MXPA02001095A - Derivados de amina ciclicos y aciclicos. - Google Patents

Derivados de amina ciclicos y aciclicos.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de amina ciclicos y aciclicos para tratar o prevenir dano neuronal asociado con enfermedades neurologicas. La invencion proporciona tambien composiciones que comprenden los compuestos de la presente invencion y metodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento o prevencion del dano neuronal.

Description

DERIVADOS DE AMINA CÍCLICOS Y ACIC ICOS CAMPO ÉCNICO DE IA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados 5 aminados acíclicos y cíclicos para el tratamiento o prevención de daño neuronal asociado con enfermedades neurológicas . Esta invención también proporciona • composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención y los métodos para utilizar esas composiciones en 10 el tratamiento o prevención de daño neuronal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurológicas se asocian con la • muerte o lesión de las células neuronales. El tratamiento 15 típico de las enfermedades neurológicas implica medicamentos que tienen la capacidad de inhibir la muerte celular neuronal. Un enfoque más reciente comprende la promoción de la regeneración nerviosa al estimular el crecimiento neuronal. 20 El crecimiento neuronal, que es crítico para la • supervivencia de las neuronas, se estimula in vi tro por medio de los factores de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) . Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado de la línea celular Glial (GDNF, por sus siglas en 25 inglés) , presenta actividad neutrotrópica tanto ip vivo como in vi tro y en la actualidad se investiga su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La insulina y los factores de crecimiento tipo insulina han demostrado propiedades para estimular el crecimiento de neuritas en células PC12 de feocromocitoma de rata [Recio-Pinto et. al., J. Neurosci., 6, p. 1211-1219 (1986)]. La insulina y los factores de crecimiento tipo insulina también estimulan in vivo e in vi tro la regeneración de nervios motores lesionados [Near et al., Proc. Nati. Acad. Sci., p.89, 11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain Res . , 641, p. 76-82 (1994)]. Del mismo modo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) estimula la proliferación [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ . , 19, p. 1 (1986)] y crecimiento [M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res . , 12, p.135 (1993)] neural. Sin embargo, existen varias desventajas con relación al uso de factores de crecimiento nervioso en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Estos no cruzan con facilidad la barrera hematoencefálica. Son inestables en el plasma y no tienen buenas propiedades para el suministro del medicamento. En años recientes, se ha demostrado que ciertas moléculas pequeñas estimulan la excrecencia de las neuritas in vivo. En individuos que padecen de una enfermedad neurológica, esta estimulación del crecimiento neuronal t protege las neuronas de degeneración posterior y acelera la regeneración de las células nerviosas. Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve el crecimiento de axones y dendritas, que son neuritas que salen de las 5 células nerviosas para comunicarse entre sí en un cerebro en desarrollo o un cerebro adulto lesionado [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., f 56, p. 169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, p. 91-95 (1995)]. El avance de la 10 enfermedad de Alzheimer se retrasa en las mujeres que toman estrógeno. Hipotéticamente, el estrógeno complementa el NGF y otras neutrofinas y por eso ayuda a las neuronas a diferenciarse y sobrevivir. Otros sitios blanco para el tratamiento de 15 enfermedades neurodegenerativas son las proteínas que pertenecen a la clase de las inmunofilinas. Las inmunofilinas son una familia de proteínas solubles que median las acciones de medicamentos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Presenta 20 interés particular la inmunofilina 12 kDA, proteína de • unión a FK-506 (FKBP12) . La FKBP12 se une al FK-506 y a la rapamicina y da lugar a la inhibición de la activación y proliferación de las células T. Es interesante que el mecanismo de acción de la FK-506 y la rapamicina sean 25 diferentes. Para una revisión, ver, S.H. Solomon et al., Nature Med. , 1, p. 32-37 (1995). Se ha reportado que los compuestos con afinidad por FKBP12 que inhiben la actividad rotomasa de la proteína tienen actividad estimuladora del crecimiento nervioso. [Lyons et al., Proc. Nati. Acad. 5 Sci. USA, 91, p. 3191-3195 (1994)]. Muchos de estos compuestos también tienen actividad inmunosupresora. Se ha demostrado que el FK-506 (tacrolimus) actúa • en forma sinérgica con el NGF en la estimulación de la excrecencia neurítica en células PC12 así como en ganglios 10 sensoriales [Lyons et al. (1994)]. Se ha demostrado que este compuesto también es neuroprotector en isquemia cerebral focal [J. Sharkey y S.P. Butcher, Nature, 371, p. 336-339 (1994)] y que aumenta la velocidad de la • regeneración neuronal del nervio ciático lesionado [B. 15 Gold et al., J. Neurosci., 15, p. 7509-16 (1995)]. Sin embargo, el uso de compuestos inmunosupresores, presenta desventajas ya que el tratamiento prolongado con estos compuestos puede provocar nefrotoxicidad [Kopp et al., J. A. Soc. Nephrol., 1, p. 20 162 (1991)], déficit neurológico [P. C. DeGroen et al., N . Enq . J . Med. , 317, p. 861 (1987)] e hipertensión vascular [Kahan et al., N. Enq . J . Med. , 321, p. 1725 (1989) ] . Más recientemente, se han dado a conocer 25 subclases de compuestos de unión a FKBP que inhiben la actividad rotomasa, pero que a propósito carecen de función inmunosupresora, con el fin de utilizarse en la estimulación del crecimiento nervioso [ver, Patente de los Estados Unidos 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 5 97/16190; J. P. Steiner et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, p. 2019-23 (1997); y G.S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, p. 1785-90 (1997)]. • La estimulación de axones neurales en las células nerviosas por medio de derivados de piperidina se describe 10 en WO 96/41609. Desde hace tiempo se sabe que el uso clínico de derivados de piperidina y pirrolidina para estimular el crecimiento axonal no es muy prometedor, ya que los compuestos son inestables en el plasma y no cruzan • la barrera hematoencefálica en las cantidades adecuadas. 15 Aunque existe una amplia variedad de enfermedades neurológicas degenerativas que pueden tratarse al estimular la reparación de la lesión neuronal, existen relativamente pocos agentes conocidos por tener estas propiedades. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos compuestos y 20 composiciones que tengan la habilidad ya sea de prevenir o • de tratar el daño neuronal asociado con enfermedades neuropatológicas . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula 25 (I) : (l) • y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : X se selecciona a partir de -CH2CH2-, -CH=CH- , - C(OH)CH2-, -CH2C(OH)-, =C(F)CH2-, -C(F)=CH2-, -NHC(O)-, - P(0) (OH)CHj-, -CH2S(0)2-, -CÍSJNR1-, -C (O) CH2CH (OH) - , C(OH)CF2-, -C(0)CF2-, -CH(F)CH2-, -C(F)2CH2-, -CH2CH(F)-, - • CH2C(F)2- 10 A, B y Rl independientemente son E, alquilo (C1- C10) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo • (C2-C10) de cadena recta o ramificada o cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C,) ; en donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera 15 opcional e independiente, están sustituidos con E, cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C,) ; y en donde de 1 a 2 P1481 de los grupos -CH2- en las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos por -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, =N-, -N= o - N(R3)-; 5 o, B y R1 independientemente son hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C^C de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C3-C4) de cadena recta o • ramificada o alquilo (CX-C de puenteo, en donde el puente se forma entre el átomo de nitrógeno al que está unido el 10 R3 y cualquier átomo de carbono del alquilo, alquenilo o alquinilo, para formar un anillo y en donde este anillo opcionalmente está benzofusionado; E es un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, 15 en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en E, de 20 manera opcional e independiente, están sustituidos con • halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo de cadena recta o 25 ramificada]-, O- [alquenilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada], (CH2)n-N(R4) (R5) , (CH2)n-NH (R4) - (CH2) n-Z, (CH2)n- N(R4-(CH2)n-Z) (R5-(CH2)n-Z), -(CH2)n-Z, 0-(CH2)n-Z, (CH2)n-0-Z, S-(CH2)n-Z, CH=CH-Z, 1,2-metilendioxi, C(0)OH, C(0)0- [alquilo (C^C de cadena recta o ramificada], C (0)0- (CH2)n- 5 Z o C(0)-N(R4) (R5) ; cada R4 y R5 independientemente son hidrógeno alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C3- • C5) de cadena recta o ramificada o en donde R4 y R5, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con éste forman 10 un anillo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; en donde las cadenas alquilo, alquenilo o • alquinilo en R4 y R5 están opcionalmente sustituidas con Z; 15 cada n independientemente es de 0 a 4 ; cada Z independientemente se selecciona a partir de un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en 20 forma independiente entre C, N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; y • en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; en donde, de 1 a 4 átomos de hidrógeno en Z, de manera opcional e independiente, están sustituidos con 25 halo, hidroxi, nitro, ciano, C(0)0H, alquilo (C^Cj) de P1481 cadena recta o ramificada, O-alquilo (C^C de cadena recta o ramificada, C (0) 0- [alquilo (Cx-C3) de cadena recta o ramificada], amino, NH- [alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada] o N- [alquilo (Cj-Cj) de cadena recta o ramificada] 2; J es H, metilo, etilo o bencilo; K y K1 independientemente se seleccionan entre alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada o ciclohexilmetilo, en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos con E; en donde K y K1, de manera opcional e independiente, están sustituidos hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo (C1-C6) , 0-(CH2)n- Z, N02, C(0)0H, C (0) -O-alquilo (C^Cg) , C(0)NR4R5, NRR5 y (CH2)n-Z; o J y K junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2, en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en el anillo heterocíclico, de manera opcional e independiente, están sustituidos con alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, oxo, hidroxilo o Z ; y en donde cualquier grupo -CH2- en los sustituyentes alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, está sustituido por -0-, -S-, -S(0)- o -S(02)-, =N-, -N= o 5 -N(R3)-; y en donde el anillo heterocíclico opcionalmente está fusionado con E; en su caso, G, es -S(0)2-, -C(0)-, -S(0)2-Y-, - • C(0)-Y-, -C(0)-C(0)-, o -C(0)-C(0)-Y-; Y es oxígeno o N(R6) ; 10 en donde R6 es hidrógeno, E, alquilo (C^C de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada; o en donde R6 y D junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillos de 5 a 7 miembros, en donde el anillo opcionalmente 15 contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre 0, S, N(R3), S(0) o S02; y en donde el anillo opcionalmente está benzofusionado; D es hidrógeno, alquilo (C^C,) de cadena recta o 20 ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena recta o • ramificada, cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C^C de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena recta o ramificada, [(alquilo (C1-C7)]-E, [alquenilo o alquinilo 25 (C2-C7) ]-E o E; P1481 en donde de 1 a 2 de los grupos CH2 de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en D están opcionalmente sustituidos con -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, =N-, -N= o -N(R3) ; siempre y cuando J sea hidrógeno o G se seleccione de -S(0)2-, C(0)C(0)-, -S02-Y, C(0)-Y o C(0)C(0)-Y, en donde Y es 0; D no sea hidrógeno; y x sea 0 ó 1. En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) . Estas composiciones se pueden utilizar en métodos destinados al tratamiento de varias enfermedades neurológicas que son influenciadas por la regeneración neuronal y el crecimiento axonal o para estimular la regeneración neuronal en una célula nerviosa ex vivo .
Ejemplos de estas enfermedades incluyen la destrucción nerviosa periférica debida a lesión física o a enfermedades como la diabetes; las lesiones físicas del sistema nervioso central (por ejemplo, del cerebro o de la médula ósea) ; accidente cerebrovascular; alteraciones neurológicas debido a la degeneración nerviosa, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amilotrófica .
P1481 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula (I) : (I) y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : X se selecciona a partir de -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(OH)CH2-, -CH2C(OH)-, =C(F)CH2-, -C(F)=CH2-, -NHC(O)-, -P(O) (OH)CH2-, -CH2S(0)2-, -CÍSJNR1-, -C (O) CH2CH (OH) - , C(OH)CF-, -C(0)CF-, -CH(F)C 'H2-, -C(F),CH-, -CH, 2CH(F)-, - CH^IF),-, A, B y R1 independientemente son E, alquilo (Cx-C10) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C10) de cadena recta o ramificada o cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C,) ; en donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno P1481 en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos con E, cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) ; y en donde de 1 a 2 de los grupos -CH2- en las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos por -0-, -S-, -S(0)- o S(0)2-, =N- , -N= o -N(R3)-; o B y R1 independientemente son hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de cadena recta o alquenilo o alquinilo de cadena ramificada, o alquilo (Cj-C4) de puenteo, en donde el puente se forma entre el átomo de nitrógeno al que está unido el R3 y cualquier átomo de carbono del alquilo, alquenilo o alquinilo, para formar un anillo y en donde este anillo opcionalmente está benzofusionado; E es un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en E, de manera opcional e independiente, están sustituidos con halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C^-C8) de cadena recta o ramificada]-, 0- [alquenilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada], (CH2)n-N(R4) (R5) , (CH2) n-NH (R4) - (CH2) n-Z, (CH2)n-N(R4-(CH2)n-Z) (R5-(CH2)n-Z), -(CH2)n-Z, 0-(CH2)n-Z, (CH2)n-0-Z, S-(CH2)n-Z, CH=CH-Z, 1,2-metilendioxi, C(0)0H, C(0)0- [alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada], C (0) 0- (CH2)n-Z o C(0)-N(R4) (R5) ; cada R4 y R5 independientemente son hidrógeno alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C3-C5) de cadena recta o ramificada o en donde R4 y R5, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con éste forman un anillo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; en donde las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en R4 y R5 opcionalmente están sustituidas con Z; cada n independientemente es de 0 a 4; cada Z independientemente se selecciona a partir de un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R ) , O, S, S(0) o S(0) 2' P1481 en donde, de 1 a 4 átomos de hidrógeno en Z, de manera opcional e independiente, están sustituidos con halo, hidroxi, nitro, ciano, C(0)OH, alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada, O-alquilo (C^C de cadena recta 5 o ramificada, C (0) 0- [alquilo (C^C^ de cadena recta o ramificada], amino, NH- [alquilo (C1-C3) de cadena recta o ramificada] o N- [alquilo (C^Cj) de cadena recta o • ramificada] 2; J es H, metilo, etilo o bencilo; 10 K y K1 independientemente se seleccionan entre alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada o ciclohexilmetilo, en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno en • la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera 15 opcional e independiente, están sustituidos con E; en donde K y K1, de manera opcional e independiente, están sustituidos hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo (C^Cg) , 0-(CH2)p- Z, N02, C(0)0H, C (0) -O-alquilo (C.-C8) , C(0)NR4R5, NR4R5 y 20 (CH2)n-Z; o J y K junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados 25 entre N, N(R3), O, S, S(O) o S(0)2, en donde de 1 a 4 átomos Pl 81 de hidrógeno en el anillo heterocíclico, de manera opcional e independiente, están sustituidos con alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, oxo, hidroxilo o Z; y en donde 5 cualquier grupo -CH2- en los sustituyentes alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, está sustituido por -0-, -S-, -S(0)- o -S(02)-, =N- , -N= o ß -N(R3)-; y en donde el anillo heterocíclico opcionalmente está fusionado con E; 10 en su caso, G, es -S(0)2-, -C(0)-, -S(0)2-Y-, - C(0)-Y-, -C(0)-C(0)-, o -C(0)-C(0)-Y-; Y es oxígeno o N(R6) ; ^^ en donde R6 es hidrógeno, E, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C3-C6) de 15 cadena recta o ramificada; o en donde R6 y D junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillos de 5 a 7 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre 0, S, N(R3), S(0) o 20 S02; y en donde el anillo opcionalmente está • benzof sionado ; D es hidrógeno, alquilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C,) de cadena recta o ramificada, cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) 25 opcionalmente sustituido con alquilo (C^Cg) de cadena recta Pl 81 o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena recta o ramificada, [(alquilo (C1-C,)]-E, [alquenilo o alquinilo (C2-C7)]-E o E; en donde de 1 a 2 de los grupos CH2 de las 5 cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en D están opcionalmente sustituidos con -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, =N-, -N= o -N(R3) ; siempre y cuando J sea hidrógeno o G se seleccione de -S(0)2-, C(0)C(0)-, -S02-Y, C(0)-Y o C(0)C(0)- 10 Y, en donde Y es 0; D no sea hidrógeno; y x sea 0 ó 1. Según una modalidad preferida, cada A y B en la fórmula (I) es alquilo (C^C^) de cadena recta o • ramificada, en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno del 15 alquilo, opcionalmente están sustituidos con E. En otra modalidad preferida, B es hidrógeno. Según otra modalidad preferida, cada A y B en la fórmula (I) es -CH2-CH2-E o -CH2-CH2-CH2-E. Según otra modalidad preferida, D en la fórmula 20 (I) es alquilo (C^C,) de cadena recta o ramificada, E o • [alquilo (C^C de cadena recta o ramificada] -E . Según otra modalidad con mayor preferencia, D es un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos 25 independientemente seleccionados entre C, N, O o S y en P1481 donde no más de 4 átomos en el anillo se seleccionan entre N, 0 o S. Según una modalidad aún con mayor preferencia, D es fenilo o un grupo alquilo C^C, de cadena recta o 5 ramificada. Según otra modalidad preferida, E en la fórmula (I) es un sistema de anillos aromático monocíclico o • bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos independientemente seleccionados entre C, N, N(R3) , 0, S, 10 S(0) o S(0)2 y en donde de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente se seleccionan entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2. Las modalidades preferidas de E incluyen fenilo, • naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, 15 furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, purinilo, cinolinilo, 20 ftalazinilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolinilo, indolizinilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1/8- naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, 25 fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y benzotiazolilo, P1481 en donde E opcionalmente está sustituido tal como se describió antes . Las modalidades de E que más se prefieren incluyen fenilo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, 5 oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, • quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolilo, en donde E está opcionalmente sustituido tal como se describió antes. 10 Según otra modalidad preferida, J es H, metilo, etilo o bencilo; y K se selecciona de alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta • o ramificada o ciclohexilmetilo, en donde de 1 a 2 átomos 15 de hidrógeno en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos con E. Según otra modalidad preferida, J y K, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 20 a 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, N(R3), O, S, S(O) o S(0)2, en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno es el anillo heterocíclico, de manera opcional e independiente, están sustituidos con alquilo (C^Cg) de 25 cadena recta o alquenilo o alquinilo de cadena ramificada, P1481 oxo, hidroxilo o Z; y en donde cualquier grupo -CH2- del anillo heterocíclico, de manera opcional e independiente, están sustituidos con -0-, -S-, -S(0)-, S(02)-, =N- , -N= o -N(R3)-; y en donde el anillo heterocíclico opcionalmente está fusionado con E. Según otra modalidad preferida, X se selecciona entre -CH i,-, -CH=CH-, -CÍOHJCH,-, -Cí^CÍOH)-, -CÍF^CH,-, -CH,S(0)2-, • -CÍSJNR1-, -CÍOJCH.CHÍOH)-, -C(OH)CF,-, -C(0)CF,-, -CH(F)CH2-, -C(F),CH-, -CH,CH(F)-, -CH2C(F) -, o 10 • Los compuestos de fórmula (I) pueden ser estereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros estables. La invención comprende todos los posibles isómeros, por ejemplo, los isómeros E y Z, enantiómeros S y 15 R, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos. Se prefiere que el sustituyente en la posición 2 tenga la configuración S. • Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad mediante los métodos de síntesis 20 conocidos. Para los métodos sintéticos que se utilizan en la preparación de X, que es bioisoéster con enlace amida, ver: "Peptidomimetics Protocols" en Methods on Molecular P1481 Medicine, Vol. 30, 1999, Humana Press, Totowa New Jersey, Kazmierski, W.M. , Ed. Ejemplos de Esquemas de síntesis que se pueden utilizar para producir los compuestos de esta invención se describen en los Esquemas 1 a 6 que se presentan a continuación.
• Esquema 1 2 1 10 a = cloruro de p-toluensulfonilo; diisopropiletilamina y CHC12; b = Nal y acetona; y después PPh3 y tolueno; c = NaH y THF; y después ; d = Pd/C al 10%, gas H,, P1481 y MeOH; e = HCl (g) /acetato de etilo o TFA/diclorometano; y después (CH2)x-Br, K2C03 y DMF si (G)x = (CH2)X-; o D-C(0)-C1, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = -C(0), en donde X es 0 ó 1.
Esquema 2 • a = , HOBT, EDC y CH2Cl2; b = reactivo de 10 Lawesson y tolueno; c = HCl (g) /acetato de etilo o TFA/diclorometano; después (CH2)x-Br, K2C03 y DMF si (G)x = (CH2)x-; o D-C(0)-C1, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = -C(O), en donde X es 0 ó 1.
P1481 (CH2)?-Br, K2C03 y DMF si (G)x = (CH2)X-; o D-C(0)-Cl, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = -C(0) , en donde X es 0 ó 1. 5 Esquema 3 a = H2NNH2.H20 y etanol; b = NaN02, ácido acético y H20; c = HCl (g) /acetato de etilo o TFA/diclorometano; después (CH2)x- 10 Br, K2C03 y DMF si (G)? = (CH2)?-; o D-C(0)-Cl, diisopropiletilamina y CH2Cl2 si (G)x = -C(O), en donde X es • 0 ó 1.
Pl 81 Esquema 4 • a = N,0-dimetilhidroxilamina clorhidrato, EDC, diisopropiletilamina y CH2C12; b = bromuro de 3- (trimetilsilil)propargil magnesio y THF; c = Bu4NF/THF; d = haluro de arilo (Br o I), (Ph3P) 4Pd(0) , Et3N, y THF; e = Pd/C al 5%, H2 (1 atm) y MeOH; f = Et2N-SF3, y CH2C12; g = 10 NaBH4 y MeOH, cuando X' = CH(OH) o DAST y CH2C12, cuando X = CHF; h = HCL (g) /acetato de etilo o THF/diclorómetaño; después (CHJ -Br, K.CO, y DMF si (G) = (CHJ -; o D-C(0)-C1, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = -C(O), en donde X es 0 ó 1; z = 0 ó 1; y X' = -C(O)-, -CH(OH)- o -CHF- .
P1481 Esquema 5 a = NaH y THF; después un derivado de aldehido; b = NBS, Bu4NF/HF y CH2C12; después KOtBu y Et20; c = TMSI y CH3N; después (CH2)?-Br, K2C03 y DMF si (G)x = (CH2)x; o D-C(0)-C1, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = -C(O), en donde x es 0 ó 1.
P1481 Esquema 6 N, O-dimetilhidroxilamina clorhidrato, EDC, • diisopropiletilamina y CH2C12; b = y THF; c = Et2N-SF3 y CH2C12; d = NaBH4 y MeOH, cuando X' = CH(OH) o DAST y CH2C12, cuando X = CHF; e = HCl (g) /acetato de etilo o TFA/diclorometano; después (CH2)?-Br, K2C03 y DMF si (G)x = (CH2)x-; o D-C(0)C1, diisopropiletilamina y CH2C12 si (G)x = • -C(O), en donde x es 0 ó 1; z = 0 ó 1; y X' = -C(O)-, - 10 CH(OH)- o -CHF-. Un experto en la técnica también tendrá conocimiento de métodos sintéticos análogos, para la preparación de los compuestos de fórmula (I) . P1481 Según otra modalidad, esta invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se 5 pueden utilizar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, en forma no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana, substancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, 10 sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados, agua, sales o electrólitos, por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato disódico hidrogenado, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice • coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, 15 sustancias a base de celulosa, polietilen glicol, carboximetil celulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilen glicol y grasa de lana. En otra modalidad, la composición farmacéutica de 20 la presente invención está constituida por un compuesto de • fórmula (I) , un vehículo farmacéuticamente aceptable y un factor neurotrófico. El término "factor neurotrófico", en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que 25 tienen la capacidad de estimular el crecimiento o P1481 proliferación de tejido nervioso. En el campo técnico se han identificado varios factores neurotróficos y cualquiera de ellos se pueden utilizar en las composiciones de esta invención. Estos factores neurotróficos incluyen, en forma 5 no exclusiva: factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos como gIGF-1 y Des (1-3 ) IGF-I, factor de • crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de 10 plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) , neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . El • factor neurotrófico que más se prefiere en las 15 composiciones de esta invención es el NGF. Según la presente invención, los compuestos descritos que se utilizan en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, incluyen sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado 20 farmacéuticamente aceptable" comprende cualquier sal, éster o sal del éster, de un compuesto de esta invención o de cualquier compuesto que al administrarse a un paciente, sea capaz de proporcionar (en forma directa o indirecta) un compuesto de esta invención o un metabolito o un residuo 25 del mismo, que se caracteriza por la habilidad para P1481 promover la restauración neuronal o proteger a las neuronas contra enfermedades o trauma físico. Si se utilizan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, esas sales de 5 preferencia son derivados ácidos y bases orgánicas o inorgánicas . Entre las sales de ácidos se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, • benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, 10 digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2- • naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato (sic) , 15 pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Entre las sales básicas se incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por 20 ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de dicilcohexilamina, N- metil-D-glucamina y sales cinc aminoácidos como arginina, lisina y demás aminoácidos. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con 25 agentes como los haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, P1481 bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Por lo tanto, se obtienen productos hidrosolubles, oleosolubles, hidrodispersables u oleodispersables . Los compuestos descritos utilizados en las compuestos y métodos de esta invención también pueden modificarse al introducir grupos funcionales para reforzar propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso central) , aumentan la biodisponibilidad oral, aumentan la solubilidad y permiten la administración vía inyección, alteran el metabolismo y la velocidad de excreción. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de rocío, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral" en el sentido que se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, P1481 intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según las técnicas que se conocen en el campo, que utilizan agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución de 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, de manera convencional se emplean aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, entre los que se incluyen los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos como el ácido oleico y los glicéridos derivados del mismo, son útiles en la preparación de inyectables, como los son los acites naturales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, el aceite de oliva o el de ricino, en especial sus versiones P1481 polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante constituido por un alcohol de cadena larga, por ejemplo, Ph.Helv o un alcohol similar. 5 Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral, en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, entre las que se • incluyen, en forma no exclusiva, cápsulas, tabletas y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las 10 tabletas para uso oral, los vehículos de uso común, incluyen lactosa y almidón de maíz. Por lo general, también se adicionan agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio. Para la administración oral en • forma de cápsula, los diluyentes que se utilizan incluyen 15 lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para administración oral, el ingrediente activo se combina con agonistas emulsificantes y de suspensión. En su caso, también se pueden adicionar algunos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. 20 Como alternativa, las composiciones farmacéuticas • de la invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperatura ambiente pero 25 líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se funda en P1481 el recto para liberar el medicamento. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilen glicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención 5 también se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos que fácilmente son accesibles mediante la aplicación • tópica, entre las que se incluyen enfermedades de los ojos, la piel o las vías intestinales inferiores. Se preparan 10 con facilidad formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar con una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o con una formulación de 15 enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos de aplicación tópica. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en 20 uno o más vehículos. Los vehículos para administración • tópica de los compuestos de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. 25 Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden P1481 formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, 5 monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. • Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones 10 micronizadas en solución salina estéril, de pH regulado, isotónica o de preferencia como soluciones en solución salina estéril, de pH regulado, isotónica con o sin conservador, como el cloruro de benzalconio. En forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones 15 farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan según 20 técnicas muy conocidas en el campo de la formulación • farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción que aumentan la biodisponibilidad, fluorocarbones y/u otros 25 agonistas solubilizantes o dispersantes convencionales.
P1481 La cantidad, tanto de los compuestos descritos como de los factores neurotróficos que se pueden combinar con los materiales que actúan como vehículos, para producir una forma de dosificación simple variarán dependiendo del 5 hospedero que se trata y del modo particular de administración. De preferencia, las composiciones deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosis • de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto descrito. Si en la composición está presente un factor 10 neurotrófico, entonces se puede administrar al paciente que recibe las composiciones, una dosis de 0.01 µg a 100 mg/kg de peso corporal/día del factor neurotrófico. También se debe entender que la dosificación y el • régimen de tratamiento específico para cualquier paciente 15 en particular, dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen, la actividad del compuesto específico que se emplea, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos, el 20 criterio del médico y la gravedad de la enfermedad • particular que se trata. La cantidad de ingredientes activos dependerá también del compuesto particular y del factor neurotrófico en la composición. Según otra modalidad, esta invención proporciona 25 métodos para promover la restauración de las neuronas o P1481 protegerlas contra daño o neurodegeneración in vivo o en una célula nerviosa ex vivo . Estos métodos comprenden una etapa en la que se tratan las células nerviosas con cualquiera de los compuestos que ya se describieron. De preferencia este método promueve la restauración o impide el daño neuronal o la neurodegeneración en un paciente y el compuesto se formula en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto utilizado en estos métodos es de aproximadamente entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/día. Según una modalidad alternativa, el método para promover la restauración o prevenir el daño neuronal o la neurodegeneración comprende una etapa adicional en la que se tratan células nerviosas con un factor neurotrófico, por ejemplo, los que están contenidos en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Esta modalidad incluye administrar el compuesto y el agente neurotrófico en una forma de dosis única o en formas de dosificación múltiple por separado. Si se utilizan las formas de dosificación por separado, se pueden administrar en forma simultánea, consecutiva o en menos de aproximadamente 5 horas entre una y otra. De preferencia, los métodos de esta invención se utilizan para estimular el crecimiento axonal en las P1481 células nerviosas. Por lo tanto, los compuestos son adecuados para tratar o prevenir el daño neuronal ocasionado por una amplia variedad de enfermedades o traumas físicos. Estos incluyen, en forma no exclusiva, 5 enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ataque e isquemia asociados con accidente cerebrovascular, paropatía • neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuromotoras, aplastamiento del ciático, lesiones de la 10 médula espinal y aplastamiento del nervio facial. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el método se utiliza para tratar a un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, • parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, 15 lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, 20 por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o • porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos 25 mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con P1481 accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros 5 traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones y enfermedad de Hungtington. Con mayor preferencia, las composiciones de la • presente invención se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de 10 Alzheimer, accidente cerebrovascular, neuralgias, atrofias musculares y síndrome de Guillain-Barré . Para el uso como medicamentos, los compuestos según la invención, se administran en forma de una preparación farmacéutica que contiene no sólo el 15 ingrediente activo sino vehículos, sustancias auxiliares y/o aditivos adecuados para administración entérica o parenteral. La administración puede ser oral o sublingual, como sólido en forma de cápsulas o tabletas, como líquido en forma de soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles o 20 emulsiones; o rectal en forma de supositorios; o en forma • de soluciones para inyección que puede administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa o que puede administrarse por vía tópica o intratecal . Las substancias auxiliares para la formulación medicinal deseada incluyen 25 los vehículos inertes orgánicos e inorgánicos que son muy P1481 conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidones, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polioxialquilen glicoles, etc. Las formulaciones medicinales también pueden contener conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes o sales, a fin de cambiar la presión osmótica o funcionar como amortiguadores. Las soluciones o suspensiones para inyección son adecuadas para la administración parenteral y en especial las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxi-etoxilado . Las substancias auxiliares con actividad superficial, por ejemplo, ácido gálico, fosfolípidos de origen animal o vegetal o mezclas de los mismos y los liposomas o sus componentes, se pueden utilizar como sistemas portadores o vehículos. El efecto neurotrófico de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y de sus sales fisiológicamente aceptables, se puede determinar con los métodos de W.E. Lyons et al., Proc. Nati. Acad. Sci.
USA, Vol. 91, p. 3191-3195 (1994) y W. E. Lyons et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 91, p. 3191-3195 (1994) , las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia. A fin de que esta invención se comprenda mejor, P1481 se describen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sólo tienen fines ilustrativos y de ninguna manera deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Compuestos 100 a 295 Los compuestos 101 a 296 se sintetizan a través del método representado en el Esquema 1, anterior. En todos los ejemplos "Ph" es fenilo. Los compuestos 100 a 148 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 P1481 Los compuestos 149 a 197 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente. • • P1481 P1481 • • Los compuestos 198 a 246 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 • • P1481 • Los compuestos 247 a 295 tienen la fórmula: con las variables individuales definidas en la tabla si uiente.
• P1481 P1481 EJEMPLO 2 Compuestos 296 a 519 Los compuestos 296 a 519 se sintetizan mediante el método representado en el Esquema 2, anterior. Los compuestos 296 a 407 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 • • P1481 P1481 P1481 Los compuestos 408 a 519 tienen la fórmula; , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 P1481 P1481 P1481 EJEMPLO 3 Compuestos 520 a 561 Los compuestos 520 a 561 se sintetizan mediante el método representado en el Esquema 3, anterior. • Los compuestos 520 a 540 tienen la fórmula: con las variables individuales • definidas en la tabla siguiente.
P1481 Los compuestos 541 a 561 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 EJEMPLO 4 Compuestos 562 a 771 Los compuestos 562 a 771 se sintetizan mediante el método representado en los Esquemas 4 o 6, anteriores. Los compuestos 562 a 596 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 • Los compuestos 597 a 631 tienen la fórmula: con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 • Los compuestos 632 a 666 tienen la fórmula: , con las variables individuales • definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 • Los compuestos 667 a 701 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 • Los compuestos 702 a 736 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
• P1481 P1481 Los compuestos 737 a 771 tienen la fórmula: • , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
• P1481 P1481 • EJEMPLO 5 Compuestos 772 a 967 Los compuestos 772- se sintetizan mediante el método expuesto en el Esquema 5, anterior. Los compuestos 772 a 820 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 P1481 Los compuestos 821 a 869 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 • • Los compuestos 870 a 918 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 mpuestos 919 a 967 tienen la fórmula: , con las variables individuales definidas en la tabla siguiente.
P1481 P1481 P1481 • • Mientras que se han descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que se pueden alterar nuestras concepciones básicas para aportar otras modalidades que utilicen los productos, procesos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones adjuntas, más que por las modalidades específicas que se han presentado como ejemplo.
P1481

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES . Un compuesto con la fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : X se selecciona a partir de -CH2CH2-, -CH=CH-, - C(OH)CH2-, -CH2C(OH)-, =C(F)CH2-, -C(F)=CH2-, -NHC(O)-, - P(0) (OH)CH2-, -CH2S02-, -CÍSJNR1-, -C (0) CH2CH (OH) - , -C(0H)CF2- • , -C(0)CF2-, -CH(F)CH,-, -C(F),CH,-, 10 A, B y R1 independientemente son E, alquilo (C^ • C10) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C10) de cadena recta o ramificada o cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) ; en donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno 15 en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos con E, P1481 cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) ; y en donde de 1 a 2 de los grupos -CH2- en las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos por -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, =N- , -N= o - 5 N(R3)-; o, B y R1 independientemente son hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C^C de cadena recta o • ramificada, alquenilo o alquinilo (C3-C4) de cadena recta o ramificada o alquilo (C^C de puenteo, en donde el puente 10 se forma entre el átomo de nitrógeno al que está unido el R3 y cualquier átomo de carbono del alquilo, alquenilo o alquinilo, para formar un anillo y en donde este anillo opcionalmente está benzofusionado; • E es un sistema de anillos saturado, parcialmente 15 saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; 20 en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en E, de • manera opcional e independiente, están sustituidos con halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta 25 o ramificada, O- [alquilo (C^Cg) de cadena recta o P1481 ramificada]-, O- [alquenilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada], (CH2)n-N(R4) (R5) , (CH2)n-NH (R4) - (CH2)n-Z, (CH2)n- N(R4-(CH2)n-Z) (R5-(CH2)n-Z) , -(CH2)n-Z, 0-(CH2)n-Z, (CH2)n-0-Z, S-(CH2)n-Z, CH=CH-Z, 1,2-metilendioxi, C(0)OH, C(0)0- 5 [alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada], C (O) O- (CH2)n- Z o C(0)-N(R4) (R5) ; cada R4 y R5 independientemente son hidrógeno alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C3- C5) de cadena recta o ramificada o en donde R4 y R5, cuando 10 se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con éste forman un anillo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, N(R3), O, S, S(O) o S(0)2; en donde las cadenas alquilo, alquenilo o 15 alquinilo en R4 y R5 están opcionalmente sustituidas con Z; cada n independientemente es de 0 a 4 ; cada Z independientemente se selecciona a partir de un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde 20 cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en • forma independiente entre C, N, N(R3) , O, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo se seleccionan entre N, N(R3) , O, S, S(0) o S(0)2; en donde, de 1 a 4 átomos de hidrógeno en Z, de 25 manera opcional e independiente, están sustituidos con P1481 halo, hidroxi, nitro, ciano, C(0)OH, alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada, O-alquilo (C^C.,) de cadena recta o ramificada, C (0) 0- [alquilo (C1-C3) de cadena recta o ramificada], amino, NH- [alquilo (C^C de cadena recta o 5 ramificada] o N- [alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada] 2; J es H, metilo, etilo o bencilo; • K y K1 independientemente se seleccionan entre alquilo (C^C de cadena recta o ramificada, alquenilo o 10 alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada o ciclohexilmetilo, en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, están sustituidos con E; en donde K y K1, de manera opcional e 15 independiente, están sustituidos hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo (C^Cg) , 0-(CH2)n- Z, N02, C(0)0H, C (0) -O-alquilo (C.-C8) , C(0)NR4R5, NRR5 y (CH2)n-Z; o J y K junto con los átomos de carbono y nitrógeno 20 a los cuales están unidos, respectivamente, forman un • anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2, en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en el anillo heterocíclico, de manera opcional 25 e independiente, están sustituidos con alquilo (C^Cg) de P1481 cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, oxo, hidroxilo o Z; y en donde cualquier grupo -CH2- en los sustituyentes alquilo, alquenilo o alquinilo, de manera opcional e independiente, 5 está sustituido por -0-, -S-, -S(0)- o -S(02)-, =N-, -N= o -N(R3)-; y en donde el anillo heterocíclico opcionalmente está fusionado con E; • en su caso, G, es -S(0)2-, -C(0)-, -S(0)2-Y-, - C(0)-Y-, -C(0)-C(0)-, o -C(0)-C(0)-Y-; 10 Y es oxígeno o N(R6) ; en donde R6 es hidrógeno, E, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada; o en donde R6 y D junto con los • átomos a los cuales están unidos forman un sistema de 15 anillos de 5 a 7 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre 0, S, N(R3), S(0) o S02; y en donde el anillo opcionalmente está benzofusionado ; 20 D es hidrógeno, alquilo (C^C,) de cadena recta o • ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena recta o ramificada, cicloalquilo o cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena recta o ramificada, 25 [(alquilo (C1-C7)]-E, [alquenilo o alquinilo (C2-C7)]-E o E; P1481 en donde de 1 a 2 de los grupos CH2 de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en D están opcionalmente sustituidos con -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, =N-, -N= o -N(R3) ; siempre y cuando J sea hidrógeno o G se seleccione a partir de -S(0)2-, C(0)C(0)-, -S02-Y, C(0)-Y o C(0)C(0)-Y, en donde Y es 0; D no sea hidrógeno; y x sea 0 ó 1. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : cada uno de A y B independientemente se selecciona a partir de -CH2-CH2-E o -CH2-CH2-CH2-E; y E es un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde de 1 a 4 átomos del anillo independientemente se seleccionan a partir de N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en E, de manera opcional e independiente, están sustituidos con halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, O- [alquilo (C^Cg) de cadena recta o P1481 ramificada]-, O- [alquenilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada], (CH2)n-N(R4) (R5) , (CH2)n-NH(R4) - (CH2)n-Z, (CH2)n-N(R4- (CH2)n-Z) (R5-(CH2)n-Z), -(CH2)n-Z, 0-(CH2)n-Z, (CH2)n-0-Z, S-(CH2)n- Z, CH=CH-Z, 1,2-metilendioxi, C (0)0H o C (O) -N(R4) (R5) . 5 3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde D es un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico, en donde cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, independientemente seleccionados a partir de C, N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 10 átomos del anillo se seleccionan a partir de N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde : D es fenilo; y 15 x es 1. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde G es -C(0)C(0)-. 6. El compuesto según la reivindicación 4, en donde G es -S02- . 20 7. El compuesto según la reivindicación 4, en donde G es -C (0) - . 8. El compuesto según la reivindicación 4, en donde G es -C(0)-Y-. 9. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 25 2 , en donde : P1481 x es O ; D se selecciona a partir de alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada o [alquilo (C^Cj) de cadena recta o ramificada] -E; y 5 E es un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico, en donde en el sistema de anillos, cada anillo comprende de 5 a 7 átomos, seleccionados en forma independiente entre C, N, N(R3) , 0, S, S(0) o S(0)2; y en donde no más de 4 átomos del anillo independientemente se 10 seleccionan a partir de N, N(R3), 0, S, S(0) o S(0)2. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde E es fenilo. *f^ 11. El compuesto según la reivindicación 2, en donde cada uno de A y B independientemente se selecciona a 15 partir de -CH2-CH2-E o -CH2-CH2-CH2-E; y E es piridilo. 12. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20 13. La composición según la reivindicación 12, que además comprende un factor neurotrófico. 14. La composición según la reivindicación 13, en donde el factor neurotrófico se selecciona a partir de: factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento 25 tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos P1481 como gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 15. La composición según la reivindicación 14, en donde el factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) . 16. Un método para estimular la regeneración neuronal o prevenir la neurodegeneración en un paciente o en una célula nerviosa ex vivo, que comprende la etapa de administrar al paciente o a la célula nerviosa un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 17. El método según la reivindicación 16, en donde el compuesto se administra a un paciente y se formula en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéuticamente aceptable. 18. El método según la reivindicación 17, que comprende la etapa adicional de administrar al paciente un factor neurotrófico, ya sea como parte de una forma de dosis múltiple junto con el compuesto o en forma de dosis por separado . 19. El método según la reivindicación 18, en P1481 donde el factor neurotrófico se selecciona a partir de: factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos como gIGF-1 y Des (1-3 ) IGF-I, factor de crecimiento de 5 fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) , neurotrofina 3 (NT-3) y 10 neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 20. El método según la reivindicación 19, en donde el factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) . 21. El método según la reivindicación 16, en 15 donde el método se usa para tratar un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada a partir de: neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita 20 bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros 25 trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, P1481 attít síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, aplastamiento del ciático, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, aplastamiento del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones y enfermedad de Hungtington. 22. El método según la reivindicación 16, en donde el método se utiliza para estimular la regeneración neuronal en una célula nerviosa ex vivo . 23. El método según la reivindicación 22, que comprende la etapa adicional de poner en contacto la célula nerviosa ex vivo con un factor neurotrófico. 24. El método según la reivindicación 23, en donde el factor neurotrófico se selecciona a partir de: factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos como gIGF-1 y Des (1-3 ) IGF-I, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado P1481 de la línea celular glial (GDNF), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 25. El método según la reivindicación 24, en donde el factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) . 26. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : -(G)x-D se selecciona a partir de -CH3, -CH2-CH3, -C(=0)-CH3, -CH2-Ph, -C(=0)-Ph, -C (=0) -0-CH2-Ph o -C(=0)-C(=0)-Ph, en donde Ph es fenilo; y se selecciona a partir de : P1481 P1481
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