ITFE20060036A1 - Agonisti dei recettori nop per il trattamento delle discinesie da levodopa - Google Patents

Agonisti dei recettori nop per il trattamento delle discinesie da levodopa Download PDF

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ITFE20060036A1
ITFE20060036A1 IT000036A ITFE20060036A ITFE20060036A1 IT FE20060036 A1 ITFE20060036 A1 IT FE20060036A1 IT 000036 A IT000036 A IT 000036A IT FE20060036 A ITFE20060036 A IT FE20060036A IT FE20060036 A1 ITFE20060036 A1 IT FE20060036A1
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Description

FE 2 0 0 6 A 0 0 0 0 3 6
Descrizione dei brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
<•>VAGONISTI DEI RECETTORI NO? PER IL TRATTAMENTO DELLE DISCINESIE DA LEVO DOPA"
a nome: ITPcptidcs s.r.L Vìa Saragiit, 1 blocco B, 44100 Ferrara Italia
Inventori: Murari Michele; Marti Matteo
Residenti in : Ferrara Italia
La presente invenzione riguarda il trattamento cronico con L.3-4-dudro ssi fenìbianina (L-DOPA) rappresenta a luti 'oggi la terapia farmacologìa piu efficace per la cura del Morbo dì Parkinson (MP). Tuttavia, la somministrazione cronica ooó L-DOPA έ invariabilmente associata alia -comparsa di complicazioni motorie (entro 5*10 anni aeìia terapia m area
limitano ìerficacia clinica e riducono gravemente la qualità della viu de! paziente (Obeso et aL. 2000). Questi disturbi comprendono fluttuazioni motorie (ad es. scadimento di fine dose o "wcaring ofF e fluttuazioni "on-off") c movimenti involontari o discinesie (di picco dose, di tipo di fasico, distonie). E’ stato osservato per la prima volta che. in un modello animale di discinesie da L-DOPA, la somministrazione di agonisti dei recettori per la nociceltina'orfanina FQ (N/OFQ). denominati recettori XOP. riduce diasiicamerue i movimenti anomali involontari carnati dalia somminìstraiionc dì L-DOPA. Gli agonistì dei recettori NOP rappresentano dunque una nuova classe di farmaci per il trattamento delle discinesie da L-DOPA,
PREMESSA
il Morbo di Parkinson idiopatie** (\fP> è una patologia r-eiirodegeneraiiva a carati erre progressivo, clinicamente caratterizzata da ipo-adnesia. rigidità. Jci<'>scsi pasturali c tremore a riposo, spcsso associati a disturbi dell<'>umore (in genere depressione), disturbi cognitivi, disauionomie e altri si numi non motori, E<'>una patologia tipicamente senile (colpisce circa i<’>1% della popolazione sopra i 60 anni) anche se sono state descritte forme giovanili, Oltre che una evidente riduzione della qualità di vita del paziente, soprattutto negli stadi più avanzati della malattia, il MF è gravato da pesanti costi sociali. La recente studio (Keranen et ah. 2003) ha inibiti stimato che i coso sociali diretti «cioè essenzialmente cucili relativi a farmaci ed ospedalizzazione » ammontano a 4.ΦΧ* euro diranno per paziente. a cui sì devono aggiungere altri 6.700 curo relativi ai costi indiretti, dovuti alia perdila di produrti vita (es assenso dai lavoro, pensionamento anticipato) e della assistenza domiciliare non retribuita
il trattamento farmacologico del MP è attualmente basato sulla ϊ.-ΠϋΡΛ (L.3-4-diidrQSSiieniIalanina). che ad oltre trent'anni dalla sua scoperta, rappresela ancora il caposaldo della terapia sintomatica dd MP (per una rassegna recenLe si veda Obeso et al., 2000). Infatti. ILI somministrazione del precursore biosintetico delle catecoiaminc (la<[>.-DOPA, appunto) e la sua successiva decarbossilazione a dopamina si έ dimostrata Sa strategìa più efficace per normalizzare la perdita dd segnale dopaminergico endogeno dovuta alla progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici mcscncefsiici. e per controllare i sintomi cltmet tipici della malattìa. La L-DOPA viene dccarboysitata ad opera delie DOPA-deearhossdasi. un evento che av viene sia in periferia che nei sistema nervoso centrale. Per evitare la trasformazione delia L-DOPA in dopammo in pentcna un evento che causa non solo riduzione delia biodisponibiisia dd farmaco ma anche La comparsi! di spiacevoli e fieni collaterali, la L-DOPA viene somministrata m associazione a inibitori delie DOPA decarbossilasi che non. attraversano la barriera emato-encefalica (carbidopa e benscrazi.de).<[>.a somministrazione cronica con L-DOPA è invariabilmente associata alia comparsa di complicazioni mattine (entro 5- li) anni dalE'inizio della terapia in circa Γ80 % dei pazienti s che ne limitano l'efficacia cllnica c possono ridurre gravemente la qualità delia vita del paziente (Obeso et al.. 2000). Questi disturbi com prendo no fluttuazioni motorie (ad es. scadimento di line dose o<">weanng oST e fluttuazioni<">οπ-οίΓ<'>ι c mov imenti involontari o discinesie idi picco do*e; di tipo difksico. distonie).
i meccanismi paioycnetici alla base di questo reno meno non sono ancora stali identificali appieno. Tuttavia è stato accenato che la degenerazione progressiva delle strutture dopaminergtche assieme alla stimolazione pulsatile dei recettori per la dopamina. inducono variazioni dell’espressione genica e del liring di neuroni non dopaminergici, che sono responsabili dello sviluppo dd movi menti anomali
involontari tAIMs durante il trattamento con L-DOPA Penante». una delie strategie seguite dai dittici per prevenire lo sviluppo delle discinesie nei pazienti de novo, è volta a ritardare quanto più possibile Γ utilizzo delia L-DOFA o di assodarla ad altri farmaci aniiparkinsottiani tes agonisti dei recettori D2 dopaminergici ) allo scopo di ridurne le dosi somministrate. La mono terapia con dopamino-agonisti. sebbene sia caratterizzala da una minore frequenza dì comparsa di discinesie, è tuttavia meno efficace nel controllo dei sintomi motori rispetto alla somministrazione di L-DOPA da sola. Rimane poi problematico il trattamento dei pazienti in fase di MP avanzato, che hanno già sviluppato discinesie. Per loro natura infetti le discinesie rappresentano una modificazione irreversibile delle strutture nervose (una forma patologica di plasticità smarrita. Picconi et al·. 20051. soprattutto nei gangli della base, che sono al momento ritenuti la lezione cerebrale dove questi fenomeni originano Nelle fasi avanzate della malattia
III Fì2sr*C>l2 3. Ha L-DOPA diventa strettamente dipendente dal liveDi ematici della sostanza, e pertanto sono state sviluppate diverse strategie per migliorante la biodisponìbilità. I ra queste, quella di ottimizzarne Γ assorbì memo per via orale ( fortemente dipendente dallo svuotamento gastrico e dal contenuto in proteine del cibo) e quella di sui hi li zzarne i livelli ematici, assumendo preparazioni dì Ì.-DOPA a lento rilascio o associando alla L-ΠΟΡΛ un inibitore delle ea? c c ol - 0 - m e ri L t rans (erari (COM l<'>t. enzimi che degradano la l.-DOPA in periferia. Infine. al fine di garantire una stimolazione prolungata dei recetori dopsmmergiei c possibile associare alla L-DOPA un agomsta dopamincrgico per via orate <\ nd casi più gravi, per via porenterale (ad cs apomorfinai.
Non esistono al momento farmaci sintomatici per il tratamento delle discinesie indote da L-DOPA.
1/ uni co farmaco amiparkinsomàno in commercio, in grado di esercitare una modesta attività amidiseineiica è 1<‘>amantadina (Ooetz et al.. 20021. l<'>unav ia, recenti studi evidenziano che Γ efficacia terapeutica della amantadina è di breve termine, e ia sua azione untidiscinetiua tenderebbe a scomparire durante il tratamento cronico ( fhomas et ai., 2004), Questo aspetto evidenzia quindi die il tratamento con aman ladina non può essere considerato una soluzione a lungo termine per la terapia delle discinesie. Aliamela degli anni<'>90 è stato identificato un nuovo peptsde endogeno, denominato ncciccutna orfanina FQ (N OFQ: Meuaier et al.. 1995: Rcmseheid et ai.. 1995j che appartiene alla famiglia dei perfidi oppioidi ma che lega un recettore diverso dai classici recettori mu. delta e kappa ioni de no mi reali MOP. DOP e KOP. secondo le recenti indicazioni della ILTÌLAR: Cox et al.. 2000). Questo recettore, denominato ΝΌΡ. mostra a sua volta elee aia affinità per \ OFQ ma non per i classici ligandl oppioidi. ed e ampiamente diffuso nel sistema nervoso centrale c periferico, come pure m altri sistemi od apparati ies genitourinario, gastro in testina le. respiratorio, cardiovascolare) dove può essere espresso anche su cellule non neuronali.
Gli studi qui condoni sul Γ atti MU biologica degl agciiisii dei recettori ΝΌΡ<1>per review recenti si veda Calè vi ai.. 2000: Vìvigli and Pastemuk, 2001 κ hanno permesse» dì dimostrare che Sa N. OFQ esogena: i) esercita attività prono ci ceni va (riduce la soglia a) dolore) o ami nocicerti va. a seconda che venga somministrato ili siti sovmspinali o spinali. ìij produce effetti ansiolitici (mintati dagli agonisti non peptidici dei recettori XOP somministrati per via sistemica). iii) riduce 1<‘>auivttà locomotoria. hi aumenta Γ assunzione di cibo: vi riduce il consunto di sostanze d<'>abuso, inoltre, la N OFQ produce effetti vii sul sistema renale i aumenta la diuresi quando S0222nini>trata per via endovenosa o ICA i, vii*cardiovascolare ùpotcnstone e bradicardia dopo soministrazione endovenosa!. e vjii) gastroiniesnnaie t.offesi opposi: dì rilasciamento e contrazione a seconda della zona considerata r
La farmacologia dei sistema Tv.OF O·' receno re NOP può amia] ni ente coniare su antagonisti selettivi di natura peptidica quali | Nphe<1>]N/QFQ{ 1 - 1 ò jNFl· (Calò et al. 2000) e |Nphe‘. Arg<|J>, Lys<b>jNOFQ(l-I3)NTl; < L FP-101; Calo et al.. 2002). e non-peptidica quali J-l 1330? « l-|3R. 4R)-l*eyclooctv’ìnìeihyl-3-hydroxymethvF-d-piperidyljA-ethyt-Lj-dihvdre^H-beruimidazo!-A-onc. Kavvamoio et ai.. 1999: Ozaki e: al . ZlOin. JTC-80Ì (N 44-anv.r.o-2-meth\ lq umolm-6-y 11-2 -s 4-ethylphenoxy mediy! ibenzamide hydrochlonde: Shrnkai et al. 200U: Vam-da et al- 2002) e SB-6121 S 1 11 - Mei»- 1 -Memyi-?-{ f 4-s 2.6-dichiorophenvl jpi pendi n- 1 -yljmethy|)ff»,7,lL9-iciraftydrooH-bcnziK<,>yck>hepten-5-oI : Zaraiin et al.
2004). Queste sostanze si sono dimostrate efficaci nel l<‘>arpagoni zzare gli effetti degli agonisti dei recettori NOF in molti modelli sperimentali in vitro ed in vivo. Nei roditori in vivo, essi hanno anche prodotto effetti primari opposti a quelli del pepiidc naturale N OFQ, con ciò suggerendo l<'>esistenza di un tono N.<'>OFQergsco endogeno su alcune funzioni biologiche F<‘>il caso del controllo dell<">assunzione di cibo, dove h «i?!rurLÌnisLrazione ICA . di [Nphs IN QFQ> i-ì ? iNH; induce effetti nnoressìrzann sPolidori et al,.
2000'. della soglia al dolore, dove U vumrs ini strazi» >rie t.c,v, di INpheiN OFQu - ! ? iNI-F e O P-lùl produce e iteti aminociccuivi (Calo et al. 2' HA: 2òò2* e dei!<’>attività motoria, dove là somministrazione di UFF- 101 e M i 3397 migliora la performance motoria stimolata fisiologicamente (Mani et al.. 2004). Inoltre, la somministrazione sistemica di J-l 13397 produce effetti aniiparkinsoniani (Mani et al.. 2005) mentre quella Lc.v. di (Nphc'jN/QFQi 1-13 )N<'>H;. J-l 13397 e UFF- 101 produce effetti antidepressivi (Redrobe et al, 2002: (ìa violi et al.. 2003 * Oltre agli antagonisti. sono disponibili alcuni agonisti selettivi dì naiura pepi: dica e non peptidica. Tra gl «analoghi della \ OFQ, spiccano per maggiore potenza ri speno al peplide naturale [Arg ILys<1·>jN OFQ i Ukads et si.. 20-00). UFP-1U2 fff pFvPhel AreOLvs<">IN OFQ-M];: Cirrà et al, 2004. Cmerrini et al., 2*X>5 i e UFFA 12 «ftpF>Pbc\ Aib\ Arg l IwÙN OFQ-N<'>H;: Rizzi et al, 2006: PCT-<'>FF2006.- 050958) ira le struttui non peptìdiche, si segnalano ι due composti Ro 64-6 !9S t ! i ! S.3aS )-&* (2,3.3a,4.5. 6-hexahydr<»-1 ! l-phcnalen-1 -yl)- 1 -phenyl- 1 ,3.8-iriaza- spiro[4.
·< insufficientOCRQuality for page 7
12, Ac-Arg-Tyr-Tyr- Arg-Ile-Lys-olo
13, Ae-Arg- lyr-Tyr-Arg-Trp-Lys-I.ys-Lys- Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
Le molecole di struttura non peptidica utilizzate nell'invenzione possono avere formula generale: 1
Dove X.Y.Z possono essere carbonio (C) o azoto (N)
Ri è un nucleo aromatico o ctcroaromatico con numero di atomi compreso tra 5 e 12
R: è un sostimcnte aromatico o alifatico ciclico o polìciclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio:
R3può essere un atomo di idrogeno (H). oppure una catena ali fatica con numero di atomi di carbonio compreso tra 2 e 10 contenente funzioni alcoliche, esteree. acide e amminiche.
Oppure formula generale: 2
Ri è un atomo di idrogeno (H) oppure una funzione idrossimetilica (-CH2-OH)
R2è un sostituente aromatico o alifatico ciclico o polìciclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio:
Dove A e B possono essere un atomo di idrogeno (IO, alogeni (F. CI, Br, I), metile (CHj), o idrossimetile (CH.OHp
R3⁄4può essere un sostituente aromatico, ercroaromatico con numero di atomi compreso tra 6 e 50: come ad esempio:
Dove Rj può’ essere un sostituente alifatico con numero di atomi compreso tra 2 e 13 portante funzionalità esteree, eteree idrossilica o ammintea, R$ed R* possono essere alogeno (F, CI, Br, I) metile (CH3) Ometossile fOCHj).
Oppure formula generale 3
«%
j
Dove X può essere un atomo di carbonio (C), ossigeno (O). zolfo (S) o azoto (N)
R può<’>essere un sostituente aromatico o aiifaiico ciclico o policiclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 conte ad esempio:
S
Opppure formula generale 4
Dove X.YJZ sono atomi di carbonio (C) © azoto <N h
R; pad’ essere im sostituente aromatico o alifadco come ad esempio:
Ri può’ essere un atomo di idrogeno < H) oppure tm catena atifarica lineare o ridica sostituita con una funziona! uà amminìc# e guani dinica
R?può' essere un Momo di idrogeno IH), metile ICH.I o metosdlc ( ( K'Hj).
Rj può’ essere un atomo di idrogeno (H) o un gruppo amminico (ΝΗ;),
Sono preferite le molecole in cui ne ila formula generate l
X e Z sono atomi di azoto (N) e Y un atomo di carbonio (C).
Rtè un nucleo benzeni co
R? è un sostituente aromatico o aiifatico cìclico o pù] (ciclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio;
Ri può essere un atomo dì idrogeno 01). oppure una funzionali là estere a a 3 atomi di carbonio.
Nella formula generale 2
R< è un atomo di idrogeno (H<">) oppure una funzione idrossìmetiìica (-CH:-OH)
R2è un sostituente aromatico o alifcttc» ciclico o poHciciico anche sostituito con numero dì atomi compreso ira 9 e 15 come ad esempio;
R__ può essere un sostituente aromatico, et ero aromatico con numero di atomi compreso ira Ϊ0 e 15: come ad esempio;
Dove R-i può<">essere un sostituente etilico o estorco con 3 atomi di carbonio. Rjed R* possono essere alogeno (F, Ci. Br. Γ) metile (CH3⁄4) o molossi le fOCHj ).
Nella formula onerale 3:
X può essere un atomo di carbonio (C), ossigeno (0). zolfo (S),
R puo<‘>essere un sostituente aromatico ø alirauco ciclico o policiclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 11 e 20 come ad esempio:
Nella formula generale 4:
Dove X.Y.Z .sono atomi di carbonio (C)o azoto (N).
R. può’ essere un sostituente aromatico o ali fatico come ad esempio:
R2può<5>essere un atomo di idrogenoÌHÌoppure una catena ali fatica lineare ø ciclica sostituita con una funzionalità ammìnìca c guanidinica
R)può’ essere un metile (Cllj) o metossile (OC Hi).
Ri può<'>essere un atomo di idrogeno (HT)atm gruppo amminìco (NIli)-
Ancora piu preferite le molecole di formula:
W-212393 NNC 63-0532
N- Metti yS-2-{3-[1 -{ 1 -methy l-2-naphthalen-1 -y i-ethy ! } {S-Naphthalen-1 -y Iffietfty I-4-OXQ-1 --pi pendi n -4 -yll-2-οχο -2.3 -<hP /àra p hen y ί- 1 , 3, β-tri aza -spi ro[4 Sfdec-3-y ì )-ba nzei midazol -1 -yl Face iarr3⁄4ae acetic acid methyi ester
A conoscer^.: degli inventori. questo inm/zo nciti è mai state > descritto m precedenza da altri Autori. F<‘>staio infatti da noi osservato per h puma -, olia che la sommi ni si razione intracerebroveniricolare (i.c.vd. mediante una cannula da infusione, della N OFQ e del suo analogo t<‘>FP-112. nonché la soniminisiraxione sistemica di Ro 65-6570. previene la comparsa di A1M in un modello di discinesie da
ì 7
L-DOPA: il ratio uni lateralmente lesionato con è-idrossidopamina (6-OI IDA) e erunkamenie trattato con basse dosi di L-DOPA (6 mgiKg; Cenci et ai.. 1998).
METODI
Modelìo de! ratto discinetica
Qnes è stato descrito per k prima volta da Cenci e collaboratori (Cenci et al.. 1998) Rati Srraziie -Davriey del peso di ! 50 g vengono anestetizzali con isofl tirano e posti -u un apparato stereerasrico. Dopu aver praticalo un ìnr·.’ neii'ossc* u! di soluzione fisso logica contenente S us di 6-t drossidopamma (6-OHDA ι 0.2 mg<'>mi di acido ascorbico vengono iniettati alla velocità di 1 μΐίηϊη secondo le seguenti coordinale stereo tassi che dal punto di bregma: AP- -4.4 irmi; ML- -1.2 mm; VD- -7.8 min (Paxinos and Watson. 1982). La 6-UHDA è una tossimi in grado di lesionare i neuroni dopare inerg iti che proiettano allo striato c di ridurre drammaticamente (oltre iì 95 %) i livelli di dopaminu in lesto nucleo. Al termine dei operazione i ratti sono nuovamente stabulali in condì/ ioni standard Due settimane dopo la lesione i valutato n di deplezione di dopamma mediante due diversi test comportamemaii:
ai Ieri della conta del numero di rotazioni insilate ioè nella stessa direzione della lesione s indotte dalia somministrazione intraperiioneaie di amteiamina (5 mg/Lg.i;
b) Test di permanenza sui rotarod.
Dopo circa 4 settimane dalla lesiono gli animali selezionati, cioè quelli con una lesiono del sistema dopaminergico superiore al 95 %. vengono trattati per via sottocutanea con L-DOPA sé mgXgì -benserazide * 15 mg<'>Kg). il tratamento prevede una singola iniezione giornaliera e si protrae per 21 gioirli A giorni ai temi gli animali vengono visionati da un operatore (sessioni di I min di osserva/ione osmi 20 min. da 20 a ISO min dopo la somministrazione di L-DOPA?. e le discinesie vengono valutate attraverso Luso di quattro paramein riferiti a diverse condizione motorie e postura! i (Winkler et ai. 2002)
-Locomotive f attività motoria): il ratto comincia a ruotare attorno ai proprio asse in senso co atro laterale alia ! estone;
-Ltmb (zampa anteriore ϋ il ratto muove in modo ripetitivo la zampa c l alla lesione;
-Axial (assiale): il ratto ruota il tronco e il collo dalla nane c 1 alia lesione:
-Orolinguai Hjroiingualc): il ratto manifesta movimenti incontrollati della muscolatura facciale, soprattutto di quella buceale e linguale- Una classica manifestazione in questo senso è caratterizzata da vere e proprie promisioni della lingua al di fuori della bocca.
Λ ciascuna di queste quattro categorie viene atribuito un puntecelo che permette di das*?ikarìe in base alla durala. l&uitre. per meglio caraterizzare ii grado di discinesia a carico delia zampa anteriore e del l<'>asse de! corpo ss valuta, olire alla durala del fenomeno, anche la severità della manifestazione
Durata:
1 — il disturbo è presente per un periodo interiore alla metà del tempo di osservazione {minore di 30 see):
3= ti disturbo è preseme per un periodo superiore alfe metà del tempo di osserv azione {maggiore di 30 sec »;
3= il disturbo c sempre presente dinante usilo il periodo di monitoraggio, però è sopprimibile con una manovra di stress ( schiocco delle dirai;
4= il disturbo e sempre presente durante nino ii periodo di monitoraggio c non è sopprimibile.
Severità:
ATM assiale:
1 = deviazioni laterali del collo e della testa con angolo di circa JO<5>
2= deviazioni laterali del collo e della testa con angolo compreso tra 30° e 60<®>
3“deviazioni laterali e· o torsioni del collo, della testa e dd tronco superiore con angolo compreso tra 60<">e 90-4= torsione della testa, del colio e de! tronco con un angolo superiore a 90<1>che causa la perdita di equilibrio del 3<'>animale.
ATM zampa anteriore:
1 = tremori sonili della parte prossimale e distale della zampa attorno ad una posizione fissa
2- pìccoli movimenti che causano una chiara trasioca/ione della parie distale e prossimale della zampa
3~ traslocazione di tuto l'arto con visibile contrazione dei muscoli della spalla
4= intensi movimenti di ampiezza massimale della zampa e della spalla che possono assumere nanna bai Ustica
.Al termine dd trattamento, gli animali che manifestano discinesie vengono sotoposti a tratamento chirurgico. li ratto viene posto sull<*>apparato sterwtassko e una cannula da infusione di acciao Inox {15 mm di lunghezza, 24 gauge) Viene posizionata superiormente al ventricolo laterale {coordinate siereotassiche AP<~>- 0.9 mm: MI,- -1.4 mm; VD= -3,2 nini), secondo le procedure descritte in
.4/
precedenza I<'>no specillo di acciaio viene inserito per chiudere la cannula ed impederime l<'>occlusione da materiale estraneo. La cannula viene successivamente fissata con cemento meiacnlico all<’>osso e Tanestesia interrotta. I /animale viene stabulato singolarmente in gabbie di poli carbonaio, con libero accesso a cibo ed acqua.
Nei giorni successivi al l'operazione, viene trattato a giorni alterni con dosi di mantenimento di L-DOPA (6 mg<">Kg - bcnserazide 15 ed allenato durante sessioni giornaliere a rimanere *u un cilindro rotaste itesi del Rotarod: Rozas c. 19ò<">i tinche la sua performance motoria rimare costarne
viene dapprima testato sul rotarod (sessione di controllo). Dopo 30 min, lo specillo che chiude la cannula viene rt mosso c, attraverso un iniettore di acciaio, vengono iniettati i.c.v. 0.5 microlttri di soluzione fisiologica (ratti di controllo) o dì soluzione fisiologica in cui è di sciolta N/OFQ (0.1 nmol) o UFP-112 (0.001 nmol ». In alternativa, è stata anche effettuata una vimini lustrazione sistemica di salina o Ro 65-6570 iO.l mg<">Kg. i.p. ) Cinque minuti dopo l<'>iniezione di sul irta o MOFQ, e 3 ti min dopo la somministrazione di UFF-! 12 o Ro 65-6570. viene somministrata per via sottocutanea una dose discinesiogenica di L-DOPA (6 mg Kg - benserazidc 15 rngTCgi, La comparsa degli Λ1Μ viene valutata ogni 20 min >; sessioni dì 1 min di osservazione ógni 21? min a partire da 2U min dalla somministrazione di L-DOPA) secondo la scaia precedentemente descritta.
Per verificare che il trattamento riduca selettivamente le discinesie senza deprimere T attività motoria dell<’>animale, si e ilei tua il test del rolarod ì secondo il protocollo deseri lo da Marti et al,. 2004» a 60 min dalla somministrazione di L-DOPA. cioè nella fase in cui le discinesie hanno la massima intensità.
RISULTATI SPERIMI: N TALI
■ΕίΤίΓί/ο dVT trattamento acuto con LOOP A e henserazide in ratti discinetici.
Come precedentemente descritto (Cenci et al., 1998). nei ratti cmi park insoni ani la somministrazione continua per 21 giorni di L-DQPA (6 mg/Kn Lpj associata a bcnscru/ide (15 mg-Kg i.p.) induce Γ insorgenza di movimenti anomali involontari { discinesie i. Una volta indotto lo stato discinetico auesto permane per lungo tempo nel ratto anche in assenza di trattamento con L-DOPA. ed U fenomeno delie discinesie sì manifesta cor. intensità costar,» ogni qualvolta l<’>animale e trattato acutamente con L-DOPA. Le discinesie sono e’.idsnziahii: già 2ri min dopo dalla somministrazione di L-DQPA, raggiungono una intensità massimale dopo circa 60 min e tendono poi progressi v am ente a ridursi nel Parco di 120 min (Tab, 1). Durante il tempo di osservazione
complessivo s 180 min) gli animali discinetici mostrane movimenti anomali di locomozione (Lo* e movimenti anomali a carico della zampa anteriore, dell<'>asse del corpo e della muscolatura orolingualc (ALO) quantificabili. rispettivamente. in 19.3 ; 0.9 e 74.4±4.8 unità arbitrarie (Cenci et al.. 1998)
Dal momento che le dismnesie alterano le capacità motorie del ratto in maniera proporzionale alla loro intensità, il test dd rotarod è staio impiegato per quanti ricare il grado di compromissione motoria complessiva causata da una dose discineriogena di L-DOPA. Como mostrato in Tabella 2. a 60 min dalia somministrazione di L-DOPA trioè quando la discinesia è di massima intensità: lab ! ) la capaciti! motoria dei ratio sul rotarod è ridalla di circa i<'>85%.
Effetto della WOFQ sulla discinesie indotte dal trattamento acuti» con L-DOPA.
Test delle discinesie.
Per verificare ripctesi che la sunto [azione dei recettori NOP sia e illese e nel ridurne k discinesie da L-DOPA abbiamo esaminato prima ds tutto se la N OFQ. Fagottista endogeno dei recettori NOP. pr ex-iene FeSciio della L-DOPA.
La mkroiniezjpne ìntraccrcbroventncolare 1 i.c.v. > di satina (0.5 μΙ) u di N OFQ i0,03-I nmol 0,5 ufi non induce per se movimenti anomati nei ratti discinetici off f.-DOPA (dati non mostrati). La N/OFQ somministrata i.c.v. 5 minuti prima di L-POPA attenua in modo dose-dipendente !<'>insorgenza delle discinesie (Tab. 3). L<'>effeno ami discinetico compare già alla dose di 0.03 nmol dì N<'>QFQ dove si osserva ima riduzione di circa il 501⁄4 sta dei movi menti anomali Lo che .ALO. Test
La microimczione ds N<'>UFQ non altera là performance motoria sul rotarod de! ratto discinetico Ì»*<'>L-DOPA alle dosi 0.03-0,1 nmoì mentre la deprime a dosi superiori s ì nmol. Tab 4). Quando somministrata contempo raneamenle alla L-DOPA, la N OFQ 0,1 nmol. che riduce di circa il 6l?*<;>ò le discinesie (Tab. 3), permette uii recupero completo dd [Lini vita motori:! sul rotarod (Tab. 4 ).
Diversamente, la NVOFQ I nmol. nonostante abbia un migliore effetto amidisc ine Lieo (Tab 3). determina un minore recupero motorio sul rotared. probabilmente a causa del suo effetto inibitorio primario sull<’>attività motoria (Tab. -D.
Antagonismo reoenoriale
Per verificare se Fazione anudiscinoitcu della N OrQ è dovuta alia stimolazione selettiva dei recettori ΝΌΡ. sono stati somministrali per via i.c.v Γ antagonista pcpiidico dei recettori NOP. UFP-101 (Calo et al., 2002) e per via t.p. quello non pepli dico J-l 13397 {Kawamoto et al.. 1999).
Π
La somministrazione di J-l 13397 (3 mg Kg. ι.ρ.) o di LTP-101 (10 nmoL i.c.v, > non induce per se movimenti anomali nei ratti discinetici off b-DQPA (dati non mostrati). Quando somministrato contemporaneamente a L-DOPA. J- 1 1 )397 non ne modifica razione diseincsiogena (Tab. 5) mentre L<'>FP-101 aumenta, seppure di poco, i movimenti anomali complessivi (ALO'» ma non quelli locomotori indo ni da L-DOPA ?Tafc. 5i l a sesamini*: razione
prima di N OJ-Qi o di UFtMOl (10 wnol Le.\.: co-mienain con N<'>QFQb previene i<*>efìeto anudi se meri co prodotto da N'OFQ 0.1 amo! Hai?. 6t. IJ antagonismo farmacologico sì osserva anche sui rotarod in quanto in presenza di J-l 1539/ o t<’>FTMGl la N/OFQ non manifesta più la sua azione amidi se in etica (Tab fi). IL da sottolineare che in accordo con precedenti studi (Marti et aL2(H>4. 20051 nei rani discinetici off ί -DOPA il blocco dei recettori NOP con L<'>FP-SOI « 10 nmoì) e J-ì 13397 (3 me Kg) facilita la performance motoria sul rotarod (Tab. 7),
C omplessivafnente. questi risultati suggeriscono che Fazione anudi scine dea della N OFQ è selettivamente mediata dalla stimolazione dei recettori NOP. Si rivendica pertanto Γιπϋίζζο di farmaci a base di N/Ol<'>Q (strili iure peptidiehe. formula 1 i nella terapia delie discinesie da L-DOPA,
Fi fete- di L<~>P-J /_ sulle discinesie indote dal franamento acuto con L~DOPA
Test de discinesie
Per dimostrare ulteriormente la potenziale efficacia dds<'>imp lego di agoni sii dei recetori NOP nel ridurre le discinesie da L-DOPA abbiamo impiegalo l<'>FP-112. un agoni sta peptidico dei reccuori NOP che mostra una potenza di circa 100 superiore a quella della N/OFQ (Rizzi et al.. 2006), La mieroiniezìone i c v. di UFP-1 12 (0,01-10 pmol) non induce per se movimenti anomali net ratti discinenci off L-DOPA (dati non mostrati t. Somministrato 30 minuti prima di L-DOPA. UFF 112 previene in modo dose-dipendente la comparsa die discinesie (Tah 9i. L<'>effeto amidi scmeti co compare già alla dose di 0.01 pmoL per la qual si osserva una riduzione di circa il 50% sa dei movimenti anomali Lo che di quelli ALO.
Test del rotarod.
La tnicromiezione di UFP-1 12 non modifica la performance motoria del ratto discinetico off L-DOPA a 0.01 pmol mentre la deprime a dosi superiori 0 J-ì pmol: Tab. 10). A 0.01 pmol i efficace nel ridurre di circa il 50% le discinesie: lab %. L<'>FP-1 2 permete il recupero deh<">atività motoria sul rotarod tTab. 10), Lo stesso effetto si osserva anche a di'si superiori nonostante esse manifestano effeti primari inibitori sulla performance ir noria (Tab- IO),
A tilt igQtùsma r eccito ritti e
Per verificare se Terreno antidisetnetieo dì L l P-l il e dovuto alla stimolazione selettiva dei recettori NOP, razione di ΓΡΡ- niI e stata testata m presenza di 10 15397 o LTP- ίΟί. La somministrazione dì J-l 13397 ( | mg Kg i.p.: somministrato 15 min prima di L<:>FP-1 12) e ITP-lOi i lO nmol Leo .. co-iniettato con UFP-M2» previene ]<'>effetto antidive indico di 1 pmol UFP-112 (Tab. 1 1 ) e la sua azione di recupero motorio sul rotarod (Tab, 12).
Questi dati dimostrano che non solo la N-OFQ ma ittiche i suoi analoghi come UFP-112 riducono le discinesie da t.-DOPA attraverso la siimolazrone dei recettori NOP. Si rivendica pertanto Fui il izze di i armaci a base dì analoghi peptidki delia N OfQ r strutture pepiidiche. formule 2-13) nella terasis delle discinesie da L-DOPA.
Etfeuo £ Ro 6*-(θ 0 sulle disamale sudane dui ruitamemo acuto con ί.ΦΟΡΛ
Per dimostrare b potenziale efficacia dell<'>impiego Sistemico di agonisb dei recettori NOP nel ridurre le discinesie da L-DOPA abbiamo impiegato Ro 65-6570 un agonista non pcptidico dei recettori NOP (Rover et ai.. 200 fi) La somministra/mne sistemica di Ro 65-6570 (0.01- 1 mg Kg i.pj non induce per se movimenti anomali nei ratti discinetici off L-DOPA (dati non mostrati). Som mini strato 30 minuti prima di L-DOPA. Ro 65-65<T>U previene in modo do se-d spendente ia comparsa delie discinesie (Tab. 13* compare già alia, dose d: 0.01 mg. Kg movimenti anomali Lo e ALO.
La somministrazione di Ro 65-6570 non modifica la performance motoria dei ratto discinetico off l-DQPA a 0.0 ! e 0,1 mg/Kg mentre la riduce a l mg Kg (Tab. 14). Λ tutte e tre le dosi testate. Ro 65-6570 pentì ene un<’>attenuazione della compromissione motoria sul rotarod indotta dalla comparsa delle discinesie, fino al recupero completo alle dosi maggiormente ariti discinetiche (Tab. 14*.
Antagonismo nxvttoriale
Analogamente a quanto evidenziato per gli altri agonisri dei recettori NOP, N'OFQ e 1,<T>FP-112. ia somministrazione di J-l 13597 i I mg Kg vp . 15 min prima di Ro 65-6570* e di I..TP-10! * 10 nmol t.c.v.: inietta:-.·· 5 min prima di Ro 65-o5<_>0i previene renette aniidiscmetico di Ro 65-6570 t 3⁄41 mgKa: lab. ! 5 > c ia stia azione di recupero motorie sul rotarod (Tab. 16) Complessivamente, i dar! dimostrano che anche Ro 65-6570 attenua le discinesie da L-DOPA attraverso la stimolazione dei recettori NOP. Penante, si rivendica i 'utilizzo di farmaci a base di agomsti non peptidid del recettori NOP (<'>strutture non peplidiehe. formule generali 1-4) nella terapia delle discinesie da I -DOPA.
/
Effetto dì amantadma sulle discinesie indotte dal Trattamento acuto con L-DOPA
Tesi discinesie.
L<‘>amantadina rappresenta, attualmente, runico composto utilizzato in clinica per il trattamento delle discinesie (Goetz et al., 2002). Abbiamo periamo utilizzato questo farmaco come molecola di confronto per valutare l'efficacia antidiscmetica degli agonisti dei recettori NOP.La somministrazione sottocutanea di amantadina alla dose di riferimento di 40 mg/Kc(Lundblad et al..
2002<)>non induce per se movimenti discinetici nei ratti discinetici off L-DOPA (dati non mostrati),Somministrata 40 minuti prima di T -DOPA. Tamanisdina provoca una riduzione di circa T80% dei movimenti anomali Lo e ALO (Tab. 17).
Test del rotar od.
Alla dose di 40 mg/Kg, amantadina permeile ì] recupero completo deiratti vita motoria sui rotarod (Tab. 18).
TABELLE
Tab, 1. Profilo temporale delio sviluppo delle discinesie locomotorio (Lo) e di quelle a carico dell" asse del corpo (assiali), della zampa anteriore, ed orolinguali (ALO). 1 dati sono espressi come unità arbitrarie e rappresentano la media ± SEM da almeno 4? determinazioni, effettuate ad intervalli di 20 min dopo Γ iniezione di L-DOPA *6 mg Kg - bcnseru/ide 15 mstfCgi Nella colonna a destra della tabella è riportalo il valore totale delle discinesie calcolato nei 180 min. La tabella indica chiaramente che le discinesie mostrano t! picco di intensità a 00. SO min dalla somministrazione di 1 - DOPA
Tab. 2. Performance motoria dei ratti discinetici sul rotarod dopo trattamento con salma (off L-DOPA) o durante le discinesie indotte dal linieri otte di L-DOPA 6 mg/ Kg - benvenuti de 15 maìCe, Il test dei rotarod è eseguito a 60 min dal rimozione dì salina o di L-DOPA. 1 dati sono espressi come percento -dei valori di pre-tranamemo (sessione di controllo) e rappresentano la media = SEM di almeno 4<*">’ detenni ina/ionE La tabella indica che la somministrazione di L-DOP A olire che la comparsa di discinesie (tab 1 ) provoca la compromissione della capacità dell<">animale di compiere am motori coordinati e compiessi ( performance sul rotarod calcolata. 60 min dopo la somministrazione di L-DOPA. cioè quando le discinesie hanno la massima espressione- vd tab I ). Al co Girano la somministra/ ione di soluzione salina è inefficace,
**p<0.01 significativamente diverso da .salina.
Test del rotarod a 60’
(% dei pre-tra trameniti)
Sàlìnst 95.0=2.2
</>L"<">Mi
Tab. 3 E fieno della iniezione Lev. di N'OFQ (0.034 nmoi) * salina sulle discinesie di locomozione (Lo) e su quelle assiali, delia zampa anteriore e orolìnguali (ALO) indotte da I.-IX<)>PA. I dati sono espressi come percento dell<'>effetto di L-DOPA e rappresentano la media ± SEM di 10 determinazioni. N/OFQ o salina sono state somministrate 5 min prima della L-DOPA. La tabella mostra chiaramente che ia N/OFQ attenua la severità delle discinesie in maniera dosedipendente<(>piu basso il valore, migliore è Γ effetto antidiscinetico) mentre la somministrazione di salina è inefficace.
^ρκΟ.ΟΙ significali vamente diverso da L-DOPA-sahna
Tab. 4. H freno della intesone Lc.v. dì S OFQ 10.05-1 nmoi i o salina sulla performance motoria sul rotarud tn rati discinetici in assenza c presenza di discinesie {off e on L-DOPA. rispettivamente-, I dati sono espressi come percento dei valori di pre-trauamento (sessione di controllo) e rappresentano la media ± SEM di 10 determinazioni. La N/OFQ è stala somministrata 5 min prima di L-DOPA, La tabella mostra chiaramente che. in, assenza di discinesie (p//<'>L-DOPA) la N/OFQ inibisce (ma solo ad alle dosi) la performance sul rotarod. Se tuttavia si considera la situazione dell' animale con discinesie {on L-DOPA) in cui Γ attività motoria é fortemente compromessa, la N OFQ. grazie ai suo effe ilo antidiscinetico, migliora l'attività sul rotarod «più alto il valore, migliore è l'effetto curativo). La ragione del peggiore effeto di N OFQ l nmoi rispetto a 0.1 amo! e dovuta alla ipoiocomoaone indotta dà alte dosi t vd effetto off L-DOPA).
**p<0.i>l s i gm ricali vameme diverso da salina
<:c>p<0 01 si gni ficati vam e ni e dis coso da L-DOPA- sai sita
Test dei rotarod: effetto della N/OFQ
Off L-DOPA On L-DOPA
(% del pre-trattamentol (% <M prie-trattàincnto)
salina 95,0=2.2 17,0=25
N OFQ 0.03 nmoi 9<*>4=24 5υ=<">0<∞>
NfOFQ 0,1 nrmd 984=25 94,0=6.4”
N/OFQ 1 ninni 26,1=3,9** 53,4a=75»
Tab. 5 Effetto della somministrazione di J-l 13597 (3 mg Kg i.p.) c UFP-lGl 110 nmoì Lc.vj sulle discinesìe di ioeorno/jone (Lo} e su quelle assiali, deila zampa anteriore e oroiinguali ( ALO) indotte da L-DOPA. 1 dati sono espressi come percento deirciTeuo di L-DOPA e rappresentano la media ± SEM di 10 determinazioni. J-ì 13397 c UFP-101 sono stati somministrati rispettivamente 15 e 5 min prima di L-DOPA- La tabella mostra chiaramente che gli antagonisti dei recettori NOP della N OFQ. somministrati per vìa sistemica o iev. non attenuano, anzi nel caso di UFP-101 peggiorano leggermente, le discinesie da L-DOPA, mentre la somministrazione di salina è inefficace<c>p<0 05. significativamente diverso da I.-DOPA-salina
Test delle discinesie: effetto degli antagonisti
Lo ALO
(% di L-DOPA) (% di L-DOPA)
L-DOPA Salina (i.p.) 104,Q±5.9 !09„7±5,i
J-i 133973 m»/Kg 116,5=12,9 112,feSJ
L-DOP A - Salina 105,fctO.G 111 „3⁄4±4 J
Tab. 6 Blocco deli<b>azione antidiscmetica di N OFQ 0,1 nmol mediante J-l !3ò9<“>ι 1 ma Ks i.p. s e UFP-iUi Π0 nmol i.c.v.). I dati sono espressi come percento dcU'efTeno di L-DOPA e rappresentano la media ± SLM di 10 determinazioni. N OFQ è slata ìnicitata 5 min prima di L-DOPA. J-l 13397 è stato somministrato 15 min pnma di N/OFQ mentre UFF-! 01 è stato coiniettato con N/OFQ. La tabella mostra che la N OFQ riduce la severità delle discinesie di locomozione (Lo) e di quelle assiali, della zampa anteriore e oro! ingnillì (ALO) indotte da L-DOPA (minore il valore migliore é Γ effetto amidi scinetico) mentre gli antagonisti dei recettori ΝΌΡ sono in grado di bloccare farmacologicamente Fazione della \ OFQ. In presenza di J-l 1359<”>e N OFQ si osserva addirittura un leggero peggioramento delle discinesie ALO.
<®>p<0.05: "jXO.OI significativamente diverso da L-DOPA- salina
5jp<0.01 significativamente diverso da L-DOPA-N OFQ
Test delle discinesie: antagonismo recettoriale
Lo ALO
{3⁄4 di L-DOPA) (% dt L-DOPA i
L-DOPA 91.1x6,8 I02,0±4.4
-salina
-N OFQ 0,1 il mot
-LFP-IOI IO nraol
✓v

Claims (2)

  1. 20 0 6 A 0 0 0 0 3 6 RIVF.NDICAZIOM Uso di composti in grado di attivare il recettore NOP della noeicetrina/orfanina FQ per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle discinesie indotte dal trattamento con [.-DOPA Uso secondo la rivendicazic 1 di agooisii o agonisii jziaJi dei recettori NOP scelti tra peptjdi. pssudopeptidL peptido-mimeiìci . pepi ìdo-den vati o molecole non peptici t che. 3, Uso secondo la rivendicazione 2, in cui deti agoni sii o agonici parziali dei recetori NOP m sono scelti dal grappo comprendente molecole di natura pepi idi ca e psettdopep ridica: f l-Phe-Glv-Gly-Phe-Thr-Gly - Ala- Arg- L\ s-Ser-Ala-Arg-Lys-Lcu-Ala-Asn-Gln-OH (NriJFQ) H*Phe-G!v-Giy-Phe-Thr-Glv-Ala-Ar3⁄4‘L v s-Sci- Ain- Ara-Lys-NÌ I ; H-Phe-Glv-G) v-Phe- Thr-Gh -A!a-Afe-L3⁄4 S-$=T-À!Ì , \rg - L> ΐ- Arg-L > s - Asn- ϋΐ π-Ο R H-Phe-Gi y-GJyH pF )Phe-Thr-Gly-Aì Arg-Lys-Ser- Ala-Afg-Lj s-Arg-Lys-Asn-Gm-NH; i LTP-112) dove (pF)Phc rappresenta la 4 -fluoro temi ai ardua e Atb acido-amminoisobutimeo H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr“Gly-Ala-Arg-Lys-Stfr-Ala-.Arg“Lys-Arg-Lys-A5ii-Gln-NH; H*Phe-Gìy-Gly-<pF)Phe-Thr-Gly-Aib*Arg-Lys-Ser-Ala-,Arc-Lys-NH2 i |·ΡΙ3⁄4ί*ψ(ΓΗ;ΝΙ i )Gly-Gly-t pFlPhc-Tbr-CTly-Aib-Aig-Lvs-Ser-Aia-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH: tUFP-Π? ) i {-PheTf CH:M 1 )Gly-GljH pF.iPhc-ThrAjH -Ala-Arg-Ly s-Ser-Ala^Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-Nl-fc H-Phe^tCHiN H )Gly-Gly*P!ie-Thr-Gly«Ala- Arg-Lys^er-Ala-Arg-Lys-Nl 1⁄4 AC'Arg-Tyr-T yr-Arg-T rp-Lys-N Ha A C- Arg- Tyr- T y r- Arg-l 1 e -L y s-N FU Ac-.Arg-Tyr-Tyr-Arg-l Se-t Λ solo Ac-Arg-Tyr- 1 \ r-Arg-Trp-Lv s-Lys-Lys- L> s-Lys-L y*-t\ s-M 1; o molecole di struttura non peptidica aventi formula generale: 1
    Fri 1 Dove X.Y.Z possono essere carbonio (O o azoto (N i R· è un nucleo aromalico o exeroarornàiico con numero di aromi compreso ira 5 e 12 R2è un sostituente aromatico o affatico ridico o poheidico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio:
    Ri può essere un atomo di idrogeno (H}„ oppure una catena aliiattca con numero di atomi di carbonio compreso tra 2 e 10 contenente funzioni alcoliche, esterne. acide c amminiche. oppure formula generai e: 2
    Ri έ un atomo di idrogeno (H) oppure 3⁄4na funzione ìdrossim etìlica i-CHì-OH) R^ è un sostituente aromatico o ali fatico ciclico o poHciclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio:
    Dove A e B possono essere un atomo di idrogeno (li), alogeni (F. Ci, Br. I). metile (Cllj), 0 idrossimctiie (CH2OH). R3può essere ini sostituente aromatico»eteroaromaiico con numero di atomi compreso tra 6 e 30; come ad esempio
    Dove FU può<’>essere un sostituente ali fatico con numero di atomi compreso tra 2 c 13 portante funzionalità esteree. eteree iJrnsstliea o ammmka*R$ed Rtpossono essere alogeno (FsCL, Br, I) metile (Ci ij) ø metossilc (OCHi). oppure formula generate X
    Dove X può essere un atomo di carbonio (C), ossigeno (0)Tzolfo (S) o azoto (N) R può" essere un sostituente aromatico o alifaiico ciclico o polidclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 6 e 30 come ad esempio".
    oppure formula generale 4
    Dove X,Y 2. sono atomi di carbonio (C) o azoto (N), R(può' essere un sostituente aromatico o alifatico corneali esempio:
    R;può<'>essere un atomo di idrogeno (Hi oppure una catena alifaiiea lineare o ciclica sostituita con una funzionalità am mi ni ca e guati idillica R3può' essere un atomo di idrogeno (H). melile (dillo me tossii e (QCH3). Rj può<'>essere un atomo di idrogeno (H) ΰ un gruppo am minico (NHj). 4 Uso secondo la rivendicazione 3. in cut le sostanze di nanna non peptidlea sono selezionate tra le molecole dì formula generale 1
    X e Z sono stonai di azoto I X )e Y un atomo sii carbonio (C). R5è tu» nucleo bettzenico Rj è un sostituente aromatico o aiifatico ciclico o policiclico anche sostituito con numero di Monti compreso tra 6 c 30 come ad esempio:
    R3 può essere un atomo di idrogeno (II), oppure una funzionalità esterea a 3 atomi di carbonio, di formula venerale 2
  2. 2 Rtè un atomo di idrogeno fH) oppure una funzione idrossimetilica (-CHi-OH) R: è un sostituente aromatico 0 alifatico ciclico o policiclico anche sostituito con numero di atomi compreso tra 9 c 15 come ad esempio:
    Ri può essere un sostituente aromatico, et ero-aro manco con numero di atomi compreso tra 10 e 15; come ad esempio;
    Dove R4può' essere Un sostituente etilico o etereo con 3 atomi di carbonio, R*ed R* possono essere alogeno ff. Ci Br, |) metile (C3⁄4) © metossiie (OCHj). di fornitila cenerate 3:
    X può essere un atomo di carbonio (C), ossigeno (O), zolfo (S). R può<'>essere m sostituente aromatico o alifaiico delie» o policìcitco anche sostimito con numero di atomi compreso tra 11 e 20 come ad esempio:
    di formula generale 4;
    Dove X.YJ2 sono atomi di carbonio iC) o azoto (X). Ri può' essere un sostituente aromatico 0 alifaiico conte ad esempio: 46
    R2può<'>essere un atomo di idrogeno (H) oppure una catena ali fatica lineare o ciclica sostituita con una funzionalità amminica e guanidinica Rjpuò' essere un metile (CH3) o metossiie (OCHi). Ri può' essere un atomo di idrogeno (H) o un gruppo amminico (NH2). 5. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui ie molecole hanno struttura:
    l-i1.Cydooctylmethyl-3^ydro*y7HZ6-Oiehloro-Dipencfin- 1-yhneEhyl) me^pipendin^yl>-3-ethyl-1 ,3-<‘>i-metnyl- S o-Sh- /V-{4-Amino-2-rr3⁄4thy[-qLMno!iri-6-yl)-2-{4→ih metrsy 1-S6,.7T^, 3. SH-teeitraah hyya dr r dihydro-benzoimidazol-2-one yl-phenoxymethyt}-oenzamÉde be nz ocydohep! en-5-οϊ
    8-Acenaphthen-1 -y l-1-phenyl- B-f 2 ,3 ,3a ,4 , 5.6- Bexa hy d ro- f A<'>-phenal en Ί *y I)- ( 2 ,6-d imethyl -ph enyJ}-1.3.E*triaza-spiroi4.5]decan-4-one 1 -phenyl-1 ,3,8-tri2za-5piro[4.5]decan-4-one pipsridin-S-ylj-methsncJ
    l1-Cydoociy!methyl-4-{2,6-dimethyl-phenyl)- 1-Benzyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid 1,2,5,S-tslrahydro-pyridin-3-yl]-nr3⁄4thanol {3-[4-Ì2,6-dichloro-ptìenyl)-piperidm-1-yl]-prcjpyl}-amide
    47
    - ρ ι per!om-4-y ι |3⁄4<'>-3⁄4<3⁄43⁄43⁄4-ΐΐ ! ny α ro- pnenyi- Ì ,J a-ifìMS -3⁄4p: ι3⁄44 3⁄4a ec- ύ-y i )-benzoimidazol-1 -yl}-acetam<de acetic acid methys ester 6. Uso di una combinazione di almeno un composto secondo una rivendicazione precedente anche sono forma di sale farmaceuticamente accettabile e almeno una sostanza attiva scelta tra L-DOPA. agoni sii dopaminergicì, inibitori delle MAO e delle COMT e amantadina per la preparazione di una composizione terapeutica per il trattamento delle discinesie da L-DOPA. 7. Uso secondo la rivendicazione 4, dove detta sostanza attiva è scelta tra levodopacarbidopa. le vado paUenserazi de , amantadina, ropinirolo. 8. Composizione farmaceutica contenente un agonista o agoni sta parziale del recettore NOP secondo le rivendicazioni 1-5 o suoi sali farmaceuticamente accettabili e una sostanza ani va scelta tra agonisti dopando ergici, inibitori delie MAO o delle COMT. 9. Composizione secondo la rivendicazione 8. dove detta sostanza attiva è scelta tra levodopacarbidopa, amantadina. ropinirolo.
    48
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