JP2011162495A - Method for producing n-substituted-4-formylpiperidine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬、農薬等の原料として有用であるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine which is useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
従来、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法としては、（１）Ｎ−置換−４−ヒドロキシメチルピペリジン類を酸化する方法、（２）Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エステル誘導体を還元する方法、（３）Ｎ−置換−４−ピペリドン類を原料とする方法が知られている。
このうち（１）の酸化方法としては、［１−ａ］塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いる方法（特許文献１）、［１−ｂ］三硫化硫黄ピリジン錯体を用いる方法（特許文献２）、［１−ｃ］クロロクロム酸ピリジニウムを用いる方法（特許文献３）、［１−ｄ］デス・マーチン・ペルヨージナンを用いる方法（特許文献４）、［１−ｅ］過ルテニウム酸テトラアルキルアンモニウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いる方法（特許文献５）、［１−ｆ］ニトロキシド化合物と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を用いる方法（特許文献６）などが知られている。
Conventionally, as a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine, (1) a method of oxidizing N-substituted-4-hydroxymethylpiperidines, and (2) reduction of N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ester derivatives (3) A method using N-substituted-4-piperidones as a raw material is known.
Among these, as the oxidation method (1), [1-a] a method using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide (Patent Document 1), [1-b] a method using sulfur trisulfide pyridine complex (Patent Document 2), [ 1-c] A method using pyridinium chlorochromate (Patent Document 3), a method using [1-d] Dess-Martin periodinane (Patent Document 4), [1-e] tetraalkylammonium perruthenate and N- A method using methylmorpholine-N-oxide (Patent Document 5), a method using [1-f] nitroxide compound and alkali metal hypohalite (Patent Document 6), and the like are known.
しかしながら、［１−ａ］は、毒性のある塩化オキサリルを使用するうえ、反応温度として−７８℃等の極低温を必要とするため工業的方法として好ましくない。［１−ｂ］［１−ｃ］も毒性の高い試剤を使用し、有害な廃棄物を生じるなど、工業的方法として好ましくない。［１−ｄ］で用いる試剤は高価なうえ、ヨウ素の高原子価化合物であることから潜在的な危険を有するため、工業的方法として好ましくない。［１−ｅ］の方法は、ルテニウム含有触媒が高価であるうえ、収率６７％と低く、満足できるものではない。また、［１−ｆ］の方法ではこのような問題はないものの収率は７１％と低く、満足できるものではない。 However, [1-a] is not preferred as an industrial method because it uses toxic oxalyl chloride and requires a very low temperature such as −78 ° C. as a reaction temperature. [1-b] [1-c] is also unfavorable as an industrial method in that a highly toxic reagent is used to generate harmful waste. The reagent used in [1-d] is expensive and has a potential danger because it is a high-valence compound of iodine, which is not preferable as an industrial method. The method [1-e] is not satisfactory because the ruthenium-containing catalyst is expensive and has a low yield of 67%. Further, although the method [1-f] does not have such a problem, the yield is as low as 71%, which is not satisfactory.
（２）の還元方法としては、［２−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルやＮ−置換−４−ピペリジンカルボン酸アミドを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する方法（特許文献７）がある。しかし、水素化ジイソブチルアルミニウムは発火性、引火性が高いため工業的方法としては好ましくない。これを回避する方法として、［２−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを、環状アミンを作用させた水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元する方法（特許文献８）が知られているが、還元剤を１等量以上必要とするため、反応後に相応量のアルミニウムを含有する廃棄物を処理しなければならないという問題がある。 As a reduction method of (2), [2-a] a method of reducing N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester or N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid amide with diisobutylaluminum hydride (Patent Document 7). There is. However, diisobutylaluminum hydride is not preferable as an industrial method because of its high ignitability and flammability. As a method to avoid this, [2-b] N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester is reduced using sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride treated with a cyclic amine (patent) Although literature 8) is known, since it requires 1 equivalent or more of a reducing agent, there is a problem that waste containing an appropriate amount of aluminum must be treated after the reaction.
（３）の方法としては、［３−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応させた後、三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する方法（非特許文献１）、［３−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を反応させた後、加水分解する方法（特許文献９、非特許文献１）、［３−ｃ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンに塩基の存在下、トリメチルシリルジアゾメタンを反応させる方法（特許文献１０）、［３−ｄ］塩基存在下、Ｎ−置換−４−ピペリドンにハロゲン化酢酸エステルを反応させた後、酸性水で処理する方法（特許文献１１）が知られている。しかしながら、［３−ａ］は不安定で市販もされていないジメチルオキソスルホニウムメチリドを用いるため、工業的方法として好ましくない。［３−ｂ］は非常に高価なトリフェニルホスホニウム塩を用いるうえ、収率が４０％と低く、満足できるものではない。［３−ｃ］はヘキサン溶液として市販されているトリメチルシリルジアゾメタンを用いるが、引火性が高いため、工業的方法として好ましくない。［３−ｄ］は工程が多段階にわたり、総収率は４０％と低く、満足できるものではない。このように従来の方法は、毒性の強いまたは取り扱いに危険を伴う原料の使用、有害な廃棄物の発生、さらに収率の点で問題点を有しており、安全で取扱いが容易な原料から、有害な廃棄物を副生せず、工業的に容易に収率良く、Ｎ-置換-４-ホルミルピペリジンを製造できる方法が求められていた。 As a method of (3), after reacting [3-a] N-substituted-4-piperidone with dimethyloxosulfonium methylide, a treatment with boron trifluoride / ether complex (Non-patent Document 1), [3-b] N-substituted-4-piperidone is reacted with methoxymethyltriphenylphosphonium salt and then hydrolyzed (Patent Document 9, Non-Patent Document 1), [3-c] N-substituted-4 -A method of reacting piperidone with trimethylsilyldiazomethane in the presence of a base (Patent Document 10), and reacting a halogenated acetate with N-substituted-4-piperidone in the presence of a [3-d] base, followed by acidic water A processing method (Patent Document 11) is known. However, since [3-a] uses dimethyloxosulfonium methylide which is unstable and not commercially available, it is not preferable as an industrial method. [3-b] is not satisfactory because it uses a very expensive triphenylphosphonium salt and the yield is as low as 40%. [3-c] uses trimethylsilyldiazomethane, which is commercially available as a hexane solution, but is not preferable as an industrial method because of its high flammability. [3-d] is unsatisfactory because the process is multistage and the total yield is as low as 40%. As described above, the conventional method has problems in terms of the use of raw materials that are highly toxic or dangerous to handle, generation of harmful waste, and yields. Therefore, there has been a demand for a method capable of producing N-substituted-4-formylpiperidine without producing harmful wastes as a by-product and easily industrially in good yield.
本発明の目的は、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを収率よく容易に得ることができる工業的な新規ルートによる製造方法を提供することである。 The objective of this invention is providing the manufacturing method by the industrial novel route which can obtain N-substituted -4-formyl piperidine easily with a sufficient yield.
本発明者らは、前述の課題を解決するため、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを工業的に収率よく製造する方法について鋭意検討を重ねた結果、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を原料として、そのＮ位へアミノ基の保護基またはアルキル基を導入した後、該化合物を選択的に脱アセタール化することにより、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies on a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine in an industrially high yield, and as a result, using 4-formylpiperidine acetal derivative as a raw material, In order to complete the present invention, it was found that N-substituted-4-formylpiperidine can be produced by introducing an amino-protecting group or alkyl group into the N-position and then selectively deacetalizing the compound. It came.
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。
That is, the present invention provides the following general formula (1)
By introducing an amino-protecting group or alkyl group into the N-position of the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following general formula (2)
After obtaining an N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following formula, the compound is deacetalized to give the following general formula (3):
The present invention relates to a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine represented by the formula:
本発明により、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを工業的な方法で収率よく、容易に製造することができる。 According to the present invention, N-substituted-4-formylpiperidine can be easily produced with good yield by an industrial method.
以下、本発明を詳細に説明する。下記一般式（１）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体において、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。アルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖または分岐状の炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルキル基が相互に結合して環を形成した場合としては、１，３−ジオキソラニル基、４−メチル−１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基などが挙げられる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The following general formula (1)
In the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula ( 1) , R 1 and R 2 may be the same or different and may be bonded to each other to form a ring. The alkyl group is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group. Can be mentioned. Examples of the case where an alkyl group is bonded to each other to form a ring include a 1,3-dioxolanyl group, a 4-methyl-1,3-dioxolanyl group, and a 1,3-dioxanyl group.
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の具体的化合物としては、４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジイソプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンなどが挙げられる。 Specific compounds of 4-formylpiperidine acetal derivatives include 4-formylpiperidine dimethylacetal, 4-formylpiperidinediethylacetal, 4-formylpiperidinedipropylacetal, 4-formylpiperidinediisopropylacetal, 4-formylpiperidinedibutylacetal, 4 -(1,3-dioxolan-2-yl) piperidine, 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine, 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine and the like It is done.
本発明で用いられる４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の入手源又は製造方法は限定されないが、たとえば、本出願人と同一の出願人に係る特願２０１０−０２８５１２に記載の方法で製造することができる。当該特許出願によれば、容易に入手可能な４−ホルミルピリジン又は４−シアノピリジンを出発原料として４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を製造することができる。 Although the acquisition source or manufacturing method of 4-formyl piperidine acetal derivative used by this invention is not limited, For example, it can manufacture by the method as described in Japanese Patent Application No. 2010-028512 based on the same applicant as this applicant. According to this patent application, 4-formylpiperidine acetal derivatives can be produced using 4-formylpyridine or 4-cyanopyridine, which are readily available, as starting materials.
なお、得られた４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、単離精製して後工程に使用するほか、後工程に悪影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。 The obtained 4-formylpiperidine acetal derivative can be isolated and purified and used in the subsequent step, or can be used in an unisolated state as long as it does not adversely affect the subsequent step.
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
The 4-formylpiperidine acetal derivative has the following general formula (2) by introducing an amino-protecting group or alkyl group at the N-position.
N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivatives represented by
Ｒ３はアミノ基の保護基またはアルキル基である。アミノ基の保護基としては、一般的に用いられているアミノ基の保護基であれば特に制限されない。例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基などのアルカノイル基；ベンゾイル基などのアロイル基；エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。なお、本明細書の以降の記載においてアミノ基の保護基またはアルキル基を単に保護基という。 R 3 is an amino protecting group or an alkyl group. The amino protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used amino protecting group. For example, aralkyl groups such as benzyl group and 4-methoxybenzyl group; alkanoyl groups such as acetyl group, propionyl group and trifluoroacetyl group; aroyl groups such as benzoyl group; ethoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Groups, alkyloxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group and paramethoxybenzyloxycarbonyl group. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a tert-butyl group. In the following description of the present specification, an amino-protecting group or an alkyl group is simply referred to as a protecting group.
保護基の導入は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。 The protecting group can be introduced by a method described in known literature (for example, Green's Protective Groups in organic synthesis fourth edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
得られたＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
The obtained N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivative is subjected to deacetalization to give the following general formula (3).
N-substituted-4-formylpiperidine represented by the formula can be produced.
脱アセタール化は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。たとえば、本発明においてＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の脱アセタール化反応は、酸触媒を用いることができる。 Deacetalization can be performed by a method described in known literature (for example, Green's Protective Groups in organic synthesis edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.). For example, in the present invention, an acid catalyst can be used for the deacetalization reaction of an N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivative.
保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱アセタール化の酸触媒の条件下で保護基が脱離する懸念があるため、本化合物への適用が難しいと考えられた。しかしながら、驚くことに酸触媒を用いる方法でも高選択的に脱アセタール化を行えることを本発明者らは見出した。その結果、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合においても高収率でＮ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。 In the case where the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group, there is a concern that the protecting group may be eliminated under the conditions of a deacetalizing acid catalyst, and thus it was considered difficult to apply to the present compound. However, the present inventors have surprisingly found that deacetalization can be carried out with high selectivity even by a method using an acid catalyst. As a result, even in the case of a tert-butoxycarbonyl group, N-substituted-4-formylpiperidine can be produced with high yield.
以下、保護基を例示して、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンを製造する方法を説明する。
（Ａ）保護基としてベンジル基を用いた場合、すなわち、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンは、以下の方法により製造することができる。
Hereinafter, the protective group will be exemplified to describe a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine.
(A) When a benzyl group is used as a protecting group, that is, N-benzyl-4-formylpiperidine can be produced by the following method.
＜第１工程＞
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を一般式（４）
で表されるハロゲン化ベンジルと、塩基の存在下に反応させて、一般式（５）
で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
ハロゲン化ベンジルにおいて、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。
<First step>
The 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the general formula (1) is represented by the general formula (4).
Is reacted with benzyl halide represented by the general formula (5)
The N-benzyl-4-formylpiperidine acetal derivative represented by these can be obtained.
In the benzyl halide, X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The amount of benzyl halide used is sufficient if it is stoichiometric, that is, equimolar to the 4-formylpiperidine acetal derivative.
Examples of the base include triethylamine, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. The amount of the base used is a stoichiometric amount, that is, an equimolar amount relative to the 4-formylpiperidine acetal derivative, and is preferably 1 to 2 times the molar amount.
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxolane, dioxane and other ethers, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane, methylcyclohexane, etc. Aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, amides such as N, N-dimethylformamide and 2-pyrrolidone, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethyl Sulfoxides such as Rusuruhokishido, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 ° C. to reflux temperature.
＜第２工程＞
前記一般式（５）で表されるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（６）
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、多量に用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１０倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
<Second step>
By deacetalizing the N-benzyl-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the general formula (5) in the presence of an acid catalyst, the following general formula (6)
Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like. The amount of the acid catalyst used may be a catalytic amount relative to the N-benzyl-4-formylpiperidine acetal derivative, but may be used in a large amount for the convenience of the reaction operation, such as when an acidic aqueous solution is used also as a solvent. Good. The usage-amount of an acid catalyst is 0.1-10 times mole normally with respect to an acetal derivative.
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, dioxane and the like, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane , Aliphatic hydrocarbons such as methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, and nitriles such as acetonitrile N, sulfoxides such as N- dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 ° C. to reflux temperature. In order to promote the progress of the reaction, the reaction can be carried out while distilling off the produced alcohol.
（Ｂ）保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合、すなわち、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンは、以下の方法により製造することができる。
なお、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の保護基を有するＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の場合に脱アセタール化で用いる酸触媒の使用量は、上述のベンジル基と同様にアセタール誘導体に対して通常、０．１〜１０倍モルである。
(B) When a tert-butoxycarbonyl group is used as a protecting group, that is, N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine can be produced by the following method.
In the case of an N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivative having a protecting group other than the tert-butoxycarbonyl group, the amount of the acid catalyst used in the deacetalization is the same as that of the benzyl group described above. Usually, it is 0.1-10 times mole.
＜第１工程＞
前記の一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、下記一般式（７）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
反応の進行を助けるためにトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を用いてもよい。塩基を用いる場合、その使用量は少量でよく、通常、０．１〜２倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０〜５０℃である。
<First step>
The 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the above general formula (1) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate to give the following general formula (7)
N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula can be obtained.
The amount of di-tert-butyl dicarbonate used may be a stoichiometric amount, that is, an equimolar amount with respect to the 4-formylpiperidine acetal derivative, and is preferably 1 to 2 times the molar amount.
A base such as triethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate may be used to assist the progress of the reaction. When a base is used, the amount used may be small, and is usually 0.1 to 2 moles.
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxolane, dioxane and other ethers, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane, methylcyclohexane, etc. Aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, amides such as N, N-dimethylformamide and 2-pyrrolidone, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethyl Sulfoxides such as Rusuruhokishido, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 to 50 ° C.
＜第２工程＞
前記一般式（７）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（８）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、一定量用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１倍モルである。
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
本発明の各反応において反応終了後、常法に従って目的物を単離、精製することができる。例えば、反応液をろ過して不要物を除去したり、目的物を分液抽出し、溶媒を留去した後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより、目的物を精製することができる。
また、単離精製して後工程へ使用するほか、後工程に影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
<Second step>
By deacetalizing the N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the general formula (7) in the presence of an acid catalyst, the following general formula (8)
N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine represented by the formula can be produced.
Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like. The amount of the acid catalyst used may be a catalytic amount relative to the N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine acetal derivative, but a certain amount for the convenience of the reaction operation, such as when an acidic aqueous solution is used also as a solvent. It may be used. The usage-amount of an acid catalyst is 0.1-1 times mole normally with respect to an acetal derivative.
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, dioxane and the like, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane , Aliphatic hydrocarbons such as methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, and nitriles such as acetonitrile N, sulfoxides such as N- dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 ° C. to reflux temperature. In order to promote the progress of the reaction, the reaction can be carried out while distilling off the produced alcohol.
In each reaction of the present invention, after completion of the reaction, the target product can be isolated and purified according to a conventional method. For example, the reaction solution can be filtered to remove unnecessary substances, or the target product can be separated and extracted, and the solvent can be distilled off, and then the target product can be purified by distillation, recrystallization, column chromatography, or the like.
In addition to isolation and purification, it can be used in a subsequent step, or can be used in an unisolated state as long as it does not affect the subsequent step.
以下、調製例及び実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の調製例および実施例中のＧＣ面百値とはガスクロマトグラフィーの分析による当該化合物の面積百分率を表す。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is further demonstrated by a preparation example and an Example, this invention is not limited to these. In addition, the GC area percentage in the following preparation examples and examples represents the area percentage of the compound by gas chromatography analysis.
〔調製例１〕４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジメチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１６０．７ｇ（１．５モル）、メタノール４８０．６ｇ（１５モル）、濃硫酸２２０．７ｇ（２．３モル）を仕込み、５０℃で３時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、３０％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇ、トルエン８０００ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１４０．２ｇ（０．９２モル、ＧＣ面百値９９％、収率６１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジメチルアセタール１．５ｇ（９．８ミリモル）、メタノール４．５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）７５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの粗製物１．６ｇ（９．８ミリモル、粗収率１００％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−メトキシメチルピペリジンの面百値は３％であった。
[Preparation Example 1] Synthesis of 4-formylpiperidine dimethyl acetal (i) Synthesis of 4-formylpyridine dimethyl acetal With stirring in a 3 L reaction flask, 160.7 g (1.5 mol) of 4-formylpyridine, 480.6 g of methanol ( 15 mol) and 220.7 g (2.3 mol) of concentrated sulfuric acid were charged, and the reaction was carried out at 50 ° C. for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, neutralization extraction and liquid separation were performed using 600 g of 30% aqueous sodium hydroxide and 8000 g of toluene. The obtained organic layer was concentrated and distilled to obtain 140.2 g (0.92 mol, GC area percentage 99%, yield 61%) of colorless liquid 4-formylpyridine dimethyl acetal.
(Ii) Synthesis of 4-formylpiperidine dimethyl acetal In a 200 mL autoclave, 1.5 g (9.8 mmol) of 4-formylpyridine dimethyl acetal obtained in (i) above, 4.5 g of methanol, 5% rhodium carbon catalyst (Moisture content 50% by mass) 75 mg (0.13% by mass with respect to the raw material in terms of metal) was charged, and the mixture was reacted with stirring at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 80 ° C. for 6 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture and concentrated to obtain 1.6 g (9.8 mmol, crude yield 100%) of a crude product of crude 4-formylpiperidinedimethylacetal as a colorless liquid. As a result of analysis by gas chromatography (GC), the face percentage of the target 4-formylpiperidine dimethyl acetal was 95%, and the face percentage of the by-product 4-methoxymethylpiperidine was 3%.
〔実施例１〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの合成
３０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例１で得られた粗の４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．３ｇ（１００％仮換算で８．２ミリモル）、トルエン３．２ｇ、トリエチルアミン１．０ｇ、ベンジルクロリド１．０５ｇを仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸ナトリウム水溶液３ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ（１００％仮換算で７．２ミリモル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタールの面百値は８１％、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は４％であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１０ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール１．８ｇ、２０％塩酸１．８ｇ（９．９ミリモル）を仕込み、室温で２時間反応を行った。反応混合物をＧＣ分析した結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９８％（メタノールのピークを除く）であった。
[Example 1] Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine dimethyl acetal The crude 4-formylpiperidine obtained in Preparation Example 1 was stirred in a 30 mL reaction flask. 1.3 g of dimethyl acetal (8.2 mmol in terms of 100% provisional), 3.2 g of toluene, 1.0 g of triethylamine, and 1.05 g of benzyl chloride were charged and reacted under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, liquid separation was performed using 3 g of a 10% aqueous sodium carbonate solution, and the obtained organic layer was concentrated to obtain 1.8 g of crude 1-benzyl-4-formylpiperidinedimethylacetal as a yellow liquid ( (100 mmol provisional conversion 7.2 mmol). As a result of GC analysis, the face percentage of 1-benzyl-4-formylpiperidine dimethyl acetal was 81%, and the face percentage of 1-benzyl-4-formylpiperidine was 4%.
(Ii) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine With stirring in a 10 mL reaction flask, 1.8 g of the crude 1-benzyl-4-formylpiperidine dimethylacetal obtained in (i) above and 1.8 g of 20% hydrochloric acid were obtained. (9.9 mmol) was charged, and the reaction was performed at room temperature for 2 hours. As a result of GC analysis of the reaction mixture, the surface percentage of 1-benzyl-4-formylpiperidine was 98% (excluding the methanol peak).
〔調製例２〕４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジエチルアセタールの合成
３００Ｌ反応槽に攪拌下、４−ホルミルピリジン３０ｋｇ（２８０モル）、エタノール１２９ｋｇ（２８０モル）、濃硫酸２７．５ｋｇ（２８０モル）を仕込み、８０℃で２時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、オルトギ酸トリエチルを加え、７０℃で１時間反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液１１２ｋｇ、トルエン７５ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、橙色液体の４−ホルミルピリジンジエチルアセタール４６．２ｋｇを含有する溶液（２５５モル、収率９１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
２００Ｌの反応槽に、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジエチルアセタールを含有する溶液１９ｋｇ（４−ホルミルピリジン仕込み基準 １１２モル）、エタノール５１．０ｋｇ、水３０．６ｋｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）２．０ｋｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、褐色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１７．８ｋｇ（９４．８モル、粗収率８５％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−エトキシメチルピペリジンの面百値は４％であった。本粗製物を蒸留することにより、面百値９８％の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを得た。
[Preparation Example 2] Synthesis of 4-formylpiperidine diethyl acetal
(I) Synthesis of 4-formylpyridine diethyl acetal With stirring in a 300 L reactor, 30 kg (280 mol) of 4-formylpyridine, 129 kg (280 mol) of ethanol, and 27.5 kg (280 mol) of concentrated sulfuric acid were charged at 80 ° C. The reaction was performed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, triethyl orthoformate was added, and the reaction was carried out at 70 ° C. for 1 hour. A solution containing 46.2 kg of 4-formylpyridine diethyl acetal as an orange liquid is obtained by neutralizing extraction / separation using 112 kg of 20% aqueous sodium hydroxide and 75 kg of toluene, and concentrating the resulting organic layer ( 255 mol, yield 91%).
(Ii) Synthesis of 4-formylpiperidine diethyl acetal In a 200 L reaction vessel, 19 kg of a solution containing 4-formylpyridine diethyl acetal obtained in (i) above (4-formylpyridine charging standard 112 mol), ethanol 51. 0 kg, water 30.6 kg, 5% rhodium carbon catalyst (moisture content 50 mass%) 2.0 kg (0.25 mass% with respect to the raw material in terms of metal) were charged, hydrogen pressure 0.8 MPa, reaction temperature under stirring The reaction was carried out at 80 ° C. for 8 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture and concentrated to obtain 17.8 kg (94.8 mol, crude yield 85%) of crude 4-formylpiperidine diethyl acetal as a brown liquid. As a result of GC analysis, the surface percentage of the target 4-formylpiperidine diethyl acetal was 95%, and the surface percentage of the byproduct 4-ethoxymethylpiperidine was 4%. The crude product was distilled to obtain 4-formylpiperidine diethyl acetal having a surface percentage of 98%.
〔実施例２〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、調製例２で得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１１ｋｇ（５８．７モル）、トルエン３３ｋｇ、トリエチルアミン６．５ｋｇ、ベンジルクロリド８．２ｋｇを仕込み、８０℃で７時間反応を行った。反応液を冷却後、水２２ｋｇを用いて分液を行ことにより、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを含有する有機層（１００％仮換算で５８．７モル）を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９８％（トルエンのピークを除く）であった。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
５０Ｌ反応槽に攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量、濃硫酸５．８ｋｇ（５９．１モル）、水１３ｋｇを仕込み、分液操作により有機層を除去後、室温で７時間反応を行った。トルエン２２ｋｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、淡褐色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１１．３ｋｇ〔５５．５モル、収率９５％（４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール仕込み基準）〕を含有する有機層を得た。ＧＣ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの面百値は９６％（トルエンのピークを除く）であった。
[Example 2] Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine diethylacetal 4-formylpiperidinediethylacetal obtained in Preparation Example 2 while stirring in a 50 L reaction vessel 11 kg (58.7 mol), 33 kg of toluene, 6.5 kg of triethylamine, and 8.2 kg of benzyl chloride were charged and reacted at 80 ° C. for 7 hours. After cooling the reaction liquid, liquid separation was performed using 22 kg of water to obtain an organic layer (58.7 mol in terms of 100% provisional conversion) containing light brown liquid 1-benzyl-4-formylpiperidine diethyl acetal. It was. As a result of GC analysis, the surface percentage of 1-benzyl-4-formylpiperidine diethyl acetal was 98% (excluding the toluene peak).
(Ii) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine The whole 1-benzyl-4-formylpiperidine diethyl acetal crude product obtained in (i) above was stirred in a 50 L reaction vessel, 5.8 kg of concentrated sulfuric acid (59. 1 mol) and 13 kg of water were added, and the organic layer was removed by a liquid separation operation, followed by reaction at room temperature for 7 hours. Neutralization extraction and liquid separation were performed using 22 kg of toluene and 23 kg of 20% aqueous sodium hydroxide solution, and 11.3 kg of light brown liquid 1-benzyl-4-formylpiperidine [55.5 mol, yield 95% (4- An organic layer containing formylpiperidinediethylacetal preparation standard)] was obtained. As a result of GC analysis, the surface percentage of 1-benzyl-4-formylpiperidine was 96% (excluding the toluene peak).
〔調製例３〕４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジブチルアセタールの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン１０４．１ｇ（１．０モル）、水４６０ｇ、濃硫酸２３２．３ｇ（２．３モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）３ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物３００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別、濃縮した。これにブタノール５９３．０ｇ（８．０モル）を添加し、攪拌下、還流温度で水とブタノールの共沸成分を留去しながら４時間反応を行った。反応液を冷却後、メチルシクロヘキサン５００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピリジンジブチルアセタール１５４．３ｇ（０．６５モル、ＧＣ面百値９７％、収率６５％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジブチルアセタール６５．０ｇ（０．２７モル）、イソプロピルアルコール２６０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）６．５ｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール５３．３ｇ（０．２２モル、収率８１％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの面百値は９８％であり、副生物の４−ブトキシメチルピペリジンの面百値は１％であった。
[Preparation Example 3] Synthesis of 4-formylpiperidine dibutyl acetal (i) Synthesis of 4-formylpyridine dibutyl acetal In a 3 L autoclave, 104.1 g (1.0 mol) of 4-cyanopyridine, 460 g of water, concentrated sulfuric acid 232. 3 g (2.3 mol), 5% palladium-1% copper / carbon catalyst (moisture content 50 mass%) 3 g (0.07 mass% relative to the raw material in terms of metal), 300 mg of copper sulfate pentahydrate The reaction was carried out for 8 hours at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 60 ° C. while charging and stirring. The catalyst was filtered off from the reaction mixture and concentrated. To this, 593.0 g (8.0 mol) of butanol was added, and the reaction was carried out for 4 hours while stirring and distilling off the azeotropic component of water and butanol at the reflux temperature. After cooling the reaction solution, neutralization extraction and liquid separation were performed using 500 g of methylcyclohexane and 500 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting organic layer was concentrated and distilled to give colorless liquid 4-formylpyridine dibutyl. 154.3 g (0.65 mol, GC area percentage 97%, yield 65%) of acetal was obtained.
(Ii) Synthesis of 4-formylpiperidine dibutyl acetal In a 1 L autoclave, 65.0 g (0.27 mol) of 4-formylpyridine dibutyl acetal obtained in (i) above, 260 g of isopropyl alcohol, 5% rhodium carbon catalyst ( (Moisture content: 50% by mass) 6.5 g (0.25% by mass in terms of metal based on the raw material) was charged, and the mixture was reacted with stirring at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 80 ° C. for 8 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, concentrated and distilled to obtain 53.3 g (0.22 mol, yield 81%) of 4-formylpiperidinedibutylacetal as a colorless liquid. As a result of GC analysis, the surface percentage of the target 4-formylpiperidine dibutyl acetal was 98%, and the surface percentage of the by-product 4-butoxymethylpiperidine was 1%.
〔実施例３〕１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例３で得られた４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．０ｇ（０．１６モル）、トルエン１２０ｇ、トリエチルアミン１９．９ｇ（０．２０モル）、ベンジルクロリド２０．７ｇ（０．１６モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、水５０ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール４０．２ｇ（０．１３モル、ＧＣ面百値９７％、収率８１％）を得た。
（ii）１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
３００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール３５．０ｇ（０．１１モル）、２０％塩酸３５．０ｇ（０．１９モル）を仕込み、５０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いて、中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン１９．８ｇ（０．１０モル、ＧＣ面百値９９％、収率９１％）を得た。
Example 3 Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine dibutyl acetal 4-Formylpiperidine dibutyl acetal obtained in Preparation Example 3 with stirring in a 500 mL reaction flask 40.0 g (0.16 mol), 120 g of toluene, 19.9 g (0.20 mol) of triethylamine, and 20.7 g (0.16 mol) of benzyl chloride were charged and reacted under reflux for 3 hours. After cooling the reaction liquid, liquid separation was performed using 50 g of water, and the obtained organic layer was concentrated to give 40.2 g (0.13 mol, GC of colorless liquid 1-benzyl-4-formylpiperidinedibutylacetal. An area percentage of 97% and a yield of 81% were obtained.
(Ii) Synthesis of 1-benzyl-4-formylpiperidine 35.0 g (0.11 mol) of 1-benzyl-4-formylpiperidinedibutylacetal obtained in (i) above was stirred in a 300 mL reaction flask and 20%. 35.0 g (0.19 mol) of hydrochloric acid was charged and reacted at 50 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction solution, 100 g of toluene and 38 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution were used for neutralization extraction and liquid separation, and the resulting organic layer was concentrated and distilled to give colorless liquid 1-benzyl-4. -19.8 g (0.10 mol, GC surface percentage 99%, yield 91%) of formylpiperidine was obtained.
〔調製例４〕４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン３２．１ｇ（０．３０モル）、エチレングリコール２０．５ｇ（０．３３モル）、濃硫酸３９．２ｇ（０．４モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応混合物を冷却後、トルエン１５０ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン２７．２ｇ（０．１８モル、ＧＣ面百値９９％、収率６０％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．０ｇ（６．６ミリモル）、イソプロピルアルコール９．０ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５０ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧１ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、無色液体の粗の４−（１，３ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．０ｇ（６．６ミリモル、粗収率１００％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの面百値は９８％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
[Preparation Example 4] Synthesis of 4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine (i) Synthesis of 4- (1,3-dioxolan-2-yl) pyridine Under stirring in a 500 mL reaction flask, 4-formyl 32.1 g (0.30 mol) of pyridine, 20.5 g (0.33 mol) of ethylene glycol and 39.2 g (0.4 mol) of concentrated sulfuric acid were charged, and the reaction was performed at 100 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction mixture, neutralization extraction and liquid separation were performed using 150 g of toluene and 110 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting organic layer was concentrated and distilled to give a colorless liquid 4- (1,3 -Dioxolan-2-yl) pyridine (27.2 g, 0.18 mol, GC area percentage 99%, yield 60%) was obtained.
(Ii) Synthesis of 4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine In a 200 mL autoclave, 1.0 g of 4- (1,3-dioxolan-2-yl) pyridine obtained in (i) above ( 6.6 mmol), 9.0 g of isopropyl alcohol, 50 mg of 5% rhodium carbon catalyst (water content 50% by mass) (0.13% by mass with respect to the raw material in terms of metal) were charged, and the hydrogen pressure 1 MPa, reaction under stirring The reaction was carried out at a temperature of 100 ° C. for 5 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture and concentrated to obtain 1.0 g (6.6 mmol, crude yield 100%) of crude 4- (1,3dioxolan-2-yl) piperidine as a colorless liquid. . As a result of GC analysis, the surface percentage of the desired 4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine was 98%, and no by-product 4-monoalkoxy compound was detected.
〔実施例４〕Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例４で得られた４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン５０．０ｇ（０．２９モル）、トルエン７６ｇ、トリエチルアミン３５．５ｇ（０．３５モル）、ベンジルクロリド３８．８ｇ（０．３１モル）を仕込み、還流下で３時間反応を行った。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体のＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン６４．９ｇ（０．２５モル、ＧＣ面百値９８％、収率８６％）を得た。
（ii）Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの合成
１００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ベンジル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１０．０ｇ（３８．３ミリモル）、ホルマリン１５．４ｇ、１０％硫酸２４．６ｇ（２５．１ミリモル）を仕込み、副生する１，３−ジオキサンを減圧留去しながら６０℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム１４．３ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．３ｇ（１１．４ミリモル、ＧＣ面百値９８％、収率３０％）を得た。
Example 4 Synthesis of N-benzyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of N-benzyl-4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine Obtained in Preparation Example 4 while stirring in a 500 mL reaction flask. 4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine 50.0 g (0.29 mol), toluene 76 g, triethylamine 35.5 g (0.35 mol), benzyl chloride 38.8 g (0.31 mol) ) And reacted under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, separation was performed using 100 g of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the obtained organic layer was concentrated to give a yellow liquid N-benzyl-4- (1,3-dioxolan-2-yl). ) 64.9 g (0.25 mol, GC area percentage 98%, yield 86%) of piperidine was obtained.
(Ii) Synthesis of N-benzyl-4-formylpiperidine 10.0 g of N-benzyl-4- (1,3-dioxolan-2-yl) piperidine obtained in (i) above was stirred in a 100 mL reaction flask. 34.3 mmol), 15.4 g of formalin, 24.6 g (25.1 mmol) of 10% sulfuric acid, and the reaction was carried out at 60 ° C. for 3 hours while distilling off 1,3-dioxane as a by-product under reduced pressure. After cooling the reaction solution, 14.3 g of sodium hydrogen carbonate was added, concentrated and distilled to obtain 2.3 g of N-benzyl-4-formylpiperidine as a colorless liquid (11.4 mmol, GC area percentage 98%, Yield 30%).
〔調製例５〕４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジンの合成
３Ｌのオートクレーブに、４−シアノピリジン２０８．２ｇ（２．０モル）、１，３−プロパンジオール３０４．４ｇ（４．０モル）、水３６０ｇ（１０．０モル）、濃硫酸４６４．６ｇ（４．５モル）、５％パラジウム−１％銅／カーボン触媒（含水率５０質量％）６ｇ（金属換算で原料に対して０．０７質量％）、硫酸銅・五水和物７００ｍｇを仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度６０℃で３６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別した後、トルエン９００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液８７０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン２１４．７ｇ（１．３モル、ＧＣ面百値９９％、収率６５％）を得た。
（ii）４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの合成
１Ｌのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン１００．０ｇ（０．６１モル）、イソプロピルアルコール３００ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）５ｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で６時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジン９０．１ｇ（０．５３モル、収率８７％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンの面百値は９７％であり、副生物の４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
[Preparation Example 5] Synthesis of 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine (i) Synthesis of 4- (1,3-dioxan-2-yl) pyridine
To a 3 L autoclave, 208.2 g (2.0 mol) of 4-cyanopyridine, 304.4 g (4.0 mol) of 1,3-propanediol, 360 g (10.0 mol) of water, 464.6 g of concentrated sulfuric acid ( 4.5 mol), 5% palladium-1% copper / carbon catalyst (moisture content 50 mass%) 6 g (0.07 mass% relative to the raw material in terms of metal), 700 mg of copper sulfate pentahydrate, The reaction was carried out for 36 hours at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 60 ° C. After the catalyst was filtered off from the reaction mixture, neutralization extraction and liquid separation were performed using 900 g of toluene and 870 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution. The obtained organic layer was concentrated and distilled to give 214.7 g (1.3 mol, GC area percentage 99%, yield 65%) of colorless liquid 4- (1,3-dioxan-2-yl) pyridine. )
(Ii) Synthesis of 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine
To a 1 L autoclave, 100.0 g (0.61 mol) of 4- (1,3-dioxan-2-yl) pyridine obtained in (i) above, 300 g of isopropyl alcohol, 5% rhodium carbon catalyst (water content 50) (Mass%) 5g (0.13 mass% with respect to the raw material in terms of metal) was charged, and the mixture was reacted for 6 hours with stirring under a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 100 ° C. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, concentrated and distilled to obtain 90.1 g (0.53 mol, yield 87%) of colorless liquid 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine. . As a result of GC analysis, the surface percentage of the desired 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine was 97%, and no by-product 4-monoalkoxy compound was detected.
〔実施例５〕Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
５００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物（１００％仮換算で３７．５ｇ、０．２０モル）に、トルエン１５０ｇ、トリエチルアミン２４．３ｇ、０．２４モル、クロロ炭酸エチル２１．７ｇ（０．２０モル）を仕込み、撹拌下に８０℃で２時間反応を行った。反応液を冷却後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２７ｇを用いて分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、黄色液体の粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール５６ｇ（ＧＣ面百値８７％）を得た。
（ii）Ｎ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られた粗のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール２３．２ｇ（１００％仮換算で０．０８２モル）、２０％硫酸１００ｇ（０．２０モル）を添加し、攪拌下、１００℃で副生するエタノールを留去しながら１時間反応を行った。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム２１．６ｇを添加し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−エトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５．９ｇ（０．１４モル、ＧＣ面百値９８％、収率７０％）を得た。
[Example 5] Synthesis of N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal 4 obtained in the same manner as in Preparation Example 2 while stirring in a 500 mL reaction flask. -To formylpiperidine diethyl acetal crude product (37.5 g, 0.20 mol in terms of 100% provisional conversion), toluene 150 g, triethylamine 24.3 g, 0.24 mol, ethyl chlorocarbonate 21.7 g (0.20 mol). The reaction was conducted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After cooling the reaction solution, separation was performed using 27 g of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the resulting organic layer was concentrated to give 56 g of crude N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal as a yellow liquid ( GC surface percentage (87%) was obtained.
(Ii) Synthesis of N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine 23.2 g (100% provisional conversion) of the crude N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethylacetal obtained in (i) above while stirring in a 200 mL reaction flask. 0.082 mol) and 100 g (0.20 mol) of 20% sulfuric acid were added, and the reaction was carried out for 1 hour while distilling off ethanol produced as a by-product at 100 ° C. with stirring. After cooling the reaction solution, 21.6 g of sodium bicarbonate was added, concentrated and distilled to obtain 25.9 g of N-ethoxycarbonyl-4-formylpiperidine as a colorless liquid (0.14 mol, GC area percentage 98%). Yield 70%).
〔調製例６〕４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
（ｉ）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの合成
２００ｍＬ反応フラスコに攪拌下、４−ホルミルピリジン１０．７ｇ（１００ミリモル）、１，２−プロパンジオール１５．２ｇ（０．２０モル）、濃硫酸１９．６ｇ（０．２０モル）を仕込み、１００℃で３時間反応を行った。反応液を冷却後、トルエン１００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを用いて中和抽出・分液を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１２．１ｇ（７３ミリモル、ＧＣ面百値９９％、収率７３％）を得た。
（ii）４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンの合成
２００ｍＬのオートクレーブに、上記（ｉ）で得られた４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン１．７ｇ（１０．３ミリモル）、イソプロピルアルコール１５ｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）８５ｍｇ（金属換算で原料に対して０．１３質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度１００℃で５時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮、蒸留することにより、無色液体の４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン１．６ｇ（９．２ミリモル、収率８９％）を得た。ＧＣ分析の結果、４−モノアルコキシ体は検出されなかった。
[Preparation Example 6] Synthesis of 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine (i) Synthesis of 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) pyridine 200 mL reaction While stirring, 10.7 g (100 mmol) of 4-formylpyridine, 15.2 g (0.20 mol) of 1,2-propanediol, and 19.6 g (0.20 mol) of concentrated sulfuric acid were charged at 100 ° C. The reaction was carried out for 3 hours. After cooling the reaction solution, neutralization extraction / separation was performed using 100 g of toluene and 50 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution. The obtained organic layer was concentrated and distilled to obtain 12.1 g (73 mmol, GC area percentage 99%, yield) of colorless liquid 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) pyridine. 73%).
(Ii) Synthesis of 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine
In a 200 mL autoclave, 1.7 g (10.3 mmol) of 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) pyridine obtained in (i) above, 15 g of isopropyl alcohol, 5% rhodium carbon catalyst (Moisture content: 50% by mass) 85 mg (0.13% by mass with respect to the raw material in terms of metal) was charged, and the mixture was reacted with stirring at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and a reaction temperature of 100 ° C. for 5 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, concentrated and distilled to give 1.6 g (9.2 mmol, yield 89%) of colorless liquid 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine. ) As a result of GC analysis, a 4-monoalkoxy compound was not detected.
〔実施例６〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、調製例２と同様にして得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール３００ｇ（１．６モル）、トルエン６００ｇを仕込み、２５〜６０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５０ｇ（１．６モル）を滴下し、室温で１時間反応を行った。反応混合物を濃縮することにより、淡黄色液体の粗のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール４８０ｇ（１００％仮換算で１．６モル）を得た。
（ii）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２Ｌ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量にアセトン４６０ｇ、１Ｎ塩酸４６０ｇ（０．４モル）を仕込み、内温１５〜４０℃で１時間反応を行った。トルエン９２０ｇを用いて分液し、得られた水層にトルエン９２０ｇを添加して分液した。得られた有機層を合し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５６ｇ（１．２モル、ＧＣ面百値９７％、収率７５％）を得た。
[Example 6] Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal In the same manner as in Preparation Example 2 while stirring in a 3 L reaction flask The obtained 4-formylpiperidine diethyl acetal (300 g, 1.6 mol) and toluene (600 g) were charged, and di-tert-butyl dicarbonate (350 g, 1.6 mol) was added dropwise at 25-60 ° C., followed by reaction at room temperature for 1 hour. Went. By concentrating the reaction mixture, 480 g (1.6 mol in terms of 100% provisional conversion) of crude N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal as a pale yellow liquid was obtained.
(Ii) Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine With stirring in a 2 L reaction flask, 460 g of acetone was added to the entire N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethylacetal crude product obtained in (i) above. 460 g (0.4 mol) of 1N hydrochloric acid was charged, and the reaction was performed at an internal temperature of 15 to 40 ° C. for 1 hour. 920 g of toluene was used for liquid separation, and 920 g of toluene was added to the obtained aqueous layer for liquid separation. The obtained organic layers were combined, concentrated and distilled to obtain 256 g (1.2 mol, GC area percentage 97%, yield 75%) of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine as a colorless liquid. Obtained.
Claims (3)
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にアミノ基の保護基またはアルキル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法。 The following general formula (1)
By introducing an amino-protecting group or alkyl group into the N-position of the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following general formula (2)
After obtaining an N-substituted-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following formula, the compound is deacetalized to give the following general formula (3):
A method for producing N-substituted-4-formylpiperidine represented by the formula:
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