ES2232679T3 - Acidos antranilicos sustituidos. - Google Patents

Acidos antranilicos sustituidos.

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ES2232679T3
ES2232679T3 ES01994713T ES01994713T ES2232679T3 ES 2232679 T3 ES2232679 T3 ES 2232679T3 ES 01994713 T ES01994713 T ES 01994713T ES 01994713 T ES01994713 T ES 01994713T ES 2232679 T3 ES2232679 T3 ES 2232679T3
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phenyl
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chloro
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Andreas Weichert
Hans-Willi Jansen
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Hartmut Rutten
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Ácidos antranílicos de la fórmula I **(Fórmula)** en donde significan: R(1) H, Cl, Br, I, CN, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, F, CCl, alquilo (C1-C3), metoxi o -(CF2)a-CF3; a cero, 1, 2 ó 3; R(2) alquilo (C1-C8), -CbH2b-cicloalquilo (C3-C6), -CbH2b-fenilo, -CbH2b-piridinilo, -CbH2b-tiofenilo, -CbH2b-furanilo, estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupoF, Cl, CF3, alquilo (C1-C3), metoxi o -SO2NR(4)R(5); R(4) y R(5), independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-C4), b cero, 1, 2, 3 ó 4; R(3)-CdH2d-fenilo, estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, F, CCl, CF3, alquilo (C1-C3) o metoxi; d 3 ó 4; así como sus sales farmacéuticamente compatibles.

Description

Ácidos antranílicos sustituidos.
La invención se refiere a ácidos antranílicos de la fórmula I
1
en donde significan:
R(1)
H, Cl, Br, I, CN, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -(CF_{2})_{a}-CF_{3};
a 
\hskip0.5cm
cero, 1, 2 ó 3;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{8}), -C_{b}H_{2b}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NR(4)R(5);
R(4) y R(5), independientemente uno de otro, H, alquilo (C_{1}-C_{4}),
b 
\hskip0.5cm
cero, 1, 2, 3 ó 4;
R(3)
-C_{d}H_{2d}-fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
d 
\hskip0.5cm
3 ó 4;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en los que significan:
R(1)
Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{4}), -C_{b}H_{2b}-ciclohexilo, -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NH_{2};
b 
\hskip0.5cm
cero, 1 ó 2;
R(3)
-n-C_{4}H_{8}-fenilo,
estando el fenilo no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I, en los que significan:
R(1)
Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{4}), -C_{b}H_{2b}-ciclohexilo, -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NH_{2};
b 
\hskip0.5cm
1;
R(3)
-n-C_{4}H_{8}-fenilo,
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
Muy particularmente preferido es el compuesto
ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico, así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
Si uno de los sustituyentes R(1) a R(5) contiene uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden tener la configuración tanto S como R. Los compuestos pueden presentarse en forma de isómeros ópticos, en forma de diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo designados pueden presentarse tanto en forma de cadena lineal como ramificados.
Los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar por parte del experto en la materia según procedimientos conocidos por la bibliografía.
2
Como posibles grupos lábiles X2 (fórmula VI) en la reacción de sustitución nucleófila aromática con aminas III puede entrar en consideración flúor o cloro.
La introducción de algunos sustituyentes en la posición 4 del producto intermedio II (X1 igual a bromo, yodo o -O-SO_{2}CF_{3}) se consigue mediante métodos asimismo conocidos por la bibliografía del acoplamiento cruzado inducido por paladio de halogenuros de arilo o triflatos de arilo, por ejemplo con organoestannanos, ácidos organobóricos u organoboranos o compuestos de organocobre u organozinc.
Los ácidos antranílicos I son, por lo general, ácidos débiles, que fijan bases con formación de sales. Como productos de adición de bases entran en consideración todas las sales farmacológicamente compatibles, por ejemplo sales de metales alcalinos, lisinatos y sales de tris(hidroximetil)-metilamina.
Los compuestos I son ácidos antranílicos sustituidos.
Un destacado representante de la clase del ácido antranílico es el derivado de furfurilo furosemida, el cual encuentra aplicación en terapia en calidad de agente diurético. Furosemida inhibe el co-transportador de sodio/potasio/2cloro en la rama ascendente del asa de Henle en el riñón.
3
En el documento DE 18 02 208 se describen ácidos antranílicos estructuralmente similares, pero que en R3 portan exclusivamente sustituyentes bencilo, furfurilo o tienilo y que poseen un efecto diurético. En la patente de EE.UU. 3 565 920 se reivindican ácidos antranílicos que están estructuralmente relacionados con los compuestos de la fórmula I, pero que, asimismo, se distinguen por una fuerte actividad salidiurética.
Por lo tanto, era sorprendente que los compuestos conformes a la invención no presentaran propiedades salidiuréticas indeseadas y desventajosas, pero sí muy buenas propiedades cardioprotectoras, por ejemplo en el caso de manifestaciones de carencia de oxígeno. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son extraordinariamente adecuados como medicamentos cardioprotectores para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o reduciendo fuertemente también de forma preventiva los procesos patofisiológicos en la formación de lesiones inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patofisiológicas, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se pueden utilizar, como consecuencia de la inhibición del co-transportador de Na^{+}/HCO_{3}^{-} (CNB) celular, como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones, agudas o crónicas, inducidas por isquemia o enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por ellas. Esto concierne a su empleo como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej. en el caso de trasplantes de órganos, pudiendo utilizarse los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el tratamiento con o su almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, al igual que en la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son, asimismo, valiosos medicamentos de acción protectora en la realización de intervenciones operativas angioplásticas, por ejemplo en el corazón al igual que en los vasos periféricos. Además de ello, los compuestos conformes a la invención reducen la formación o la magnitud de una insuficiencia cardiaca tras diferentes ataques. De manera correspondiente a su efecto protector frente a lesiones inducidas por isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del SNC (sistema nervioso central), siendo adecuados, p. ej., para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención son asimismo adecuados para el tratamiento de formas del choque, tales como, por ejemplo, del choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y del choque bacteriano.
Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo de la proliferación de células de fibroblastos y de la proliferación de las células de la musculatura lisa de los vasos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en consideración como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, pueden utilizarse como agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerígenas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de los órganos, en particular en el caso de la hiperplasia de la próstata o hipertrofia de la próstata.
La invención se refiere, además, a una combinación de un bloqueador del CNB de la fórmula I con inhibidores del intercambio de sodio/hidrógeno (ISH). Ambas clases de sustancias activas muestran en la aplicación terapéutica combinada, sorprendentemente, efectos sinérgicos en el tratamiento de cuadros patológicos que han de atribuirse a estados isquémicos y a sucesos de reperfusión. Por consigueinte, las combinaciones de un inhibidor del CNB con un bloqueador del ISH son extraordinariamente adecuadas para la profilaxis de infarto y del re-infarto y para el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho y la inhibición de arritmias del corazón inducidas por isquemia, de taquicardia y de la formación y mantenimiento de la fibrilación ventricular, inhibiendo o reduciendo fuertemente las combinaciones, también de forma preventiva, los procesos patofisiológicos al formarse lesiones inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores reforzados contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, las combinaciones conformes a la invención, como consecuencia de una inhibición reforzada del aflujo de Na^{+} en la célula, pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas, desencadenadas por isquemia, o de enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por ellas. Esto concierne a su empleo como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej. en trasplantes de órganos, pudiendo utilizarse las combinaciones de un inhibidor del ISH con un bloqueador del canal del sodio no inactivante tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de los órganos extraídos, por ejemplo también en el caso de su almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, como en la transferencia al organismo receptor. Las combinaciones de un bloqueador del CNB con inhibidores del ISH son asimismo valiosos medicamentos de acción protectora en la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, al igual que también en los vasos periféricos. De manera correspondiente a su efecto protector frente a lesiones inducidas por isquemia, estas composiciones son también adecuadas como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central, siendo adecuados, p. ej., para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, las combinaciones conformes a la invención son asimismo adecuadas para el tratamiento de formas del choque, tales como, por ejemplo, del choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y del choque bacteriano.
Así, por ejemplo, se encontró, sorprendentemente, que la combinación del bloqueador del CNB ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico con el inhibidor del ISH mesilato de cariporida,
4
que está descrita, por ejemplo, en la memoria de patente de EE.UU. 5 591 754, mostró un efecto cardioprotector, mayor que aditivo, en un modelo de isquemia/reperfusión (corazón de rata que trabaja de forma aislada).
Medicamentos que contienen un compuesto I pueden aplicarse en este caso por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la aplicación preferida del cuadro sintomático respectivo de la enfermedad. En este caso, los compuestos I pueden pasar a emplearse solos o junto con coadyuvantes galénicos, a saber tanto en medicina veterinaria como en la medicina humana.
El conocer qué coadyuvantes son los adecuados para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, coadyuvantes para tabletas y otros soportes de sustancias activas pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos habituales, a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes se pueden utilizar, p. ej., goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación puede realizarse tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. En calidad de sustancias de soporte oleosas o en calidad de disolventes entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con las sustancias habituales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes. En calidad de disolventes entran en consideración, p. ej.: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, p. ej. etanol, propanol, glicerol, junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a base de los distintos disolventes mencionados.
En calidad de formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o pulverizadores son adecuadas, p. ej., soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como, en especial, etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes.
En caso necesario, la formulación puede contener todavía, además, otros coadyuvantes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de este tipo contiene la sustancia activa, habitualmente, en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I a administrar y la frecuencia de la administración dependen del poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos utilizados; además, también del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del mamífero a tratar.
Por término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de al menos 0,001 mglkg, preferiblemente 0,01 mg/kg, hasta a lo sumo 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de corazón, también pueden ser necesarias dosificaciones aún más elevadas y, ante todo, más frecuentes, p. ej. hasta 4 dosis individuales al día. En particular, en el caso de aplicación i.v., por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg al día.
Parte experimental Lista de las abreviaturas
ACN
acetonitrilo
HPLC
cromatografía en líquido a alta presión
DI
disolvente
TA
temperatura ambiente
AE
acetato de etilo (EtOAc)
P.f.
punto de fusión
eq.
equivalente
TFA
ácido trifluoroacético
Tr
tiempo de retención
EM
espectrómetro de masas
dppf
1,1'-bs-(difenilfosfino)-ferroceno
Analítica
HPLC 1Agilent 1100
Gradiente del método: 10% de ACN (TFA al 0,1%) / 90% de agua (TFA al 0,1%) - hasta 90% de ACN (TFA al 0,1%)/10% de agua (TFA al 0,1%) en 7 min, caudal 2.5 mL/min
Columna: Altech RP18, 3 \mum, 7 x 35 mm
EM: Waters Mass Lynx - ESI-TOF, [M-H^{+}]^{-}, 100% de pico, si no se indica de otro modo
HPLC 2Agilent 1100 LC/MSD
Gradiente del método: 5% de ACN (TFA al 0,05%)/95% de agua (TFA al 0,05%) - hasta 95% de ACN (TFA al 0,05%)/5% de agua (TFA al 0,05%) en 4 min, caudal 0.5 mL/min
Columna: ESI, [M+H^{+}]^{+}, Merck Purospher RP18, 5 \mum, 2 x 55 mm.
Prescripción general para la preparación de ácidos antranílicos (I / II)
Etapa 1: 1,0 eq. del ácido 2,4-bis-halo-5-clorosulfonil-benzoico de la fórmula VI se disuelve o suspende en éster etílico de ácido acético (5 ml/mmol) y, acto seguido, se mezcla con 5 eq. de la amina de la fórmula V. Después de agitar a lo largo de 17 horas a TA, la mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 2N hasta pH 1 a 2 y se extrae con AE. Después de secar sobre MgSO_{4}, el DI se evapora y el producto bruto se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 1,0 eq. del derivado de ácido 2,4-bis-halo-5-sulfamoil-benzoico de la fórmula IV se mezcla con 5 eq. de amina de la fórmula III y se calienta a 100ºC a lo largo de 24 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se combina con solución de ácido cítrico 5N y se extrae con AE. La fase orgánica se concentra y el producto bruto obtenido se purifica a través de HPLC preparativa (gel de FR, agente eluyente gradiente de acetonitrilo/agua).
Ejemplo 1 Ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil}-2-fenilbutilaminobenzoico
sal de lisina, HPLC2: Tr = 5,252 
\hskip0.5cm
EM: 525,20 Vía de síntesis
a) Ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-cloro-benzoico a partir de la reacción de ácido 4-cloro-5-(clorosulfonil)-2-cloro-benzoico y 4-fluoro-3-clorobencilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, cristales incoloros.
c) Formación de sal con 1 eq de 1 b), disuelto en acetonitrilo, con adición de una solución acuosa de 1 eq de D,L-lisina. Tras la liofilización queda un sólido incoloro.
Ejemplo 2 Ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC2: Tr = 5,270 
\hskip0.5cm
EM: 569,00 Vía de síntesis
a) Ácido 4-bromo-5-(clorosulfonil)-2-cloro-benzoico a partir de ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico por reacción en ácido clorsulfónico puro (10 eq) a 95ºC en el espacio de 6h. Después de enfriar, se vierte sobre hielo y el precipitado se separa por filtración, sólido incoloro.
b) Ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-cloro-benzoico a partir de 2a) según la prescripción general, etapa 1.
c) Ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de b) por reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 3 Ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico
HPLC2: Tr = 5,227 
\hskip0.5cm
EM: 491,40 Vía de síntesis
a) Ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de 2c) por hidrogenolisis mediante catalizador de Pd al 10%/C en etanol a TA a lo largo de 2 días. El catalizador se separa por filtración y se elimina el DI. La purificación se efectúa por RP-HPLC preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo), sólido incoloro, tras la liofilización.
Ejemplo 4 Ácido 4-metil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC2: Tr = 5,199 
\hskip0.5cm
EM: 505,05 Vía de síntesis
a) Éster metílico de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico mediante esterificación con un exceso en cloruro de acetilo en metanol a TA en el espacio de 7h. La elaboración acuosa y la subsiguiente liofilización proporcionan un sólido incoloro.
b) Éster metílico de ácido 4-metil-2-fluoro-benzoico a partir de 1 eq de 4 a) por reacción con 2 eq de cloruro de metilzinc, preparado a partir del correspondiente reactivo de Grignard en THF y complejo de cloruro de zinc-THF, en presencia de 5% en moles de Pd(dppf)Cl_{2} y 6% en moles de CuI en THF a TA en el espacio de 18 h. Después de la elaboración con NH_{4}Cl, se extrae con AE, se evapora el DI, el producto bruto se purifica a través de HPLC preparativa y se liofiliza, sólido incoloro.
c) Ácido 4-metil-2-fluoro-benzoico, a partir de 4 b) por hidrólisis con lejía de sosa 2N en metanol a 50ºC en el espacio de una hora. La acidificación subsiguiente con ácido clorhidrico 2N, la extracción con AE y el secado sobre MgSO_{4} proporcionan un producto bruto que se emplea en la siguiente etapa.
d) Ácido 4-metil-5-(clorosulfonil)-2-fluoro-benzoico a partir de 4 c) por reacción en ácido clorosulfónico puro (10 eq) a 95ºC en el espacio de 6h. Después de enfriar, se vierte sobre hielo, se extrae con AE y se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación proporciona un aceite amarillento que se hace reaccionar ulteriormente en esta pureza.
e) Ácido 4-metil-5-(3-cloro-4 fluoro-bencilsulfamoil)-2-fluoro-benzoico a partir de 4 d) y 4-fluoro-3-cloro-bencilamina, análogamente a 1 a), sólido incoloro.
f) Ácido 4-metil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a 4 e) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 5 Ácido 4-isopropil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC2: Tr = 5,399 
\hskip0.5cm
EM: 533,10 Vía de síntesis
a) Éster metílico de ácido 4-isopropil-2-fluoro-benzoico a partir de 1 eq de 4 a) por reacción con 2 eq de cloruro de isopropilzinc, análogamente a la preparación de 4 a), sólido incoloro.
b) Ácido 4-isopropil-2-fluoro-benzoico a partir de 5 a) por hidrólisis con lejía de sosa 2N, análogamente a 4 c).
c) Ácido 4-isopropil-5-(clorosulfonil)-2-fluoro-benzoico, a partir de 5 b) por reacción en ácido clorosulfónico puro, análogamente a 4 d).
d) Ácido 4-isopropil-5-(3-cloro-4 fluoro-bencilsulfamoil)-2-fluoro-benzoico a partir de 5 c) y 4-fluoro-3-cloro-bencilamina, análogamente a 1 a), sólido incoloro.
e) Ácido 4-isopropil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de 5 d) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 6 Ácido 4-n-propil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC2: Tr = 5,437 
\hskip0.5cm
EM: 533,10 Vía de síntesis
a) Éster metílico de ácido 4-n-propil-2-fluoro-benzoico a partir de 1 eq de 4 a) por reacción con 2 eq de cloruro de n-propilzinc, análogamente a la preparación de 4 a), sólido incoloro.
b) Ácido 4-n-propil-2-fluoro-benzoico a partir de 6 a) por hidrólisis con lejía de sosa 2N, análogamente a 4 c).
c) Ácido 4-n-propil-5-(clorosulfonil)-2-fluoro-benzoico, a partir de 6 b) por reacción en ácido clorosulfónico puro, análogamente a 4 d).
d) Ácido 4-n-propil-5-(3-cloro-4 fluoro-bencilsulfamoil)-2-fluoro-benzoico a partir de 6 c) y 4-fluoro-3-cloro-bencilamina, análogamente a 1 a), sólido incoloro.
e) Ácido 4-n-propil-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de 6 d) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 7 Ácido 4-(4-metil-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC2: Tr = 5,762 
\hskip0.5cm
EM: 581,60
a partir de la reacción de 1 eq de ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2fenilbutilamino-benzoico y 1,2 eq de ácido 4-tolil-borónico en una mezcla de DI de tolueno/MeOH 2 :1 en presencia de 10% en moles de Pd(OAc)_{2}, 20% en moles de trifenilfosfina y 3 eq de carbonato de sodio a reflujo durante 3 horas. La elaboración acuosa, la subsiguiente HPLC preparativa y la liofilización proporcionan un sólido incoloro.
Ejemplo 8 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]benzoico
HPLC1: Tr = 4,417 
\hskip0.5cm
EM: 474,1 [M+H+]+ Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil}benzoico y piridin-4-il-metilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 9 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]benzoico
HPLC1: Tr = 4,441 
\hskip0.5cm
EM: 474,1 [M+H+]+ Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)benzoico y piridin-2-il-metilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 10 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(3-cloro-bencilsulfamoil)-benzoico
HPLC1: Tr = 5,267 
\hskip0.5cm
EM: 505,08 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico y 3-cloro-bencilamina según la prescripción general, etapa 1.
c) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(3-cloro-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de a) por reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 11 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(4-sulfamoil-bencilsulfamoil)-benzoico
HPLC1:MS: 
\hskip0.5cm
550,13 Vía de síntesis
a) Ácido 4-cloro-5-(4-sulfamoil-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosul-
fonil)-benzoico y 4-sulfamoil-bencilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(4-sulfamoil-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 12 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2,3-dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico
HPLC1: Tr = 5,368 
\hskip0.5cm
EM: 539,06 Vía de síntesis
a) Ácido 4-cloro-5-(2,3-dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(cloro-
sulfonil)-benzoico y 2,3-dicloro--bencilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2,3-dicloro--bencilsulfamoil)-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 13 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico
HPLC1: Tr = 5,433 
\hskip0.5cm
EM: 539,06 Vía de síntesis
a) Ácido 4-cloro-5-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(cloro-
sulfonil)-benzoico y 2,4-dicioro-bencilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2,4-dicloro--bencilsulfamoil)-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 14 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2-cloro-6-fluoro-bencilsulfamoil)-benzoico
HPLC1: Tr = 5,230 
\hskip0.5cm
EM: 523,11 Vía de síntesis
a) Ácido 4-cloro-5-(2-cloro-6-fluoro-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico y 2-cloro-6-fluoro-bencilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2-cloro-6-fluoro-bencilsulfamoil)-benzoico a partir de a) por reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 15 Ácido 4-cloro-5-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-2-fenilbutilamino-benzoico
HPLC1: Tr = 5,036 
\hskip0.5cm
EM: 513,19 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoico a partir de la reacción de 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico y 5-metil-furan-2-il-metilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-5-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 16 Ácido 4-cloro-5-[2-(4-cloro-fenil)-etilsulfamoil]-2-fenilbutilamino-benzoico
HPLC1: Tr = 5,453 
\hskip0.5cm
EM: 519,14 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-[2-(4-cloro-fenil)-etilsulfamoil]-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico y 2-(4-cloro-fenil)-etilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-5-[2-(4-cloro-fenil)-etilsulfamoil)-benzoico a partir de a) por reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 17 Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2-tiofen-2-il-etilsulfamoil)-benzoico
HPLC1: Tr = 5,253 
\hskip0.5cm
EM: 491,10 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-(2-tiofen-2-il-etilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico y 2-tiofen-2-il-etilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-2-fenilbutilamino-5-(2-tiofen-2-il-etilsulfamoil)-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 18 Ácido 4-cloro-5-(4-etil-fenilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico
Tr = 5,358 
\hskip0.5cm
EM: 485,17 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-(4-etil-fenilsulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfo-
nil)-benzoico y 4-etil-anilina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-5-(4-etil-fenilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 19 Ácido 4-cloro-5-(fenilbutilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico
HPLC1: Tr = 5,511 
\hskip0.5cm
EM: 523,11
a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(clorosulfonil)-benzoico con fenilbutilamina según la prescripción general etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 20 Ácido 4-cloro-5-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-2-fenilbutilaminobenzoico
HPLC1: Tr = 5,548 
\hskip0.5cm
EM: 475,10 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-(ciclohexilmetil-suifamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5-(cloro-
sulfonil)-benzoico y ciclohexilamina según la prescripción general, etapa 1.
b) Ácido 4-cloro-5-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Ejemplo 21 Ácido 4-cloro-5-(isobutil-sulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico
HPLC1: Tr = 5,208 
\hskip0.5cm
EM: 437,10 Vía de síntesis
a) Ácido 2,4-dicloro-5-(isobutil-sulfamoil)-benzoico a partir de la reacción de ácido 2,4-dicloro-5(cIorosulfonil)-benzoico e isobutilamina según la prescripción general, etapa 1.
\newpage
b) Ácido 4-cloro-5-(isobutil-sulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico a partir de a) mediante reacción con fenilbutilamina según la prescripción general, etapa 2, sólido incoloro.
Parte farmacológica Descripción de las mediciones de la actividad del CNB
La mayoría de las técnicas de biología molecular siguen protocolos de las obras "Current Protocols in Molecular Biology (eds. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G., Smith, J.A. y Struhl, K.; John Wiley & Sons)" o "Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, J., Fritsch, E.F. y Maniatis, T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989))". Primero se clonó la forma de corazón del CNB1 humano mediante RT-PCR. Tras la confirmación de la secuencia se incorporaron por clonación los correspondientes ADNcs en el vector pcDNA3.1 +, que contiene el gen neo como marcador de selección para células eucarióticas. Para la amplificación de la forma de corazón humana del CNB1 se amplificó ARNm de corazón humano (firma Clontech, Palo Alto, CA, EE.UU.) con cebadores que cubren la zona en la que la forma de corazón se diferencia de la forma de riñón. En este caso, la forma de corazón se diferencia sólo en el extremo 5' de la secuencia codificadora. La zona codificadora de los primeros 41 aminoácidos de la forma de riñón está reemplazada, en la forma de corazón, por una zona que codifica 85 aminoácidos (las posiciones 118 - 370 de Abukadze et al., J. Biol. Chem. 273,17689 - 17695 (1998) o las posiciones 45 - 294 de Choi et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 276, C576-C584 (1999) reemplazan a las posiciones 150 - 270 de Bumham et al. (véase antes), J. Biol. Chem. 272, 19 111 - 19 114 (1997). El producto de la reacción de PCR se clonó primero en el vector pCR2.1 y, tras la verificación de la secuencia mediante los lugares de corte introducidos por medio de la reacción PCR, se incorporó por clonación en el ADNc de la forma de riñón del CNB1. La construcción obtenida se examinó, mediante secuenciación, en cuanto a la incorporación correcta del ADNc del CNB1 de corazón humano. Los plásmidos obtenidos para la forma de corazón del CNB1 humano se transfectaron, mediante el reactivo Lipo-fectAmine® de la firma LifeTechnologies (Gaithersburg, MD, EE.UU.) en la línea de células CHO K1 (células de ovario del hámster chino), la cual no presenta actividad del CNB medible. Después de la selección en cuanto a las células transfectadas a través del desarrollo en medio con contenido en G418 (sólo células que han recibido un gen neo mediante transfección pueden sobrevivir bajo estas condiciones) se aislaron y cultivaron células individuales. Con el ensayo descrito más abajo se identificaron en el FLIPR clones de células que presentan una clara actividad del CNB. Las líneas de células mejores se utilizaron para los ensayos ulteriores y, para evitar una pérdida de la secuencia transfectada, se cultivaron bajo presión de selección constante en medio con contenido en G418.
Para la determinación de la actividad inhibidora de las sustancias activas sobre la forma de corazón del CNB1 humano se constituyó un ensayo que representa un desarrollo del análisis constituido para el ensayo de inhibidores del NCBE (intercambiador de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente de Na^{+}) (documento EP 0 903 339) a base del método de "Carga Ácida" (Sardet et al., Cell 56, 271 - 280 (1989); Faber et al., Cell. Physiol. Biochem. 6, 39 - 49 (1996). En este ensayo se calcula la recuperación del pH intracelular (pH_{i} ) tras una acidificación previa en condiciones en las cuales es activo el CNB, pero están bloqueados los otros sistemas reguladores del pHi de las células CHO, tales como ISH (intercambiador de Na^{+}/H^{+}) y NCBE (intercambiador de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente de Na^{+}) por inhibidores específicos. De este modo se asegura que la recuperación observada del pH intracelular se base en la actividad del CNB1.
Realización de las mediciones
El día antes se siembran las células transfectadas en placas de microtitulación de 96 pocillos en una densidad de aprox. 15.000 células/pocillo en 200 \muI de medio de crecimiento y se incuban durante una noche a 37ºC en la incubadora de CO_{2}. Se determina el pH intracelular de las células transfectadas con el colorante de fluorescencia BCECF (Molecular Probes (Eugene, OR, EE.UU., se emplea el precursor BCECF-AM). Las células se cargan primero con BCECF-AM. Se retira manualmente el medio de crecimiento de las células sembradas el día antes, ya que el suero de ternero fetal presente en el medio podría perturbar la tinción con BCECF. Para la tinción se añaden a las células de cada pocillo 100 \mul de tampón de tinción de NH_{4}Cl (NH_{4}Cl 20 mM, NaCl 115 mM, MgSO_{4} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM; pH ajustado a 7,4 con NaOH 1 M), que contiene 5 \muM de BCECF-AM. Las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC en la incubadora de CO_{2} con esta solución de tinción. Durante este periodo de tiempo, por una parte se acumulan en las células iones NH_{4}^{+}, lo cual provoca una ligera alcalinización, por otra parte accede BCECF-AM a las células, en donde, mediante la acción de esterasas se libera el colorante BCECF, que no es permeable a la membrana de la célula, a partir de BCECF-AM. Para la acidificación de las células, éstas se lavan a continuación a fondo en el lavador de células (lavado durante tres veces con un volumen total de 1,2 ml por pocillo) con un tampón de lavado exento de Na^{+} y NH_{4}^{+} (cloruro de colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, K_{2}HPO_{4} 0,97 mM, KH_{2}PO_{4} 0,23 mM, HEPES 5 mM, glucosa 5 mM; pH ajustado a 7,4 con KOH 1 M). Esta etapa de lavado conduce a una caída drástica del pH intracelular (\approx 6,3-6,4). Sin embargo, dado que el tampón de lavado no contiene iones sodio ni iones bicarbonato, las células no están en condiciones de regular su pH intracelular. La medición propiamente dicha de la recuperación intracelular del pH tiene lugar en el denominado FLIPR (Fluorescence Imaging Plate Reader - lector de placas con formación de imágenes de fluorescencia) de la firma Molecular Devices (Sunnyvale, CA, EE.UU.). El FLIPR posee un láser de argón, cuya banda de 488 nm se adecua muy bien para la excitación de los BCECFs. Mediante una conducción complicada de los rayos se consigue que los 96 pocillos de una placa de microtitulación sean excitados al mismo tiempo y, con ello, que puedan ser medidos al mismo tiempo. Mediante el modo particular de construcción del FLIPR se excitan sólo los 50 \mum inferiores en cada pocillo, por lo que, preferiblemente, se trabaja con células adherentes, tales como, p. ej., CHO. La luz emitida por las células excitadas accede primero a través de un filtro, que es permeable entre 510 y 570 nm, y luego se registra mediante una cámara de CCD. Dado que el FLIPR contiene también un pipeteador de 96 puntas incorporado, se puede pipetear simultáneamente en todos los 96 pocillos de una placa de microtitulación el mismo volumen de un líquido arbitrario. Aproximadamente cada segundo se puede llevar a cabo una medición total de una placa de microtitulación completa. En el FLIPR se agregan por pipeteado a las células acidificadas después del lavado en cada caso 180 \mul de tampón de sustancia (NaCl 90 mM, NaHCO_{3} 25 mM, KCl 25 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, K_{2}HPO_{4} 0,8 mM, KH_{2}PO_{4} 0,2 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM; el día de la medición se hace pasar durante 5 segundos CO_{2} puro y, a continuación, el pH se ajusta a 7,4 con NaOH 1 M; sin embargo, también puede prescindirse del paso de CO_{2}, sin que los resultados de la medición varíen de forma apreciable). Con el fin de inhibir los sistemas de regulación del pH ISH y NCBE, asimismo activos bajo estas condiciones del tampón, el tampón de sustancia contiene adicionalmente todavía inhibidores específicos de estos intercambiadores. La concentración final del inhibidor del ISH mesilato de cariporida (documento EP 589 336) asciende a 10 \muM, la del inhibidor del NCBE según el documento EP 855 392 Ejemplo 1: éster etílico de ácido2-butil-5-metilsulfanil-3-(2'-cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-carbo-xílico, a 30 \muM. Después de la adición de tampón de sustancia, aumenta el pH intracelular de las células previamente acidificadas debido a la actividad del CNB, lo cual se hace perceptible por un aumento de la fluorescencia del colorante sensible al pH.
Entonces se determina el efecto inhibidor de una sustancia, comparando el aumento de fluorescencia, que se mantiene lineal con respecto al aumento del pH, bajo la influencia de esta sustancia con la de pocillos en los cuales no está inhibido el CNB [100% de actividad, sólo adición de mesilato de cariporida y del bloqueador del NCBE según el documento EP 855 392. Ejemplo 1] o está totalmente inhibido [0% de actividad, junto a mesilato de cariporida y bloqueador del NCBE según el documento EP 855 392, Ej. 1, además adición de 400 \muM de DCDPC, ácido 4 cloro-2-(3-cloro-fenilamino)-benzoico].
La medición total de una placa de microtitulación dura dos minutos, midiéndose la placa entera cada 2 segundos. Al cabo de las 5 primeras mediciones se pipetean a las células acidificadas los respectivos 180 \mul de tampón de sustancia, que contienen los compuestos a ensayar, con una velocidad de 60 \muI por segundo. Ya al cabo de unos pocos segundos se manifiesta un claro aumento de la fluorescencia en los pocillos en los que no se inhibe el CNB. El intervalo entre 20 y 80 segundos, en el que el aumento de la fluorescencia discurre de forma lineal, es el considerado para el cálculo de la actividad del CNB remanente. De los 96 pocillos de la placa de microtitulación se utilizan en cada caso 8 para el valor del 100% o el de 0%.
Los datos siguientes se refieren a la actividad residual en el caso de una concentración de inhibidor de 10 \muM y son el resultado de determinaciones dobles.
Resultados: [%] a 10 \muM
Ejemplos 1 46
2 56
3 88
4 54
5 78
6 69
7 95
8 89
9 89
10 75
11 81
12 37
13 60
14 87
15 79
16 91
17 95
18 79
19 77
20 89
21 94

Claims (16)

1. Ácidos antranílicos de la fórmula I
5
en donde significan:
R(1)
H, Cl, Br, I, CN, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -(CF_{2})_{a}-CF_{3};
a 
\hskip0.5cm
cero, 1, 2 ó 3;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{8}), -C_{b}H_{2b}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NR(4)R(5);
R(4) y R(5), independientemente uno de otro, H, alquilo (C_{1}-C_{4}),
b 
\hskip0.5cm
cero, 1, 2, 3 ó 4;
R(3)
-C_{d}H_{2d}-fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
d 
\hskip0.5cm
3 ó 4;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que significan:
R(1)
Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{4}), -C_{b}H_{2b}-ciclohexilo, -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NH_{2};
b 
\hskip0.5cm
cero, , 1, ó 2;
R(3)
-n-C_{4}H_{8}-fenilo,
estando el fenilo no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque en ella significan:
R(1)
Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,
estando el núcleo aromático no sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o metoxi;
R(2)
alquilo (C_{1}-C_{4}), -C_{b}H_{2b}-ciclohexilo, -C_{b}H_{2b}-fenilo, -C_{b}H_{2b}-piridinilo, -C_{b}H_{2b}-tiofenilo, -C_{b}H_{2b}-furanilo,
estando los sistemas aromáticos no sustituidos o estando sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi o -SO_{2}NH_{2};
b 
\hskip0.5cm
1;
R(3)
-n-C_{4}H_{8}-fenilo,
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 4-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfamoil)-2-fenilbutilamino-benzoico;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
5. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arritmias.
6. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del infarto de corazón.
7. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la angina de pecho.
8. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón.
9. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y de la apoplejía.
10. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y de las extremidades.
11. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de choque.
12. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
13. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la conservación y el almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria.
15. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de alteraciones del metabolismo de sólidos.
16. Agente curativo, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US8503650B2 (en) * 2001-02-27 2013-08-06 Verizon Data Services Llc Methods and systems for configuring and providing conference calls
US8472931B2 (en) 2002-11-25 2013-06-25 Telesector Resources Group, Inc. Methods and systems for automatic communication line management based on device location
US8761363B2 (en) 2001-02-27 2014-06-24 Verizon Data Services Llc Methods and systems for automatic forwarding of communications to a preferred device
US8494135B2 (en) 2001-02-27 2013-07-23 Verizon Data Services Llc Methods and systems for contact management
US8488761B2 (en) 2001-02-27 2013-07-16 Verizon Data Services Llc Methods and systems for a call log
US8472428B2 (en) * 2001-02-27 2013-06-25 Verizon Data Services Llc Methods and systems for line management
US8472606B2 (en) 2001-02-27 2013-06-25 Verizon Data Services Llc Methods and systems for directory information lookup
US8798251B2 (en) 2001-02-27 2014-08-05 Verizon Data Services Llc Methods and systems for computer enhanced conference calling
US6976017B1 (en) * 2001-02-27 2005-12-13 Verizon Data Services Inc. Method and apparatus for context based querying
US7912193B2 (en) * 2001-02-27 2011-03-22 Verizon Data Services Llc Methods and systems for call management with user intervention
US8751571B2 (en) 2001-02-27 2014-06-10 Verizon Data Services Llc Methods and systems for CPN triggered collaboration
US8488766B2 (en) * 2001-02-27 2013-07-16 Verizon Data Services Llc Methods and systems for multiuser selective notification
US8774380B2 (en) 2001-02-27 2014-07-08 Verizon Patent And Licensing Inc. Methods and systems for call management with user intervention
US6750897B1 (en) 2001-08-16 2004-06-15 Verizon Data Services Inc. Systems and methods for implementing internet video conferencing using standard phone calls
US9392120B2 (en) 2002-02-27 2016-07-12 Verizon Patent And Licensing Inc. Methods and systems for call management with user intervention
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2005082350A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Furosemide derivatives as modulators of hm74 and their use for the treatment of inflammation
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
DE1802208A1 (de) * 1968-10-10 1970-05-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung salidiuretisch wirksamer Sulfamylanthranilsaeuren
US3875150A (en) * 1969-04-29 1975-04-01 Leo Pharm Prod Ltd New sulfamyl-anthranilic acids
GB1260155A (en) * 1969-04-29 1972-01-12 Leo Pharm Prod Ltd Sulphonamido anthranilic acid derivatives
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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