JP2011162495A - Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを収率よく容易に得ることができる工業的な製造方法の提供。
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造する。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造する。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬、農薬等の原料として有用であるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。
従来、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法としては、（１）Ｎ−置換−４−ヒドロキシメチルピペリジン類を酸化する方法、（２）Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エステル誘導体を還元する方法、（３）Ｎ−置換−４−ピペリドン類を原料とする方法が知られている。
このうち（１）の酸化方法としては、［１−ａ］塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いる方法（特許文献１）、［１−ｂ］三硫化硫黄ピリジン錯体を用いる方法（特許文献２）、［１−ｃ］クロロクロム酸ピリジニウムを用いる方法（特許文献３）、［１−ｄ］デス・マーチン・ペルヨージナンを用いる方法（特許文献４）、［１−ｅ］過ルテニウム酸テトラアルキルアンモニウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いる方法（特許文献５）、［１−ｆ］ニトロキシド化合物と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を用いる方法（特許文献６）などが知られている。
このうち（１）の酸化方法としては、［１−ａ］塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いる方法（特許文献１）、［１−ｂ］三硫化硫黄ピリジン錯体を用いる方法（特許文献２）、［１−ｃ］クロロクロム酸ピリジニウムを用いる方法（特許文献３）、［１−ｄ］デス・マーチン・ペルヨージナンを用いる方法（特許文献４）、［１−ｅ］過ルテニウム酸テトラアルキルアンモニウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いる方法（特許文献５）、［１−ｆ］ニトロキシド化合物と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を用いる方法（特許文献６）などが知られている。
しかしながら、［１−ａ］は、毒性のある塩化オキサリルを使用するうえ、反応温度として−７８℃等の極低温を必要とするため工業的方法として好ましくない。［１−ｂ］［１−ｃ］も毒性の高い試剤を使用し、有害な廃棄物を生じるなど、工業的方法として好ましくない。［１−ｄ］で用いる試剤は高価なうえ、ヨウ素の高原子価化合物であることから潜在的な危険を有するため、工業的方法として好ましくない。［１−ｅ］の方法は、ルテニウム含有触媒が高価であるうえ、収率６７％と低く、満足できるものではない。また、［１−ｆ］の方法ではこのような問題はないものの収率は７１％と低く、満足できるものではない。
（２）の還元方法としては、［２−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルやＮ−置換−４−ピペリジンカルボン酸アミドを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する方法（特許文献７）がある。しかし、水素化ジイソブチルアルミニウムは発火性、引火性が高いため工業的方法としては好ましくない。これを回避する方法として、［２−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを、環状アミンを作用させた水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元する方法（特許文献８）が知られているが、還元剤を１等量以上必要とするため、反応後に相応量のアルミニウムを含有する廃棄物を処理しなければならないという問題がある。
（３）の方法としては、［３−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応させた後、三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する方法（非特許文献１）、［３−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を反応させた後、加水分解する方法（特許文献９、非特許文献１）、［３−ｃ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンに塩基の存在下、トリメチルシリルジアゾメタンを反応させる方法（特許文献１０）、［３−ｄ］塩基存在下、Ｎ−置換−４−ピペリドンにハロゲン化酢酸エステルを反応させた後、酸性水で処理する方法（特許文献１１）が知られている。しかしながら、［３−ａ］は不安定で市販もされていないジメチルオキソスルホニウムメチリドを用いるため、工業的方法として好ましくない。［３−ｂ］は非常に高価なトリフェニルホスホニウム塩を用いるうえ、収率が４０％と低く、満足できるものではない。［３−ｃ］はヘキサン溶液として市販されているトリメチルシリルジアゾメタンを用いるが、引火性が高いため、工業的方法として好ましくない。［３−ｄ］は工程が多段階にわたり、総収率は４０％と低く、満足できるものではない。このように従来の方法は、毒性の強いまたは取り扱いに危険を伴う原料の使用、有害な廃棄物の発生、さらに収率の点で問題点を有しており、安全で取扱いが容易な原料から、有害な廃棄物を副生せず、工業的に容易に収率良く、Ｎ-置換-４-ホルミルピペリジンを製造できる方法が求められていた。
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｃｈｅｍｉｑｕｅ Ｂｅｌｇｅ， （１９６７）， ３２， ６４−５
本発明の目的は、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを収率よく容易に得ることができる工業的な新規ルートによる製造方法を提供することである。
本発明者らは、前述の課題を解決するため、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを工業的に収率よく製造する方法について鋭意検討を重ねた結果、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を原料として、そのＮ位へアミノ基の保護基またはアルキル基を導入した後、該化合物を選択的に脱アセタール化することにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
（式中、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じ。Ｒ３はアミノ基の保護基またはアルキル基を示す。）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。
本発明により、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを工業的な方法で収率よく、容易に製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。下記一般式（１）
（式中、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体において、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。アルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖または分岐状の炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルキル基が相互に結合して環を形成した場合としては、１，３−ジオキソラニル基、４−メチル−１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基などが挙げられる。
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体において、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。アルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖または分岐状の炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルキル基が相互に結合して環を形成した場合としては、１，３−ジオキソラニル基、４−メチル−１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基などが挙げられる。
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の具体的化合物としては、４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジイソプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンなどが挙げられる。
本発明で用いられる４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の入手源又は製造方法は限定されないが、たとえば、本出願人と同一の出願人に係る特願２０１０−０２８５１２に記載の方法で製造することができる。当該特許出願によれば、容易に入手可能な４−ホルミルピリジン又は４−シアノピリジンを出発原料として４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を製造することができる。
なお、得られた４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、単離精製して後工程に使用するほか、後工程に悪影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じ。Ｒ３はアミノ基の保護基またはアルキル基を示す。）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
Ｒ３はアミノ基の保護基またはアルキル基である。アミノ基の保護基としては、一般的に用いられているアミノ基の保護基であれば特に制限されない。例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基などのアルカノイル基；ベンゾイル基などのアロイル基；エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。なお、本明細書の以降の記載においてアミノ基の保護基またはアルキル基を単に保護基という。
保護基の導入は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。
得られたＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
（式中、Ｒ３は、前記と同じ。）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
脱アセタール化は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。たとえば、本発明においてＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の脱アセタール化反応は、酸触媒を用いることができる。
保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱アセタール化の酸触媒の条件下で保護基が脱離する懸念があるため、本化合物への適用が難しいと考えられた。しかしながら、驚くことに酸触媒を用いる方法でも高選択的に脱アセタール化を行えることを本発明者らは見出した。その結果、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合においても高収率でＮ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
以下、保護基を例示して、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造する方法を説明する。
（Ａ）保護基としてベンジル基を用いた場合、すなわち、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンは、以下の方法により製造することができる。
（Ａ）保護基としてベンジル基を用いた場合、すなわち、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンは、以下の方法により製造することができる。
＜第１工程＞
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を一般式（４）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるハロゲン化ベンジルと、塩基の存在下に反応させて、一般式（５）
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じ。）
で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
ハロゲン化ベンジルにおいて、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を一般式（４）
で表されるハロゲン化ベンジルと、塩基の存在下に反応させて、一般式（５）
で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
ハロゲン化ベンジルにおいて、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。
＜第２工程＞
前記一般式（５）で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（６）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、多量に用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１０倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
前記一般式（５）で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（６）
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、多量に用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１０倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
（Ｂ）保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合、すなわち、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンは、以下の方法により製造することができる。
なお、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の保護基を有するＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の場合に脱アセタール化で用いる酸触媒の使用量は、上述のベンジル基と同様にアセタール誘導体に対して通常、０．１〜１０倍モルである。
なお、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の保護基を有するＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の場合に脱アセタール化で用いる酸触媒の使用量は、上述のベンジル基と同様にアセタール誘導体に対して通常、０．１〜１０倍モルである。
＜第１工程＞
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、下記一般式（７）
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じ。ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
反応の進行を助けるためにトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を用いてもよい。塩基を用いる場合、その使用量は少量でよく、通常、０．１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０〜５０℃である。
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、下記一般式（７）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
反応の進行を助けるためにトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を用いてもよい。塩基を用いる場合、その使用量は少量でよく、通常、０．１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０〜５０℃である。
＜第２工程＞
前記一般式（７）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（８）
（式中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、一定量用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
本発明の各反応において反応終了後、常法に従って目的物を単離、精製することができる。例えば、反応液をろ過して不要物を除去したり、目的物を分液抽出し、溶媒を留去した後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより、目的物を精製することができる。
また、単離精製して後工程へ使用するほか、後工程に影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
前記一般式（７）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（８）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、一定量用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
本発明の各反応において反応終了後、常法に従って目的物を単離、精製することができる。例えば、反応液をろ過して不要物を除去したり、目的物を分液抽出し、溶媒を留去した後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより、目的物を精製することができる。
また、単離精製して後工程へ使用するほか、後工程に影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
以下、調製例及び実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の調製例および実施例中のＧＣ面百値とはガスクロマトグラフィーの分析による当該化合物の面積百分率を表す。
〔調製例１〕４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジメチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１６０．７ｇ（１．５モル）、メタノール４８０．６ｇ（１５モル）、濃硫酸２２０．７ｇ（２．３モル）を仕込み、５０℃で３時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、３０％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇ、トルエン８０００ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１４０．２ｇ（０．９２モル、ＧＣ面百値９９％、収率６１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１．５ｇ（９．８ミリモル）、メタノール４．５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）７５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの粗製物１．６ｇ（９．８ミリモル、粗収率１００％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−メトキシメチルピペリジンの面百値は３％であった。
（ｉ）４−ホルミルピリジンジメチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１６０．７ｇ（１．５モル）、メタノール４８０．６ｇ（１５モル）、濃硫酸２２０．７ｇ（２．３モル）を仕込み、５０℃で３時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、３０％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇ、トルエン８０００ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１４０．２ｇ（０．９２モル、ＧＣ面百値９９％、収率６１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１．５ｇ（９．８ミリモル）、メタノール４．５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）７５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの粗製物１．６ｇ（９．８ミリモル、粗収率１００％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−メトキシメチルピペリジンの面百値は３％であった。
〔実施例１〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
３０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例１で得られた粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．３ｇ（１００％仮換算で８．２ミリモル）、トルエン３．２ｇ、トリエチルアミン１．０ｇ、ベンジルクロリド１．０５ｇを仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸ナトリウム水溶液３ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ（１００％仮換算で７．２ミリモル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は８１％、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は４％であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ、２０％塩酸１．８ｇ（９．９ミリモル）を仕込み、室温で２時間反応を行った。反応混合物をＧＣ分析した結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９８％（メタノールのピークを除く）であった。
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
３０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例１で得られた粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．３ｇ（１００％仮換算で８．２ミリモル）、トルエン３．２ｇ、トリエチルアミン１．０ｇ、ベンジルクロリド１．０５ｇを仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸ナトリウム水溶液３ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ（１００％仮換算で７．２ミリモル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は８１％、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は４％であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ、２０％塩酸１．８ｇ（９．９ミリモル）を仕込み、室温で２時間反応を行った。反応混合物をＧＣ分析した結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９８％（メタノールのピークを除く）であった。
〔調製例２〕４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジエチルアセタールの合成
３００Ｌ反応槽に攪拌下、４−ホルミルピリジン３０ｋｇ（２８０モル）、エタノール１２９ｋｇ（２８０モル）、濃硫酸２７．５ｋｇ（２８０モル）を仕込み、８０℃で２時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、オルトギ酸トリエチルを加え、７０℃で１時間反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液１１２ｋｇ、トルエン７５ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、橙色液体の４−ホルミルピリジンジエチルアセタール４６．２ｋｇを含有する溶液（２５５モル、収率９１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
２００Ｌの反応槽に、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジエチルアセタールを含有する溶液１９ｋｇ（４−ホルミルピリジン仕込み基準 １１２モル）、エタノール５１．０ｋｇ、水３０．６ｋｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）２．０ｋｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、褐色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１７．８ｋｇ（９４．８モル、粗収率８５％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−エトキシメチルピペリジンの面百値は４％であった。本粗製物を蒸留することにより、面百値９８％の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを得た。
（ｉ）４−ホルミルピリジンジエチルアセタールの合成
３００Ｌ反応槽に攪拌下、４−ホルミルピリジン３０ｋｇ（２８０モル）、エタノール１２９ｋｇ（２８０モル）、濃硫酸２７．５ｋｇ（２８０モル）を仕込み、８０℃で２時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、オルトギ酸トリエチルを加え、７０℃で１時間反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液１１２ｋｇ、トルエン７５ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、橙色液体の４−ホルミルピリジンジエチルアセタール４６．２ｋｇを含有する溶液（２５５モル、収率９１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
２００Ｌの反応槽に、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジエチルアセタールを含有する溶液１９ｋｇ（４−ホルミルピリジン仕込み基準 １１２モル）、エタノール５１．０ｋｇ、水３０．６ｋｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）２．０ｋｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、褐色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１７．８ｋｇ（９４．８モル、粗収率８５％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−エトキシメチルピペリジンの面百値は４％であった。本粗製物を蒸留することにより、面百値９８％の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを得た。
〔実施例２〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、調製例２で得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１１ｋｇ（５８．７モル）、トルエン３３ｋｇ、トリエチルアミン６．５ｋｇ、ベンジルクロリド８．２ｋｇを仕込み、８０℃で７時間反応を行った。反応液を冷却後、水２２ｋｇを用いて分液を行ことにより、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを含有する有機層（１００％仮換算で５８．７モル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９８％（トルエンのピークを除く）であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量、濃硫酸５．８ｋｇ（５９．１モル）、水１３ｋｇを仕込み、分液操作により有機層を除去後、室温で７時間反応を行った。トルエン２２ｋｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１１．３ｋｇ〔５５．５モル、収率９５％（４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール仕込み基準）〕を含有する有機層を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９６％（トルエンのピークを除く）であった。
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、調製例２で得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１１ｋｇ（５８．７モル）、トルエン３３ｋｇ、トリエチルアミン６．５ｋｇ、ベンジルクロリド８．２ｋｇを仕込み、８０℃で７時間反応を行った。反応液を冷却後、水２２ｋｇを用いて分液を行ことにより、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを含有する有機層（１００％仮換算で５８．７モル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９８％（トルエンのピークを除く）であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量、濃硫酸５．８ｋｇ（５９．１モル）、水１３ｋｇを仕込み、分液操作により有機層を除去後、室温で７時間反応を行った。トルエン２２ｋｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１１．３ｋｇ〔５５．５モル、収率９５％（４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール仕込み基準）〕を含有する有機層を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９６％（トルエンのピークを除く）であった。
〔調製例３〕４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジブチルアセタールの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン１０４．１ｇ（１．０モル）、水４６０ｇ、濃硫酸２３２．３ｇ（２．３モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）３ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物３００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別、濃縮した。これにブタノール５９３．０ｇ（８．０モル）を添加し、攪拌下、還流温度で水とブタノールの共沸成分を留去しながら４時間反応を行った。反応液を冷却後、メチルシクロヘキサン５００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジブチルアセタール１５４．３ｇ（０．６５モル、ＧＣ面百値９７％、収率６５％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジブチルアセタール６５．０ｇ（０．２７モル）、イソプロピルアルコール２６０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）６．５ｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール５３．３ｇ（０．２２モル、収率８１％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの面百値は９８％であり、副生物の４−ブトキシメチルピペリジンの面百値は１％であった。
（ｉ）４−ホルミルピリジンジブチルアセタールの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン１０４．１ｇ（１．０モル）、水４６０ｇ、濃硫酸２３２．３ｇ（２．３モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）３ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物３００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別、濃縮した。これにブタノール５９３．０ｇ（８．０モル）を添加し、攪拌下、還流温度で水とブタノールの共沸成分を留去しながら４時間反応を行った。反応液を冷却後、メチルシクロヘキサン５００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジブチルアセタール１５４．３ｇ（０．６５モル、ＧＣ面百値９７％、収率６５％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジブチルアセタール６５．０ｇ（０．２７モル）、イソプロピルアルコール２６０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）６．５ｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール５３．３ｇ（０．２２モル、収率８１％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの面百値は９８％であり、副生物の４−ブトキシメチルピペリジンの面百値は１％であった。
〔実施例３〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例３で得られた４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．０ｇ（０．１６モル）、トルエン１２０ｇ、トリエチルアミン１９．９ｇ（０．２０モル）、ベンジルクロリド２０．７ｇ（０．１６モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、水５０ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．２ｇ（０．１３モル、ＧＣ面百値９７％、収率８１％）を得た。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
３００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール３５．０ｇ（０．１１モル）、２０％塩酸３５．０ｇ（０．１９モル）を仕込み、５０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いて、中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１９．８ｇ（０．１０モル、ＧＣ面百値９９％、収率９１％）を得た。
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例３で得られた４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．０ｇ（０．１６モル）、トルエン１２０ｇ、トリエチルアミン１９．９ｇ（０．２０モル）、ベンジルクロリド２０．７ｇ（０．１６モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、水５０ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．２ｇ（０．１３モル、ＧＣ面百値９７％、収率８１％）を得た。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
３００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール３５．０ｇ（０．１１モル）、２０％塩酸３５．０ｇ（０．１９モル）を仕込み、５０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いて、中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１９．８ｇ（０．１０モル、ＧＣ面百値９９％、収率９１％）を得た。
〔調製例４〕４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン３２．１ｇ（０．３０モル）、エチレングリコール２０．５ｇ（０．３３モル）、濃硫酸３９．２ｇ（０．４モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応混合物を冷却後、トルエン１５０ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン２７．２ｇ（０．１８モル、ＧＣ面百値９９％、収率６０％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．０ｇ（６．６ミリモル）、イソプロピルアルコール９．０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５０ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧１ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−（１，３ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．０ｇ（６．６ミリモル、粗収率１００％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの面百値は９８％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
（ｉ）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン３２．１ｇ（０．３０モル）、エチレングリコール２０．５ｇ（０．３３モル）、濃硫酸３９．２ｇ（０．４モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応混合物を冷却後、トルエン１５０ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン２７．２ｇ（０．１８モル、ＧＣ面百値９９％、収率６０％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．０ｇ（６．６ミリモル）、イソプロピルアルコール９．０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５０ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧１ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−（１，３ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．０ｇ（６．６ミリモル、粗収率１００％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの面百値は９８％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
〔実施例４〕Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例４で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン５０．０ｇ（０．２９モル）、トルエン７６ｇ、トリエチルアミン３５．５ｇ（０．３５モル）、ベンジルクロリド３８．８ｇ（０．３１モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体のＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン６４．９ｇ（０．２５モル、ＧＣ面百値９８％、収率８６％）を得た。
（ii）Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１０．０ｇ（３８．３ミリモル）、ホルマリン１５．４ｇ、１０％硫酸２４．６ｇ（２５．１ミリモル）を仕込み、副生する１，３−ジオキサンを減圧留去しながら６０℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム１４．３ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．３ｇ（１１．４ミリモル、ＧＣ面百値９８％、収率３０％）を得た。
（ｉ）Ｎ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例４で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン５０．０ｇ（０．２９モル）、トルエン７６ｇ、トリエチルアミン３５．５ｇ（０．３５モル）、ベンジルクロリド３８．８ｇ（０．３１モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体のＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン６４．９ｇ（０．２５モル、ＧＣ面百値９８％、収率８６％）を得た。
（ii）Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１０．０ｇ（３８．３ミリモル）、ホルマリン１５．４ｇ、１０％硫酸２４．６ｇ（２５．１ミリモル）を仕込み、副生する１，３−ジオキサンを減圧留去しながら６０℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム１４．３ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．３ｇ（１１．４ミリモル、ＧＣ面百値９８％、収率３０％）を得た。
〔調製例５〕４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジンの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン２０８．２ｇ（２．０モル）、１，３−プロパンジオール３０４．４ｇ（４．０モル）、水３６０ｇ（１０．０モル）、濃硫酸４６４．６ｇ（４．５モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）６ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物７００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で３６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別した後、トルエン９００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液８７０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン２１４．７ｇ（１．３モル、ＧＣ面百値９９％、収率６５％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン１００．０ｇ（０．６１モル）、イソプロピルアルコール３００ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５ｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジン９０．１ｇ（０．５３モル、収率８７％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの面百値は９７％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
（ｉ）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジンの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン２０８．２ｇ（２．０モル）、１，３−プロパンジオール３０４．４ｇ（４．０モル）、水３６０ｇ（１０．０モル）、濃硫酸４６４．６ｇ（４．５モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）６ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物７００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で３６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別した後、トルエン９００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液８７０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン２１４．７ｇ（１．３モル、ＧＣ面百値９９％、収率６５％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン１００．０ｇ（０．６１モル）、イソプロピルアルコール３００ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５ｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジン９０．１ｇ（０．５３モル、収率８７％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの面百値は９７％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
〔実施例５〕Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物（１００％仮換算で３７．５ｇ、０．２０モル）に、トルエン１５０ｇ、トリエチルアミン２４．３ｇ、０．２４モル、クロロ炭酸エチル２１．７ｇ（０．２０モル）を仕込み、撹拌下に８０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２７ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール５６ｇ（ＧＣ面百値８７％）を得た。
（ii）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール２３．２ｇ（１００％仮換算で０．０８２モル）、２０％硫酸１００ｇ（０．２０モル）を添加し、攪拌下、１００℃で副生するエタノールを留去しながら１時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム２１．６ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５．９ｇ（０．１４モル、ＧＣ面百値９８％、収率７０％）を得た。
（ｉ）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物（１００％仮換算で３７．５ｇ、０．２０モル）に、トルエン１５０ｇ、トリエチルアミン２４．３ｇ、０．２４モル、クロロ炭酸エチル２１．７ｇ（０．２０モル）を仕込み、撹拌下に８０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２７ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール５６ｇ（ＧＣ面百値８７％）を得た。
（ii）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール２３．２ｇ（１００％仮換算で０．０８２モル）、２０％硫酸１００ｇ（０．２０モル）を添加し、攪拌下、１００℃で副生するエタノールを留去しながら１時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム２１．６ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５．９ｇ（０．１４モル、ＧＣ面百値９８％、収率７０％）を得た。
〔調製例６〕４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１０．７ｇ（１００ミリモル）、１，２−プロパンジオール１５．２ｇ（０．２０モル）、濃硫酸１９．６ｇ（０．２０モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１２．１ｇ（７３ミリモル、ＧＣ面百値９９％、収率７３％）を得た。
（ii）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．７ｇ（１０．３ミリモル）、イソプロピルアルコール１５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）８５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．６ｇ（９．２ミリモル、収率８９％）を得た。ＧＣ分析の結果、４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
（ｉ）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１０．７ｇ（１００ミリモル）、１，２−プロパンジオール１５．２ｇ（０．２０モル）、濃硫酸１９．６ｇ（０．２０モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１２．１ｇ（７３ミリモル、ＧＣ面百値９９％、収率７３％）を得た。
（ii）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．７ｇ（１０．３ミリモル）、イソプロピルアルコール１５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）８５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．６ｇ（９．２ミリモル、収率８９％）を得た。ＧＣ分析の結果、４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
〔実施例６〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール３００ｇ（１．６モル）、トルエン６００ｇを仕込み、２５〜６０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５０ｇ（１．６モル）を滴下し、室温で１時間反応を行った。反応混合物を濃縮することにより、淡黄色液体の粗のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール４８０ｇ（１００％仮換算で１．６モル）を得た。
（ii）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２Ｌ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量にアセトン４６０ｇ、１Ｎ塩酸４６０ｇ（０．４モル）を仕込み、内温１５〜４０℃で１時間反応を行った。トルエン９２０ｇを用いて分液し、得られた水層にトルエン９２０ｇを添加して分液した。得られた有機層を合し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５６ｇ（１．２モル、ＧＣ面百値９７％、収率７５％）を得た。
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール３００ｇ（１．６モル）、トルエン６００ｇを仕込み、２５〜６０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５０ｇ（１．６モル）を滴下し、室温で１時間反応を行った。反応混合物を濃縮することにより、淡黄色液体の粗のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール４８０ｇ（１００％仮換算で１．６モル）を得た。
（ii）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２Ｌ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量にアセトン４６０ｇ、１Ｎ塩酸４６０ｇ（０．４モル）を仕込み、内温１５〜４０℃で１時間反応を行った。トルエン９２０ｇを用いて分液し、得られた水層にトルエン９２０ｇを添加して分液した。得られた有機層を合し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５６ｇ（１．２モル、ＧＣ面百値９７％、収率７５％）を得た。
Claims (3)
- 下記一般式（１）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法。 - アミノ基の保護基またはアルキル基がベンジル基である、請求項１記載のＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法。
- アミノ基の保護基またはアルキル基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１記載のＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法。
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