SK282202B6 - Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282202B6
SK282202B6 SK1054-95A SK105495A SK282202B6 SK 282202 B6 SK282202 B6 SK 282202B6 SK 105495 A SK105495 A SK 105495A SK 282202 B6 SK282202 B6 SK 282202B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
group
formula
chloro
methyl
Prior art date
Application number
SK1054-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK105495A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK105495A3 publication Critical patent/SK105495A3/sk
Publication of SK282202B6 publication Critical patent/SK282202B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, halogén, C///CH alebo -X-R4, R2 znamená CF3, -SOn-R6 alebo -SO2NR4R5, R3 znamená CN, halogén, COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8 alebo A, pokiaľ Q neznamená -N=C(NH2)2, Q znamená -N=C(NH2)2, Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu OH esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu, a ich farmaceuticky vhodné soli. Význam ostatných substituentov je uvedený v opise. Uvedené zlúčeniny majú antiarytmické vlastnosti a pôsobia ako inhibítor celulárneho Na+/H+ antiporteru. Sú vhodným medziproduktom na prípravu účinných látok, ktoré brzdia celulárny Na+/H+ antiporter.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátu kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, ktorý má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov alebo ako medziprodukt na výrobu iných farmaceutický účinných látok. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka má však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobné sú zlúčeniny známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 04 16 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, osobitne zlúčeniny, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe všeobecného vzorca (I) *» R1 (D , <5
R2 || kde znamená
R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu C=CH alebo skupinu -X-R4,
R2 skupinu CF3, -SO„-R6 alebo -SO2NR4R5,
R3 kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8 alebo A, pokiaľ Q neznamená skupinu -N=C(NH2)2,
Q skupinu -N=C(NH2)2, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxyskupinu alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu,
R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, ale
R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
R7 a R8 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A alebo Ac,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR5,
Ph fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinou,
Ac alkanoylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aroylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka a n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), osobitne zlúčeniny, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2, a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) medziproduktmi vhodnými na prípravu iných účinných látok k brzdeniu celulámych Na+/H+ antiporterov acylguanidínového typu.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú inhibítormi celulámych Na+/H+ antiporterov, to znamená účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Diising a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992) a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné k ošetrovaniu arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu acylguanidínového typu majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a sú vhodné preto najmä na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch k ochrane dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov k ochrane odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a k preventívnemu bráneniu podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické neskoršie komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia osobitne pľúc, pečene a obličiek, ako tiež hypertrofie a hyperplázie orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa (J. Membráne Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčatá, psi, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), osobitne acylguanidínové deriváty sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok, najmä pre liečivá, ktoré brzdia bunkový Na+/H+ antiporter.
Vynález sa preto týka derivátov kyseliny benzoovej substituovaných v orto polohe všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodných solí.
Vo všeobecnom vzorci (I) znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú skupina metylová a etylová, ďalej výhodne skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ďalej výhodne sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová (3-metylbutylová), hexylová alebo izohexylová (4-metylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená výhodne skupinu symbolu A, pričom A má výhodne uvedený význam, výhodne však znamená tiež skupinu OA trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru alebo brómu, aminoskupinu alebo kyanoskupinu.
Symbol R2 znamená osobitne výhodne skupinu vzorca SO2A, SO2NH2 alebo SO2NA2.
Symbol R3 znamená výhodne atóm halogénu, ako atóm fluóru, osobitne však atóm brómu alebo chlóru, ďalej tiež skupinu symbolu A, najmä skupinu metylovú, kyanoskupinu alebo formylovú skupinu.
Symboly R4 a R5 znamenajú výhodne od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu symbolu A.
Pokiaľ symboly R4 a R5 spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu, je táto alkylénovú skupina výhodne nerozvetvená a ide výhodne o skupinu -(CH,)k, kde znamená k 4 alebo 5; výhodne však tiež znamenajú skupinu -(CH^-CHCH^, -(CHjh-NH-ÍCH^-, -(CH^-NA-ÍCH^-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2 alebo -CH2-NA-(CH2)2-, prípadne -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- alebo -CH2-CO-(CH2)2-.
Symbol Ph znamená výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, atóm brómu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2 alebo trifluórmetylovú skupinu.
Symbol R6 znamená výhodne skupinu symbolu A najmä metylovú skupinu alebo výhodne tiež nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol R7 a R8 znamená výhodne od seba nezávisle atóm vodíka.
Symbol X znamená výhodne atóm kyslíka alebo iminoskupinu.
Symbol Q znamená najmä skupinu vzorca -N=C(NH2)2 pokiaľ ide o účinnú látku s dobrými farmakologickými vlastnosťami.
V prípade osobitne vhodných medziproduktov na prípravu liečivovo účinných látok, znamená Q popri guanidinylovej skupine najmä výhodne atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu symbolu OA ďalej však tiež skupinu všeobecného vzorca -O-CO-A alebo - O-CO-Ph.
Symbol Ac znamená výhodne alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú, butyrylovú, izobutyrylovú, valeroylovú alebo kapronylovú, ďalej však tiež výhodne skupinu benzoylovú, toluylovú alebo 1-naftoylovú, alebo 2-naftoylovú skupinu.
Symbol n znamená výhodne číslo 2.
Všeobecne platí, že všetky zvyšky, ktoré sa niekoľkokrát v zlúčenine vyskytujú, môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Vynález sa najmä týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktoiých aspoň jedna z uvedených skupín má aspoň jeden uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (la) až (lh), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam, uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecnom vzorci (la) R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-CH3 alebo -SO2NH2, prípadne - SO2NA2, (lb) R1 skupinu symbolu A, atóm chlóru, brómu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca OA a R2 skupinu -SO2-CH3, (lc) R1 skupinu symbolu A atóm chlóru alebo brómu a R3 kyanoskupinu, formylovú skupinu, atóm chlóru alebo brómu, (ld) R2 skupinu -SO2-CH3) -SO2NH2 alebo -SO2NA2 a R3 skupinu symbolu A atóm fluóru, chlóru, brómu alebo kyanoskupinu, (le) R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-CH3 a R3 skupinu symbolu A atóm fluóru, chlóru, brómu alebo kyanoskupinu, (lf) R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2NH2 alebo -SO2N(CH3)2 a R3 skupinu symbolu A, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, (lg) R1 skupinu metylovú alebo etylovú, R3 atóm fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu formylovú alebo skupinu všeobecného vzorca COA a R2 skupinu -SO2CH3, (lh) R1 a R3 od seba nezávisle atóm halogénu, skupinu symbolu A alebo kyanoskupinu.
Okrem toho sú výhodné zlúčeniny, v ktorých symboly R1, R2 a R3 majú pri všeobecných vzorcoch (la) až (lh) uvedené výhodné významy, pričom však súčasne znamená Q skupinu vzorca -N=C(NH2)2.
Spôsob prípravy derivátu kyseliny benzoovej substituovaného v orto polohe všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (II) »’ Rl
XX
R! L kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená L skupinu metylovú, hydroxymetylovú, formylovú alebo fenylovú, alebo sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená L kyanoskupinu, alebo sa chlórsulfonyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R2 atóm vodíka a L skupinu vzorca CO2R5, kde R5 má uvedený význam a produkt sa redukuje a alkyluje, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným prostriedkom, alebo sa derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (I), kde však skupiny symbolu R1, R2 a R3 chýbajú, alkyluje, acyluje, halogénuje alebo nitruje, alebo sa skupiny symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q premeňuje na iné skupiny symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q tak, že sa
- ester všeobecného vzorca (I) zmydelní alebo sa
- karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I) esterifikuje, premeňuje sa na anhydrid alebo na halogenid kyseliny, alebo na acylguanidín, alebo sa
- kyanoskupina katalytický hydrogenuje, alebo sa
- nitrilová skupina hydrolyzuje na karbamoylovú skupinu alebo na kyselinovú skupinu alebo sa
- nitrilová skupina premeňuje na tiokarbamoylovú skupinu a/alebo sa
- zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou prevádza na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu pripadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca(I) medzi iným pripravujú tak, že sa oxidujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde znamená L skupinu metylovú, hydroxymetylovú, formylovú alebo fenylovú skupinu.
Oxidácia derivátov benzoovej kyseliny, substituovanej metylovou skupinou, sa darí napríklad kyselinou dusičnou alebo manganistanom draselným. Primáme alkoholy všeobecného vzorca (Π) sa môžu oxidovať napríklad AgO, manganistanom draselným, oxidom chrómovým alebo inými známymi silnými oxidačnými prostriedkami na zodpovedajúce kyseliny. Ďalej sa darí zodpovedajúcim spôsobom substituované benzaldehydy všeobecného vzorca (II) napríklad známymi oxidačnými prostriedkami alebo napríklad Cannizzarovou reakciou premieňať na zodpovedajúce kyseliny, prípadne ich soli. Okrem toho je možné priame premieňanie aldehydov všeobecného vzorca (II) napríklad pomocou A1(OC2H5)3 na zodpovedajúci ester. Okrem toho sa môžu bifenyly so zodpovedajúcimi substituentmi oxidáciou RuO4 premieňať na zodpovedajúce karboxylové kyseliny.
Pri oxidácii ide vždy o známy spôsob, ktorý je opísaný napríklad v publikácii J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydanie John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať elektrofilnými substitučnými reakciami na aromátoch, pokiaľ sa môžu vylúčiť iné vedľajšie reakcie. Môžu sa napríklad za podmienok Friedel-Craftsových reakcií chlórovať, brómovať, alkylovať alebo acylovať, pričom sa necháva reagovať s derivatizujúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) zodpovedajúci halogén alebo alkylchlorid, prípadne alkylbromid za katalýzy Lewisovými kyselinami, ako sú napríklad chlorid hlinitý, bromid železitý alebo železo, alebo sa žiaduci acylchlorid v prítomnosti Lewisovej kyseliny pri teplote 30 až 150 °C, účelne 50 až 150 °C v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad uhľovodíky, tetrahydrofurán alebo tetrachlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu získať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Osobitne výhodnými východiskovými látkami pre hydrolýzu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú k dispozícii nitrilovú skupinu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých znamená L kyanoskupinu. Také zlúčeniny sa môžu premieňať v známych reakčných podmienkach napríklad v prostredí okyslenom kyselinou sírovou, cez zodpovedajúce amidové deriváty karboxylovej kyseliny alebo všeobecne zahriatím so silnými kyselinami alebo zásadami na karboxylové kyseliny.
Ďalšími výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu prípadne pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä potom zlúčeniny, ktoré miesto NH-skupiny majú skupinu R-N, kde znamená R skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto skupiny -COOH, skupinu -COOR“, kde znamená R“ skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. V prípade, kedy sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné k ochrane (k blokovaniu) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy myslený v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné k ochrane (k blokovaniu) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové a/alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a acetylová.
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú známe zo štandardnej literatúry a z uvedenej prihlášky vynálezu, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II) a (III), pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prí temnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupina sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 “C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sú vhodné uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Okrem toho je možné v zlúčenine všeobecného vzorca (I) premieňať skupinu symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q na jednu alebo na niekoľko iných skupín symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q.
Napríklad je tiež možné ester všeobecného vzorca (I) (kde znamená Q skupinu symbolu OA) zmydelňovať, účelne solvolýzou známymi spôsobmi, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným v systéme dioxán/voda pri teplote 0 až 40 °C, výhodne pri teplote 10 až 30 °C.
Okrem toho je možné redukovať kyanoskupinu na aminometylovú skupinu katalytickou hydrogenáciou. Redukcia kyanoskupiny na aminometylovú sa darí účelne katalytickou hydrogenáciou, napríklad Raneyovým niklom pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote 10 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 2 MPa, výhodne za tlaku okolia, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v nižšom alkanole, ako je metanol alebo etanol, účelne v prítomnosti amoniaku. Ak sa postupuje napríklad za teploty približne 20 °C a za tlaku 0,1 MPa, zostávajú vo východiskovej látke obsiahnuté benzylesterové alebo N-benzylové skupiny. Pokiaľ je potrebné tieto skupiny hydrogenolyticky odštiepiť, používa sa účelne katalyzátor na báze ušľachtilého kovu, výhodne paládium na uhlí, pričom sa do roztoku pridáva kyselina, ako kyselina octová a tiež voda.
K esterifikácii sa môže kyselina všeobecného vzorca (1) spracovávať nadbytkom alkoholu, účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová pri teplote 0 až 100 °C, výhodne 20 až 50 °C.
Okrem toho je možné nitrilové skupiny reakciou so sírovodíkom premieňať na tiokarbamoylové skupiny, účelne pri teplote -10 až +50 °C v priebehu niekoľkých minút až troch dni vo vhodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnej rozpúšťadlovej zmesi, pričom sa kontinuálne zavádza plynový sírovodík.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä tiež alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahy tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel. Osobitne vhodné rozpúšťadlá sú pyridín, trietylamín alebo dimetylformamid, prípadne ich zmesi.
Okrem toho sa tiež môžu premieňať vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde neznamená Q guanidinylovú skupinu, reakciou s guanidínom na acylguanidín.
Reakcie reaktívnych derivátov kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňujú známym spôsobom, výhodne v aprotickom polárnom alebo nepolámom inertnom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá sú metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo ich zmesi, ako tiež voda. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote napríklad 20 °C až pri teplote varu použitého rozpúšťadla. Reakčný čas je 5 minút až 12 hodín. Je účelné pridávať pri reakcii prostriedok viažuci kyselinu. Na tento účel sú vhodné všetky druhy zásad, ktoré reakciu nerušia. Osobitne výhodné sú však anorganické zásady, ako uhličitan draselný alebo organické zásady, ako trietylamín alebo pyridin, alebo nadbytok guanidínu.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralilätické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, trifluóroctová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fiimarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky škodlivými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Voľné zásady všeobecného vzorca (I) sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí napríklad spracovaním silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo uhličitan sodný, alebo uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
SK 282202 Β6
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej znamená Q guanidinylovú skupinu a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie, a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, Βίο v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylfortnamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môže napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Osobitne na topické použitie prichádzajú do úvahu tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčovacie činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj s chorobami, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Sú vhodné na ošetrovanie arytmii, najmä pokiaľ sú tieto vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvice alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, kedy má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických neskorších komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách.
Zlúčeniny všeobecného (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindín, výhodne v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, nákladov, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz všeobecné spracovanie v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušení organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa roztok 200 g 4-chlór-2-metylbenzoovej kyseliny a 410 g kyseliny chlórsulfónovej počas šiestich hodín pri teplote 140 °C a reakčná zmes sa vleje na ľad. Zrazenina sa odsaje a po častiach sa vnesie 447 g nátriumsulfitu v 1170 ml vody pri teplote 10 °C, pričom sa súčasne pridáva roztok hydroxidu sodného, takže sa dosiahne hodnota pH 9. Mieša sa ešte tri hodiny a za chladenia ľadom sa okyslí. Získaná zrazenina sa opäť odsaje a vnesie sa spolu s 610 g metyljodidu do zmesi 575 ml metanolu a 350 ml vody. Hodnota pH sa nastaví na 9 a varí sa počas 36 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa metylester 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 151 °C.
Obdobne sa získa reakciou s chlórsulfónovou kyselinou, redukciou a metyláciou z 2-etyl-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 98 až 100 °C, z 2,4-dichlórbenzoovej kyseliny metylester 2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 155 až 156 °C, z 2-metyl-4-brómbenzoovej kyseliny metylester 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 150 °C, z 2-bróm-4-metylbenzoovej kyseliny metylester 2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 160 až 165 °C, z 2-etyl-4-brómbenzoovej kyseliny metylester 2-etyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-etyl-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-etyl-4-fluórbenzoovej kyseliny metylester 2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-chlór-4-fluórbenzoovej kyseliny metylester 2-chlór-4-íluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 137 až 138 °C, z 2-metoxy-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-metoxy-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-fluórmetyl-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-fluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-difluórmetyl-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-difluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-etinyl-4-brómbenzoovej kyseliny metylester 2-etinyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-etinyl-4-metylbenzoovej kyseliny metylester 2-etinyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-nitro-4-fluórbenzoovej kyseliny metylester 2-nitro-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-metoxy-4-formylbenzoovej kyseliny metylester 2-metoxy-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-difluórmetyl-4-formylbenzoovej kyseliny
SK 282202 Β6 metylester 2-difluôrmetyl-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-etinyl-4-chlórbenzoovej kyseliny metylester 2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-kyán-4-metylbenzoovej kyseliny metylester 2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-pentafluóretyl-4-fluórbenzoovej kyseliny metylester 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-metyl-4-fluórbenzoovej kyseliny metylester 2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, z 2-kyán-4-formylbenzoovej kyseliny metylester 2-kyán-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny.
Príklad 2
Za chladenia sa 10 g metylesteru 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny pridá do zmesi 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml metanolu a mieša sa dve hodiny. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje sa z metanolu. Získa sa 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 217 až 218 °C.
Obdobne sa získa zmydelnením metylesteru 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 180 až 183 ’C, metylesteru 2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2,4-dichlór-5-metyisulfcnylbenzoová kyselina s teplotou topenia 208 °C, metylesteru 2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 209 až 212 °C, z metylesteru 2-chlór-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-chlór-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 213 až 215 °C, z metylesteru 2-metoxy-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-metoxy-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 236 až 237 °C, z metylesteru 2-fluôrmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-fluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylester 2-etyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-etyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-metyl-4-fluór-5-mety Isulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-difluórmetyl-4-chIór-5-metylsulfonylben· zoovej kyseliny, 2-difluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-etinyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-etinyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-etinyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-etinyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-nitro-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-nitro-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-metoxy-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny 2-metoxy-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-difluórmetyl-4-formyl-5-metylsulfonylbenoovej kyseliny, 2-difluórmetyl-4-fbrmyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, z metylesteru 2-kyán-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2-kyán-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina.
Príklad 3
Mieša sa 15 g metylesteru 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny v 100 ml metanolu a 50 ml 2n roztoku sodného lúhu počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a zmieša sa s 200 ml ľadovej vody. Po okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou sa získaná zrazenina odsaje, premyje sa éterom a vysuší sa. Získa sa 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 180 až 183 °C.
Príklad 4
Zahrievaním sa počas piatich hodín udržujú na teplote 132 °C v autokláve 2 g l-chlór-2-metylsulfonyl-4,5-dimetylbenzolu [pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 1 z
1- chlór-3,4-dimetylbenzolu reakciou s chlórsulfónovou kyselinou, nátriumsulfitom a metyljodidom] spolu so 40 ml 15 % kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 217 až 218 °C.
Príklad 5
Zmieša sa 8,3 g 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny so 70 ml N-metylpyrolidónu a so 7,4 g kyanidu med’ného a mieša sa tri dni pri teplote 150 °C. Reakčná zmes sa vnesie do 250 ml vody a spracováva sa obvyklým spôsobom. Po prekiyštalizovaní z metanolu sa získa 2-metyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 248 až 249 ’C.
Obdobne sa získa reakciou kyanidu med’ného s 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, s 2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2,4-dikyán-5-metylsulfonylbcnzoová kyselina, s 2-chlór-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-chlór-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-metoxy-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou
2- metoxy-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluórmetyl-4-kyán-5-mety Isulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluórmetyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etinyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluóretyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoová kyselina.
Príklad 6
Zahrievaním sa počas 12 hodín udržujú na teplote 180 °C v autokláve pod tlakom 3 MPa 50 g 2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľnej spôsobom podľa príkladu 2] spolu s 500 ml 32 % vodného roztoku amoniaku. Reakčná zmes sa vleje na ľad, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyvarí sa spolu s metanolom. Získa sa 2-amino-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 284 až 286 °C.
Príklad 7
Mieša sa 5,8 g 2-bróm-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny v 20 ml dimetylformamidu s 3,7 ml metyljodidu a 8,3 g uhličitanu draselného počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a zmieša sa s 50 ml vody. Získaná zrazenina sa odsaje a vysuší sa. Získa sa metylester 2-bróm-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 126 °C.
Príklad 8
Vmieša sa 74,1 g 2-metyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľnej reakciou 2-metyl-4-brómbenzoovej kyseliny s chlórsulfónovou kyselinou] v priebehu 1,5-hodiny pri teplote 10 °C do 170 ml vodného 32 % roztoku amoniaku a mieša sa tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, zmieša sa s 50 ml vody a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje sa z metanolu. Získa sa 2-metyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina s teplotou topenia 237 °C.
Podobne sa získa reakciou amoniaku s 2-etyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-metoxy-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-metoxy-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-kyán-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-kyán-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropy l-4-fluór-5 -aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-etyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etyl-4-íluór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-nitro-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-etinyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etinyl-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluórmetyl-4-íluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluórmetyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluórmetyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluórmetyl-4-formyl-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluórmetyl-4-formyl-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluórmetyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-ammosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentaíluóretyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoová kyselina.
Príklad 9
V metanolickom roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa varí päť hodín 7 g 2-metyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny (pripraviteľnej podľa príkladu 8], Ochladí sa na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa zahustí a spracuje obvyklým spôsobom. Zvyšok sa prekryštalizuje z me tanolu, čím sa získa metylester 2-metyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Podobne sa získa esterifíkáciou zlúčenín podľa príkladu reakciou s metanolom:
metylester 2-etyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-propyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-izopropyl-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-propyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-metoxy-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-kyán-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-izopropyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-butyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-etyl-4-íluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-nitro-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-etinyl-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-trifluórmetyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-fluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-fluórmetyl-4-formyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-difluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny.
Príklad 10
Podobne ako podľa príkladu 8 sa získa reakciou dimetylamínu: s 2-etyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-metoxy-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-metoxy-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-kyán-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-kyán-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-etyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-nitro-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-etinyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-etinyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluórmetyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluórmetyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluórmetyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluórmetyl-4-formyl-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluórmetyl-4-formyl-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluórmetyl-4-bróm-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluórmetyl-4-brórn-5-N,N-dirnetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-chlórsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoová kyselina.
Príklad 11
Podobne ako podľa príkladu 9 sa získa esterifikáciou zlúčenín podľa príkladu 10 reakciou s metanolom: metylester 2-etyl-4-bróm-5-N,N-dimetylammosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-propyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-izopropyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-propyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-metoxy-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-kyán-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-izopropyl-4-fluúr-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-butyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-etyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-nitro-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-etinyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoové kyseliny, metylester 2-trifluórmetyl-4-fluór-5-N,N-dimetylammosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-fluórmetyl-4-bróm-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-fluórmetyl-4-formyl-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-difluórmetyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-pentafluóretyl-4-chlór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny, metylester 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny.
Príklad 12
Rozpustí sa l g 2-metyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľnej spôsobom podľa príkladu 5] v 15 ml 1-metylpyrolidónu, zmieša sa s 0,67 g l-metyl-2-chlórpyridíniumchloridu a mieša sa počas 15 minút. Potom sa pridá 1 ekvivalent guanidíniunchloridu a tiež 2,6 ml diizopropyletylamínu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa po chromatografii na silikagéli (bleskový spôsob, ako elučné činidlo použitý systém etylacetát/10 % metanolu) a nakoniec spracovaním chlorovodíkom sa získa hydrochlorid N-diaminometylén-2-metyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 227 až 228 °C.
Obdobne sa získa reakciou s guanidíniumchloridom s 2-etyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2-etyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2,4-dikyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2,4-dikyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2-metoxy-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diammometylén-2-metoxy-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2-fluórmetyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2-difluórmetyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2-etinyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2-etinyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu, s 2-pentafluóretyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamidu.
Príklad 13
Počas piatich hodín sa zahrievaním na teplotu varu udržuje roztok 1,8 g metylesteru 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľný spôsobom podľa príkladu 1] a 1,5 g guanidínu v 50 ml metanolu, potom sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa spracuje vodou, zvyšný kryštalizát sa odsaje a spracuje sa zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného. Pevný zvyšok sa odfiltruje, prekryštalizuje sa z etanolu a tak sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-bróm-5-mctylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 207 až 208 °C.
Podobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 204 až 205 °C, s metylesterom 2-amino-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 245 °C, s metylesterom 2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 189 až 190 °C, s metylesterom 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diamonometylén-2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 160 až 162 °C, s metylesterom 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 204 °C, s metylesterom 2-metyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-bróm-5-N,N-dimetylaminosulfonylbenzamid s teplotou topenia 222 až 223 °C, s metylesterom 2-chlór-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-chlór-5-fenylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór-5-fenylsulfo nylbenzamid s teplotou topenia 185 až 187 °C a 230 až 232 °C (hydrochlorid), s metylesterom 2-fluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-bróm-5-mctylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 169 až 171 °C, s metylesterom 2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 208 až 210 °C, s metylesterom 2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,4-difluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,4-difluór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 260 °C, s metylesterom 2-etinyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-formyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-formyl-5-metylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-formyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-formyl-5-metyl sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-formyl-5-metylsulfonylbenzamid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, ale neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A ľnjekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa zatuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Plnia sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 30 mg účinnej látky všeobecného vzorca (1).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofílizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa vynálezu a jeho farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti a sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibitor celulámeho Na+/H+ antiporteru. Tento derivát je tiež vhodným medziproduktom na prípravu účinných látok, ktoré brzdia celulámy Na+/H+ antiporter.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu C^CH alebo skupinu -X-R4,
    R2 skupinu CF3, -SOn-R6 alebo -SO2NR4R3,
    R3 kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8 alebo A, pokiaľ Q neznamená skupinu -N=C(NH2)2, Q skupinu -N=C(NH2)2, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CÓ-Ph, hydroxyskupinu alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu,
    R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu so
    6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
    R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, ale
    R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
    R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
    R7 a R8 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A alebo Ac,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR3,
    Ph fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinou,
    Ac alkanoylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aroylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka a n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
    - karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I) esterifikuje, premieňa sa na anhydrid alebo na halogenid kyseliny, alebo na acylguanidín, alebo sa
    - kyanoskupina katalytický hydrogenuje, alebo sa
    - nitrilová skupina hydrolyzuje na karbamoylovú skupinu, alebo na kyselinovú skupinu, alebo sa
    - nitrilová skupina premieňa na tiokarbamoylovú skupinu, a/alebo sa
    - zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.
    4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
    5. Použitie derivátu kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená Q skupinu - N=C(NH2)2 a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov.
  2. 2. Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), ktorým je
    a) N-diaminometylén-2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór-5-metylsuJfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-2-mefyl-4-kyán-5-metylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminometylén-2-etyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenz-
    6. Použitie derivátu kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa nároku 1 všeobecného vzorca(I), kde znamená Q skupinu - N=C(NH2)2 a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácii.
    5. Použitie derivátu kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) ako medziproduktov na prípravu účinných látok, ktoré brzdia celulámy Na+/H+ antiporter.
    amid,
    e) N-diaminometylén-2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminomefylén-2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenz- amid,
    Koniec dokumentu
    g) N-diaminometylén-2-etyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzamid a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe všeobecného vzorca (I) a jeho soli podľa nároku la 2, vyznačujúci sa tým, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II) , kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená
    L skupinu metylovú, hydioxymetylovú, foimylovú alebo fenylovú, alebo sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená L kyanoskupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným prostriedkom, alebo sa chlórsulfonyláciou, redukciou a metyláciou zavádza do zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R2 atóm vodíka, metánsulfonylovú skupinu, alebo sa derivát benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 a R3 chýbajú, alkyláciou, acyláciou, halogenáciou alebo nitrovaním premieňa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo sa skupiny symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q premieňajú na iné skupiny symbolu R1, R2 a R3 a/alebo Q tak, že sa
    - ester všeobecného vzorca (I) zmydelní alebo sa
SK1054-95A 1994-08-28 1995-08-25 Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282202B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430212A DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1994-08-28 Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK105495A3 SK105495A3 (en) 1996-03-06
SK282202B6 true SK282202B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=6526569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1054-95A SK282202B6 (sk) 1994-08-28 1995-08-25 Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5849796A (sk)
EP (1) EP0704431B1 (sk)
JP (1) JPH0859602A (sk)
KR (1) KR100406686B1 (sk)
CN (1) CN1068587C (sk)
AT (1) ATE193282T1 (sk)
AU (1) AU703633B2 (sk)
BR (1) BR9503817A (sk)
CA (1) CA2156959A1 (sk)
CZ (1) CZ289492B6 (sk)
DE (2) DE4430212A1 (sk)
DK (1) DK0704431T3 (sk)
ES (1) ES2147810T3 (sk)
GR (1) GR3033989T3 (sk)
HU (1) HUT74946A (sk)
NO (1) NO305794B1 (sk)
PL (1) PL181183B1 (sk)
PT (1) PT704431E (sk)
RU (1) RU2125981C1 (sk)
SK (1) SK282202B6 (sk)
TW (1) TW406067B (sk)
UA (1) UA44238C2 (sk)
ZA (1) ZA957161B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
AU2001293555A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Novation Pharmaceuticals Inc. Benzoic acid derivatives and uses thereof
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
SI2438913T1 (sl) * 2002-03-20 2020-10-30 University Of Maryland, Baltimore Neselektivni kationski kanal v nevralnih celicah in spojine, ki blokirajo kanal, za uporabo pri zdravljenju otekanja možganov
US8980952B2 (en) * 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
WO2006036278A2 (en) * 2004-09-18 2006-04-06 University Of Maryland, Baltimore THERAPEUTIC AGENTS TARGETING THE NCCa-ATP CHANNEL AND METHODS OF USE THEREOF
ATE487484T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP3103451A1 (en) 2007-01-12 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20100092469A1 (en) * 2007-02-09 2010-04-15 Simard J Marc Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
CA2974689C (en) 2007-06-22 2020-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Veters Affairs Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
LT6401B (lt) * 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
CN105732357A (zh) * 2016-03-23 2016-07-06 叶芳 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法
CN106892852B (zh) * 2017-03-21 2019-07-09 重庆医科大学 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法
CN111116395B (zh) * 2019-12-27 2023-04-07 湖北工业大学 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
KR960007539A (ko) 1996-03-22
PL310192A1 (en) 1996-03-04
ATE193282T1 (de) 2000-06-15
ES2147810T3 (es) 2000-10-01
EP0704431A3 (de) 1997-01-29
TW406067B (en) 2000-09-21
HUT74946A (en) 1997-03-28
UA44238C2 (uk) 2002-02-15
CN1068587C (zh) 2001-07-18
CA2156959A1 (en) 1996-03-01
EP0704431B1 (de) 2000-05-24
JPH0859602A (ja) 1996-03-05
CN1125722A (zh) 1996-07-03
EP0704431A2 (de) 1996-04-03
RU2125981C1 (ru) 1999-02-10
NO953352L (no) 1996-02-29
AU3014595A (en) 1996-03-14
CZ289492B6 (cs) 2002-02-13
ZA957161B (en) 1996-04-17
SK105495A3 (en) 1996-03-06
AU703633B2 (en) 1999-03-25
HU9502500D0 (en) 1995-10-30
GR3033989T3 (en) 2000-11-30
NO953352D0 (no) 1995-08-25
NO305794B1 (no) 1999-07-26
KR100406686B1 (ko) 2004-07-19
PT704431E (pt) 2000-10-31
US5849796A (en) 1998-12-15
DE59508383D1 (de) 2000-06-29
DK0704431T3 (da) 2000-09-11
BR9503817A (pt) 1996-04-16
CZ218195A3 (en) 1996-03-13
DE4430212A1 (de) 1996-02-29
PL181183B1 (pl) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282202B6 (sk) Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281446B6 (sk) Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281661B6 (sk) Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
SK282052B6 (sk) Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281363B6 (sk) Derivát alkyl-5-metylsulfonylbenzoguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281198B6 (sk) Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK108196A3 (en) Alkenylbenzoylguanidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing it
SK5462002A3 (en) N-(4,5-bis-methanesulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidine, the hydrochloride thereof and method of producing thereof
SK281199B6 (sk) Derivát 4-merkaptobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje