JP3978135B2 - 置換アントラニル酸 - Google Patents

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Description

【０００１】
置換アントラニル酸、医薬または診断薬としてのこれらの使用、およびこれらを含有する医薬、ならびにナトリウム／水素交換（ＮＨＥ）ブロッカーを含有する医薬調合物に関する。
【０００２】
本発明は式Ｉ
【化２】
Figure 0003978135
［式中、
Ｒ（１）はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないかＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、メトキシもしくは−（ＣＦ2）a−ＣＦ3の群に属する１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
ａは０、１、２または３であり；
Ｒ（２）は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＣbＨ2b−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって、ここで、芳香性基（aromatic systems）は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、メトキシもしくは−ＳＯ2ＮＲ（４）Ｒ（５）の群に属する１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
Ｒ（４）およびＲ（５）は互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
ｂは０、１、２、３または４であり；
Ｒ（３）は−ＣdＨ2d−フェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくはメトキシの群に属する１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
ｄは３または４である］
のアントラニル酸またはそれらの医薬上許容できる塩に関する。
【０００３】
好ましい化合物は、
Ｒ（１）がＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくはメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり；
Ｒ（２）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣbＨ2b−シクロヘキシル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって、ここで、芳香族性基は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、メトキシもしくは−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
ｂが０、１または２であり；
Ｒ（３）が−ｎ−Ｃ4Ｈ8−フェニルであり、ここで、フェニルは置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくはメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものである、
式Ｉの化合物およびそれらの医薬品上許容できる塩である。
【０００４】
特に好ましい化合物は、
Ｒ（１）がＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくはメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり；
Ｒ（２）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣbＨ2b−シクロヘキシル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって、ここで、芳香性基は置換されていないかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、メトキシもしくは−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
ｂが１であり；
Ｒ（３）が−ｎ−Ｃ4Ｈ8−フェニルである、
式Ｉの化合物およびそれらの医薬品上許容できる塩である。
【０００５】
特に極めて好ましい化合物は４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸および医薬上許容できるその塩である。
【０００６】
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）の１つが、１または２以上の不斉中心を有するなら、これらの置換基はＳ配置またはＲ配置のいずれかを有する。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在することができる。
【０００７】
指定されたアルキル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。式Ｉの化合物は、文献から知られる技術に熟達する者によって合成されることができる。
【０００８】
【化３】
Figure 0003978135
アミンIIIとの親核性芳香族置換反応において考慮することができる、可能な離脱基Ｘ２（式VI）はフッ素または塩素である。
【０００９】
中間体II（Ｘ１は臭素、ヨウ素または−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3）の４位置へのいくつかの置換基の導入は、アリールハライドまたはアリールトリフレートの、例えば有機スタナン、有機ボロン酸もしくは有機ボランまたは有機銅化合物もしくは有機亜鉛化合物との、やはり文献から知られる、パラジウムで仲介されるクロスカップリングの方法によって実施される。
【００１０】
一般にアントラニル酸Ｉは、塩基と結合して塩を生成する弱酸である。可能な塩基付加生成物はすべて薬理学的に許容できる塩、例えばアルカリ金属塩、リシネート（lysinates）およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩である。
【００１１】
化合物Ｉは置換アントラニル酸である。
アントラニル酸の部類を顕著に代表するものは、治療に際して利尿剤として使用されるフルフリル誘導体のフロセミドである。フロセミドは腎臓内のヘンレのループの上行枝中でナトリウム／カリウム／２塩素共輸送体を阻害する。
【００１２】
【化４】
Figure 0003978135
ＤＥ １８ ０２ ２０８には、構造的に類似のアントラニル酸が記載されているが、これはＲ３上にもっぱらベンジル、フルフリルまたはチエニル置換基を有しまた利尿作用を有する。米国特許第３,５６５,９２０号は、構造的に式Ｉの化合物に関連があるが、強力な塩排泄（salidiuretic）活性によって特徴づけられもするアントラニル酸を特許請求している。
【００１３】
従って、本発明の化合物は所望しない不利な塩排泄特性をもたず、むしろ、例えば酸素欠乏症候群の場合に極めて良好な心臓保護特性を有することは驚くべきであった。それらの薬理学特性の結果として、この化合物は梗塞の予防および梗塞の治療、そして狭心症の治療のための心臓保護医薬として抜群に好適であり、この場合、この化合物はまた虚血によって誘発される傷害を生じる病態生理学的過程を防御的に阻害しまたは著しく低減する。本発明の式Ｉの化合物は、病的な低酸素症および虚血の状況に対するそれらの防御作用のため、細胞Ｎａ+／ＨＣＯ3 -共輸送体（ＮＢＣ）の阻害の結果として、虚血またはそれによって主としてまたは二次的に誘発される疾病のために惹起される急性のまたは慢性的なすべての傷害を治療する医薬として使用することができる。このことは、例えば臓器移植において外科的介入における医薬としてのこれらの化合物を使用することに関係し、この場合、この化合物は、供与者の臓器を除去の前および除去の際保護するために、および例えば生理的浴液による処理またはこれの中での除去した臓器の保管に際して、また除去した臓器を受容者の身体に移植するのに際して除去した臓器を保護するための両方に使用されることができる。この化合物は同様に、例えば心臓に、そしてまた抹消血管に対する血管形成手術的干渉を実施する際に保護作用を有する貴重な医薬でもある。加えて本発明の化合物は、様々な傷害の後の心臓の不全の発生を減少させ、または不全の程度を低下させる。虚血によって誘発される傷害に対するその保護作用に対応して、この化合物は、それが卒中または脳水腫の治療に好適な場合、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療用の医薬としても好適である。加えて、本発明の式Ｉの化合物は、アレルギー性、心臓原性、血液量減少性およびバクテリア性のショックのようないくつかの形のショックを治療するのに同様に好適である。
【００１４】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば繊維芽細胞の細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。従って、式Ｉの化合物は、細胞増殖が主原因または二次的原因である疾病のための貴重な治療薬として好適であり、そして抗アテローム性動脈硬化症剤つまり、糖尿病の末期の合併症、ガン性の状態、肺の繊維症、肝臓の繊維症または腎臓の繊維症のような繊維症の状態、特に前立腺の過形成または肥大における臓器の肥大および過形成に対する薬剤として使用されることができる。
【００１５】
本発明はさらに式ＩのＮＢＣブロッカーとナトリウム／水素交換（ＮＨＥ）阻害剤との組み合わせに関する。組み合わされた治療的投与において、両方の種類の活性化合物は、虚血状態および再潅流効果に帰すべき症候群の治療で共働的効果を驚くべきことに示す。ＮＢＣ阻害剤のＮＨＥブロッカーとの組み合わせは従って、梗塞および再梗塞の予防ならびに梗塞の治療のために、また狭心症の治療ならびに虚血によって誘発される心臓の不整脈、頻脈、ならびに心室細動の生成および維持のために抜群に好適であり、この組み合わせはまた虚血によって誘発される傷害の発生での病態生理学的過程を防御的に阻害しまたは著しく縮減しもする。病的な低酸素および虚血の状態に対する保護作用が増大するため、本発明の組み合わせは、細胞中へのＮａ+の流入の阻害が増大する結果、虚血またはこれによって主としてもしくは二次的に誘発される疾病によって惹起される急性または慢性の傷害の治療のための医薬として使用されることができる。このことは、例えば臓器移植において外科的干渉のための医薬としてこれらの化合物を使用することに関係し、この場合、ＮＨＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルのブロッカーとの組み合わせは、供与者の臓器を除去の前および除去の際に保護するために、および除去した臓器を、例えばそれを生理的浴液中で保管する際にさえ、また受容者の身体に移植する際に保護するために、その両方で使用されることができる。式ＩのＮＢＣブロッカーとＮＨＥ阻害剤との組み合わせは同様に、例えば心臓に対するそしてまた抹消血管に対する血管形成手術的干渉を実施する際に保護作用を有する貴重な医薬でもある。虚血によって誘発される傷害に対するその保護作用に対応して、これらの組み合わせは、それが卒中または脳水腫の治療に好適な場合、神経系特に中枢神経系の虚血の治療用の医薬としても好適である。加えて、本発明の組み合わせは、アレルギー性、心臓原性、血液量減少性およびバクテリア性のショックのようないくつかの形のショックを治療するのに同様に好適である。
【００１６】
従って例えば、ＮＢＣブロッカーの４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸と、例えば米国特許第５,５９１,７５４号に記載されているＮＨＥ阻害剤のカリポライドメシレート
【化５】
Figure 0003978135
との組み合わせが、虚血／再潅流モデル（取り出されて拍動するラットの心臓）において相加性を上回る心臓保護作用を示すことが驚くべきことに分かった。
【００１７】
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的、非経口的、静脈内、直腸内または吸入により投与されることができ、好ましい投与は症状のそれぞれの臨床的な病像に依存する。化合物Ｉは主として家畜およびヒトの双方の医薬品中でそのまま、または医薬賦形剤と一緒に使用されることができる。
【００１８】
当業者なら、自身の知識に基づいて、所望の医薬処方物にとって好適な賦形剤に精通している。溶媒、ゲル形成剤、座薬ベース、錠剤賦形剤、およびその他の賦形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、発泡防止剤、香り矯正剤、保存剤、溶解化剤または着色剤を使用することができる。
【００１９】
経口投与用の形のため、活性化合物は、ビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤のようなそのために好適な添加剤と混合され、そして錠剤、被覆された錠剤、堅いゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の液剤のような好適な投与の形へと慣用の方法によってもたらされる。使用できる不活性担体は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または澱粉、特にコーンスターチである。この場合、調合剤は乾燥した顆粒、また湿潤した顆粒の両方の形をとることができる。好適な油性のビヒクルまたは溶媒は例えば、ヒマワリ油またはタラの肝臓油のような植物性油または動物性油である。
【００２０】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物は、溶解化剤、乳化剤または別な賦形剤のようなそのために慣用の物質を所望なら用いて溶液、懸濁液または乳濁液にされる。使用できる溶媒は例えば、水、生理食塩水もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまたブドウ糖もしくはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいはまた上記した様々な溶媒の混合物である。
【００２１】
エアゾルまたはスプレイの形で投与するために好適な医薬処方物は例えば、特にエタノールもしくは水、またはこのような溶媒の混合物のような医薬として許容できる溶媒中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００２２】
必要なら、処方物は界面活性剤、乳化剤および安定化剤、ならびに推進剤（propellant）のような他の医薬用賦形剤をさらに含有してもよい。このような調合剤は、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を慣用的に含有する。
【００２３】
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用する化合物の作用の有効性および持続時間に依存し、さらに、治療すべき疾病の性質および重篤度に、そして治療される哺乳動物の性別、年齢および体重および個体の応答性に依存する。
【００２４】
平均すると、体重約７５kgの患者の場合、式Ｉの化合物の１日あたりの投与量は、体重１kgあたり少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mgからせいぜい１０mg、好ましくは１mgである。疾病の急性エピソードの場合、例えば心筋梗塞を病んだ直後の場合、より多い投与量、また特により頻繁な、例えば１日あたり４回までの投与もまた必要であろう。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療病棟内の梗塞患者の場合、１日あたり２００mgまでが必要であろう。
【００２５】
実験の部
Figure 0003978135
【００２６】
分析システム：
ＨＰＬＣ １Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
勾配のつけ方：７分間で１０％ＡＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／９０％水（０.１％ＴＦＡ）から９０％ＡＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／１０％水（０.１％ＴＦＡ）まで、流量２.５ml／分
カラム：Ａｌｔｅｃｈ ＲＰ１８、３μm、７×３５mm
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｌｙｎｘ−ＥＳＩ−ＴＯＦ、［Ｍ−Ｈ+］-、特記ないかぎり１００％ピーク
ＨＰＬＣ ２Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ
勾配のつけ方：４分間で５％ＡＣＮ（０.０５％ＴＦＡ）／９５％水（０.０５％ＴＦＡ）から９５％ＡＣＮ（０.０５％ＴＦＡ）／５％水（０.０５％ＴＦＡ）まで、流量０.５ml／分
カラム：ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ+］+、Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ１８、５μm、２×５５mm
【００２７】
アントラニル酸（Ｉ／II）を製造する一般的方式
第１段階：式VIの２,４−ビス−ハロ−５−クロロスルホニル安息香酸１.０当量をエチルアセテート中に溶解または懸濁し（５ml／ミリモル）、次いで式Ｖのアミン５当量によって処理する。室温で１７時間撹拌した後、２Ｎの塩酸を用いて反応混合物をｐＨ１〜２まで酸性化し、そしてＥＡによって抽出する。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用する。
【００２８】
第２段階：式IVの２,４−ビス−ハロ−５−スルファモイル安息香酸誘導体１.０当量を式IIIのアミン５当量で処理し、そして１００℃で２４時間加熱する。反応混合物を冷却した後、５Ｎのクエン酸溶液で処理し、そしてＥＡによって抽出する。有機相を濃縮しそして得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰゲル、溶出剤アセトニトリル／水勾配）によって精製する。
【００２９】
実施例１：４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
リジン塩、ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.２５２ ＭＳ：５２５.２０
合成経路：
ａ）一般的方式の段階１に従う４−クロロ−５−（クロロスルフォニル）−２−クロロ安息香酸と４−フルオロ−３−クロロベンジルアミンとの反応からの４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−クロロ安息香酸。
ｂ）一般的方式の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応による４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸ａ）、無色の結晶。
ｃ）１当量のＤ,Ｌリジンの水溶液の添加を伴う、アセトニトリル中に溶解した１当量の１ｂ）による塩の生成。凍結乾燥の後、無色の固形物が残る。
【００３０】
実施例２：４−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.２７０ ＭＳ：５６９.００
合成経路：
ａ）純粋なクロロスルホン酸（１０当量）中での６時間にわたる９５℃の反応による４−ブロモ−２−クロロ安息香酸からの４−ブロモ−５−（クロロスルフォニル）−２−クロロ安息香酸。冷却の後、混合物を氷上に注入しそして沈殿を濾別する。無色の固形物。
ｂ）一般手順の段階１に従う２ａ）からの４−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−クロロ安息香酸。
ｃ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるｂ）からの４−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００３１】
実施例３：５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.２２７ ＭＳ：４９１.４０
合成経路：
ａ）エタノール中の１０％−Ｐｄ／Ｃ触媒での２日にわたる室温での水素化分解による２ｃ）からの５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸。触媒を濾別しそして溶媒を除去する。分取ＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）によって精製を実施する。凍結乾燥の後、無色の固形物。
【００３２】
実施例４：４−メチル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.１９９ ＭＳ：５０５.０５
合成経路：
ａ）メタノール中の過剰のアセチルクロライドとの７時間にわたる室温でのエステル化による４−ブロモ−２−フルオロベンゾエートからの４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル。水での処理および引き続いての凍結乾燥により無色固形物が生成する。
ｂ）ＴＨＦ中の５モル％のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2と６モル％のＣｕＩの存在での、ＴＨＦ中の対応するグリニヤール試薬および塩化亜鉛−ＴＨＦ錯体からつくられる２当量のメチル亜鉛クロライドとの室温での１８時間にわたる反応による、１当量の４ａ）からの４−メチル−２−フルオロ安息香酸エチル。ＮＨ4Ｃｌでの処理の後、混合物をＥＡで抽出し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製しそして凍結乾燥する。無色の固形物。
ｃ）メタノール中の２Ｎの水酸化ナトリウム溶液による１時間にわたる５０℃での加水分解による４ｂ）からの４−メチル−２−フルオロ安息香酸。引き続いて２Ｎの塩酸で酸性化し、ＥＡで抽出しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥し、粗生成物を得、これを次ぎの段階で使用する。
ｄ）純粋なクロロスルホン酸（１０当量）中での６時間にわたる９５℃の反応による４ｃ）からの４−メチル−５−（クロロスルフォニル）−２−フルオロ安息香酸。冷却の後、混合物を氷上に注入し、ＥＡで抽出しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発によって帯黄色の油状物を得、これをこの純度でさらに反応させる。
ｅ）１ａ）と同様に、４ｄ）および４−フルオロ−３−クロロベンジルアミンからの４−メチル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸、無色の固形物。
ｆ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応による４ｅ）からの４−メチル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００３３】
実施例５：４−イソプロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.３９９ ＭＳ：５３３.１０
合成経路：
ａ）４ａ）の製造と同様に、２当量のイソプロピル亜鉛クロライドとの反応による１当量の４ａ）からのメチル４−イソプロピル−２−フルオロ安息香酸、無色の固形物。
ｂ）４ｃ）と同様に、２Ｎの水酸化ナトリウムでの加水分解による５ａ）からの４−イソプロピル−２−フルオロ安息香酸。
ｃ）４ｄ）と同様に、純粋なクロロスルホン酸中での反応による５ｂ）からの４−イソプロピル−５−（クロロスルフォニル）−２−フルオロ安息香酸。
ｄ）１ａ）と同様に、５ｃ）および４−フルオロ−３−クロロベンジルアミンからの４−イソプロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸、無色の固形物。
ｅ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応による５ｄ）からの４−イソプロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００３４】
実施例６：４−ｎ−プロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.４３７ ＭＳ：５３３.１０
合成経路：
ａ）４ａ）の製造と同様に、２当量のｎ−プロピル亜鉛クロライドとの反応による１当量の４ａ）からの４−ｎ−プロピル−２−フルオロ安息香酸メチル、無色の固形物。
ｂ）４ｃ）と同様に、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液での加水分解による６ａ）からの４−ｎ−プロピル−２−フルオロ安息香酸。
ｃ）４ｄ）と同様に、純粋なクロロスルホン酸中での反応による６ｂ）からの４−ｎ−プロピル−５−（クロロスルフォニル）−２−フルオロ安息香酸。
ｄ）１ａ）と同様に、６ｃ）および４−フルオロ−３−クロロベンジルアミンからの４−ｎ−プロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸、無色の固形物。
ｅ）一般手順の段階２に従う、フェニルブチルアミンとの反応による６ｄ）からの４−ｎ−プロピル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００３５】
実施例７：４−（４−メチルフェニル）−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ２：Ｒｔ＝５.７６２ ＭＳ：５８１.６０
１０モル％のＰｄ（ＯＡｃ）2、２０モル％のトリフェニルホスフィンおよび３当量の炭酸ナトリウムの存在で、２：１のトルエン／ＭｅＯＨ溶媒混合物中での１当量の４−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸および１.２当量の４−トリルボロン酸の還流下の３時間の反応から。水での処理、引き続いての分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥により無色の固形物が得られる。
【００３６】
実施例８：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル］安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝４.４１７ ＭＳ：４７４.１［Ｍ＋Ｈ+］+
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸およびピリジン−４−イルメチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル］安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル］安息香酸、無色の固形物。
【００３７】
実施例９：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル］安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝４.４４１ ＭＳ：４７４.１［Ｍ＋Ｈ+］+
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸およびピリジン−２−イルメチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル］安息香酸
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル］安息香酸、無色の固形物。
【００３８】
実施例１０：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（３−クロロベンジルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.２６７ ＭＳ：５０５.０８
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および３−クロロベンジルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）安息香酸
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（３−クロロベンジルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００３９】
実施例１１：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（４−スルファモイルベンジルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：ＭＳ：５５０.１３
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および４−スルファモイルベンジルアミンの反応からの４−クロロ−５−（４−スルファモイルベンジルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（４−スルファモイルベンジルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００４０】
実施例１２：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２,３−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.３６８ ＭＳ：５３９.０６
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および２,３−ジクロロベンジルアミンの反応からの４−クロロ−５−（２,３−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２,３−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００４１】
実施例１３：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２,４−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.４３３ ＭＳ：５３９.０６
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および２,４−ジクロロベンジルアミンの反応からの４−クロロ−５−（２,４−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２,４−ジクロロベンジルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００４２】
実施例１４：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.２３０ ＭＳ：５２３.１１
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および２−クロロ−６−フルオロベンジルアミンの反応からの４−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００４３】
実施例１５：４−クロロ−５−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）スルファモイル］−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.０３６ ＭＳ：５１３.１９
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および５−メチルフラン−２−イルメチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）スルファモイル］安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−５−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）スルファモイル］−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００４４】
実施例１６：４−クロロ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルファモイル］−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.４５３ ＭＳ：５１９.１４
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および２−（４−クロロフェニル）エチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルファモイル］安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルファモイル］−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００４５】
実施例１７：４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２−チオフェン−２−イルエチルスルファモイル）安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.２５３ ＭＳ：４９１.１０
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および２−チオフェン−２−イルエチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−（２−チオフェン−２−イルエチルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−２−フェニルブチルアミノ−５−（２−チオフェン−２−イルエチルスルファモイル）安息香酸、無色の固形物。
【００４６】
実施例１８：４−クロロ−５−（４−エチルフェニルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.３５８ ＭＳ：４８５.１７
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸および４−エチルアニリンの反応からの２,４−ジクロロ−５−（４−エチルフェニルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−５−（４−エチルフェニルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００４７】
実施例１９：４−クロロ−５−（フェニルブチルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.５１１ ＭＳ：５２３.１１
一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸の反応から、無色の固形物。
【００４８】
実施例２０：４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.５４８ ＭＳ：４７５.１０
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸およびシクロヘキシルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００４９】
実施例２１：４−クロロ−５−（イソブチルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸
ＨＰＬＣ１：Ｒｔ＝５.２０８ ＭＳ：４３７.１０
合成経路：
ａ）一般手順の段階１に従う２,４−ジクロロ−５−（クロロスルフォニル）安息香酸およびイソブチルアミンの反応からの２,４−ジクロロ−５−（イソブチルスルファモイル）安息香酸。
ｂ）一般手順の段階２に従うフェニルブチルアミンとの反応によるａ）からの４−クロロ−５−（イソブチルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸、無色の固形物。
【００５０】
薬理学の節：
ＮＢＣ活性の測定に関する説明：
分子生物学の技術のほとんどは文献“Current Protocols in Molecular Biology（eds. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G., Smith, J.A. and Struhl, K.; John Wiley & Sons）”および“Molecular Cloning：A Laboratory Manual（Sambrook, J., Fritsch, E.F. and Maniatis, T,; Cold Spring Harbor Laboratory Press（1989)）”のプロトコルに従う。まず、心臓形のヒトＮＢＣ１をＲＴ−ＰＣＲによってクローニングした。配列の確認の後、対応するｃＤＮＡを、真核細胞のための選択マーカーとしてｎｅｏ遺伝子を含むベクターｐｃＤＮＡ３.１＋中にクローニングした。ヒトの心臓形のＮＢＣ１を増幅するために、ヒトの心臓のｍＲＮＡ（Clontech，Palo Alto，CA，USA）を、心臓形が腎臓形と異なる領域をカバーするプライマーを使用して増幅した。この場合の心臓形はコーディング配列の５′末端でのみ異なる。腎臓形の最初の４１個のアミノ酸に関するコーディング領域は、心臓形において、８５個のアミノ酸（Abukadze et al., J. Biol. Chem. 273, 17689-17695（1998）からの118位〜370位またはChoi et al, Am. J. Physiolからの45位〜294位）に関するコーディング領域によって置き換えられている。Cell Physiol. 276，C576〜C584（1999）は、Burnham et al. （上記参照），J. Biol. Chem. 272, 19 111-19 114（1997）からの150位〜270位に置き換える。ＰＣＲ反応の生成物を、最初にベクターｐＣＲ２.１中にクローニングしそして、配列の確認の後、ＰＣＲ反応によって導入された切断部位を用いてＮＢＣ１の腎臓形のｃＤＮＡ中にクローニングした。得られた構築物を、ヒトの心臓のＮＢＣ１−ｃＤＮＡが正しく結合されたか、配列決定によって検査した。ヒトＮＢＣ１の心臓形について得たプラスミドを、Life Technologies（Gaithersburg，MD，USA）社のＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ(R)試薬によって、測定可能なＮＢＣ活性をもたない細胞系ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスターの卵巣細胞）にトランスフェクトした。Ｇ４１８を含有する培地中での増殖によってトランスフェクトされた細胞に関して選択の後（トランスフェクションによってｎｅｏ遺伝子を得た細胞のみがこれらの条件下で生きのびる）、個々の細胞を分離しそして培養した。下記の試験を用いることにより、明確なＮＢＣ活性を有するＦＬＩＰＲ中で細胞クローンを同定した。以後の試験のために最良の細胞系を使用しそして、トランスフェクトされた配列の損失を避けるために、連続的な選択圧下でＧ４１８を含有する培地中で培養した。
【００５１】
ヒトのＮＢＣ１の心臓形に関して活性化合物の阻害活性を知るために、酸負荷法（acid load method）（Sardet et al., Cell 56, 271-280 (1989); Faber et al., Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)）に基づくＮＣＢＥの阻害剤（Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体）（ＥＰ ０ ９０３ ３３９）を試験するために構成されたアッセイの、さらに一層発展された試験をつくりあげた。この試験では、先行する酸性化の後の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復を、ＮＢＣは活性であるが、ＮＨＥ（Ｎａ+／Ｈ+交換体）およびＮＣＢＥ（Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体）は特定の阻害剤によってブロックされている条件下で測定する。このようにして、測定した細胞内ｐＨの回復はＮＢＣ１の活性に基づくことが確実になる。
【００５２】
測定の実施
前日に、トランスフェクトされた細胞を増殖培地２００μl中約１５,０００細胞／ウェルの密度でウェルが９６個あるマイクロタイタープレート内に播種し、そしてＣＯ2培養器内で３７℃で一晩培養する。ｐＨ感受性蛍光色素ＢＣＥＣＦ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Eugene, OR, USA）、前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを使用した）を使用して、トランスフェクトされた細胞の細胞内ｐＨを測定する。細胞にまずＢＣＥＣＦ−ＡＭをロードする。培地中に存在するウシ胎仔血清がＢＣＥＣＦ染色を妨げる可能性があるので、前日に播種された増殖培地を手で取り除く。染色するために、１００μlのＮＨ4Ｃｌ染色緩衝液（２０mMのＮＨ4Ｃｌ、１１５mMのＮａＣｌ、１mMのＭｇＳＯ4、１mMのＣａＣｌ2、５mMのＣａＣｌ2、５mMのＫＣｌ、２０mMのＨＥＰＥＳ、５mMのクルコース；１ＭのＮａＯＨを使用してｐＨが７.４に調整されている）を、５μMのＢＣＥＣＦ−ＡＭが入った各々のウェルの細胞に添加する。ＣＯ2培養器内で染色溶液と共に細胞を３７℃で２０分培養した。この時間にわたって、一方で、ＮＨ4 +イオンが細胞中で濃縮し、これによって僅かなアルカリ化が生じ、また他方、ＢＣＥＣＦ−ＡＭが細胞内に入り、そこで細胞膜を透過しない色素ＢＣＥＣＦがエステラーゼの作用によってＢＣＥＣＦ−ＡＭから放出される。細胞を酸性化するため、次ぎにＮａ+もＮＨ4 +も含まない洗浄緩衝剤（１３３.８mMの塩化コリン、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ4、０.２３mMのＫＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース；１ＭのＫＯＨを使用してｐＨを７.４に調整）を使用して細胞を細胞洗浄水中で完全に洗浄（ウェルあたり全体積が１.２mlで３回の洗浄）する。この洗浄工程は細胞内ｐＨの劇的な低下（約６.３〜６.４）をもたらす。しかしながら、洗浄緩衝液はナトリウムイオンも重炭酸イオンも含まないので、細胞はその細胞内ｐＨを調整できない。細胞内ｐＨの回復の実際の測定は、Molecular Device社（Sunnyvale，CA，USA）のＦＬＩＰＲ（Fluorescence Imaging Plate Reader）内で行う。ＦＬＩＰＲは、４８８nmのバンドがＢＣＥＣＦの励起に極めて好適であるアルゴンレーザーを有する。複雑なビーム導波によってマイクロタイタープレートの９６個のすべてのウェルを同時に刺激し、これによって同時に測定することができる。ＦＬＩＰＲ構造の特定の様式のため、各々のウェル中の５０μm未満のものだけが励起する。このためにＣＨＯのような付着細胞を使用するのが好ましい。励起した細胞から放出される光は、５１０〜５７０nmの間が半透明であるフィルターをまず通過し、次いでＣＣＤカメラによって記録する。ＦＬＩＰＲは内蔵する９６チップのピペッターもまた有するので、同体積の所望とする任意の液体をマイクロタイタープレートの９６個のすべてのウェル中にピペットで同時に入れることができる。マイクロタイタープレートの全体を大体１秒毎に全部測定することができる。ＦＬＩＰＲにおいては、１８０μlの物質緩衝剤（９０mMのＮａＣｌ、２５mMのＮａＨＣＯ3、２５mMのＫＣｌ、１mMのＭｇＣｌ2、１mMのＣａＣｌ2、０.８mMのＫ2ＨＰＯ4、０.２mMのＫＨ2ＰＯ4、１０mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース；測定日に純粋なＣＯ2を５秒間通過させ、そして１ＭのＮａＯＨを使用してｐＨを７.４に調整する；しかしながら、測定結果をそれほど変化させることなくＣＯ2の通過を省略することもできる）がそれぞれの場合に細胞にピペットで入れられ、細胞は洗浄の後に酸性化される。これらの緩衝条件下で同様に活性のあるｐＨ調整系ＮＨＥおよびＮＣＢＥを阻害するために、物質緩衝剤はこの交換体の別な特定の阻害剤を追加的に含有する。ＮＨＥ阻害剤のカリポリドメシレート（ＥＰ ５８９ ３３６）の最終濃度は１０μＭであり、ＥＰ８５５ ３９２の実施例１のＮＣＢＥ阻害剤：エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−（２′−シアナミノスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カーボネートの最終濃度は３０μMである。物質緩衝剤の添加の後、予め酸性化された細胞の細胞内ｐＨは、ＮＢＣの活性の結果として増大し、このことは、ｐＨ感受性色素の蛍光の増加により顕著なものにする。
次ぎに、物質の阻害作用は、この物質の影響下での、ｐＨの増大に対して直線状にふるまう蛍光の増加を、ＮＢＣが阻害されていない［活性１００％、カリポリドメシレートとＥＰ ８５５ ３９２の実施例１のＮＣＢＥブロッカーだけの添加］か、完全に阻害されている［活性０％、カリポリドメシレートとＥＰ ８５５ ３９２の実施例１のＮＣＢＥブロッカーを加えて４００μMのＤＣＤＰＣ、４−クロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）安息香酸もまた添加］ウェルの蛍光の増加と比較することにより測定する。
【００５３】
マイクロタイタープレートの全部の測定を２分間継続し、全部のプレートを２秒毎に測定する。最初の５回の測定の後、試験すべき化合物を含有する各々の場合の１８０μlの物質緩衝剤を、酸性化された細胞に毎秒６０μlの割合でピペットによって入れる。数秒の後、ＮＢＣが阻害されていないウェルで蛍光の明確な増大がすでに見られる。残留するＮＢＣ活性を算出するのに、正の対照において蛍光の増大が直線状に進行する２０〜８０秒の区間を考慮した。マイクロタイタープレートの９６個のウェルのうち、各々の場合８個を、１００％値、または０％値のために使用した。以下のデータは阻害剤濃度１０μＭでの残留活性に関し、また再現性のある測定の結果である。
【００５４】
結果：
Figure 0003978135

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003978135
    ［式中、
    Ｒ（１）はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないか、１〜３個の（Ｃ 1 〜Ｃ 3 ）−アルキルによって置換されているものであり；
    Ｒ（２）は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＣbＨ2b−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって、ここで、芳香性基は置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくは−ＳＯ2ＮＲ（４）Ｒ（５）の群に属する１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
    Ｒ（４）およびＲ（５）は共にＨであり、
    ｂは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ（３）は−ＣdＨ2d−フェニルであり、
    ｄは４である］
    のアントラニル酸または医薬上許容できるその塩。
  2. Ｒ（１）がＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないか、１〜３個の（Ｃ 1 〜Ｃ 3 ）−アルキルによって置換されているものであり；
    Ｒ（２）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣbＨ2b−シクロヘキシル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって
    、ここで、芳香性基は置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくは−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
    ｂが０、１または２であり；
    Ｒ（３）が−ｎ−Ｃ4Ｈ8−フェニルである、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容できるその塩。
  3. Ｒ（１）がＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであって、ここで、芳香核は置換されていないか、１〜３個の（Ｃ 1 〜Ｃ 3 ）−アルキルによって置換されているものであり；
    Ｒ（２）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣbＨ2b−シクロヘキシル、−ＣbＨ2b−フェニル、−ＣbＨ2b−ピリジニル、−ＣbＨ2b−チオフェニル、−ＣbＨ2b−フラニルであって、ここで、芳香性基は置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルもしくは−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているものであり、
    ｂが１であり；
    Ｒ（３）が−ｎ−Ｃ4Ｈ8−フェニルである、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬上許容できるその塩。
  4. ４−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジルスルファモイル）−２−フェニルブチルアミノ安息香酸である請求項１に記載の化合物または医薬上許容できるその塩。
  5. 不整脈の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  6. 心筋梗塞の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 狭心症の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  9. 末梢神経系および中枢神経系の虚血状態のおよび卒中の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 周辺臓器および四肢の虚血状態の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. ショック状態の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 外科手術および臓器移植用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 外科的手段のための移植臓器の保存および保管用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 細胞の増殖が主原因または二次的原因である疾病の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 脂質代謝の障害の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を有効量含有する治療薬。
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