−オール；並びに （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロデシル−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）
    ピペリジン−３−オール である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 特に記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的及び生理学的
    障害、例えば不安及びストレス障害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆
    及びＡＩＤＳ痴呆症候群のようなその他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病
    、てんかん及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及び
    それらの乱用／渇望の減少、水分バランスの調節、Ｎａ+排泄、動脈血圧障害、
    並びに肥満のような代謝障害のための治療用活性物質として使用するための、請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 １つ又はそれ以上の請求項１〜３のいずれか１項の化合物又
    は薬学的に許容されるそれらの塩を含有する医薬。
  6. 【請求項６】 記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的及び生理学的障害
    、例えば不安及びストレス障害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆及び
    ＡＩＤＳ痴呆症候群のようなその他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病、て
    んかん及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及びそれ
    らの乱用／渇望の減少、水分バランスの調節、Ｎａ+排泄、動脈血圧障害、並び
    に肥満のような代謝障害を含むオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体関連疾患の処
    置のための、請求項５記載の医薬。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II 【化２】 の化合物を式IV 【化３】 〔ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１と同様である〕の化合物で還元的にアミ
    ノ化することを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 医薬の製造のための、１つ又はそれ以上の請求項１〜３に記
    載の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
  9. 【請求項９】 記憶及び注意欠陥、精神医学的、神経学的及び生理学的障害
    、例えば不安及びストレス障害、抑うつ、アルツハイマー病又は血管性痴呆及び
    ＡＩＤＳ痴呆症候群のようなその他の痴呆による記憶消失、パーキンソン病、て
    んかん及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、依存性薬物の離脱症状及びそれ
    らの乱用／渇望の減少、水分バランスの調節、Ｎａ+排泄、動脈血圧障害、並び
    に肥満のような代謝障害の処置のための医薬の製造のための、請求項８記載の使
    用。
  10. 【請求項１０】 請求項７の方法又は同等な方法により得られた一般式Ｉの
    化合物。
  11. 【請求項１１】 ここに実質的に記載された発明。
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