CN105732357A - 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 - Google Patents
2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105732357A CN105732357A CN201610172371.7A CN201610172371A CN105732357A CN 105732357 A CN105732357 A CN 105732357A CN 201610172371 A CN201610172371 A CN 201610172371A CN 105732357 A CN105732357 A CN 105732357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- preparation
- ethoxymethyl
- trimethylsilyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- -1 after dissolving Substances 0.000 claims description 46
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 28
- MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 17
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 12
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 11
- RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L radium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ra+2] RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229910001630 radium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- VGIVTNAZPRDSGW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(ethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOCC1=CC=CC(Cl)=C1 VGIVTNAZPRDSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 8
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 24
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- DDHJFVBHCHVRRS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chlorobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC(C=O)=C1Cl DDHJFVBHCHVRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWQVYBFGXIJRY-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.NC1=CC=CC(=C1)Cl Chemical compound C(=O)O.NC1=CC=CC(=C1)Cl DLWQVYBFGXIJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/70—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
- C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
Abstract
本发明公开了2氯4氟苯甲酸及其制备方法，该方法以间氯苯胺为原料，依次通过2(三甲硅烷基)乙氧甲基氯实现氨基保护，VilsmeierHaack反应实现甲酰化，然后氧化成羧酸，在经过加氢还原硝基，然后进行氟代反应，制备得到2氯4氟苯甲酸。本发明提供的农药中间体2氯4氟苯甲酸，制备简单，适于批量生产，且采用价格低廉的间氯苯胺作为原料，制备过程中采用挥发性小、毒性低的物质作为反应介质，合理控制催化剂、氧化剂的种类和添加量，使得产品的收率达到85％以上。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，具体的涉及医药中间体2-氯-4氟苯甲酸及其合成方法。
背景技术：
2-氯-4氟苯甲酸是一种重要的药物、农药中间体，同时也可以用于液晶材料，具有价值高、市场前景好的优点。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无机药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使用的剂量大大降低。因而氟被广泛用于合成具有特殊疗效的含氟医药品的制备。而且含氟化合物对环境的污染小、用量少、药效高、毒性低、副作用小和代谢能力强等特点，所以含氟药物及中间体的发展很迅速，并深受世人所青睐。但目前国内对2-氯-4氟苯甲酸的传统合成工艺，通常采用重铬酸盐为氧化剂，但是重铬酸盐毒性很大，对环境污染很严重，且产品收率很低。
发明内容：
本发明的目的是提供医药中间体2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法，该制备方法简单，适于批量生产，且采用价格低廉的间氯苯胺作为原料，制备过程中采用挥发性小、毒性低的物质作为反应介质，合理控制催化剂、氧化剂的种类和添加量，使得产品的收率达到85％以上。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)以间氯苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾、离子液体和去离子水，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，滴加完毕后，反应1-3h，冷却至室温，1000-2000转/分的状态下边搅拌边加入冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺；
(2)向步骤(1)得到的N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺加入离子液体和水溶解，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应2-5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛；
(3)向步骤(2)得到的4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛加入双氧水、有机溶剂和三苯基膦氯化铑，反应1-5h，在室温下通入氢气，再升温至50-70℃，在5-10个大气压下反应5-8小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸；
(4)向步骤(3)得到的4-氨基-2-氯苯甲酸中加入离子液体和水，升温至40-50℃，继续加入双氧水，反应2-3h，继续加入氟化钾和磷钨杂多酸铵盐，搅拌1-3h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述间氯苯胺与离子液体、水的质量比为1-5:10:50。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，间氯苯胺与2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为2.5-2.8:1。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的滴加速度为0.35-1mL/min。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述四氯化钛的滴加速度为0.25-0.5mL/min。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述有机溶剂为无水乙酸、异丙醇、DMF、乙醇、乙二醇中的一种或多种混合。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述三苯基膦氯化铑的用量为4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛和有机溶剂总重量的0.005-0.008倍。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸、氟化钾的摩尔比为2-3:1。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸和双氧水的摩尔比为0.1-0.6:1。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述磷钨杂多酸铵盐的用量为4-氨基-2-氯苯甲酸、离子液体、水和氟化钾总重量的0.001-0.005倍。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明采用的反应介质为离子液体和水，挥发性低，对环境无害，且可回收，大大减少了生产成本；
(2)本发明采用磷钨杂多酸铵盐、三苯基膦氯化铑作为催化剂，催化效率高，反应条件温和，且催化剂成本低；
(3)本发明采用双氧水作为氧化剂，氧化效率高，且双氧水对环境无害；
(4)本发明通过合理控制催化剂、氧化剂的种类和用量，控制工艺条件，使得产品的纯度和收率大大提高。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺1mol，碳酸钾2mol、碘化钾0.02mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.36mol，滴加完毕后，反应1h，冷却至室温，1000转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率90.5％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.65mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应2h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.3mol，双氧水0.05mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.01mol，反应1h，在室温下通入氢气，再升温至50℃，在5-10个大气压下反应5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率95.6％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.3mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40℃，加入过氧化氢1mol，反应2h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.05mol，搅拌1h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率96.9％。
实施例2
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺5mol，碳酸钾5mol、碘化钾0.05mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯2mol，滴加完毕后，反应3h，冷却至室温，2000转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率92.5％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺1mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.8％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.6mol，双氧水1mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.03mol，反应5h，在室温下通入氢气，再升温至70℃，在5-10个大气压下反应8小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率93.6％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.56mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢3mol，反应3h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.08mol，搅拌3h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.5％。
实施例3
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺2mol，碳酸钾3mol、碘化钾0.03mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.38mol，滴加完毕后，反应1.5h，冷却至室温，1500转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率93.3％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.7mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应3h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率92.4％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.4mol，双氧水0.06mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.015mol，反应2h，在室温下通入氢气，再升温至60℃，在5-10个大气压下反应5.5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率90.8％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.35mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40℃，加入过氧化氢1.5mol，反应2.2h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.06mol，搅拌1.5h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率96.9％。
实施例4
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺3mol，碳酸钾3.5mol、碘化钾0.035mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.5mol，滴加完毕后，反应2h，冷却至室温，2000转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率92.2％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.75mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应3.5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.45mol，双氧水0.07mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.02mol，反应3h，在室温下通入氢气，再升温至50℃，在5-10个大气压下反应6小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率94.5％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.4mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2mol，反应2.4h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.065mol，搅拌2h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.3％。
实施例5
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺4mol，碳酸钾4mol、碘化钾0.04mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯1.3mol，滴加完毕后，反应2.5h，冷却至室温，1500转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率90.5％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.85mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应4h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率89.9％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.5mol，双氧水0.08mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.025mol，反应4h，在室温下通入氢气，再升温至60℃，在5-10个大气压下反应7小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率93.6％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.45mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2.2mol，反应2.6h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.065mol，搅拌2.5h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率95.5％。
实施例6
(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备
在四口烧瓶中加入间氯苯胺4.5mol，碳酸钾4.5mol、碘化钾0.045mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯1.6mol，滴加完毕后，反应2h，冷却至室温，1000转/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率96％；
(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备
向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.95mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应4.5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；
(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.55mol，双氧水0.5mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.02mol，反应4.5h，在室温下通入氢气，再升温至70℃，在5-10个大气压下反应7.5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率96.5％；
(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备
向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.45mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2.5mol，反应2.8h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.075mol，搅拌2h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.2％。
Claims (10)
1.2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以间氯苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾、离子液体和去离子水，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，滴加完毕后，反应1-3h，冷却至室温，1000-2000转/分的状态下边搅拌边加入冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺；
(2)向步骤(1)得到的N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺加入离子液体和水溶解，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应2-5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛；
(3)向步骤(2)得到的4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛加入双氧水、有机溶剂和三苯基膦氯化铑，反应1-5h，在室温下通入氢气，再升温至50-70℃，在5-10个大气压下反应5-8小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸；
(4)向步骤(3)得到的4-氨基-2-氯苯甲酸中加入离子液体和水，升温至40-50℃，继续加入双氧水，反应2-3h，继续加入氟化钾和磷钨杂多酸铵盐，搅拌1-3h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸。
2.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述间氯苯胺与离子液体、水的摩尔比为1-5:10:50。
3.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，间氯苯胺与2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为2.5-2.8:1。
4.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的滴加速度为0.35-1mL/min。
5.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述四氯化钛的滴加速度为0.25-0.5mL/min。
6.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为无水乙酸、异丙醇、DMF、乙醇、乙二醇中的一种或多种混合。
7.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述三苯基膦氯化铑的用量为4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛和有机溶剂总重量的0.005-0.008倍。
8.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸、氟化钾的摩尔比为2-3:1。
9.如权利要求1所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸和双氧水的摩尔比为0.1-0.6:1；所述磷钨杂多酸铵盐的用量为4-氨基-2-氯苯甲酸、离子液体、水、双氧水和氟化钾总重量的0.001-0.005倍。
10.权利要求1-9中任一项所述的2-氯-4氟苯甲酸的制备方法所制备得到的2-氯-4氟苯甲酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610172371.7A CN105732357A (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610172371.7A CN105732357A (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105732357A true CN105732357A (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=56251390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610172371.7A Pending CN105732357A (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105732357A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113402378A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-09-17 | 浙江解氏新材料股份有限公司 | 一种高效环保合成2-氯-4氟苯甲酸的方法 |
| CN114790134A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种通过Meerwein芳基化反应合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
| CN115433133A (zh) * | 2022-11-03 | 2022-12-06 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种l-肌肽的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0224001A1 (en) * | 1985-10-17 | 1987-06-03 | American Cyanamid Company | Anthranilonitrile derivatives and related compounds as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals |
| CN1125722A (zh) * | 1994-08-28 | 1996-07-03 | 默克专利股份有限公司 | 邻位取代的苯甲酸衍生物 |
| WO2004013091A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases |
| CN102816826A (zh) * | 2012-08-08 | 2012-12-12 | 南京大学 | 氟化硼络合二吡咯甲川荧光染料-杯[4]芳烃复合物作为探针在细胞pH检测中的应用 |
-
2016
- 2016-03-23 CN CN201610172371.7A patent/CN105732357A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0224001A1 (en) * | 1985-10-17 | 1987-06-03 | American Cyanamid Company | Anthranilonitrile derivatives and related compounds as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals |
| CN1125722A (zh) * | 1994-08-28 | 1996-07-03 | 默克专利股份有限公司 | 邻位取代的苯甲酸衍生物 |
| WO2004013091A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases |
| CN102816826A (zh) * | 2012-08-08 | 2012-12-12 | 南京大学 | 氟化硼络合二吡咯甲川荧光染料-杯[4]芳烃复合物作为探针在细胞pH检测中的应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114790134A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种通过Meerwein芳基化反应合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
| CN113402378A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-09-17 | 浙江解氏新材料股份有限公司 | 一种高效环保合成2-氯-4氟苯甲酸的方法 |
| CN113402378B (zh) * | 2021-07-28 | 2022-03-25 | 浙江解氏新材料股份有限公司 | 一种合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
| CN115433133A (zh) * | 2022-11-03 | 2022-12-06 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种l-肌肽的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101507917B (zh) | 烷醇酰胺类化合物合成用固体碱催化剂及制备方法 | |
| CN105732357A (zh) | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 | |
| CN101560183B (zh) | 5-溴-2-甲基吡啶的制备方法 | |
| CN108275666A (zh) | 一种双（氟磺酰）亚胺碱金属盐的制备方法 | |
| CN105646120A (zh) | 一种羧酸的制备方法 | |
| CN106518645A (zh) | 一种高顺式功夫菊酸的合成工艺 | |
| CN106748906B (zh) | 一种布美他尼的合成方法 | |
| CN108586493A (zh) | 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法 | |
| CN111039751B (zh) | 一种以r142为原料合成2,2-二氟乙醇的方法 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN104086361A (zh) | 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法 | |
| CN106146556A (zh) | 二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用 | |
| CN103467280B (zh) | 间三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN102050712B (zh) | 一种茴香醛的制备方法 | |
| CN104086393A (zh) | 一种改进的3,6-二氯水杨酸的制备方法 | |
| CN103012219A (zh) | 一种氧化三甲胺的制备方法 | |
| CN105418489A (zh) | 一种布比卡因的合成方法 | |
| CN102276484B (zh) | 2-苯基-4,4’-二氨基二苯醚的制备方法 | |
| CN106083567B (zh) | 一种l-苏糖酸镁的制备方法 | |
| CN100560558C (zh) | 一种2，3，5，6-四氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN107474018A (zh) | 一种高活性腈菌唑的制备方法 | |
| CN114702040B (zh) | 一种高纯四氟硼酸锂的制备方法 | |
| CN102617328A (zh) | 氢化肉桂酸的制备方法 | |
| CN102154703B (zh) | 一种制备硅酸镁晶须的方法 | |
| CN103450046B (zh) | 制备对羟基苯乙腈的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160706 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |