EP0700386A1 - Antagonistes des recepteurs des neurokinines - Google Patents

Antagonistes des recepteurs des neurokinines

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Publication number
EP0700386A1
EP0700386A1 EP95914435A EP95914435A EP0700386A1 EP 0700386 A1 EP0700386 A1 EP 0700386A1 EP 95914435 A EP95914435 A EP 95914435A EP 95914435 A EP95914435 A EP 95914435A EP 0700386 A1 EP0700386 A1 EP 0700386A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
alkylene
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95914435A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Philippe Ducoux
Patrick Gueule
Xavier Emonds-Alt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0700386A1 publication Critical patent/EP0700386A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Definitions

  • the present invention relates to new substituted arylaliphatic compounds, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them as active principle.
  • the present invention relates to a new class of substituted arylaliphatic compounds for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system such as for example in a nonlimiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al., Life Sciences , 1987,
  • Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK 1 , NK 2 , NK 3 .
  • Substance P is the endogenous ligand for NK 1 receptors, neurokinin A (NK A ) for NK 2 receptors and neurokinin B (NK B ) for NK 3 receptors.
  • NK 1 , NK 2 , NK 3 receptors have been demonstrated in different species.
  • CP-96345 J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600
  • RP-68651 Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1991, 88, 10208-10212
  • SR 140333 Rel. J.
  • SR 48968 For the NK 2 receptor, a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sciences., 1992, 50, PL101-PL106).
  • NK 3 receptor certain non-peptide compounds have been described as having an affinity for the NK 3 receptor of the rat and guinea pig brain.
  • Patent application EP-A-336230 describes peptide derivative antagonists of substance P and of neurokinin A useful for the treatment and prevention of asthma.
  • EP-A-0630887 and international WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735 describe antagonists of the neurokinin receptors, all characterized by the structure of formula:
  • W represents a direct bond or a methylene
  • substituted arylaliphatic compounds having the structure of formula (A) above in which W represents an oxygen atom, or an optionally substituted nitrogen atom, have a very high affinity for receptors for neurokinins.
  • the subject of the present invention is the compounds of formula:
  • - W 1 represents an oxygen atom; a group -NR- in which R represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl or a benzyl;
  • R 1 represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • - R 2 represents a hydrogen; a (C 1 -C 7 ) alkyl; ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 - C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ -
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4 is hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, provided that T represents -CH 2 - when Q is oxygen and one of the groups
  • - Z represents an optionally substituted mono-, di- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group
  • - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a trifluoromethyl , a methylenedioxy, said substituents being identical or different; a thienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a benzothienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; naphthyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; an indolyl which is unsubstituted or N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl; imidazolyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a pyridyl which is
  • R 5 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • - R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen or a (C 1 - C 7 ) alkyl
  • R 7 can also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (C 3 - C 7 ) cycloalkylmethyl, a phenyl or a benzyl; or else R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine or piperazine unsubstituted or substituted for position 4 with a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen or a (C 1 - C 7 ) alkyl; R 9 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl;
  • R 10 represents a hydrogen; a (C 1 -C 7 ) alkyl; vinyl; phenyl; benzyl; pyridyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more methyls;
  • R 11 represents a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl
  • R 12 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • R 13 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; an amino free or substituted with one or two (C 1 -C 7 ) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxy, a carboxy , a (C 1 - C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino free or substituted by one or two (C 1 -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different ;
  • R 3 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; phenyl; benzyl;
  • J 1 represents: - ii 1 - either a group
  • - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a nitro, a hydroxy, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 - C 4 ) alkoxy, methylenedioxy, said substituents being the same or different; pyridyl; thienyl; pyrimidyl; imidazolyl unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • - Y represents a hydrogen; a (C 1 -C 7 ) alkyl; formyl; a (C 1 - C 7 ) alkylcarbonyl; a cyano; a group - (CH 2 ) q-OH; a (C 1 -C 7 ) alkyl-O- (CH 2 ) q - group; a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 ; a group R 15 COO- (CH 2 ) q -; a (C 1 -C 7 ) alkyl-NHCOO- (CH 2 ) q - group; a group -NR 16 R 17 ; a group -CH 2 -NR 18 R 19 ; a group -CH 2 -CH 2 -NR 18 R 19 ; a group - (CH 2 ) q - NR 4 COOR 20 ; a group - (CH 2 ) q -NR 4 SO 2 R 21
  • R 4 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 14 represents a hydrogen; a (C 1 -C 7 ) alkyl; phenyl; pyridyl; vinyl; benzyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more methyls;
  • R 4 and R 14 together represents a group - (CH 2 ) u - in which u is equal to three or four;
  • R 15 represents a hydrogen; a (C 1 -C 7 ) alkyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more methyls; phenyl; pyridyl;
  • R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen or a (C 1 - C 7 ) alkyl;
  • R 1 7 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl, a benzyl or a phenyl; or
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine or piperazine unsubstituted or substituted in position 4 with a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • - R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen or a (C 1 - C 7 ) alkyl;
  • R 19 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl;
  • R 20 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • R 21 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; a free or substituted amino with one or two
  • (C 1 -C 7 ) alkyls a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxy, a carboxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino free or substituted by one or two (C 1 -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different ;
  • R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen or a (C 1 - C 7 ) alkyl;
  • R 23 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (C 3 - C 7 ) cycloalkylmethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a benzyl or a phenyl;
  • R 22 and R 23 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine or piperazine unsubstituted or substituted in position 4 with a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • - W 2 represents an oxygen atom; a sulfur atom; sulfinyl; a sulfonyl; a group -NR 24 -;
  • R 24 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; a (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl; a group - (CH 2 ) v -NR 25 R 26 ;
  • - v is equal to one, two or three;
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl; or R 25 and R 26 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from pyrrolidine, piperidine or morpholine;
  • R 27 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • - W 3 represents an oxygen atom; a sulfur atom; a group NR 30 in which R 30 represents a hydrogen or a (C 1 -C 3 ) alkyl;
  • R 28 represents a hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl; a (C 3 -C 6 ) alkenyl in which a vinyl carbon atom is not linked to the nitrogen atom; a
  • R 29 represents a hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl unsubstituted or substituted by hydroxy and / or by one, two or three fluorine atoms; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; a (C 1 -C 5 ) alkoxy (only when W 3 represents an oxygen atom); a (C 3 - C 6 ) cycloalkyloxy (only when W 3 represents an oxygen atom); a group -NR 31 R 32 containing from zero to seven carbon atoms; R 29 being other than an (C 1 -C 4 ) unsubstituted alkyl when both W 3 represents an oxygen atom and R 28 represents a phenyl unsubstituted one or more times by a substituent chosen from: an atom d halogen, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, said substituent
  • R 28 and R 29 together constitute a divalent hydrocarbon group L in which position 1 is linked to the carbon atom carrying the substituent W 3 , the divalent hydrocarbon group L being chosen from: a trimethylene, a cis-propenylene , tetramethylene, cis-butenylene, cis-but-3-enylene, cis, cisbutadienylene, pentamethylene or cis-pentenylene, said divalent hydrocarbon group L being unsubstituted or substituted by one or two methyls; - R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen, a (C 1 - C 5 ) alkyl or a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or else R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) or unsubstituted
  • - W 4 represents a (C 1 -C 8 ) alkyl or a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl groups being unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from: a halogen atom; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; a cyano; a nitro; hydroxy; a (C 1 -C 4 ) alkoxy; formyloxy; a (C 1 - C 4 ) alkylcarbonyloxy; arylcarbonyl; heteroarylcarbonyl; an oxo; an imino unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a formyl, a (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl or an arylcarbonyl;
  • R 33 and R 34 each independently represent a hydrogen, a (C 1 - C 5 ) alkyl or a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or else R 33 and R 34 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) or unsubstituted or substituted piperazine in position 4 with C 1 -C 4 alkyl;
  • R 35 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • - W 5 represents an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 37 ; a group -CHR 42 ;
  • R 37 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl; or R 37 together with R 39 constitute an ethylene group or a trimethylene group;
  • R 38 and R 39 each independently represent a hydrogen, a (C 1 - C 5 ) alkyl or a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) or unsubstituted or substituted piperazine in position 4 with a (C 1 - C 4 ) alkyl; or alternatively R 38 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl and R 39 together with R 37 constitute an ethylene group or a trimethylene group;
  • R 40 and R 41 each independently represent a (C 1 -C 3 ) alkyl
  • R 42 represents a cyano; a nitro; an SO 2 R 43 group .
  • R 43 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl or a phenyl
  • W 4 represents a cyclic group or when a substituent of W 4 is a cyclic group or contains a cyclic group, said cyclic groups can also be substituted on a carbon atom by one or more (C 1 -C 3 ) alkyls ; and when a substituent of W 4 contains an aryl group or a heteroaryl group, said aryl or heteroaryl groups can also be substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a cyano, a trifluoromethyl , a nitro, said substituents being identical or different;
  • W 6 and W 7 each represent hydrogen; or W 6 represents hydrogen and W 7 represents hydroxy;
  • W 7 represents a hydrogen and Wg and Wg together with a diradical W 9 and the carbon atom of the piperidine to which they are linked constitute a spirannic cycle in which Wg represents a phenyl which is substituted in ortho position by a diradical W 9 itself linked to Wg, said phenyl being unsubstituted or substituted by a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 3 ) alkyl, a (C 1 -C 3 ) alkoxy, a hydroxy , a (C 1 -C 3 ) akylthio, a (C 1 -C 3 ) alkylsulfinyl, a (C 1 -C 3 ) alkylsulfonyl; the diradical W 9 represents a methylene, a carbonyl or a sulfonyl; and W 6 represents an oxygen atom or a group -NR 48 - in
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 and R 39 are as defined above for group B 5 ;
  • R 44 represents a hydrogen; a (C 1 -C 5 ) alkyl; aryl; heteroaryl; arylmethyl; heteroarylmethyl;
  • R 45 and R4g each independently represent a hydrogen, a (C 1 - C 5 ) alkyl or a (C3-Cg) cycloalkyl; or else R 45 and R 4 g together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) or piperazine unsubstituted or substituted in position 4 with a (C; [- C4) alkyl;
  • -s is zero, one or two;
  • R 47 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; aryl; heteroaryl;
  • W 8 or a substituent of W 8 contains a cyclic group
  • said cyclic group may further be substituted by one or more methyls
  • a heteroaryl group, constitutive of Wg or of a substituent of Wg contains a nitrogen atom as a heteroatom
  • said nitrogen atom may also be substituted by a (C 1 -C 5 ) alkyl
  • Wg or a substituent of Wg contains a (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 1 -C 5 ) alkoxy, formyl or (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl group, said (C 1 -C 5 ) alkyl groups ,
  • (C 1 -C 5 ) alkoxy, formyl or (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl may also be substituted by a hydroxy, a (C 1 -C 3 ) alkoxy or by one or more halogen atoms, on the condition that a carbon atom linked to a nitrogen atom or to an oxygen atom is not substituted by a hydroxyl or an alkoxy group and on the condition that a carbon atom in ⁇ of a group (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl is not substituted by a chlorine, bromine or iodine atom;
  • J 4 represents: vii 1 - either a group
  • - W 10 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one to three times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, a (C 1 - C 6 ) alkyl, a trifluoromethyl, the said substituents being the same or different; a benzyl unsubstituted or substituted one to three times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents being identical or different ; naphthyl unsubstituted or substituted one to three times by a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents
  • - W 11 represents a group -CONHR 49 ;
  • R 50 represents a hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl or a benzyl
  • R 51 represents from one to three substituents chosen from: a hydrogen, a halogen atom, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, said substituents being identical or different ;
  • - f and g are each independently zero, one, two, three four or five, provided that f + g is equal to one, two, three, four or five;
  • - W 12 represents a direct bond; a (C 1 -C 3 ) alkylene unsubstituted or substituted by an oxo, an OR 52 group, a halogen, a trifluoromethyl, a phenyl itself unsubstituted or substituted one, two or three times by a substituent chosen independently from: hydroxy, cyano, halogen or trifluoromethyl; a group -S (O) k -; a (C 1 -C 3 ) alkylene-S (O) k - group; a group -S (O) k - (C 1 -C 2 ) alkylene; a group -S (O) k -NH-; a group -S (O) j - NR 52 -; a group -S (O) j -NR 52 - (C 1 -C 2 ) alkylene; a group -CONR 52 -; a -CONR
  • W 13 represents a group -NR 53 -; an oxygen atom; a sulfur atom; sulfinyl; a sulfonyl; provided that when W 12 represents a direct bond and when W 14 represents a (C 1 -C 3 ) alkylene, W 13 is a group
  • - W14 represents a direct bond; a (C 1 -C 3 ) alkylene unsubstituted or substituted by an oxo, an OR 52 group, a halogen, a trifluoromethyl, a phenyl itself unsubstituted or substituted one, two or three times by a substituent chosen independently from: an OR 52 group, a halogen or a trifluoromethyl; a group -S (O) k -; a (C 1 -C 3 ) alkylene-S (O) k - group; a group -S (O) k - (C 1 -C 2 ) alkylene; a group -NHS (O) j -; a group -NH- (C 1 - C 2 ) alkylene-S (O) j -; a group -S (O) j NR 52 -; a group -S (O) j -NR 52 -;
  • said cyclic radical being a phenyl, a naphthyl or a heteroaryl group chosen from: a benzimidazolyl, a benzofuranyl, a benzoxazolyl, a furanyl, an imidazolyl, an indolyl, an isoxazolyl, an isothiazolyl, an oxadiazolyl, an oxazolyl, a pyrazinyl pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl; and said phenyl, naphthyl or heteroaryl cyclic radical being unsubstituted or substituted one, two or three times with R 54 ;
  • R 52 represents a hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted once or twice by a substituent independently selected from: hydroxy, oxo, cyano, halogen atom, trifluoromethyl, phenyl itself unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, halogen, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy; phenyl, pyridyl or thiophene, said phenyl, pyridyl or thiophene being unsubstituted or substituted one, two or three times with a substituent independently selected from: hydroxy, (C 1 - C 4 ) alkyl, cyano, halogen atom, trifluoromethyl; a (C 1 - C 3 ) alkyloxy;
  • R 53 represents a hydrogen; a (C 1 -C 8 ) alkyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a group -OR 52 , an oxo, a group -NHCOR 52 , a group -NR 55 R 56 , a cyano, a halogen atom, trifluoromethyl or phenyl itself unsubstituted or substituted by hydroxy, cyano, halogen atom or trifluoromethyl; a group -S (O) R 57 ; a group -CO 2 R 57 -; a group -SO 2 R 57 ; a -COR 57 group; a group -CONR 56 R 57 ;
  • - R 54 represents a hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl unsubstituted or substituted once or twice by hydrogen or hydroxy; an oxo; a group -OR 52 ; a halogen atom; trifluoromethyl; a nitro; a cyano; a group -NR 55 R 56 ; a group -NR 55 COR 56 ; a group -NR 55 CO 2 R 56 ; a group -NHS (O) j R 52 ; a group -NR 55 S (O) j R 56 ; a group -CONR 55 R 56 ; a group
  • -COR 52 a group -CO 2 R 52 ; a group -S (O) j R 52 ; a heteroaryl group, said heteroaryl being chosen from: a benzimidazolyl, a benzofuranyl, a benzoxazolyl, a furanyl, an imidazolyl, an indolyl, an isoxazolyl, an isothiazolyl, an oxadiazolyl, an oxazolyl, a pyrazinyl, a pyrazolyl, a pyridyl, a pyridyl , quinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, and said heteroaryl being unsubstituted or substituted once or twice with R 58 ;
  • R 55 represents R 52 ;
  • R 56 represents R 52 ;
  • R 55 and R 56 together with the atoms to which they are linked constitute a heterocycle, monocyclic, saturated, of five, six or seven links and containing one or two heteroatoms, said heteroatoms being independently chosen from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom; said heterocycle being unsubstituted or substituted once or twice by a substituent independently chosen from: hydroxy, oxo, cyano, halogen atom or trifluoromethyl;
  • - R 57 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl unsubstituted or substituted one, two or three times by a substituent chosen from: a hydroxy, an oxo, a cyano, a group -OR 52 , a group -NR 55 R 56 , a group -NR 55 COR 56 , a halogen atom, a trifluoromethyl or a phenyl itself unsubstituted or substituted once, twice or three times with a substituent independently chosen from hydroxy, oxo, cyano, -NHR 52 group, -NR 55 R 56 group, -NR 55 COR 56 group , halogen atom, trifluoromethyl or (C 1 -C 3 ) alkyl;
  • - R 58 represents a hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl unsubstituted or substituted once or twice by hydrogen or hydroxy; an oxo; a group -OR 52 ; trifluoromethyl; a nitro; a cyano; a group -NR 55 R 56 ; a group
  • the compounds of formula (I) according to the invention include both optically pure isomers and racemates.
  • the radical Z may be a phenyl group, which may be unsubstituted or optionally contain one or more substituents.
  • Z is a phenyl group, this can be mono substituted or disubstituted in particular in position 2,4 but also for example in position 2,3 or 4,5 or 3,4 or
  • 3.5 it can also be trisubstituted, in particular in position 2,4,6 but also for example in 2,3,4 or 2,3,5 or 2,4,5 or 3,4,5; tetrasubstituted, for example in 2,3,4,5; or pentasubstituted.
  • the radical Z can also represent a bicyclic aromatic group such as 1- or 2-naphthyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl, one or more bonds of which may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: the alkyl group , phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino and alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy, trifluoromethyl, in which the alkyls and alkoxy are C 1 -C 4 .
  • a bicyclic aromatic group such as 1- or 2-naphthyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl, one or more bonds of which may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: the alkyl group , phenyl
  • the radical Z can also be a pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxoxylyl, benzoxoxylyl, benzoxoxyl) furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryl, of which one or more non-substituted groups can be non-sub
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 - C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 - C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a (C 1 -C 10 ) alkoxy; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (C 1 -C 10 ) alkylthio; formyloxy; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy; a formyla
  • the invention relates to the compounds of formula (I) in which: - W 1 represents an oxygen atom;
  • p 1 or 2 and R 3 is hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or the phenyl group;
  • X ⁇ is an anion;
  • - Ar ' is an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted one or more times by a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1) group -C 4 ) alkoxy; or a pyridyl group;
  • - Y represents a hydroxy group, an amino group, a (C 1 -C 7 ) alkyl-O- (CH 2 ) q - group; a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 ; a group R 15 COO- (CH 2 ) q -;
  • R 4 represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 14 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; phenyl; a pyrid-2-yl;
  • R 15 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl
  • R 1 represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • - R 2 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 - C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkyIthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ -benzo
  • - T represents the group -CH 2 - or one of the groups
  • R 4 is hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, provided that T represents -CH 2 - when Q is oxygen and one of the groups
  • - Z represents an unsubstituted phenyl, a phenyl substituted one or more times by a halogen, a hydroxy group, a nitro group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4) group ) alkoxy; a naphthyl-1 group or a naphthyl-2 group;
  • - Ar is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 - C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
  • salts of the compounds of formula (I) can be formed.
  • (I) such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic or camphosulfonic acid, as those which form pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, l hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, naphthalene-2 sulfonate, glycolate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, l hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, naphthalene-2 sulfonate, glycolate, gluconate, citrate, isethionate,
  • the anions X ⁇ are those normally used to salify the quaternary ammonium ions, preferably the chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, benzenesulfonate ions.
  • alkyl or alkoxy groups are straight or branched; halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • B represents a group B 5 or B 6
  • aryl is meant a phenyl radical or a carbocyclic, bicyclic, ortho-condensed, C 9 -C 10 radical and in which at least one of the ring nuclei is aromatic
  • heteroaryl is meant either a five or six-membered monocyclic aromatic heterocycle containing from one to four heteroatoms, said heteroatoms being chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms, and said heterocycle being linked by a carbon atom of the carbon cycle or either an eight to ten-membered ortho-condensed bicyclic aromatic heterocycle containing from one to four heteroatoms as defined above.
  • the radical Z represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy; naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy; pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; an imidazolyl.
  • a halogen atom more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1
  • the substituent Ar is preferably a phenyl group advantageously substituted by two chlorine atoms or two fluorine atoms, more particularly in positions 3 and 4.
  • R 1 and R 2 together constitute a group - (CH 2 ) n -CQ- in which n is equal to
  • - Ar represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl
  • R 2 represents a methyl group
  • - Ar represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl
  • R 2 represents a methyl group
  • - W 1 represents a group -NR- in which R represents a methyl group
  • - Ar represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl
  • R 1 and R 2 together constitute a group - (CH 2 ) n -CQ- in which n is equal to 2 and Q is H 2 or oxygen:
  • - Ar represents an unsubstituted phenyl or phenyl substituted one or more times with a substituent selected from a halogen atom, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 , said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; indolyl optionally N-substituted by C 1 -C 4 alkyl or benzyl;
  • - Z represents an unsubstituted phenyl, a phenyl substituted one or more times by a halogen, a hydroxy group, a nitro group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4) group ) alkoxy; a naphthyl-1 group or a naphthyl-2 group;
  • T and A are as defined above for (I);
  • p 1 or 2 and R 3 is hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or the phenyl group;
  • X ⁇ is an anion;
  • - Ar ' is an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted one or more times by a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1) group -C 4 ) alkoxy; or a pyridyl group;
  • - Y represents a hydroxy group, an amino group, a (C 1 -C 7 ) alkyl-O- (CH 2 ) q - group; a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 ; a group R 15 COO- (CH 2 ) q -;
  • R 2 represents a methyl group
  • - Ar represents an unsubstituted phenyl or phenyl substituted one or more times with a substituent selected from a halogen atom, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 , said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; indolyl optionally N-substituted by C 1 -C 4 alkyl or benzyl;
  • - Z represents an unsubstituted phenyl, a phenyl substituted one or more times by a halogen, a hydroxy group, a nitro group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4) group ) alkoxy; a naphthyl-1 group or a naphthyl-2 group;
  • p 1 or 2 and R 3 is hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or the phenyl group;
  • X ⁇ is an anion;
  • - Ar ' is an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted one or more times by a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1) group -C 4 ) alkoxy; or a pyridyl group;
  • - Y represents a hydroxy group, an amino group, a (C 1 -C 7 ) alkyl-O- (CH 2 ) q - group; a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 ; a group R 15 COO- (CH 2 ) q -;
  • the present invention relates to obtaining the compounds of formula (I) and their salts.
  • process A is suitable for obtaining the compounds of formula (I) in which both R 1 and R 2 together constitute a group - (CH 2 ) n -CQ wherein Q is oxygen and W 1 represents an oxygen atom.
  • This process consists of:
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine
  • a and Z are as defined above for a compound of formula (I)
  • T is -CH 2 -
  • a base such as for example sodium hydride or potassium tert-butoxide
  • G represents a methyl, phenyl, tolyl, trifluoromethyl group
  • step 3 The substitution carried out in step 3) is carried out at room temperature with the derivative Hal- (CH 2 ) m - O - E 2 in solution in an organic solvent, such as dimethylformamide, tetrahydrofuran and in the presence of a hydride, such as for example sodium hydride.
  • an organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran
  • a hydride such as for example sodium hydride.
  • Step 6) of process A consists in reacting the compound of formula (IX) with an amine of formula (X a ), (X b ), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) or (Xh). It is generally carried out in solution in an organic solvent, such as for example dimethylformamide at a temperature of between 20 ° and 80 ° C. approximately.
  • the compounds (I) obtained are isolated and purified according to the usual methods, such as for example chromatography or recrystallization.
  • This process consists of:
  • R ′ 2 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- ( C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ - (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 6 R 7 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene, a ⁇ -cyano- (C 1 -C 3
  • R ′ 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, protect the amino function as indicated in step 2) then protect the hydroxyl or , optionally transform the group R ' 2 into R " 2 to obtain a compound of formula:
  • R " 2 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 5 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 10 CON R 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 12 OCONR 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene , a ⁇ -R 6 R 7 NCON R 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene,
  • step 2) treating the compound (XIII) or (XIIIbis) obtained in step 2) or in step 3), it being understood that when R ′ 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, l hydroxyl is protected, or when R " 2 represents a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene group in which R 8 represents a hydrogen, the amine is protected, with a compound of formula (VI ): Hal- (CH 2 ) m -OE 2 in which E 2 is an O-protecting group, such as the tetrahydropyran-2-yl group, to form the compound of formula:
  • B ' represents a group B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 or B 8 as defined above for a compound of formula (I); 1 8) deprotecting the N-protecting group of the compound (XVIII) by treatment in a strong acid medium, for example HCl, to obtain the compound of formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine
  • a and Z are as defined above, when R 1 and R 2 are distinct and when a compound of formula (I) must be prepared where T is -CH 2 -;
  • R ' 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group, when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is -CO-NR 4 - in which R 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • step 10 and, after possible deprotection of the hydroxyl or amino groups, or possible transformation of Y "into Y ', optionally transforming the product obtained in step 9) into one of its salts with a mineral or organic acid.
  • step 4 ' Either, when a cyclic tertiary amine of formula (Xb) has been used and after deprotection of the hydroxyl or amino groups, the product thus obtained is isolated in step 4 ') or optionally exchanging the sulfonate anion of the quaternary salt thus obtained with another pharmaceutically acceptable anion.
  • process C and on the condition that T is different from -CO-NH- or that -TA- is different from -CO- (CH 2 ) t -,
  • R ' 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected, or optionally the group R' 2 is transformed into R" 2 to obtain a compound of formula: )
  • R " 2 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzoyloxy - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 5 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 10 CONR 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 12 OCONR 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 6 R 7 NCONR 11 - (C 2 -C 4 )
  • step 8 - either, when a cyclic secondary amine of formula (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) or (Xh) is used and after possible deprotection of the hydroxyl groups or amines, or possible transformation of Y "into Y ', the product obtained in step 7") is optionally transformed into one of its salts with a mineral or organic acid;
  • step 7 Either, when using a cyclic tertiary amine of formula (Xb), and after possible deprotection of the hydroxyl or amine group, the product thus obtained is isolated in step 7 ”) or alternatively the sulfonate anion is exchanged for quaternary salt thus obtained with a pharmaceutically acceptable anion.
  • step 9) of process B or in step 2 ') of process C or in step 1 ") of process C as the acid derivative (IIIa), the acid itself is used.
  • the acid derivative (IIIa) is used.
  • the reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, at a temperature between 0oC and room temperature and in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • an isocyanate of formula (IIIc) is used, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene overnight at room temperature.
  • the reaction is carried out in a solvent such as toluene or 1,2-dichloroethane, at a temperature between 0oC and 110oC and in the presence of a base, such as triethylamine.
  • a solvent such as toluene or 1,2-dichloroethane
  • Steps 3) of process B or 4 ") of process C 'in which the compound (VI) is reacted are carried out as described previously in process A.
  • step 3) of process B or in step 2 ") of process C ' optionally the compound thus obtained is subjected to a subsequent treatment to prepare a compound of formula (XIV) or a compound of formula (XXIII bis ) by transformation of the RS group into R " 2 or optionally when R ' 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected.
  • R ' 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene
  • optionally an O-acylation reaction is carried out according to methods known to those skilled in the art, to obtain a compound of formula (XIV) or a compound of formula (XXIII bis) in which R " 2 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene or a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
  • R ' 2 represents a ⁇ -cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene by reduction of the nitrile group according to methods known to those skilled in the art.
  • a compound of formula (XIV) or a compound of formula (XXIII bis) in which R " 2 represents a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene can be prepared by following the various steps of the process described in SCHEME 1.
  • process D is suitable for preparing compounds of formula (I) in which both R 1 and R 2 together constitute a group - (CH 2 ) n -CQ- in which O is oxygen and W 1 represents a group -NR- as defined for (I).
  • This process consists of:
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine
  • a and Z are as defined above for a compound of formula (I)
  • T is -CH 2 -
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide
  • G represents a methyl, phenyl, tolyl or trifluoromethyl group
  • This process consists of:
  • R ′ 2 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 6 R 7 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -cyano-
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine
  • a and Z are as defined above for (I), when R 1 and R 2 are distinct and when a compound of formula (I) must be prepared where T is -CH 2 -;
  • R ' 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group, when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is -CO-NR 4 - in which R 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R ' 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, protect the hydroxyl, or optionally, transform the group R' 2 into R " 2 to obtain a compound of formula:
  • R " 2 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 5 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 10 CONR 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 12 OCONR 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 6 R 7 NCONR 11 - (C 2 -C 4 )
  • R' 2 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the amino function is protected as indicated in step 2 ') then it is protected hydroxyl or, optionally, the group R ′ 2 is transformed into R ′′ 2 to obtain a compound of formula:
  • R " 2 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -benzoyloxy- ( C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ -benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ -formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, ⁇ -R 5 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 8 R 9 N- (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 10 CON R 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 12 OCONR 11 - (C 2 - C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 6 R 7 NCON R 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene, a ⁇ -R 10 CON R 11 - (C 2 -C 4 ) alkylene
  • B ' represents a group B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 or B 8 as defined above for a compound of formula (I);
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine
  • a and Z are as defined above, when R 1 and R 2 are distinct and when a compound of formula (I) must be prepared where T is -CH 2 -;
  • R ′ 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group, when it is necessary to prepare a compound of formula (1) where T is -CO-NR 4 - in which R 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • step 7 ' the product obtained in step 7 ') is optionally transformed into one of its salts with a mineral or organic acid .
  • step 2) of process D or step 3) or 4) of process E or in steps l ') or 3') of the variant of process E the protective group E 3 is removed.
  • E 3 represents a tetrahydropyran-2-yl group
  • deprotection is carried out by acid hydrolysis using hydrochloric acid in a solvent such as ether, methanol or a mixture of these solvents, or using p- toluenesulfonate in a solvent such as methanol, or alternatively using an Amberlyst ® resin in a solvent such as methanol.
  • step 3) of process D or in step 5) of process E or in step 4 ') of the variant of process E the reaction of a sulfonyl chloride of formula (XXIX) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene and at a temperature between -20oC and room temperature.
  • a base such as triethylamine
  • an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene
  • step 1) of process E or in step 7 ') of the variant of process E the reaction with a compound (III), (Illa), (Illb), (IIIc) or (Illd) s' performs as described previously in method A, B or C.
  • step 2) of method E or in step 3 ') of the variant of method E the transformation of the substituent R' 2 into R " 2 is carried out as described previously in method B or C.
  • step 4) of process D) or in step 6) of process E or in step 5 ') of the variant of process E the reaction with a compound of formula (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) or (Xh) is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, at a temperature between 20oC and 90oC and with or without a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine,
  • N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or among the carbonates or bicarbonates of alkali metal such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate.
  • This protection can be carried out using conventional protective groups, such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, JFW McOmie, Ed. Plénum Press, 1973 and in Protective Groups in
  • O-protective groups optionally used to obtain a compound of formula (I) in which R 2 represents a ⁇ -hydroxy (C 2 -C 4 ) alkylene and / or Y 'represents a hydroxy are the well-known conventional O-protective groups skilled in the art such as for example tetrahydropyran-2-yl, acetyl or benzoyl.
  • N-protective groups optionally used to obtain a compound of formula (I) in which Y ′ represents an amino are the conventional N-protective groups well known to those skilled in the art such as for example the trityl group, methoxytrityl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
  • the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R 2 represents an ⁇ -acetoxy (C 2 -C 4 ) alkylene and / or Y 'represents an acetoxy or R 2 represents a ⁇ -benzoyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene.
  • B represents B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 or B 8 ,
  • B 7 or B 8 is obtained in the form of a free base, the salification is carried out by treatment with the chosen acid in an organic solvent.
  • the free base dissolved for example in an alcohol such as isopropanol, or in an ether such as diethyl ether, with a solution of the chosen acid in the same solvent, the corresponding salt which is isolated according to conventional techniques.
  • the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, 2-naphthalene sulfonate, benzenesulfonate are prepared.
  • B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 or B 8 can be isolated in the form of one of their salts, for example the hydrochloride or the oxalate; in this case, if necessary, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkali carbonate or bicarbonate, such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
  • an inorganic or organic base such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkali carbonate or bicarbonate, such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
  • the GSO3 sulfonate anion resulting from the reaction between the tertiary amine of formula (Xb) and the compound of formula (IX), (XXII), (XXVII), (XXXIII) or (XXXIX), can be exchanged, in situ or after isolation of the compound of formula (I) in which B represents a group B 1 in which X ⁇ is the GSO 3 ⁇ ion, by another anion X ⁇ , according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a hydrochloric acid solution when X represents a chloride anion, or by exchange of the anion by elution of the compound (I) on an ion exchange resin, for example Amberlite IRA 68 ® or Duolite A 375 ® .
  • an ion exchange resin for example Amberlite IRA 68 ® or Duolite A 375 ® .
  • the O-protected compound 3 is then substituted by the group - (CH 2 ) n -COOEt by reaction with an ethyl bromoalkylcarboxylate in which the alkyl is C 1 -C 3 after having been treated with lithium diisopropylamide ( LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • a reducing agent such as for example aluminum and lithium hydride
  • Compound 8 is then N-deprotected and compound 9 thus obtained is O-protected to give a compound of formula (XI) expected.
  • the reduction of the nitriles of formula (XXVIII) is carried out by hydrogenation in an alkanol, such as ethanol, in the presence of a catalyst, such as for example nickel.
  • nitriles of formula (XXVIII) are prepared from the nitriles of formula 3 of
  • DIAGRAM 2 above by possible alkylation according to conventional methods and well known to those skilled in the art.
  • an ⁇ -aminonitrile compound 10 is carried out from an aldehyde 1 according to the method described in Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 and using an amine of formula HO- (CH 2 ) n -NHR in which m and R are as defined for (I).
  • the hydroxy group of compound 10 is then protected by reaction, for example, with 3,4-dihydro-2H-pyrane.
  • the compound 11 thus obtained is then substituted with the group - (CH 2 ) n -COOEt by reaction with an ethyl bromoalkylcarboxylate in which the alkyl is C 1 -C 3 after being treated with lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the resulting compound 12 is subjected to hydrogenation in the presence of Raney ® nickel to obtain the compound of formula (XXX) expected.
  • a reducing agent such as, for example, aluminum and lithium hydride
  • solvent such as diethyl ether, toluene or tetrahydrofuran
  • N-protecting group E4 such as tert-butoxycarbonyl (Boc) according to the methods known to those skilled in the art.
  • the compound 14 thus obtained is treated with a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA) to form a carbanion which is reacted with a compound of formula Br- (CH 2 ) n -CO 2 And in which n is such as defined for (I), to obtain compound 15.
  • a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA)
  • LDA lithium diisopropylamide
  • n 2
  • the carbonyl groups of compound 18 are reduced by the action of a reducing agent such as aluminum and lithium hydride to obtain the expected compound of formula (XXXrV).
  • a reducing agent such as aluminum and lithium hydride
  • Reducing the nitrile 19 is carried out either by the action of a reducing agent such as aluminum and lithium hydride according to conventional methods, either by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Raney nickel ® e.g. .
  • a catalyst such as Raney nickel ® e.g. .
  • substitution of the primary amine is carried out to introduce the substituent R ′ 2 different from hydrogen according to the methods previously described for a compound of formula (XI).
  • the piperidines of formula (Xa) are known or prepared by known methods, such as those described in EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 and EP-A-0515240.
  • piperidines of formula (Xa) can also be prepared by methods well known to those skilled in the art, such as those described in the following publications; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73-75
  • the compounds of formula (Xa) are generally prepared in protected form on the nitrogen of piperidine; after a deprotection step, the compounds of formula (Xa) are obtained themselves.
  • the compounds of formula (Xa) in which Y "represents a hydroxyl and which carry a protective group on the nitrogen of piperidine, can undergo a Ritter reaction by action of acetonitrile to prepare the compounds of formula (Xa) in which Y "is an acetamido.
  • a Ritter reaction by action of acetonitrile to prepare the compounds of formula (Xa) in which Y "is an acetamido.
  • the compounds of formula (Xa) in which Y "is an amino are then prepared.
  • R 22 H.
  • a compound of formula (Xa) is prepared in which Y "represents a group -NR 16 R 17 in which R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocycle, by application or adaptation of the Bruylants reaction (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 and Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830).
  • a compound of formula (Xa) is prepared in which Y "represents a group
  • R 18 and R 19 each represent a hydrogen, from a compound of formula (Xa) in which Y "represents a group -CH 2 -CH 2 -OH, by application or adaptation of the method described in J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
  • -NR 16 R 17 in which R 16 represents a hydrogen and R 17 represents a (C 1 - C 7 ) alkyl, or respectively a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl can be carried out a reduction of a compound of formula (Xa) in which Y "represents a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 in which q is zero, R 4 represents hydrogen and R 14 represents hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl, or respectively (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl.
  • the reaction is carried out by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran at the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (Xa) can be prepared in which Y "represents a group -NR 16 R 17 in which R 16 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl and R 17 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl, or respectively a (CC 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl starting from a compound of formula (Xa) in which Y "represents a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 in which q is zero, R 4 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl and R 14 represents a hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl, or respectively a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or a phenyl.
  • the compounds of formula (Xa) in which Y "represents a group -NR 16 R 17 in which R 16 represents a (C 5 -C 7 ) alkyl can be
  • a compound of formula (Xa) is prepared in which Y "represents a group - (CH 2 ) q -NR 4 COR 14 in which R 4 and R 14 together represent a group - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 - by application or adaptation of the method described in J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.
  • a compound of formula (Xa) in which Y "represents a group - (CH 2 ) q -OH in which q is one or respectively two is prepared, by reduction of a compound of formula (Xa) in which Y" represents a methoxycarbonyl or respectively a methoxycarbonylmethyl according to the method described in Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
  • an acid chloride R 15 COCI on the compounds of formula (Xa) in which Y "represents a group - (CH 2 ) q -OH, the compounds of formula are obtained
  • a compound of formula (Xa) in which Y "represents a carboxy can be prepared by hydrolysis of a compound of formula (Xa) in which Y" represents a cyano according to methods known to those skilled in the art.
  • a compound of formula (Xa) in which Y "represents a carboxymethyl can be prepared according to the method described in Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
  • a compound of formula (Xa) in which Y "represents a (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonyl or respectively a (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonylmethyl can be prepared from a compound of formula (Xa) in which Y" represents a carboxy or a carboxymethyl respectively, by esterification reaction according to methods well known to those skilled in the art.
  • x is one and Y "represents a (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonyl, a 4- (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonylpiperidine is reacted with a benzyl halide optionally substituted in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or sodium diisopropylamide in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, at a temperature between -78 ° C and room temperature. deprotection, the compound of formula (Xa) is obtained.
  • a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or sodium diisopropylamide
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • the piperazines of formula (Xc) are known or prepared by known methods such as those described in EP-A-0474561.
  • the piperidines of formula (Xd) are known or prepared by known methods, such as those described in WO 94/10146.
  • the piperidines of formula (Xf) are known or prepared by known methods, such as those described in EP-A-0630887.
  • the piperidines of formula (Xg) are known or prepared by known methods, such as those described in WO 94/26735.
  • V 1 represents hydrogen; an O-protecting group, in particular the tetrahydropyran-2-yl group; a G-SO 2 group in which G represents a methyl, phenyl, tolyl or trifluoromethyl group;
  • V 2 represents hydrogen; an N-protecting group such as tert-butoxycarbonyl; a TAZ group in which, T, A and Z are as defined for (I).
  • Wi represents a group -NR-
  • the diastereoisomers are then separated by conventional methods such as crystallization or chromatography and then by hydrolysis, the optically pure enantiomers are obtained.
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium, carbon-14 or iodine-125.
  • radioactive isotope for example tritium, carbon-14 or iodine-125.
  • the tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
  • the compounds according to the invention have an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki of less than 10 - 8 M.
  • the compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
  • the compounds of the present invention are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • compositions according to the invention advantageously contain from 0.5 to 1000 mg of active principle, preferably from 2.5 to 250 mg of active principle.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01. 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active ingredients which can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants, forms subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or they can be treated so that they have an activity. prolonged or delayed and that they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or an ester of glyccrol and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a diluent such as a glycol or an ester of glyccrol
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or taste.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active principle, alone or associated with an excipient, in powder form.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • compositions can also contain other active products such as, for example, bronchodilators, antitussives or antihistamines.
  • the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
  • the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
  • inflammations such as chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and dust mites, arthritis, rheumatoid, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder, cystitis, urethritis, nephritis,
  • rheumatoid arthritis for example rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, diabetes, lupus,
  • neurodegenerative diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric or neurological type such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drugs -dependence, Down syndrome and Huntington's chorea as well as neurodegenerative diseases,
  • - diseases of the cardiovascular system such as hypertension, vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms.
  • the present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
  • NaCl sodium chloride
  • MgSO 4 magnesium sulfate
  • hydrochloric ether saturated solution of hydrochloric acid in ether
  • silica H silica gel 60H, sold by Merck (DARMSTAD)
  • a solution of 12.6 g of the compound obtained in the preceding step in 160 ml of ether is cooled to -70 ° C., 32 ml of a 1.5 M solution of lithium diisopropylamide in hexane is added and the mixture is left for 15 minutes. with stirring at -70oC Then add a solution of 8.8 g of ethyl 3-bromopropionate in ether, allow the temperature to rise to 0oC and stir for 3 hours.
  • the reaction mixture is poured onto a saturated NH 4 CI solution, the organic phase is decanted, washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum. 15 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
  • step b) To a solution of 31.9 g of the compound obtained in Preparation 1, step b) in 400 ml of absolute EtOH, 100 ml of concentrated ammonia is added and Raney ® nickel. Hydrogenation is carried out at AT and at atmospheric pressure. After absorption of the theoretical volume of hydrogen, the catalyst was filtered through Celite ® and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. 30.6 g of oil of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
  • Hydrogenation is carried out at RT and at atmospheric pressure a mixture of 10 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 10% palladium on carbon, in 200 ml of MeOH.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is evaporated under vacuum.
  • the residue is taken up in ether and the precipitate formed is drained.
  • reaction mixture is then poured onto a mixture of ice / buffer solution pH 2, extracted with ether, washed with water and then with a 10% solution of Na 2 CO 3 , the organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting successively with heptane, a heptane / AcoEt gradient and then with pure ethyl acetate to give 0.9 g of the expected product which is used as it is in the next step.
  • This compound can also be obtained by following the two steps of the process described below.
  • a mixture of 1 g of the compound obtained in the preceding step (in the form of free base) and 0.15 g of 5% palladium on carbon in 80 ml of acetic acid is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure.
  • the catalyst is filtered through Celite® and the filtrate is concentrated under vacuum.
  • the residue is taken up in a 5N NaOH solution, extracted with DCM, the organic phase is washed with a 5N NaOH solution, dried over MgSO 4 and the thirst is evaporated empty the filtrate.
  • step b) To a solution of 8 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine hydrochloride in 6 ml of water, 5 ml of concentrated NaOH is added, extracted three times with DCM and dried over MgSO 4 . 4.7 g of the compound obtained in EXAMPLE 9, step b) are added to this solution and concentrated in vacuo. 10 ml of DMF are added to the residue obtained and the mixture is heated at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is poured onto ice water, extracted with AcOEt, washed with a 1N NaOH solution, with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. 6.0 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
  • step b) 0.127 g of phenylacetic acid in 10 ml of DCM, 0.46 ml of triethylamine is added, then 0.5 g of BOP.
  • the mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in AcOEt, washed with water, with a 1N NaOH solution, with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel H, eluting with DCM, then with a DCM / MeOH mixture (94/6; v / v).
  • the product obtained is taken up in
  • step A of EXAMPLE 15 To a solution of 4 g of the compound obtained in step A of EXAMPLE 15 in 20 ml of water, 1 g of NaOH in pellets is added, then 40 ml of dioxane and 2.8 g of ditert-butyldicarbonate and leaves stirring for two hours at RT.
  • the dioxane is concentrated under vacuum, the aqueous phase is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica, eluting with heptane and then with the gradient of the heptane / AcOEt mixture up to (20/80; v / v). 2.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • a mixture of 2.6 g of the compound obtained in the preceding step, 5 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 4.4 g of potassium carbonate in 50 ml of the mixture is heated at 80 ° C. for two hours. 'acetonitrile.
  • the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with a 1N NaOH solution, with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM, then with a DCM / MeOH mixture (90/10; v / v). 3.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and with 1N NaOH solution, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with the gradient of the DCM / MeOH mixture until (90/10; v / v).

Abstract

Composé de formule (I), dans laquelle W1 représente un atome d'oxygène; un groupe -NR- dans lequel R représente un hydrogène, un (C1-C7) alkyle ou un benzyle; B représente par exemple une pipéridine ou quinuclidine substituée en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Description

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DES NEUROKININES
La présente invention a pour objet de nouveaux composés arylaliphatiques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés arylaliphatiques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987,
40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pemow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastrointestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (CA. Maggi et al., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Une revue récente de CA. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.
Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sciences., 1992, 50, PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye
(FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104) ; un antagoniste peptidique [Trp7, β Ala8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomie. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.
Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.
Les demandes de brevets européens EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-591040, EP-A-0625509,
EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735 décrivent des antagonistes des récepteurs des neurokinines, tous caractérisés par la structure de formule :
dans laquelle W représente une liaison directe ou un méthylène.
On a maintenant trouvé que certains composés arylaliphatiques substitués possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante.
Notamment, il a été trouvé que des composés arylaliphatiques substitués ayant la structure de formule (A) ci-dessus dans laquelle W représente un atome d'oxygène, ou un atome d'azote éventuellement substitué, possèdent une affinité très élevée pour les récepteurs des neurokinines.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet les composés de formule :
dans laquelle :
- W1 représente un atome d'oxygène ; un groupe -NR- dans lequel R représente un hydrogène, un (C1 -C7)alkyle ou un benzyle ;
- m est égal à 2 ou 3 ;
- R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1- C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4) alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène ; un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R6R7NCO-(C2- C4)alkylène ; un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène ; un ω-R10CONR11-(C2-C4) alkylène ; un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène ; un ω-R6R7NCONR11-(C2- C4)alkylène ; un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(C1-C3) alkylène ;
- ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec O = H2 ou
O et n est égal à 1, 2 ou 3 ;
- T représente le groupe -CH2- ou l'un des groupes :
, ou
dans lequel R4 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4 )alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes
ci-après ou
lorsque Q est l'hydrogène.
- A est une liaison directe ou représente un groupe -(CH2)t- dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH- ;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ;
- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ;
- R5 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R7 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
- R8 et R9 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R9 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;
- R10 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un vinyle ; un phényle ; un benzyle ; un pyridyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- R11 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ;
- R12 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ;
- R13 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy , un (C1- C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- B représente :
- i - soit un groupe B1 de formule :
dans laquelle :
- p est égal à un ou deux ;
- R3 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un phényle ; un benzyle ;
- X⊖ représente un anion ;
- ii - soit un groupe B2 de formule :
dans laquelle J1 représente : - ii1- soit un groupe
dans lequel :
- x est égal à zéro ou un ;
- Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)aIcoxy, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- Y' représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1- C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe -(CH2)q-OH ; un groupe (C1-C7)alkyl- O-(CH2)q-; un groupe -(CH2)q-NR4COR14 ; un groupe R15COO- (CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q- ; un groupe -NR16R17 ; un groupe -CH2-NR18R19 ; un groupe -CH2-CH2-NR18R19 ; un groupe -(CH2)q- NR4COOR20 ; un groupe -(CH2)q-NR4SO2R21 ; un groupe -(CH2)q- NR4CONR22R23 ; un carboxy ; un (C1-C7)alcoxy carbonyle ; un groupe -CONR22R23 ; un carboxyméthyle ; un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR22R23 ; un mercapto ; un (C1-C4)alkylthio ;
- ou bien Y' forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire ;
- q est égal à zéro, un ou deux ;
- R4 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R14 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un phényle ; un pyridyle ; un vinyle ; un benzyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- ou R4 et R14 ensemble représente un groupe -(CH2)u- dans lequel u est égal à trois ou quatre ;
- R15 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ;
- R16 et R17 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R1 7 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un phényle ; ou bien R16 et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ; - R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R19 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;
- R20 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ;
- R21 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux
(C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1- C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R22 et R23 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R23 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R22 et R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
— i-L.,— soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- ii3 - soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus
- ii4 - soit un groupe
dans lequel :
- Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- W2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; un groupe -NR24- ;
- R24 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)v-NR25R26 ;
- v est égal à un, deux ou trois ;
- R25 et R26 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4) alkyle ; ou bien R25 et R26 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
iii- soit un groupe B3 de formule :
dans laquelle in représente :
iii1 -soit un groupe
iii2-soit un groupe
iii3- soit un groupe
iii4- soit un groupe
iii5- soit un groupe
dans lesquels :
- Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- r est deux ou trois ;
- R27 représente un (C1-C4)alkyle ;
iv - soit un groupe B4 de formule :
dans laquelle J3 représente :
-un groupe :
dans lequel :
- W3 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe NR30 dans lequel R30 représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R28 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C6)alcényle dans lequel un atome de carbone vinylique n'est pas lié à l'atome d'azote ; un
2-hydroxyéthyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un hétéroaryle à 6 chaînons contenant un ou deux atomes d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un
(C1-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R29 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par un hydroxy et/ou par un, deux ou trois atomes de fluor ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un (C1-C5)alcoxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un (C3- C6)cycloalkyloxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un groupe -NR31R32 contenant de zéro à sept atomes de carbones ; R29 étant autre qu' un (C1-C4)alkyle non substitué lorsque à la fois W3 représente un atome d'oxygène et R28 représente un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un pyrimidyle-un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien R28 et R29 ensemble constituent un groupe hydrocarboné divalent L dans lequel la position 1 est liée à l'atome de carbone portant le substituant W3, le groupe hydrocarboné divalent L étant choisi parmi : un triméthylène, un cis-propénylène, un tétraméthylène, un cis-buténylène, un cis-but-3-énylène, un cis,cisbutadiénylène, un pentaméthylène ou un cis-penténylène, ledit groupe hydrocarboné divalent L étant non substitué ou substitué par un ou deux méthyles ; - R31 et R32 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C5)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R31 et R32 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
v - soit un groupe B5 de formule :
dans laquelle :
- W4 représente un (C1-C8)alkyle ou un (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes alkyle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un cyano ; un nitro ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1- C4)alkylcarbonyloxy ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un oxo ; un imino non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C6)alkyle, un (C3- C6)cycloalkyle, un formyle, un (C1-C4)alkylcarbonyle ou un arylcarbonyle ; un hydroxyimino non substitué ou substitué sur l'atome d'oxygène par un (C1- C4)alkyle ou un phényle ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -CON(OR40)R41 ; lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R33 et R34 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C5)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R33 et R34 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un alkyle en C1-C4 ;
- R35 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R35 représente un formyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un groupe -C(=W5)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ;
- W5 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR37 ; un groupe -CHR42 ;
- R37 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; ou bien R37 ensemble avec R39 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;
- R38 et R39 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C5)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R38 et R39 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1- C4)alkyle ; ou bien R38 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R39 ensemble avec R37 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;
- R40 et R41 représentent chacun indépendamment un (C1-C3)alkyle ;
- R42 représente un cyano ; un nitro ; un groupe SO2R43 .
- R43 représente un (C1-C4)alkyle ou un phényle ;
et lorsque W4 représente un groupe cyclique ou lorsqu'un substituant de W4 est un groupe cyclique ou contient un groupe cyclique lesdits groupes cycliques peuvent de plus être substitués sur un atome de carbone par un ou plusieurs (C1-C3)alkyles ; et lorsque un substituant de W4 contient un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogcne, un (C1-C4)alkyle, un (C1 -C4)alcoxy, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
vi - soit un groupe B6 de formule :
dans laquelle :
- W6 et W7 représentent chacun un hydrogène ; ou bien W6 représente un hydrogène et W7 représente un hydroxy ;
- Wg représente un aryle ou un hétéroaryle non substitués ou substitués par un aryle, un arylcarbonyle, un hétéroaryle ou un hétéroarylcarbonyle, lesdits groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois sur la partie aromatique ou hétéroaromatique et sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un cyano ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un hydroxy ; un (C1-C5)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1- C4)alkylcarbonyloxy ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -COOR44 ; un groupe -CONR45R46 dans lequel le groupe NR45R46 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un mercapto ; un groupe -S(O)sR47 ; un (C1- C5)alkyle ; un formyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; lorsque W6 et W7 représentent chacun un hydrogène, Wg est différent d'un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; d'un pyridyle ; d'un pyrimidyle-d'un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien W7 représente un hydrogène et Wg et Wg ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique dans lequel Wg représente un phényle qui est substitué en position ortho par un diradical W9 lui-même relié à Wg, ledit phényle étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un hydroxy, un (C1-C3)aIkylthio, un (C1-C3)alkylsulfinyle, un (C1-C3)alkylsulfonyle ; le diradical W9 représente un méthylène, un carbonyle ou un sulfonyle ; et W6 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR48- dans lequel R48 représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R33, R34, R35, R36, R37, R38 et R39 sont tels que définis ci-dessus pour le groupe B5 ;
- R44 représente un hydrogène ; un (C1-C5)alkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; un arylméthyle ; un hétéroarylméthyle ;
- R45 et R4g représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R45 et R4g ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C;[-C4)alkyle ;
-s est zéro, un ou deux ;
- R47 représente un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ;
et lorsque W8 ou un substituant de W8 contient un groupe cyclique, ledit groupe cyclique peut de plus être substitué par un ou plusieurs méthyles ; et lorsque un groupe hétéroaryle, constitutif de Wg ou d'un substituant de Wg, contient un atome d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit atome d'azote peut de plus être substitué par un (C1-C5)alkyle ; et lorsque Wg ou un substituant de Wg contient un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, formyle ou (C1-C4)alkylcarbonyle, lesdits groupes (C1-C5)alkyle,
(C1-C5)alcoxy, formyle ou (C1-C4)alkylcarbonyle peuvent de plus être substitués par un hydroxy, un (C1-C3)alcoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition qu'un atome de carbone lié à un atome d'azote ou à un atome d'oxygène ne soit pas substitué par un hydroxyle ou un groupe alcoxy et à la condition qu'un atome de carbone en α d'un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ne soit pas substitué par un atome de chlore, de brome ou d'iode ;
vii - soit un groupe B7 de formule :
dans laquelle J4 représente : vii1 - soit un groupe
dans lequel :: - W10 représente un phényle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1- C6)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un benzyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1-C6)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1-C6)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alkyle, un (C1- C6)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ;
- W11 représente un groupe -CONHR49 ;
- Représente un groupe ;
un groupe ;
un groupe -CH2CH2N(CH3)2 ; vii2 - soit un groupe :
vii3 - soit un groupe :
vii4 - soit un groupe :
dans lesquels :
- R50 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ;
- R51 représente de un à trois substituants choisis parmi : un hydrogène, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
viii - soit un groupe B8 de formule :
dans laquelle :
- f et g sont chacun indépendamment zéro, un, deux, trois quatre ou cinq, à la condition que f + g est égal à un, deux, trois, quatre ou cinq ;
- W12 représente une liaison directe ; un (C1-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un cyano, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)k- ; un groupe (C1-C3)alkylène-S(O)k- ; un groupe -S(O)k-(C1-C2)alkylène ; un groupe -S(O)k-NH- ; un groupe -S(O)j- NR52- ; un groupe -S(O)j-NR52-(C1-C2)alkylène ; un groupe -CONR52- ; un groupe -CONR52-(C1-C2)alkylène ; un groupe -COO- ; un groupe -COO-(C1- C2)alkylène ;
- W13 représente un groupe -NR53- ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; à la condition que lorsque W12 représente une liaison directe et lorsque W14 représente un (C1-C3)alkylène, W13 soit un groupe
-NR53- ;
- W14 représente une liaison directe ; un (C1-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un groupe OR52, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)k- ; un groupe (C1-C3)alkylène-S(O)k- ; un groupe -S(O)k-(C1-C2)alkylène ; un groupe -NHS(O)j- ; un groupe -NH-(C1- C2)alkylène-S(O)j- ; un groupe -S(O)jNR52- ; un groupe -S(O)j-NR52-(C1- C2)alkylène ; un groupe -NHCO-(C1-C2)alkylène ; un groupe -NR52-CO- ; un groupe -NR52-(C1-C2)alkylène-CO- ; un groupe -OCO- ; un groupe (C1- C2)alkylène-OCO- ; - W15-W16 constituent ensemble deux atomes adjacents d'un radical cyclique de formule :
ledit radical cyclique étant un phényle, un naphtyle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidyle, un pyrrolyle, un quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle ; et ledit radical cyclique phényle, naphtyle ou hétéroaryle étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par R54 ;
- k est zéro, un ou deux ;
- j est un ou deux ;
- R52 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un (C1-C3)alkyle, un cyano, un halogène, un trifluorométhyle ou un (C1-C4)alcoxy ; un phényle, un pyridyle ou un thiophène, ledit phényle, pyridyle ou thiophène étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un (C1- C4)alkyle, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ; un (C1- C3)alkyloxy ;
- R53 représente un hydrogène ; un (C1-C8)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un groupe -OR52, un oxo, un groupe -NHCOR52, un groupe -NR55R56, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)R57 ; un groupe -CO2R57- ; un groupe -SO2R57 ; un groupe -COR57 ; un groupe -CONR56R57 ;
- R54 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R56 ; un groupe -NR55COR56 ; un groupe -NR55CO2R56 ; un groupe -NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O)jR56 ; un groupe -CONR55R56 ; un groupe
-COR52 ; un groupe -CO2R52 ; un groupe -S(O)jR52 ; un groupe hétéroaryle, ledit hétéroaryle étant choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidinyle, un pyrrolyle, un quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle, et ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par R58 ;
- R55 représente R52 ;
- R56 représente R52 ;
- ou bien R55 et R56 ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle, monocyclique, saturé, de cinq, six ou sept chaînons et contenant un ou deux hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis indépendamment parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;
- R57 représente un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -OR52, un groupe -NR55R56, un groupe -NR55COR56, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -NHR52, un groupe -NR55R56, un groupe -NR55COR56, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un (C1-C3)alkyle ;
- R58 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R56 ; un groupe
-NR55COR56 ; un groupe -NR55CO2R56 ; un groupe -NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O)jR56 ; un groupe -CONR55R56 ; un groupe -COR52 ; un groupe -CO2R52 ; un groupe -S(O)jR52 ; un phényle ;
et le groupe B8 étant autre que le groupe B6 lorsque W7 représente un hydrogène et W6 et W8 ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique ;
et leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques.
Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants. Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou
3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 ; tetrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué.
Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.
Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.
Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :
- Z est Z' et représente :
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1- C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3- C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un formyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1- C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-l-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ;
. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.
Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: - W1 représente un atome d'oxygène ;
- B représente :
i - soit le groupe B1 de formule :
dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou le groupe phényle ; X⊖ est un anion ;
ii - soit le groupe B2 de formule :
dans laquelle J. représente le groupe
dams lequel :
- x est zéro ;
- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;
- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (C1-C7)alkyl-O- (CH2)q- ; un groupe -(CH2)q-NR4COR14 ; un groupe R15COO-(CH2)q- ;
- q est égal à zéro ;
- R4 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R14 représente un (C1-C7)alkyle ; un phényle ; un pyrid-2-yle ;
- R15 représente un (C1-C7)alkyle ;
- m est égal à 2 ou 3 ;
- R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkyIthio-(C2-C4)aIkylène ; un ω-(C1-C4) alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1- C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ;
- ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou O et n est égal à 1, 2 ou 3.
- T représente le groupe -CH2- ou l'un des groupes
, ou
dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes
ci-après ou
lorsque Q est l'hydrogène.
- A est une liaison directe ou représente un groupe -(CH2)t- dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH- ;
- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe naphtyl-2 ;
- Ar est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
et leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Outre les sels quatemaires on peut former des sels des composés de formule (I).
Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule
(I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
Les anions X⊖ sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate.
Dans la présente description les groupes alkyle ou alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Dans la présente description, lorsque B représente un groupe B5 ou B6, par aryle on entend un radical phényle ou un radical carbocyclique, bicyclique, ortho-condensé, en C9-C10 et dans lequel au moins un des noyaux du cycle est aromatique ; par hétéroaryle on entend soit un hétérocycle aromatique monocyclique de cinq ou six chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis parmi les atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, et ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone du cycle ou soit un hétérocycle aromatique bicyclique ortho-condensé de huit à dix chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes tels que définis ci-dessus.
Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (C1-C10)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-Cg)cycloaIkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooetyle ; par (C1-C10)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-C8)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C1-C10)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec- butylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (C1-C6)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (C1-C6)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C1-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un ethoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonylc, n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.
De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4) alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.
Le substituant Ar est de préférence un groupe phényle avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les positions 3 et 4.
Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :
- R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n est égal à
2 et Q est H2 ou l'oxygène ;
- W1 représente un atome d'oxygène ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- Z = Z' ;
- m, B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;
ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :
- R1 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe méthyle ;
- W1 représente un atome d'oxygène ;
- m est égal à 2 ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- Z = Z' ;
- B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :
- R1 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe méthyle ;
- W1 représente un groupe -NR- dans lequel R représente un groupe méthyle ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- Z = Z' ;
- m, B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;
ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :
- R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n est égal à 2 et Q est H2 ou l'oxygène :
- W1 représente un atome d'oxygène ;
- Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;
- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe naphtyl-2 ;
- m, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;
- B représente :
i - soit le groupe B1 de formule :
dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou le groupe phényle ; X⊖ est un anion ;
ii - soit le groupe B2 de formule : dans laquelle J1 représente le groupe
dans lequel :
- x est zéro ;
- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;
- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (C1-C7)alkyl-O- (CH2)q- ; un groupe -(CH2)q-NR4COR14 ; un groupe R15COO-(CH2)q- ;
- q est égal à zéro ;
ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont également des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :
- R1 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe méthyle ;
- W1 représente un atome d'oxygène ;
- m est égal à 2 ;
- Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;
- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe naphtyl-2 ;
- T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;
- B représente :
i - soit le groupe B1 de formule :
dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou le groupe phényle ; X⊖ est un anion ;
ii - soit le groupe B2 de formule : dans laquelle J1 représente le groupe
dans lequel :
- x est zéro ;
- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;
- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (C1-C7)alkyl-O- (CH2)q- ; un groupe -(CH2)q-NR4COR14 ; un groupe R15COO-(CH2)q- ;
- q est égal à zéro ;
ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont également des composés préférés.
Parmi ces composés, les composés ci-après sont particulièrement préférés :
le chlorure de 4-phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3- isopropoxybenzyl-carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium ;
- le chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1- benzoylpipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine ;
- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine ;
- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phenyl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-phénylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
- le chlorure de 4-benzyl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzyl carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium ;
- le chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4- dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthyl] aminojéthyl] quinuclidinium. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'obtention des composés de formule (I) et de leurs sels.
L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour l'obtention des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ dans lequel Q est l'oxygène et W1 représente un atome d'oxygène.
Ce procédé consiste à :
1) traiter un composé de formule :
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogène de formule :
Hal - CH2 - A - Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-, en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule :
2) éliminer le groupe protecteur E1 par action d'un acide ;
3) traiter le composé ainsi obtenu de formule (V) :
avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et m est tel que défini pour un composé de formule
(I), pour former le composé de formule (VII) : dans laquelle E2, m, Ar, A et Z sont tels que définis précédemment ;
4) éliminer le groupe protecteur E2 par action d'un acide ;
5) traiter le composé ainsi obtenu de formule (VIII) :
avec un composé de formule :
G-SO2-Cl (XXIX)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle ;
6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J'1 représente :
* soit un groupe
dans lequel Ar'et x sont tels que définis pour (I) et Y" représente soit Y' tel que défini pour (I), soit un précurseur de Y', étant entendu que lorsque Y" contient un hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés ;
* soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) ;
* soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) ; * soit un groupe
dans lequel Ar' et W2 sont tels que définis pour (I) ;
- soit avec une aminé tertiaire cyclique de formule :
dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule
(I) ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J2 est tel que défini précédemment pour (I) ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J3 est tel que défini précédemment pour (I) ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle W4 est tel que défini précédemment pour (I) ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle W6, W7 et W8 sont tels que définis précédemment pour (I) ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J4 est tel que défini précédemment pour (l) ;
- soit avec un composé de formule :
dans laquelle f, g, W12, W13, W14, W15, W16 sont tels que définis précédemment pour (I) ;
7) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),
(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
Dans les étapes 2) et 4) on procède à l'élimination des groupes protecteurs E1 ou
E2 par des méthodes classiques bien connues de l'homme du métier, par exemple par hydrolyse.
La substitution réalisée à l'étape 3) est effectuée à la température ambiante avec le dérivé Hal-(CH2)m - O - E2 en solution dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane et en présence d'un hydrure, tel que par exemple l'hydrure de sodium.
L'étape 6) du procédé A consiste à faire réagir le composé de formule (IX) avec une aminé de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg)ou (Xh). On opère généralement en solution dans un solvant organique, tel que par exemple le diméthylformamide à une température comprise entre 20* et 80'C environ.
Les composés (I) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation.
Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I) et W1 représente un atome d'oxygène et B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis précédemment pour un composé de formule (I).
Ce procédé consiste à :
1) éliminer le groupe O-protecteur E1 d'un composé de formule :
dans laquelle R1, Ar sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4) alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4) alkylène, un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy-(C2-C4) alkylène, un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCO-(C2-C4) alkylène, un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ou R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- (n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, par action d'un acide ;
2) protéger la fonction aminé du composé ainsi obtenu de formule :
par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (Boc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir le composé de formule :
3) éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XI), R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, protéger la fonction aminé comme indiqué à l'étape 2) puis protéger l'hydroxyle ou, éventuellement transformer le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle E1, R1, Ar sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CON R11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCON R11-(C2-C4)aIkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène ; puis éliminer sélectivement le groupe protecteur E1 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule :
4) traiter le composé (XIII) ou (XIIIbis) obtenu à l'étape 2) ou à l'étape 3), étant entendu que lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur, tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour former le composé de formule :
dans laquelle E2, m, Ar, R1 sont tels que définis précédemment et R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) ;
5) éliminer sélectivement le groupe protecteur E2, par exemple lorsque E2 représente un tétrahydropyran-2-yle par action du paratoluènesulfonate de pyridinium, pour obtenir un composé de formule :
6) traiter le composé (XVI), étant entendu que lorsque R2 représente un co-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé A, pour obtenir le sulfonate de formule :
7) faire réagir le composé (XVII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A, puis transformer éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) ; 1 8) déprotéger le groupe N-protecteur du composé (XVIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule :
9) faire réagir le composé de formule (XIX)
- soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule :
Cl-COO-A-Z (Illb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ;
10) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 9) en l'un de ses-sels avec un acide minéral ou organique.
Selon une variante du procédé B, le procédé C selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CO- avec O = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I), W1 représente un atome d'oxygène et B est tel que défini pour un composé de formule (I). Selon ce procédé :
1') on élimine simultanément le groupe protecteur E2 et le groupe N-protecteur du composé (XV) obtenu à l'étape 4) du procédé B. étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène dont l'hydroxyle est protégé, ce dernier n'est pas affecté dans les conditions opératoires, ou lorsque R2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel l'aminé est protégée, cette dernière n'est pas affectée dans les conditions opératoires, par traitement en milieu acide fort, par exemple avec HCl, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment pour (I);
2') on traite le composé (XX) avec l'un des composés (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (nid) tels que définis précédemment pour obtenir le composé de formule : )
dans laquelle m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment ;
3') on traite le composé (XXI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec le composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule :
4') on fait réagir le composé (XXII) avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment ; et
5') - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),
(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 4') en l'un de ses sels avec une acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb) et après déprotection des groupes hydroxyle ou aminés, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 4') ou bien éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
Selon une autre variante du procédé B (procédé C ') et à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)t-,
1") on traite un composé de formule (XI) tel que défini précédemment dans le procédé B avec l'un des composés de formule (III), (Illa), (Illb) ou (Illd) tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule : )
dans laquelle E1, Ar, R1, R'2, T, A et Z sont tels que définis précédemment ;
2") éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle, ou éventuellement on transforme le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule : )
Ar
dans laquelle E1, Ar, R1, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R 12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkyIène ;
3") on élimine sélectivement le groupe protecteur E1, du composé (XXIII) ou (XXIIIbis) par action d'un acide, pour former le composé de formule :
4") on traite le composé (XXIV) ainsi obtenu, étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe (D-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour obtenir le composé de formule :
5") on élimine sélectivement le groupe protecteur E2 par action d'un acide pour obtenir le composé de formule :
6") on traite le composé (XXVI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 est un ω-R8R9N-(C2-C4) alkylène dans lequel R8 est l'hydrogène, l'amine est protégée, avec le composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment pour former le composé de formule :
7") on fait réagir le composé (XXVII) ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment ; et,
8") - soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7") en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on utilise une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou aminé, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 7") ou bien éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un anion pharmaceutiquement acceptable.
Dans l'étape 9) du procédé B ou dans l'étape 2') du procédé C ou dans l'étape 1") du procédé C, comme dérivé fonctionnel de l'acide (Illa), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les aminés, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.
Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (Illb) la réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0ºC et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (IIIc) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène pendant une nuit à température ambiante.
Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (Illd), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre 0ºC et 110ºC et en présence d'une base, telle que la triéthylamine.
Les étapes 7) du procédé B, 4') du procédé C ou 7") du procédé C dans lequel on fait réagir un composé (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) s'effectuent comme décrit précédemment dans le procédé A.
Les étapes 3) du procécé B ou 4") du procédé C' dans laquelle on fait réagir le composé (VI) s'effectuent comme décrit précédemment dans le procédé A.
Dans l'étape 3) du procédé B ou dans l'étape 2") du procédé C', éventuellement on soumet le composé ainsi obtenu à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) par transformation du groupe RS en R"2 ou éventuellement lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle.
Ainsi, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ou un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène.
Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4) alkylène avec l'acide formique dans l'anhydride acétique, on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène.
Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4) alkylène avec un halogénure de benzyle selon les méthodes classiques, on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène.
Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4) alkylène avec un isocyanate de formule R5-N=C=O on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène.
Pour préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène dans lequel R11 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R10 représente un hydrogène ou respectivement un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, on fait réagir l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement un anhydride approprié de formule (R10CO)2 ou un chlorure d'acide approprié de formule R10COCI en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-HNRj ι-(C2-C4)alkylène.
De même par action d'un chloroformiate de formule R12OCOCl, on prépare les composés de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un groupe ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène.
Par action d'un isocyanate de formule R7N=C=O, on prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène dans lequel R6 représente un hydrogène.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule R6R7NCOCl, on prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène dans lequel R6 représente un (C1-C7)alkyle.
Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule R13SO2CI, on prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène.
On prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8=R9=H, à partir d'un composé de formule (XI) ou d'un composé de formule (XXIII) dans laquelle R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
On peut également préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8=R9=H à partir d'un composé de formule (XI) ou d'un composé de formule
(XXIII) dans laquelle R'2 représente un ω-cyano-(C1-C3)alkylène par réduction du groupe nitrile selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
On peut préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène en suivant les différentes étapes du procédé décrit dans le SCHEMA 1.
Un autre procédé d'obtention (procédé D) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constitue un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel O est l'oxygène et W1 représente un groupe -NR- tel que défini pour (I).
Ce procédé consiste à :
1) traiter un composé de formule :
dans laquelle m, R et Ar, sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E3 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule :
2) éliminer le groupe protecteur E3 par action d'un acide ;
3) traiter le composé ainsi obtenu de formule :
avec un composé de formule :
G-SO2-Cl (XXIX)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ;
4) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :
avec l'un des composés de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A ; et, 5) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),
(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après deprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 4) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 4) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
Un autre procédé d'obtention (procédé E) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1, 2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I), W1 représente un groupe -NR- et B est tel que défini pour un composé de formule (I).
Ce procédé consiste à :
1) traiter un composé de formule :
dans laquelle m, R, Ar, R1 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCO-(C2-C4)alkylène, un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ou bien R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-(n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E3 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle,
- soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule : Cl-COO-A-Z (Illb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un compose de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ;
pour obtenir un composé de formule :
2) éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)aIkylène, protéger l'hydroxyle, ou éventuellement, transformer le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle E3, m, R, R1, Ar, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, . un benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène ;
3) éliminer sélectivement le groupe protecteur E3 du composé (XXXV) ou (XXXV bis) par action d'un acide, pour obtenir un composé de formule : 4) éventuellement éliminer le groupe protecteur .E3 d'un composé de formule
(XXXIV), par action d'un acide pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle m, R, Ar, R1 et R'2 sont tels que définis précédemment ; puis traiter le composé (XXXVII) avec l'un des composés (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (Illd) tels que définis précédemment pour obtenir le composé de formule : )
dans laquelle m, R, Ar, T, A, Z, R1 et R'2 sont tels que définis précédemment ;
5) traiter le composé (XXXVI) ou (XXXVIII), étant entendu que lorsque R2 ou R'2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé ou lorsque R2 est un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 est l'hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé D, pour obtenir un composé de formule :
6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A ; et
7) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
Selon une variante du procédé E et lorsque B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis pour un composé de formule (I),
1') on élimine le groupe O-protecteur E3 du composé de formule (XXXIV), pour obtenir le composé de formule (XXXVII) tel que défini à l'étape 4) du procédé E ; 2') on protège la fonction aminé du composé de formule (XXXVII) par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (Boc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir un composé de formule :
3') éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XXXIV), R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège la fonction aminé comme indiqué à l'étape 2') puis on protège l'hydroxyle ou, éventuellement on transforme le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle m, R, E3, R1, Ar sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R 10CON R11-(C2-C4)alkylène, un ω-R 12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCON R11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11 -(C2-C4)alkylène ; puis on élimine sélectivement le groupe protecteur E3 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule : )
4') on traite le composé (XXXX) ou le composé (XXXX bis), étant entendu que lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé A, pour obtenir le sulfonate de formule :
5') on fait réagir le composé (XXXXII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xc), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A, on transforme éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) ;
6') on déprotége le groupe N-protecteur du composé (XXXXIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule :
7') on fait réagir le composé de formule (XXXXIV)
- soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule :
Cl-COO-A-Z (Illb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule : dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ;
8') - et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7') en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
Dans l'étape 2) du procédé D ou l'étape 3) ou 4) du procédé E ou dans les étapes l') ou 3') de la variante du procédé E, on procède à l'élimination du groupe protecteur E3 par des méthodes classiques. Lorsque E3 représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol, ou encore, en utilisant une résine Amberlyst® dans un solvant tel que le méthanol.
A l'étape 3) du procédé D ou à l'étape 5) du procédé E ou à l'étape 4') de la variante du procédé E, la réaction d'un chlorure de sulfonyle de formule (XXIX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène et à une température comprise entre -20ºC et la température ambiante.
A l'étape 1) du procédé E ou à l'étape 7') de la variante du procédé E, la réaction avec un composé (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (Illd) s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé A, B ou C.
A l'étape 2) du procédé E ou à l'étape 3') de la variante du procédé E, la transformation du substituant R'2 en R"2 s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé B ou C.
A l'étape 4) du procédé D) ou à l'étape 6) du procédé E ou à l'étape 5') de la variante du procédé E, la réaction avec un composé de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 20ºC et 90ºC et en présente ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la
N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.
Au cours de l'une quelconque des étapes des procédés A, B, C, C, D ou E de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des composés de formule (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes aminé, hydroxyle, thiol ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plénum Press, 1973 et dans Protective Groups in
Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée.
Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un ω-hydroxy(C2-C4)alkylène et/ou Y' représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, l'acétyle ou le benzoyle.
Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y' représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le groupe trityle, méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Selon que l'on veut obtenir à la dernière étape du procédé un composé de formule (I) totalement ou partiellement déprotégé, on choisit les groupes O-protecteurs et/ou
N-protecteurs appropriés.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R2 représente un ω-acétoxy(C2-C4)alkylène et/ou Y' représente un acétoxy ou R2 représente un ω-benzoyloxy(C2-C4)alkylène.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont :
- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque B représente B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8,
- soit lorsque B représente B1, on isole le produit de formule (I) ou bien, éventuellement, on échange l'anion du sel quaternaire obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque le composé de formule (I) dans laquelle B représente B2, B3, B4, B5, B6,
B7 ou B8, est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, ou dans un éther tel que l'éther diethylique, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le benzènesulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle B représente B2
B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
L'anion sulfonate GSO3 issu de la réaction entre l'amine tertiaire de formule (Xb) et le composé de formule (IX), (XXII), (XXVII), (XXXIII) ou (XXXIX), peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle B représente un groupe B1 dans lequel XΘ est l'ion GSO3 Θ , par un autre anion XΘ, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X représente un anion chlorure, ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA 68 ® ou Duolite A 375 ®.
Le composé de formule (II) se prépare selon le schéma 2 ci-après :
Le groupe hydroxy de la cyanhydrine 2 est ensuite protégé par réaction avec du
3,4-dihydro-2H-pyrane.
Le composé O-protégé 3 est ensuite substitué par le groupe -(CH2)n-COOEt par réaction avec un bromoalkylcarboxylate d'éthyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 après avoir été traité par du diisopropylamidure de lithium (LDA).
Le composé 4 résultant est ensuite soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé de formule (II) (E1 = -THP ; Q = O).
Les conditions opératoires de chaque étape ci-dessus sont classiques et bien connues de l'homme du métier. Pour plus de détails on pourra se référer par exemple à (Chem. Ber, 1975, 108, 3475-3482).
Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n = 1,2 ou 3 et Q = H2 s'obtiennent par réduction des composés de formule (II) selon des méthodes connues, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther diéthvlique, le toluène ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et 60ºC.
(XI ; R1 + R'2 = -(CH2)n-CQ- avec O = H2)
On peut également préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q = H2, n = 1 ou 2 selon le
SCHEMA 3.
On fait réagir un composé 5 dans lequel n = 1 ou 2 avec un iodure organomagnésicn 6 ou un composé organométallique 7 dans lequel M représente un métal réactif comme le lithium, dans des conditions anhydres, et après hydrolyse du produit intermédiaire obtenu on obtient un composé 8. Le composé 8 est ensuite N-déprotégé et le composé 9 ainsi obtenu est O-protégé pour donner un composé de formule (XI) attendu.
Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R1 et R'2 sont distincts et tels que définis précédemment se préparent à partir des nitriles de formule :
dans laquelle E1, Ar et R1 sont tels que définis précédemment, par réduction puis substitution éventuelle de l'amine primaire obtenue.
La réduction des nitriles de formule (XXVIII) s'effectue par hydrogénation dans un alcanol, tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur, tel que par exemple le nickel de
Raney® et on obtient après isolation selon les méthodes classiques, l'amine primaire de formule :
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe méthyle, on traite l'amine (XI ; R'2 = H) avec le chloroformiate d'éthyle ou le ditertbutyldicarbonate, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, et on obtient les carbamates correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le toluène ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre la température ambiante et 60ºC L'amine ainsi obtenue de formule :
est isolée selon les méthodes habituelles.
En remplaçant le chloroformiate d'éthyle par un chlorure d'un acide alcanoïque en C2-C7 et par réduction du groupe carbonyle du dérivé N-acylé ainsi obtenu, on prépare le composé de formule (XI) dans laquelle R'2 est un alkyle en C2-C7.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène, on traite l'amine (XI ; R'2 = H) par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle, par exemple, et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles.
De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec l'amine (XI ; R'2 = H), en présence de BOP et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé correspondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe 2-hydroxyéthyle.
Lorsque le groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène constitue le groupe R2 du composé final de formule (I), il est nécessaire de protéger la fonction hydroxyle. Cette étape de protection peut s'effectuer de manière classique en utilisant un groupe O-protecteur qui ne sera pas hydrolyse lors de la déprotection du groupe E1 ou E2.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe ω-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylènc, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 = H) avec un acide ω-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alcanoïque, en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(C1-C4)aIcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 = H) avec un ω-halogéno(C2-C4)alkylènecarboxylate d'alkyle(C1-C4) tel que par exemple le 3-bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate d'éthyle.
L'hydrolyse des composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-carboxy(C2- C4)alkylène.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 =H) avec un ω-halogcno(C2-C4)alkylènethioalkyle(C1-C4) tel que, par exemple, le 2-chloro-1-méthylthioéthane.
Par réaction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène avec un composé de formule NHR6R7 selon les méthodes classiques du couplage peptidique, on obtient un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-R6R7NCO-(C2-C4)alkylène.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-cyano-(C1-C3)alkylène, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 = H avec le chloroacétonitrile, le 3-chloropropionitrile ou le 4-chlorobutyronitrile selon les méthodes classiques d'alkylation.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène on fait réagir l'amine (XI : R'2 = H) avec un ω-halogéno-(C2-C4)alkylène-carbonyl(C1-C4)alkyle tel que par exemple le 4-chlorobutan-2-one, selon les méthodes classiques d'alkylation.
Les nitriles de formule (XXVIII) se préparent à partir des nitriles de formule 3 du
SCHEMA 2 ci-dessus par alkylation éventuelle selon des méthodes classiques et bien connues de l'homme de l'art.
Le composé de formule (XXX) se prépare selon le SCHEMA 4 ci-après
La préparation d'un composé α-aminonitrile 10 s'effectue à partir d'un aldéhyde 1 selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une aminé de formule HO-(CH2)n-NHR dans laquelle m et R sont tels que définis pour (I).
Le groupe hydroxy du composé 10 est ensuite protégé par réaction, par exemple, avec du 3,4-dihydro-2H-pyrane. Le composé 11 ainsi obtenu est ensuite substitué par le groupe -(CH2)n-COOEt par réaction avec un bromoalkylcarboxylate d'éthyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 après avoir été traité par du diisopropylamidure de lithium (LDA). Le composé 12 résultant est soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé de formule (XXX) attendu.
Les composés de départ de formule (XXXIV) dans laquelle R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n = 1,2 ou 3 et O = H2 se préparent par réduction des composés de formule (XXX) selon des méthodes connues, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le toluène ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et 60ºC
[(XXXIV) : R. + R'2 = -(CH2)n-CQ- avec Q = H2]
On peut également préparer un composé de formule (XXXIV) dans laquelle R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n = 1,2 ou 3 et Q = H2, selon le SCHEMA 5.
La préparation d'un composé α-aminonitrile 13 s'effectue à partir d'un aldéhyde 1 selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une aminé de formule RNH2 dans laquelle R est tel que défini pour (I).
Le groupe amino du composé 13 est ensuite protégé par un groupe N-protecteur E4 tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc) selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Le composé 14 ainsi obtenu est traité par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium (LDA) pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Br-(CH2)n-CO2Et dans laquelle n est tel que défini pour (I), pour obtenir le composé 15. De façon particulière lorsque n = 2, on peut utiliser la réaction du composé de formule 14 avec l'acrylate d'éthyle en présence d'une base telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), pour obtenir le composé 15 dans lequel n = 2.
Le composé 15 est ensuite soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé 16.
On élimine le groupe N-protecteur pour obtenir le composé 17. Lorsque E4 représente par exemple un tert-butoxycarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide. On fait réagir le composé 17 avec un composé de formule Cl-CO-CH2)z-CO2Et (c'est-à-dire le chlorure d'éthyloxalylc lorsque z = 0 ou le chlorure d'éthylmalonyle lorsque z = 1) en présence d'une base telle que la triéthylamine pour obtenir le composé 18.
On réduit les groupes carbonyles du composé 18 par action d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium pour obtenir le composé de formule (XXXrV) attendu.
Les composés de départ de formule (XXXIV) dans laquelle R1 et R'2 sont distincts et tels que définis précédemment se préparent selon le SCHEMA 6.
Les nitriles 19 se préparent à partir des nitriles de formule 11 du SCHEMA 4 cidessus par alkylation éventuelle selon des méthodes classiques pour introduire le substituant R1 = (C1-C4)alkyle, étant entendu que, lorsque R = H, l'amine est protégée.
La réduction des nitriles 19 s'effectue soit par action d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium selon les méthodes classiques, soit par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney ® par exemple. On obtient ainsi un composé de formule (XXXIV) dans laquelle R'2 = H.
Eventuellement on effectue la substitution de l'amine primaire pour introduire le substituant R'2 différent de l'hydrogène selon les méthodes précédemment décrites pour un composé de formule (XI).
Les pipéridines de formule (Xa) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 et EP-A-0515240.
On peut également préparer les pipéridines de formule (Xa) par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans les publications suivantes ; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharm. Sci., 1972, 61, 1316-1317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Les composés de formule (Xa) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (Xa) eux-mêmes.
Par exemple, lorsque dans une pipéridine de formule (Xa), Ar' représente un groupe pyrid-2-yle, Y" est l'hydroxyle et x est zéro, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la N-benzyl-4-pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la N-benzyl-4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)pipéridine puis, par déprotection en milieu basique, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)pipéridine.
Les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un hydroxyle et qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est un acétamido. Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R'4 = (C1-C4) alkyle.
Par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide R14COOH, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe R14CONR4-.
Par action d'un chloroformiate CICOOR20, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4COOR20- Par action d'un chlorure de sulfonyle CISO2R21, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4SO2R21. Par action d'un isocyanate R23N=C=O, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4CONR22R23 avec
R22 = H. Par action d'un chlorure de carbamoyle R22R23NCOCI, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4CONR22R23.
On peut également obtenir un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" est un groupe -NR4CONR22R23 Par action d'un composé HNR22R23 avec un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" est un groupe -NR4COOR20 avec R20 = phényle.
Il va de soi que les réactions conduisant aux composés de formule (Xa) où Y" est -NHR4, -NR4COOR20, -NR4SO2R21 ou -NR4CONR22R23 sont directement transposables à la préparation des composés (Xa) où Y" est -(CH2)qNHR4,
-(CH2)qNR4COOR20, -(CH2)qNR4SO2R21 ou -(CH2)qNR4CONR22R23 dans lesquels q est un ou deux.
On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NR16R17 dans lequel R16 et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830).
Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2-NR18R19 dans lequel R18 et R19 représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe
-CH2-CH2-NR18R19 dans lequel R18 et R19 représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2-CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe
-NR16R17 dans lequel R16 représente un hydrogène et R17 représente un (C1- C7)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4COR14 dans lequel q est zéro, R4 représente l'hydrogène et R14 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.
Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NR16R17 dans lequel R16 représente un (C1-C4 )alkyle et R17 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4COR14 dans lequel q est zéro, R4 représente un (C1-C4)alkyle et R14 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NR16R17 dans lequel R16 représente un (C5-C7)alkyle.
De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2-NR18R19 ou respectivement -CH2CH2NR18R19 dans lesquels R18 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R19 représente un (C1-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4COR14 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R4 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R14 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2NR18R19 ou -CH2CH2NR18R19 dans lesquels R18 représente un
(C5-C7)alkyle.
On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4COR14 dans lequel R4 et R14 ensemble représentent un groupe -(CH2)3- ou -(CH2)4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.
On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un méthoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. Par action d'un chlorure d'acide R15COCI sur les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule
(Xa) dans laquelle Y" représente un groupe R15COO-(CH2)q- ; par action de l'acide formique on obtient les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe R15COO-(CH2)q- dans lequel R15 = H.
Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOCl sur les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe (C1-C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q-.
On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un (C1- C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle J'1 représente un groupe dans lequel Ar' représente un radical phényle
éventuellement substitué, x est un et Y" représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4-(C1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78ºC et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (Xa) attendue.
Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CONR22R23 ou respectivement un groupe -CH2CONR22R23, on fait réagir un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle avec un composé de formule HNR22R23 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les aminés de formule (Xb) sont commerciales ou décrites dans la littérature, comme celles citées ci-après :
1-azabicyclo[2.2.1]heptane préparé selon Gassman et al., J. Am. Chem. Soc, 1968, (90), 5, 1355-6.
1-azabicyclo[2.2.2]octane ou quinuclidine.
4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane, ou phényl-4 quinuclidine, préparé selon T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489.
Les piperazines de formule (Xc) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-A-0474561.
Les pipéridines de formule (Xd) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/10146.
Les pipéridines de formule (Xe) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0625509.
Les pipéridines de formule (Xf) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0630887.
Les pipéridines de formule (Xg) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/26735.
Les composés de formule (Xh) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/29309.
Les composés de formule XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXV bis, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XXXX, XXXX bis, XXXXI, XXXXII, XXXXIII, XXXXIV sont utiles pour la préparation des composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle W1 représente un groupe -NR-. Ces composés sont caractérisés par la formule générale suivante :
dans laquelle m, R, R1, et R2 sont tels que définis pour (I)
- V1 représente l'hydrogène ; un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle ; un groupe G-SO2 dans lequel G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ;
- V2 représente l'hydrogène ; un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle ; un groupe T-A-Z dans lequel, T, A et Z sont tels que définis pour (I). Ces composés sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de la présente invention.
La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères (I*) de formule :
dans laquelle :
- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée,
- Wi, B, m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), ou un de leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Lesdits sels sont préparés comme indiqué plus haut pour les sels des dérivés de formule (I).
Les énantiomères de formule (I*) sont des produits nouveaux qui font partie de l'invention.
On peut aussi effectuer le dédoublement des mélanges racémiques :
- des produits de formule :
dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour (I), obtenus par déprotection du groupe E1 des produits de formule (II), afin de préparer les énantiomères (I*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = O et n = 1, 2 ou 3, et W1 représente un atome d'oxygène,
- ou des produits de formule : ( ^ ,
dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères (I*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3, et Wi représente un atome d'oxygène,
- ou des produits de formule :
dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères
(I*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont distincts et W1 représente un atome d'oxygène,
- ou des produits de formule :
dans laquelle m, n, R et Ar sont tels que définis pour (I), obtenus par déprotection du groupe E3 des produits de formule (XXX), afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe
-(CH2)n-CO- avec Q = O et n = 1, 2 ou 3, et Wi représente un groupe -NR-
- ou des produits de formule : J
dans laquelle m, R, Ar et n sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1, 2 ou 3 et W1 représente un groupe -NR-,
- ou des produits de formule :
dans laquelle m, R. Ar, R1 sont tels que définis pour (I) afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont distincts et W1 représente un groupe -NR-.
Le dédoublement des racémiques est effectué sur les intermédiaires (II') selon des méthodes connues, par formation d'un ester avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) mandélique, ou sur les intermédiaires (XII) [R1 +R'2 = -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou R'2 = H] ou sur les intermédiaires (XXX') ou sur les intermédiaires (XXXVII) [R1 + R'2 = -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou R'2 = H] par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par les méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :
1) La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.
2) La liaison [125I] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum de rat.
3) La liaison [125I] His [MePhe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413). Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10- 8M.
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélange avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention contiennent avantageusement de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg de principe actif.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glyccrol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou antihistaminiques.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative :
- douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite,
- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrome de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.
Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :
EtOH : éthanol
MeOH : méthanol
Ether : éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF : diméthylformamide
DCM : dichlorométhane
THF : tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle
Na2CO3 : carbonate de sodium
NaCl : chlorure de sodium MgSO4 : sulfate de magnésium
NaOH : soude
HCl : acide chlorhydrique
éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
NH4CI : chlorure d'ammonium
F : point de fusion
TA : température ambiante
silice H : gel de silice 60H, commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN : résonnance magnétique nucléaire.
PREPARATIONS
Préparation 1
5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipéridine-2-one.
a) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
A une solution de 32,5 g de Na2S2O5 dans 100 ml d'eau, on ajoute 25 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et chauffe à 40-45ºC pendant 1 heure. Après une nuit à température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel et ajoute lentement une solution de 19,5 g de KCN dans 40 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation à TA, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 29 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
b) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.
A une solution de 29 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de DCM, on ajoute 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit à 0ºC et ajoute goutte à goutte une solution de 15,6 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM. On laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA, puis on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit au réfrigérateur. On lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 31,9 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 61ºC.
c) 4-(3,4-dichlorophényl)-4-cyano-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanoate d'éthyle
On refroidit à -70ºC une solution de 12,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 160 ml d'éther, ajoute 32 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidure de lithium dans l'hexane et laisse 15 minutes sous agitation à -70ºC On ajoute ensuite une solution de 8,8 g de 3-bromopropionate d'éthyle dans l'éther, laisse remonter la température à 0ºC et agite pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 15 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
d) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipéridine-2-one.
On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH absolu en présence de nickel de Raney®. On filtre sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par du DCM, puis par un gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (97/3 ; v/v). On obtient 5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 170ºC
Préparation 2
3-(tétrahydrcpyran-2-yloxy)-3-(3,4-dichlorophényl)pipéridine.
A 480 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml de THF, on ajoute une solution de 2 g du composé obtenu selon la préparation 1 ci-dessus dans 20 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel à la température de 40-50'C pendant 30 minutes, puis on laisse le mélange revenir à la tempéraure ambiante. On hydrolyse avec 2,5 ml d'eau puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On obtient 1,9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'EXEMPLE 3.
Préparation 3
N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine. a) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine.
A une solution de 31,9 g du composé obtenu à la Préparation 1, étape b) dans 400 ml d'EtOH absolu, on ajoute 100 ml d'ammoniaque concentré et du nickel de Raney®. On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 30,6 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
b) N-éthoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine.
A une solution de 30,6 g du composé obtenu précédemment dans 300 ml de DCM, on ajoute 16,3 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0ºC et ajoute goutte à goutte, 11 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 15 minutes d'agitation, on lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par de l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 31,5 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine. A une suspension de 7 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 31 ,5 g du composé obtenu précédemment dans 300 ml de THF et chauffe pendant 1 heure à reflux. Après refroidissement, on hydrolyse par ajout de 30 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 26,5 g d'huile du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 8.
Préparation 4
N-Méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]amino]éthylamine.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylamino]acétonitrile.
On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 0,01 g d'iodure de zinc et laisse 15 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 4,5 g de 2-(méthylamino)éthanol dans
50 ml de MeOH et chauffe à 60ºC pendant 2 heures. Après une nuit à TA on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et filtre. On acidifie le filtrat à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, ajoute de l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On obtient 15 g du produit attendu après essorage des cristaux formés, F = 130ºC.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N-méthyl-N-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]amino]acétonitrile.
A une solution de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluène sulfonique monohydrate puis 6,5 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOΗ 1N, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (85/15 ; v/v). On obtient 14,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy) éthyl]amino]éthylamine.
A une suspension de 4,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF on ajoute à TA une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans
100 ml de THF et laisse 24 heures sous agitation à TA. Puis on rajoute 2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et laisse 2 heures sous agitation à TA. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 32 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution concentrée de NaOH, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 13 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]amino]éthylamine.
A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de
THF, on ajoute 9,8 g de di-tert-butyldicarbonate et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40 ; v/v). On obtient 8,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
E) N-Méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétrahydropyran- 2-yloxy)éthyl]amino]éthylamine.
A une suspension de 1,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF on ajoute à TA une solution de 8,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et chauffe à reflux pendant deux heures et 30 minutes. On hydrolyse par ajout de 8 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient
6,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 5
4-Benzylquinuclidine.
A) 1,4-Dibenzyl-4-cyanopipéridine.
On refroidit à -50ºC une solution de 15 g de 4-cyanopipéridine dans 250 ml de
THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à -50ºC Puis on ajoute 34 ml de bromure de benzyle et laisse 3 heures sous agitation après avoir laissé remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCl concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par addition d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant. On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 92ºC
B) Chlorhydrate de 4-acétyl-1,4-dibenzylpipéridine.
A une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'éther, on ajoute 55 ml d'une solution 1,6M de méthyllithium dans l'éther et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, après décantation sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. Onreprend le résidu dans 400 ml d'eau et 40 ml d'HCl concentrée et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après une nuit à TA, on essore les cristaux formés, lave à l'acétone puis à l'éther et sèche. On obtient 17,6 g du produit attendu, F = 246ºC.
C) Bromhydrate de 1,4-dibenzyl-4-(2-bromoacétyl)pipéridine.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'acide acétique, on ajoute 1,6 ml de brome et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 50 ml d'éther au mélange réactionnel, essore les cristaux formés, lave par le mélange acétone/éther puis à l'éther. On obtient 12,5 g du produit attendu, F = 205ºC
D) Bromure de 1,4-dibenzyl-3-oxo-quinuclidinium.
A une suspension de 12,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 12 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'acétone et laisse 2 heures sous agitation à TA. On essore le précipité, lave à l'éther et sèche. On obtient 10,08 g du produit attendu, F = 234ºC.
E) 4-Benzyl-3-oxo-quinuclidine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de palladium sur charbon à 10 %, dans 200 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, essore le précipité formé, lave à l'eau et sèche. On obtient 5 g du produit attendu, F = 111ºC.
F) 4-Benzyl uinuclidine.
On chaucle à 175ºC pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,5 g d'hydrate d'hydrazine, 4,3 g de KOH dans 25 ml d'éthylène glycol. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait deux fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans l'acétone, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, essore le précipité formé, et lave par un mélange acétone/éther (50/50 ;v/v) puis à l'éther. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,8 g du produit attendu, F = 48ºC
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-benzyl-5-(3,4- dichlorophényl)-2-oxopipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
A) 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin-2- one On dissout 1,0 g de composé obtenu à la préparation 1, dans 15 ml de THF et on ajoute 0,36 g de tert-butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante puis on ajoute 0,38 ml de bromure de benzyle. Après 30 minutes d'agitation, on concentre le mélange à sec. On reprend le résidu à l'éther, on lave avec une solution tampon pH 2 puis avec une solution à 10 % de
Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
B) 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin-2-one
On dissout 1,2 g du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol puis on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante et on concentre à sec. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. L'huile obtenue cristallise dans l'éther isopropylique pour donner, après filtration et séchage, 0,85 g du produit attendu, F = 128º C.
C) 5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthoxy]-5-(3,4-dichlorophényl)-1- benzylpipéridin-2-one
A 0,85 g du composé obtenu précédemment en solution dans 8 ml de DMF, on ajoute 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite pendant 40 minutes à 50' C et on ajoute 560 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante en ajoutant, sur cette période de temps, 3 X 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et respectivement 3 X 560 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, on extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec de l'heptane, un gradient heptane/AcoEt puis avec de l'acétate d'éthyle pur pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
D) 5-(2-hydroxyéthoxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin-2-one
A une solution de 900 mg du composé obtenu précédemment dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite à sec, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis, avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide pour donner 0,75 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. E) 5-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin- 2-one
On dissout 0,75 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à 0º C et on ajoute 0,32 ml de triéthylamine puis 0,17 ml de chlorure de mésyle. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 15 minutes puis on lave deux fois à l'eau, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-benzyl-5-(3,4- dichlorophényl)-2-oxypipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
On dissout 1,5 g de chlorhydrate de 4-phényl-4-acétumido pipéridine dans 3 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 1 ml d'une solution de NaOH concentrée. Puis on extrait deux fois le mélange au DCM et on sèche la phase organique sur MgSO4 ; on y ajoute 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, on concentre à sec, on ajoute 3 ml de DMF au résidu et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 70º C. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, on extrait à l'AcOEt, on lave avec une solution de NaOH 1N, puis à l'eau, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice H en éluant par du DCM, puis par un gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On obtient 0,87 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 155ºC
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl)-2-oxopipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine.
A) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-(tétrahydropyran-2- yloxy)pipéridin-2-one.
A une solution de 1,0 g du composé obtenu à la Préparation 1 dans 15 ml de THF, on ajoute 0,36 g de tert-butylate de potassium et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 0,6 g de bromure de 4-fluorobenzyle, laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave par une solution tampon pH = 2, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane, puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt et enfin à l'AcOEt. On obtient 0,75 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxypipéridin-2-one. A une solution de 0,75 g du composé obtenu précédemment dans 15 ml de MeOH, on ajoute 2 ml d'éther chlorhydrique et laisse 2 heures sous agitation à TA. On évapore sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 0,48 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 146ºC.
C) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-[2-(tétrahydropyran-2- yloxy)éthoxy-pipéridin-2-one.
A une solution de 0,468 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,160 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 0,580 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane et laisse 2 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane, puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt et enfin à l'AcOEt. On obtient 0,44 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-(2-hydroxyéthoxy)pipéridin-2- one.
A une solution de 0,44 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de MeOH, on ajoute 0,5 ml d'éther chlorhydrique et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de
Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 0,37 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
E) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)pipéridin-2-one.
On refroidit à 0ºC une solution de 0,37 g du composé obtenu précédemment dans
5 ml de DCM, ajoute 0,18 ml de triéthylamine puis 0,07 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave la phase organique deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(4-fluorobenzyI)-5-(3,4- dichloro-phényl)-2-oxopipérid-5-yIoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 0,7 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 3 ml d'eau on ajoute 0,5 ml de NaOH concentrée, extrait au DCM et sèche sur MgSO4. A cette solution on ajoute 0,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, concentre sous vide, ajoute 1 ml de DMF au résidu et chauffe à 70ºC pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 157ºC
EXEMPLE 3
Chlorure de 4-phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, 1,5 hydrate.
A) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.
A 1,1 g de la pipéridine obtenue selon la préparation 2 en solution dans 15 ml de méthanol, on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On abandonne ensuite le mélange rcactionne! à la température ambiante pendant 1 heure puis on le concentre sous vide. On obtient 0,59 g de chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 120ºC (déc).
On peut également obtenir ce composé en suivant les deux étapes du procédé décrit ci-après.
a) Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.
On prépare une solution d'iodure de 3,4-dichlorophénylmagnésium à partir de 0,52 g de magnésium, 5,4 g de 3,4-dichloro-1-iodobenzène dans 40 ml d'éther. Après avoir évaporé l'éther, on refroidit à 0-5ºC et ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de 1-benzylpipéridin-3-one dans 30 ml de toluène et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de NH4CI, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 6 g du produit attendu après recristallisation dans l'éther.
b) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente (sous forme de base libre) et 0,15 g de palladium sur charbon à 5 % dans 80 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution de NaOH 5N, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH 5N, sèche sur MgSO4 et évapore soifs vide le filtrat. On reprend le résidu AU DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,7 g du produit attendu. B) 1-tert-butoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipcridine.
0,59 g du chlorhydrate obtenu précédemment à l'étape A sont mis en suspension dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,35 ml de triéthylamine puis 0,5 g de di-tert-butyldicarbonate. On chauffe le mélange réactionnel à 40ºC pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide. On reprend le résidu par de l'acétate d'éhtyle, lave à l'eau, avec une solution tampon pH = 2, puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 0,74 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) 1-tert-Butoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(tétrahydropyran-2- yloxy)-éthoxy]pipéridine.
A 0,74 g du produit obtenu précédemment en solution dans 7 ml de diméthylformamide, on ajoute 260 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, puis après 30 minutes, on ajoute 500 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. Après 1 heure, on ajoute 1,0 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane puis 130 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane, puis heptane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On obtient 0,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine.
A 0,76 g de la pipéridine obtenue précédemment en solution dans 10 ml de MeOH, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore ensuite le solvant sous vide et on ajoute de l'EtOH absolu. On évapore à nouveau le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'éther puis on le filtre. On obtient 0,48 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
E) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)-1-(3- isopropoxybenzylcarbonyl)-pipéridine.
A 0,48 g du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de DCM, on ajoute successivement 0,52 mg de triéthylamine, 0,300 g d'acide 3-isopropoxyphényl acétique et 0,78 g de BOP. Après 15 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'AcOEt, lave successivement avec de l'eau, avec une solution de NaOH 1N, de l'eau et une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane puis par de l'heptane/AcOEt, puis de l'AcOEt pur. On obtient 0,52 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
F) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)-1-(3- isopropoxybenzyl-carbonyl)pipéridine.
A 0,52 g du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,29 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0ºC et on ajoute ensuite 0,15 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel résultant est ensuite lavé deux fois à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 0,63 g du produit attendu qui est utilisé tel quel.
G) Chlorure de 4-phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzylcarbonyl) pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, 1,5 hydrate.
On chauffe à 90'C pendant 1 heure un mélange de 0,31 g du composé obtenu précédemment, 0,21 g de 4-phénylquinuclidine dans 1 ml de DMF. On extrait au DCM, lave avec une solution saturée de NaCl, avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 0,26. g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 158ºC (déc).
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, monohydrate.
A une solution de 0,43 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 0,2 ml d'eau, on ajoute 0,4 ml de NaOH concentrée, extrait deux fois au DCM et sèche la phase organique sur MgSO4. A cette solution on ajoute 0,31 g du composé obtenu à l'étape f) de l'EXEMPLE 3 et concentre sous vide. Sur le résidu on ajoute 1 ml de DMF et chauffe à 90ºC pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave par une solution 1N de NaOH, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le résidu au DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,26 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 128ºC
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophényl) pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
A) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(tétrahydropyranyl-2-oxy)pipéridine. A 900 mg de la pipéridine obtenue selon la PREPARATION 2 en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 0,4 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à 0ºC puis on ajoute, toujours sous agitation, 0,33 ml de chlorure de benzoyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on le concentre à sec. On reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution tampon pH
= 2 puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. B) 1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.
On dissout 1,1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de MeOH puis on ajoute 0,5 ml de résine Amberlyst® 15 et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 60ºC. On filtre le mélange et l'on concentre ensuite à sec le filtrat. On dissout le résidu dans un peu d'éther, on agite jusqu'à cristallisation, on ajoute alors de l'éther, on filtre et sèche les cristaux résultants. On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 133'C
C) 1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyéthoxy) pipéridine.
A une solution de 680 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de THF, on ajoute 70 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure puis on ajoute 0,49 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane et on agite le mélange pendant 1 heure. On renouvelle l'opération 3 fois. On verse alors le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2, on extrait à l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 puis on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant successivement avec de l'heptane puis avec un gradient heptane/AcOEt et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur. On obtient
0,82 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
D) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine.
On dissout 820 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol et on ajoute, sous agitation, 1 ml de résine Amberlyst® 15 puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à 60ºC On filtre ensuite la résine et on concentre à sec le filtrat. On reprend le résidu dans l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On obtient 0,64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante.
E) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)pipéridine.
On dissout 0,64 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute sous agitation 0,38 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à 0ºC et on ajoute 0,19 ml de chlorure de mésyle. On lave 2 fois le mélange résultant à l'eau, on sèche la phase organique sur MgSO4 puis on concentre à sec. On obtient 0,75 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1 -[2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
On dissout 0,61 g de chlorhydrate de 4-phényl-4-acétamidopipéridine dans 1 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 0,5 ml d'une solution de NaOH concentrée. On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du DCM et on sèche la phase organique sur MgSO4. On ajoute à cette solution 0,37 g du composé obtenu à l'étape précédente et on concentre à sec le mélange résultant. On ajoute 1 ml de DMF au résidu et on chauffe pendant 2 heures à 70ºC. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, on extrait à l'AcOEt, on lave avec une solution de NaOH IN puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 141ºC (déc).
EXEMPLE 6
Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine.
On mélange 370 mg de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)pipéridine, obtenue comme décrit à l'EXEMPLE 5, étape e), avec 350 mg de 4-phényl-4-hydroxypipéridine et 1 ml de DMF et on chauffe pendant 2 heures 30 à 70ºC On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de soude 1N puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 206ºC
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
On dissout 270 mg du composé obtenu à l'exemple précédent dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,17 ml de triéthylamine et 0,1 ml de chlorure de propionvle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, concentre sous vide. On obtient 0;205 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 152ºC EXEMPLE 8
Méthanesulfonate de 4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N-méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthoxy]éthyl]quinuclidinium.
A) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyéthanamine.
A une solution de 26,5 g du composé obtenu à la Préparation 3 dans 300 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique, laisse 1 heure sous agitation à TA et on concentre sous vide. On obtient 19,2 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 193ºC
B) N-méthyI-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- hydroxyéthanamine.
A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 100 ml d'eau, on ajoute 2,9 g de soude puis 100 ml de dioxane. Puis on ajoute 5 ml de triéthylamine, puis 17 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe pendant 1 heure à 60ºC On élimine le dioxane par concentration sous vide, extrait le résidu aqueux à l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2, à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 21,07 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 88'C
C) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthoxy]éthanamine.
A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de DMF, on ajoute par portions 4,5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et maintient à la tempéraure de 20ºC pendant 5 minutes. Puis on ajoute 18 ml de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane et laisse 1 heure sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 17,8 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D.) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthanamine. A une solution de7,7 g du composé obtenu précédemment dans 50 ml de MeOH, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide et obtient 4,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 185ºC
E) N-méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2- hydroxyéthoxy)éthanamine.
A 1,0 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,2 ml de triéthylamine, 670 mg d'acide 3-isopropoxyphényl acétique et 1,75 g de BOP. Après 10 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'éther, lave successivement avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis à l'eau et avec une solution de NaOH 1N. Le résidu obtenu est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 1,3 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
F) N-méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2- méthanesulfonyloxyéthoxy)éthanamine.
A 1,3 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,54 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0ºC. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,3 ml de chlorure de mésyle et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient 1,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
G) Méthanesulfonate de 4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N-méthyl- N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthoxy]éthyl]quinuclidinium.
On chauffe à 90"C pendant 1 heure et 15 minutes un mélange de 1,5 g du composé obtenu précédemment, 0,83 g de 4-phénylquinuclidine dans 0,7 ml de DMF. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 175ºC.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2- hydroxyéthoxy)-éthanamine.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 8, étape c) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 0,56 g de paratoluènesulfonate de pyridinium et on chauffe à reflux pendant 1 heure et 15 minures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 8,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2- méthanesulfonyloxyéthoxy)éthanamine.
On refroidit à 0ºC une solution de 8,2 g du composé obtenu précédemment dans
100 ml de DCM et ajoute 3,8 ml de triéthylamine puis 2,1 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 15 minutes d'agitation, on évapore sous vide, reprend le résidu à l'éther, lave deux fois à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtinet 9,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) 4-hydroxy-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-tert- butoxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
On chauffe à 70ºC pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu précédemment, 4,5 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave avec une solution de NaOH 1N, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 5,80 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényI)-2-(N- méthylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 5,8 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à TA.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans un mininum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 5,2 g du produit attendu, F = 202ºC
E) Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,9 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0ºC et ajoute, goutte à goutte, 0,3 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le milieu réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 146ºC EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
On dissout 670 mg du composé obtenu à l'EXEMPLE 9 dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,2 ml de triéthylamine et 0,2 ml de chlorure de propionyle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, on acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et on concentre sous vide. On obtient
0,52 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans le pentane, F = 115 ºC (déc). EXEMPLE 11
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-benzoylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A) 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-tert- butoxy-carbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 8 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 6 ml d'eau, on ajoute 5 ml de NaOH concentrée, extrait trois fois au DCM et sèche sur MgSO4. On ajoute à cette solution 4,7 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 9, étape b) et concentre sous vide. On ajoute 10 ml de DMF au résidu obtenu et chauffe à 70ºC pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave par une solution de NaOH 1N, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 6,0 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 6 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide, dissout le résidu dans un minimum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé et sèche sous vide. On obtient 6,2 g du produit attendu, F = 195ºC (déc).
C) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzoylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0ºC et ajoute, goutte à goutte, 0,11 ml de chlorure de benzoyle. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, avec une solution de NaOH 1N, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatogranphie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,41 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 133ºC
EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,41 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0ºC et ajoute, goutte à goutte, 0,14 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (94/6 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 135ºC
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
A un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) 0,127 g d'acide phénylacétique dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,46 ml de triéthylamine, puis 0,5 g de BOP. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, avec une solution de NaOH 1N, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (94/6 ; v/v). On reprend le produit obtenu au
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,42 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 125ºC. EXEMPLE 14 Chlorure de 4-benzyl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzylcarbonyl) pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, monohydrate.
On chauffe à 80ºC pendant 3 heures un mélange de 0,33 g du composé obtenu à l'étape F) de l'EXEMPLE 3, 0,2 g de 4-benzylquinuclidine dans 1 ml de DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution 1N d'acide chlorhydrique, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 110ºC
EXEMPLE 15 Chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthyl]amino]éthyl] quinuclidinium, dihydrate.
A) Dichlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(2- hydroxyéthyl)amino]éthylamine.
A une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 4 dans 100 ml de MeOH on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 5,5 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 210ºC (déc).
B) N-Méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'- méthyl-N'-(2-hydroxyéthyl)amino]éthylamine.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM, on ajoute successivement 0,35 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique, 0,85 ml de triéthylamine puis 0,9 g de BOP et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 0,51 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) N-Méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'- méthyl-N'-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)amino]éthylamine.
On refroidit à 0ºC une solution de 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,19 ml de triéthylamine, dans 10 ml de DCM et ajoute 0,1 ml de chlorure de méthane sulfonyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino] éthyl]amino]éthyl] quinuclidinium, dihydrate.
On chauffe à 90ºC pendant 30 minutes un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,36 g de 4-phénylquinuclidine dans 1 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'éther, décante le solvant et dissout la gomme résultante dans du DCM. On lave trois fois la phase chlorométhylénique par une solution d'HCl 1N, puis agite la phase organique avec une solution saturée de NaCl. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,46 g du produit attendu après séchage, F = 225ºC (déc).
EXEMPLE 16
Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N'-benzoyl-N'-méthylamino)éthyl]amino]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
A) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl- N'-(2-hydroxyéthyl)amino]éthylamine.
A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 15 dans 20 ml d'eau, on ajoute 1 g de NaOH en pastilles, puis 40 ml de dioxane et 2,8 g de ditert-butyldicarbonate et laisse deux heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le dioxane, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (20/80 ; v/v). On obtient 2,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl- N'-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)amino]éthylamine.
On refroidit à -10ºC une solution de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de DCM et ajoute 1,1 ml de triéthylamine, puis 0,6 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,6 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise immédiatement.
C) 4-acétamido-4-phényl-1-[2[N-méthyl-N-[ 1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N'- tert-butoxycarbonyl-N'-méthylamino)éthyl] amino]éthyl]pipéridine.
On chauffe à 80ºC pendant deux heures un mélange de 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 4,4 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise'tel quel.
D) Trichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4- dichlorophényl)-2-(méthylamino)éthyl]amino]éthyl]pipéridine. A une solution de 3,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH on ajoute 10 ml d'une solution concentrée d'HCl et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par le mélange EtOH/Toluène et concentre à nouveau sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On essore le produit cristallisé et le sèche.
On obtient 3 g du produit attendu, F = 210ºC (déc).
E) Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4- dichlorophényl)-2-(N'-benzoyl-N'-méthylamino)éthyl]amino]éthyl]pipéridine, hémihydrate.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
DCM, on ajoute 0,62 ml de triéthylamine puis goutte à goutte 0,12 ml de chlorure de benzoyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v).
On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,59. g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther, F = 185ºC (déc).
EXEMPLE 17
Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-(benzylcarbonyl)-N'-méthyIamino]éthyl]amino]éthyl] pipéridine, hémihydrate.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape D de l'EXEMPLE 16 dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,65 ml de triéthylamine, 0,14 g d'acide phénylacétique puis 0,54 g de BOP et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (90/10 ; v/v). On dissout le produit attendu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,54 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 180ºC (déc).
EXEMPLE 18
Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[1-(3,4- dichlorophényl)-2-[N'-(benzyloxycarbonyl)-N'-méthylamino]éthyl]amino]éthyl] pipéridine. A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape D de l'EXEMPLE 16 dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,62 ml de triéthylamine puis 0.15 ml de chloroformiate de benzyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (90/10 ; v/v). On dissout le produit attendu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,57 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 164ºC (déc).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule :
dans laquelle :
- W1 représente un atome d'oxygène ; un groupe -NR- dans lequel R représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle ou un benzyle ;
- m est égal à 2 ou 3 ;
- R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyie ;
- R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4) alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4) alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1- C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-R5 NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R6R7NCO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R8R9N- (C2-C4)alkylène ; un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène ; un ω-R12OCONR11- (C2-C4)alkytène ; un ω-RgR7NCONR 11-(C2-C4)alkylène ; un ω-R13SO2
NR1 1-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ;
- ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou O et n est égal à 1, 2 ou 3 ;
- T représente le groupe -CH2- ou l'un des groupes
, ou
dans lequel R4 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes
ci-après ou
lorsque Q est l'hydrogène.
- A est une liaison directe ou représente un groupe -(CH2)t- dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH- ;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ; - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ;
- R5 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ;
- R6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; R7 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7) cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
- R8 et R9 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; R9 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ; - R10 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un vinyle ; un phényle ; un benzyle ; un pyridyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- R11 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ;
- R12 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ;
- R13 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux
(C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy , un (C1-C7)alcoxycarbonylc, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- B représente :
- i - soit un groupe B1 de formule :
dans laquelle :
- p est égal à un ou deux ;
- R3 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un phényle ; un benzyle ;
- X⊖ représente un anion ;
- ii - soit un groupe B2 de formule :
dans laquelle J1 représente :
- ii. -soit un groupe
dans lequel :
- x est égal à zéro ou un ;
- Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- Y' représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1-C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe -(CH2)q-OH ; un groupe (C1-C7)alkyl-O- (CH2)q-; un groupe -(CH2)q-NR4COR14 ; un groupe R15COO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q- ; un groupe -NR16R17 ; un groupe -CH2-NR18R19 ; un groupe -CH2-CH2-NR18R19 ; un groupe -(CH2)q-NR4 COOR20 ; un groupe -(CH2)q-NR4SO2R21 ; un groupe -(CH2)q-NR4CONR22 R23 ; un carboxy ; un (C1-C7)alcoxycarbonyle ; un groupe -CONR22R23 ; un carboxyméthyle ; un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2- CONR22R23 ; un mercapto ; un (C1-C4)alkylthio ;
- ou bien Y' forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire ;
- q est égal à zéro, un ou deux ;
- R4 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R14 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un phényle ; un pyridyle ; un vinyle ; un benzyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- ou R4 et R14 ensemble représente un groupe -(CH2)u- dans lequel u est égal à trois ou quatre ;
- R15 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ;
- R16 et R17 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; R17 peut de plus représenter un (C1-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un phényle ; ou bien R16 et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
- R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; R19 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;
- R20 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ;
- R21 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre. ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R22 et R23 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; R23 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ;
- ou bien R22 et R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
- ii2 - soit un groupe Ar'-CH=C
dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- ii3 - soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus - ii4 - soit un groupe Ar'-W2-CH- dans lequel :
- Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- W2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; un groupe -NR24- ;
- R24 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)v- NR25R26 ;
- v est égal à un, deux ou trois ;
- R25 et R26 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4) alkyle ; ou bien R25 et R26 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
iii- soit un groupe B3 de formule :
dans laquelle J2 représente :
iii. -soit un groupe
iii2 -soit un groupe
iii3- soit un groupe
iii4- soit un groupe
iii5- soit un groupe
dans lesquels :
- Ar' est tel que défini ci-dessus ;
- r est deux ou trois ;
- R27 représente un (C1-C4)alkyle ;
iv - soit un groupe B4 de formule : dans laquelle J3 représente :
-un groupe :
dans lequel :
- W3 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe NR30 dans lequel R30 représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R28 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C6)alcényle dans lequel un atome de carbone vinylique n'est pas lié à l'atome d'azote ; un 2-hydroxyéthyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un hétéroaryle à 6 chaînons contenant un ou deux atomes d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R29 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par un hydroxy et/ou par un, deux ou trois atomes de fluor ; un (C3-C6)cycloaIkyle ; un (C1-C5)alcoxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un (C3- C6)cycloalkyloxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un groupe -NR31R32 contenant de zéro à sept atomes de carbones ; R29 étant autre qu' un (C1-C4)alkyle non substitué lorsque à la fois W3 représente un atome d'oxygène et R28 représente un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un pyrimidyle-un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien R28 et R29 ensemble constituent un groupe hydrocarboné divalent L dans lequel la position 1 est liée à l'atome de carbone portant le substituant W3, le groupe hydrocarboné divalent L étant choisi parmi : un triméthylène, un cis-propénylène, un tétraméthylène, un cis-buténylcne, un cis-but-3-énylène, un cis,cis- butadiénylène, un pentaméthylène ou un cis-penténylène, ledit groupe hydrocarboné divalent L étant non substitué ou substitué par un ou deux méthyles ; - R31 et R32 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C5) alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R31 et R32 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
v - soit un groupe B5 de formule :
dans laquelle :
- W4 représente un (C1 -C8)alkyle ou un (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes alkyle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un cyano ; un nitro ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1-C4) alkylcarbonyloxy ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un oxo ; un imino non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C6)alkyle, un (C3-C6) cycloalkyle, un formyle, un (C1-C4)alkylcarbonyle ou un arylcarbonyle ; un hydroxyimino non substitué ou substitué sur l'atome d'oxygène par un (C1-C4) alkyle ou un phényle ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -CON(OR40)R41 ; lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- R33 et R34 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C5) alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R33 et R34 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un méthyle ou un éthyle ;
- R35 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R36 représente un formyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un groupe -C(=W5)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ;
- W5 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR37 ; un groupe -CHR42 ;
- R37 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; ou bien R37 ensemble avec R39 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;
- R38 et R39 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C5) alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R38 et R39 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ; ou bien R38 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R39 ensemble avec R37 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;
- R40 et R41 représentent chacun indépendamment un (C1-C3)alkyle ;
- R42 représente un cyano ; un nitro ; un groupe SO2R43 .
- R43 représente un (C1-C4)alkyle ou un phényle ;
et lorsque W4 représente un groupe cyclique ou lorsqu'un substituant de W4 est un groupe cyclique ou contient un groupe cyclique lesdits groupes cycliques peuvent de plus être substitués sur un atome de carbone par un ou plusieurs (C1-C3)alkyles ; et lorsque un substituant de W4 contient un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
vi - soit un groupe B6 de formule :
dans laquelle :
- W6 et W7 représentent chacun un hydrogène ; ou bien Wg représente un hydrogène et W7 représente un hydroxy ;
- W8 représente un aryle ou un hétéroaryle non substitués ou substitués par un aryle, un arylcarbonyle, un hétéroaryle ou un hétéroarylcarbonyle, lesdits groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois sur la partie aromatique ou hétéroaromatique et sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un cyano ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un hydroxy ; un (C1-C5)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1-C4)alkylcarbonyloxy ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR38R39 dans lequel le groupe -NR38R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -COOR44 ; un groupe -CONR45R46 dans lequel le groupe NR45R46 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un mercapto ; un groupe -S(O)sR47 ; un (C1-C5) alkyle ; un formyle ; un (C1-C4)alkylcarbonyle ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; lorsque W6 et W7 représentent chacun un hydrogène, W8 est différent d'un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; d'un pyridyle ; d'un pyrimidyle-d'un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien W7 représente un hydrogène et W6 et W8 ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique dans lequel W8 représente un phényle qui est substitué en position ortho par un diradical W9 lui-même relié à Wg, ledit phényle étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un hydroxy, un (C1-C3)alkylthio, un (C1-C3)alkylsulfinyle, un (C1-C3)alkylsulfonyle ; le diradical W9 représente un méthylène, un carbonyle ou un sulfonyle ; et W6 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR48- dans lequel R48 représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R33, R34, R35, R36, R37, R38 et R39 sont tels que définis ci-dessus pour le groupe B5 ;
- R44 représente un hydrogène ; un (C1-C5)alkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; un arylméthyle ; un hétéroarylméthyle ;
- R45 et R46 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C5) alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R45 et R46 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle ;
-s est zéro, un ou deux ;
- R47 représente un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ;
et lorsque W8 ou un substituant de W8 contient un groupe cyclique, ledit groupe cyclique peut de plus être substitué par un ou plusieurs méthyles ; et lorsque un groupe hétéroaryle, constitutif de W8 ou d'un substituant de W8, contient un atome d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit atome d'azote peut de plus être substitué par un (C1-C5) alkyle ; et lorsque W8 ou un substituant de W8 contient un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, formyle ou (C1-C4)alkylcarbonylc, lesdits groupes (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, formyle ou (C1-C4)alkylcarbonyle peuvent de plus être substitués par un hydroxy, un (C1-C3)alcoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition qu'un atome de carbone lié à un atome d'azote ou à un atome d'oxygène ne soit pas substitué par un hydroxyle ou un groupe alcoxy et à la condition qu'un atome de carbone en α d'un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ne soit pas substitué par un atome de chlore, de brome ou d'iode ;
vii - soit un groupe B7 de formule :
dans laquelle J4 représente : vii1 - soit un groupe
dans lequel :
- W10 représente un phényle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1-C6) alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un benzyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1-C6)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (C1-C6)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6) alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ;
- W11 représente un groupe -CONHR49 ;
- R49 représente un groupe ;
un groupe ( ;
un groupe -CH2CH2N(CH3)2 ;
vii2 - soit un groupe :
vii3 - soit un groupe :
vii4 - soit un groupe :
dans lesquels :
- R50 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ;
- R51 représente de un à trois substituants choisis parmi : un hydrogène, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
viii - soit un groupe B8 de formule :
dans laquelle :
- f et g sont chacun indépendamment zéro, un, deux, trois quatre ou cinq, à la condition que f + g est égal à un, deux, trois, quatre ou cinq ;
- W12 représente une liaison directe ; un (C1-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un cyano, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)k- ; un groupe (C1-C3)alkylène-S(O)k- ; un groupe -S(O)k-(C1-C2)alkylène ; un groupe -S(O)k-NH- ; un groupe -S(O)j-NR52- ; un groupe -S(O)j-NR52-(C1-C2)alkylène ; un groupe
-CONR52- ; un groupe -CONR52-(C1-C2)alkylène ; un groupe -COO- ; un groupe -COO-(C1-C2)alkylène ;
- W13 représente un groupe -NR53- ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; à la condition que lorsque W12 représente une liaison directe et lorsque W14 représente un (C1-C3)alkylène, W13 soit un groupe
-NR53- ;
- W14 représente une liaison directe ; un (C1-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un groupe OR52, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)k- ; un groupe (C1-C3)alkylène-S(O)k- ; un groupe -S(O)k-(C1-C2)alkylène ; un groupe -NHS(O)j- ; un groupe -NH-(C1- C2)alkylène-S(O)j- ; un groupe -S(O)jNR52- ; un groupe -S(O)j-NR52-(C1- C2)alkylène ; un groupe -NHCO-(C1-C2)alkylène ; un groupe -NR52-CO- ; un groupe -NR52-(C1-C2)alkylène-CO- ; un groupe -OCO- ; un groupe (C1-C2) alkylène-OCO- ;
- W15-W16 constituent ensemble deux atomes adjacents d'un radical cyclique de formule :
ledit radical cyclique étant un phényle, un naphtyle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidyle, un pyrrolyle, un quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle ; et ledit radical cyclique phényle, naphtyle ou hétéroaryle étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par R54 ;
- k est zéro, un ou deux ;
- j est un ou deux ; - R52 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un (C1-C3)alkyle, un cyano, un halogène, un trifluorométhyle ou un (C1-C4)alcoxy ; un phényle, un pyridyle ou un thiophène, ledit phényle, pyridyle ou thiophène étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un (C1-C4)alkyle, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ; un (C1-C3) alkyloxy ;
- R53 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un groupe -OR52, un oxo, un groupe -NHCOR52, un groupe -NR55R56, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)R57 ; un groupe -CO2R57- ; un groupe -SO2R57 ; un groupe -COR57 ; un groupe -CONR56R57 ;
- R54 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R56 ; un groupe -NR55COR56 ; un groupe -NR55CO2R56 ; un groupe
-NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O)jR56 ; un groupe -CONR55R56 ; un groupe -COR52 ; un groupe -CO2R52 ; un groupe -S(O)jR52 ; un groupe hétéroaryle, ledit hétéroaryle étant choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidinyle, un pyrrolyle, un quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle, et ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par R58 ;
- R55 représente R52 ;
- R56 représente R52 ;
- ou bien R55 et R56 ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle, monocyclique, saturé, de cinq, six ou sept chaînons et contenant un ou deux hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis indépendamment parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;
- R57 représente un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -OR52, un groupe -NR55R56, un groupe -NR55COR56, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -NHR52, un groupe -NR55R56, un groupe -NR55COR56, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un (C1-C3)alkyle ;
- R58 représente un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R56 ; un groupe -NR55COR56 ; un groupe -NR55CO2R56 ; un groupe -NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O)jR56 ; un groupe -CONR55R56 ; un groupe -COR52 ; un groupe -CO2R52 ; un groupe -S(O)jR52 ; un phényle ;
et le groupe B8 étant autre que le groupe B6 lorsque W7 représente un hydrogène et W6 et W8 ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique ;
et ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
2. Composé optiquement pur de formule :
dans laquelle :
- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée,
- Wi, B, m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), ou un de ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, de formule (I) ou (I*) dans laquelle :
- Z est Z' et représente :
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4) alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1 -C10) alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un formyloxy ; un (C1-C6) alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cι~Cg) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle
; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1- C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ;
. un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.
4. Composé selon la revendication 3 de formule (I) ou (I*) dans laquelle à la fois : - R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n est égal à
2 et O est H2 ou l'oxygène ;
- Wi représente un atome d'oxygène ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- m, B, T et A sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates, pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon la revendication 3 de formule (I) ou (I*) dans laquelle à la fois :
- R1 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe méthyle ;
- Wi représente un atome d'oxygène ;
- m est égal à 2 ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- B, T et A sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates, pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé selon la revendication 3 de formule (I) ou (I*) dans laquelle à la fois :
- R1 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe méthyle ;
- W1 représente un groupe -NR- dans lequel R représente un groupe méthyle ;
- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- m, B, T et A sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates, pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé selon la revendication 3 choisi parmi : - le chlorure de 4-phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium ;
- le chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1- benzoylpipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine ;
- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine ;
- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-phénylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.
- le chlorure de 4-benzyl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzyl carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium ;
- le chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-1-[2-[N-méthyl-N-[ 1-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthyl]amino] éthyl] quinuclidinium.
8. Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ dans lequel Q est l'oxygène et W1 représente un atome d'oxygène, consistant à :
1) traiter un composé de formule (II)
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment et Ei représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogène de formule :
Hal - CH2 - A - Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule :
2) éliminer le groupe protecteur Ei par action d'un acide ;
3) traiter le composé ainsi obtenu de formule (V) :
avec un composé de formule (VI) : Hal (CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe
O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, et m est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, pour former le composé de formule (VII) :
dans laquelle E2, m, Ar, T, A et Z sont tels que définis pour (I) dans la revendication
1 ;
4) éliminer le groupe protecteur E2 par action d'un acide ;
5) traiter le composé ainsi obtenu de formule (VIII) :
avec un composé de formule :
G-SO2-Cl (XXIX)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ;
6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J'1 représente : * soit un groupe dans lequel Ar'et x sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et Y" représente soit Y' tel que défini pour (I) dans la revendication 1 , soit un précurseur de Y', étant entendu que lorsque Y" contient un hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés ;
* soit un groupe Ar'-CH=C
dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
* soit un groupe
dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
* soit un groupe
dans lequel Ar' et W2 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé tertiaire cyclique de formule :
dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J2 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J3 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle W4 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle W6, W7 et W8 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :
dans laquelle J4 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ;
- soit avec un composé de formule :
dans laquelle f, g, W12, W13, W14, W15, W16 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
7) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
9. Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I) dans la revendication 1 et W1 représente un atome d'oxygène et B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 consistant à :
1) éliminer le groupe O-protecteur Ei d'un composé dé formule :
dans laquelle R1, Ar sont tels que définis pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-RgR7NCO-(C2-C4)alkylène où R6 et R7 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, un ω-cyano-(C1-C3) alkylène ou R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- (n = 1, 2 ou 3 et
Q = H2) et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, par action d'un acide ;
2) protéger la fonction amine du composé ainsi obtenu de formule :
par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (Boc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir le composé de formule :
3) éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XI), R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)aIkylène, protéger la fonction aminé comme indiqué à l'étape 2) puis protéger l'hydroxyle ou, éventuellement transformer le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle E1, R1, Ar sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkyIène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-R5NH COO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR1 1-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR 1 1-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène où R5 à R13 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; puis éliminer sélectivement le groupe protecteur E1 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule : )
4) traiter le composé (XIII) ou (XIIIbis) obtenu à l'étape 2) ou à l'étape 3), étant entendu que lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel
R8 représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (VI) :
Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur, tel que le groupe tétrahydropyran-2-vle, pour former le composé de formule :
dans laquelle E2, m, Ar, R1 sont tels que définis précédemment et R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) ;
5) éliminer sélectivement le groupe protecteur E2, par exemple lorsque E2 représente un tétrahydropyran-2-yle par action du paratoluènesulfonate de pyridinium, pour obtenir un composé de formule :
6) traiter le composé (XVI), étant entendu que lorsque R2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini dans la revendication 8, pour obtenir le sulfonate de formule :
7) faire réagir le composé (XVII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis dans la revendication 8, transformer éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) ;
8) déprotéger le groupe N-protecteur du composé (XVIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule : 9) faire réagir le composé de formule (XIX)
- soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule :
Cl-COO-A-Z (IIlb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ;
10) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 9) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
10. Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CO- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I) dans la revendication 1, W1 représente un atome d'oxygène et B est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, caractérisé en ce que :
l') on élimine simultanément le groupe protecteur E2 et le groupe N-protecteur du composé (XV) tel que défini dans la revendication 9, étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène dont l'hydroxyle est protégé, ce dernier n'est pas affecté dans les conditions opératoires, ou lorsque R2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente l'hydrogène et R9 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, l'amine est protégée, cette dernière n'est pas affectée dans les conditions opératoires, par traitement en milieu acide fort, par exemple avec HCl, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment pour (I) dans la revendication 1 ;
2') on traite le composé (XX) avec l'un des composés (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou
(Illd) tels que définis dans la revendication 9 pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment ;
3') on traite le composé (XXI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène et R9 est tel que défini précédemment, l'amine est protégée, avec le composé de formule (XXIX) tel que défini dans la revendication 8, pour obtenir le composé de formule :
4') on fait réagir le composé (XXII) avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd),
(Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis dans la revendication 8 ; et
5') - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),
(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 4') en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb) et après déprotection des groupes hydroxyle ou aminés, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 4') ou bien éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé selon la revendication 9, applicable à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)t-, caractérisé en ce que :
1") on traite un composé de formule (XI) tel que défini dans la revendication 9 avec l'un des composés de formule (III), (Illa), (Illb) ou (Illd) tels que définis dans la revendication 9, pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle E1, Ar, R1, R'2, T, A et Z sont tels que définis dans la revendication 9 ;
2") éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle, ou éventuellement on transforme le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule : Ar
dans laquelle E1, Ar, R1, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène où R5 à R13 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
3") on élimine sélectivement le groupe protecteur E1, du composé (XXIII) ou (XXIIIbis) par action d'un acide, pour former le composé de formule :
4") on traite le composé (XXIV) ainsi obtenu, étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe ω- R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène et R9 est tel que défini précédemment, l'amine est protégée, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour obtenir le composé de formule : 5") on élimine sélectivement le groupe protecteur E2 par action d'un acide pour obtenir le composé de formule : )
6") on traite le composé (XXVI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 est un ω-R8R9N-(C2-C4) alkylène dans lequel R8 est l'hydrogène et R9 est tel que défini précédemment, l'amine est protégée, avec le composé de formule (XXIX) tel que défini dans la revendication 8 pour former le composé de formule : )
7") on fait réagir le composé (XXVII) ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis dans la revendication 8 ; et,
8") - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7") en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou aminé, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 7") ou bien éventuellement on échange l'anion culfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un anion pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle à la fois R1 et R2 ensemble constitue un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q est l'oxygène et Wi représente un groupe -NR- tel que défini pour (I), consistant à :
1) traiter un composé de formule :
dans laquelle m, R et Ar, sont tels que définis dans la revendication 1 pour un composé de formule (I) et E3 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-. en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule : )
2) éliminer le groupe protecteur E3 par action d'un acide
3) traiter le composé ainsi obtenu de formule :
avec un composé de formule :
G-SO2-Cl (XXIX)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ;
4) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :
G )
avec l'un des composés de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans la revendication 8 ; et,
5) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de lormule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 4) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 4) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
13. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle à la fois Ri et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1, 2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I) dans la revendication 1, W1 représente un groupe -NR- et B est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, consistant à :
1) traiter un composé de formule :
dans laquelle m, R, Ar, R1 sont tels que définis dans la revendication 1 pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4) alkylthio-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCO-(C2-C4)alkylène où R6 et R7 sont tels que définis pour le composé de formule (I) dans la revendication 1, un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ou bien R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-(n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E3 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, - soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A et Z sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule :
Cl-COO-A-Z (Illb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ;
pour obtenir un composé de formule :
2) éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, protéger l'hydroxyle, ou éventuellement, transformer le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle E3, m, R, R1, Ar, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-
(C2-C4)alkylène, un benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R5NHCOO- (C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11-(C2-C4)alkylène où R5 à R13 sont tels que définis pour le composé de formule (I) dans la revendication 1 ;
3) éliminer sélectivement le groupe protecteur E3 du composé (XXXV) ou (XXXV bis) par action d'un acide, pour obtenir un composé de formule :
4) éventuellement éliminer le groupe protecteur E3 d'un composé de formule
(XXXIV), par action d'un acide, pour obtenir un composé de formule : dans laquelle m, R, Ar, R1 et R'2 sont tels que définis précédemment ; puis traiter le composé (XXXVII) avec l'un des composes (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (Illd) tels que définis dans la revendication 9, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle m, R, Ar, T, A, Z, R1 et R'2 sont tels que définis précédemment ;
5) traiter le composé (XXXVI) ou (XXXVIII), étant entendu que lorsque R2 ou R'2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé ou lorsque R2 est un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 est l'hydrogène et R9 est tel que défini précédemment, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini dans la revendication 12, pour obtenir un composé de formule :
6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis dans la revendication 8 ; et
7) - soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;
- soit, lorsqu'on utilise une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé selon la revendication 13 pour préparer un composé (I) selon la revendication 1 dans lequel B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4,
B5, B6, B7 ou B8 tels que définis pour (I) dans la revendication 1, caractérisé en ce que :
l') on élimine le groupe O-protecteur E3 du composé de formule (XXXIV), pour obtenir le composé de formule (XXXVII) tel que défini dans la revendication 13 ;
2') on protège la fonction aminé du composé de formule (XXXVII) par réaction, par exemple, avec le di-terr-butyldicarbonate (Boc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir un composé de formule :
3') éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XXXIV), R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège la fonction amînc comme indiqué à l'étape 2') puis on protège l'hydroxyle ou, éventuellement on transforme le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :
dans laquelle m, R, E3, R1, Ar sont tels que définis dans la revendication 13 et R"2 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R5NH COO-(C2-C4)alkylène, un ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène, un ω-R10CONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R12OCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R6R7NCONR11-(C2-C4)alkylène, un ω-R13SO2NR11 -(C2-C4)alkylène où R5 à R13 sont tels que définis pour (I) dans la revendîcation 1 ; puis on élimine sélectivement le groupe protecteur E3 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule :
4') on traite le composé (XXXX) ou le composé (XXXX bis), étant entendu que lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R8R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel R8 représente un hydrogène et R9 est tel que défini précédemment, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini dans la revendication 12, pour obtenir le sulfonate de formule :
5') on fa it réagir le composé (XXXXII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xc), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis dans la revendication 8, on transforme éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, B6, B7 ou B8 tels que définis précédemment ;
6') on déprotége le groupe N-protecteur du composé (XXXXIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule :
7') on fait réagir le composé de formule (XXXXIV)
- soit avec un dérivé halogène de formule :
Hal-CH2-A-Z (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A et Z sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (Illa)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;
- soit avec un chloroformiate de formule :
Cl-COO-A-Z (Illb)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;
- soit avec un isocyanate de formule :
O=C=N-A-Z (IIIc)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;
- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle ; 8') - et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7') en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
15. Composé de formule :
dans laquelle m, R, R1, et R2 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1.
- V1 représente l'hydrogène ; un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle ; un groupe G-SO2 dans lequel G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ;
- V2 représente l'hydrogène ; un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle ; un groupe T-A-Z dans lequel, T, A et Z sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1.
16. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un exipientpharmaceutique.
18. Composition selon la revendication 17 contenant de 0,5 à 1000 mg de principe actif.
19. Composition selon la revendication 17 contenant de 2,5 à 250 mg de principe actif.
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