CN115433133A - 一种l-肌肽的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种L‑肌肽的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：3‑氨基丙酸甲酯与2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到化合物INT‑1；而后进行酯水解反应，得到化合物INT‑2，之后与酰氯化试剂进行酰氯化反应生成酰氯中间体，所述中间体与N,1‑双(三甲基硅基)‑L‑组氨酸三甲基硅基酯进行酰胺化反应，得到化合物INT‑3，而后进行脱保护反应，得到化合物INT‑4，在四丁基氟化铵存在下，化合物INT‑4进行脱保护反应，得到L‑肌肽。本发明的合成路线条件温和，不使用毒性大的试剂，绿色环保，试剂原料易得，收率高，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。

Description

一种L-肌肽的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种L-肌肽的合成方法。
背景技术
L-肌肽（L-Carnosine）是由β-丙氨酸和L-组氨酸缩合的一种天然的水溶性二肽，广泛地存在于脊椎动物的骨骼肌和中枢神经组织中，同时在心肌、肾、胃和嗅球等组织器官中也有存在，可简称β-丙氨酰-L-组氨酸，L-肌肽主要具有抗氧化功能，不仅能抑制金属离子和自由基的促氧化作用、供氢、供电子能力等活性，还能降低酯质氧化产物的浓度，及预防溃疡等重要的生理、药理功能，对于多种疾病如高血压、心脏病、老年痴呆、白内障、抗肿瘤等都具有一定的生物活性，在医药保健、食品及美容等领域具有非常广泛的应用。
有关L-肌肽化学合成方法，公开的文献及专利报道的比较多，归纳起来主要有两大类：
（1）β-丙氨酸经氨基保护、羧基活化，再与保护的L-组氨酸缩合，最后脱保护基团得到L-肌肽。主要利用邻苯二甲酸酐与β-丙氨酸生成邻苯二甲酰-β-丙氨酸保护氨基，羧基与氯化亚砜反应生成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯，再与保护的L-组氨酸形成肽键、然后脱氨基的保护基团得到L-肌肽。该路线过程需要用到水合肼进行肼解邻苯二甲酰基脱保护，肼类属高毒类化合物，肼残留对产品质量影响大，而且肼解反应条件较苛刻，产生的副产物及杂质较复杂，使得收率较低，肽键形成过程中易消旋，影响产品纯度，溶剂消耗较大，不利于环保要求。
（2）使用不同的β-丙氨酸类似物或相似结构，构建与L-组氨酸缩合形成肽键，再进行官能团转化得到L-肌肽。常用的方法是在醇钠条件下，氰乙酸乙酯与L-组氨酸发生酰胺化反应，得到氰基乙酰-L-组氨酸，其氰基经催化氢化还原得到L-肌肽。该路线步骤较短，省去对不同基团的保护和脱保护的过程，避免消旋产生，但是醇钠条件需要无水操作，增加工业化难度，而且所用的氰乙酸乙酯为有毒物质，生产过程易造成环境污染。
针对现有工艺方法中存在的缺陷和不足，力图开发工艺简洁、经济环保的L-肌肽合成技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺方案，对该品种的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种L-肌肽的合成方法，该方法工艺条件温和，有助于降低制备成本，并且有益于体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产的要求。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种L-肌肽的合成方法，所述方法包括以下步骤：
（1）3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
Figure 392350DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）化合物INT-1进行酯水解反应，得到化合物INT-2，反应式如下：
Figure 384577DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）化合物INT-2与酰氯化试剂进行酰氯化反应生成酰氯中间体，所述的酰氯中间体与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯进行酰胺化反应，得到化合物INT-3，反应式如下：
Figure 283263DEST_PATH_IMAGE003
；
（4）化合物INT-3进行脱保护反应，得到化合物INT-4，反应式如下：
Figure 196992DEST_PATH_IMAGE004
；
（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4进行脱保护反应，得到L-肌肽，反应式如下：
Figure 940957DEST_PATH_IMAGE005
。
本发明的合成路线条件温和，不使用毒性大的试剂，绿色环保，有利于终产品原料药的质量控制和提高，所用试剂原料易得，并且收率达90%，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
优选地，步骤（1）所述3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-2，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
优选地，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行。
优选地，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或2,6-二甲基吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质与3-氨基丙酸甲酯的摩尔比为1-4:1，例如1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1或4:1。
优选地，步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤（1）所述反应的温度为20-50℃（例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃），反应时间为6-12小时（例如6小时、7小时、9小时、10小时、11小时或12小时）。
在本发明中，步骤（2）所述酯水解反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
优选地，步骤（2）所述酯水解反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤（2）所述酯水解反应的温度为30-100℃（例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃），时间为1-12小时（例如1小时、3小时、5小时、7小时、9小时或12小时）。
优选地，步骤（3）所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述酰氯化试剂与化合物INT-2的摩尔比为1-2:1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.7:1、1.9:1或2:1。
优选地，步骤（3）所述酰氯化反应的温度为20-80℃（例如20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃），反应时间为1-6小时（例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时）。
优选地，步骤（3）所述化合物INT-2与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为(1-1.2): (1-1.2)，例如1:1、1:1.1、1:1.05、1:1.2、1.1:1或1.2:1。
优选地，步骤（3）所述酰胺化反应在碱性物质存在下进行。
优选地，所述碱性物质为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪、N-甲基哌嗪或二环己胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1-3:1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1或3:1。
优选地，步骤（3）所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤（3）所述酰胺化反应的温度为50-80℃（例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃），反应时间为2-8小时（例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时）。
优选地，步骤（4）所述脱保护反应为水解脱保护反应或者醇解脱保护反应。
在本发明中，所述水解脱保护反应为加入水，控制温度为20-30℃（例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃），进行水解反应0.5-1小时（例如0.5小时、0.8小时或1小时）。
在本发明中，所述醇解脱保护反应是使用甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合进行。
在本发明中，所述醇解脱保护反应的温度为20-30℃（例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃），时间为0.5-1小时（例如0.5小时、0.8小时或1小时）。
在本发明中，所述醇解脱保护反应的溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤（5）所述四丁基氟化铵与化合物INT-4的摩尔比为2-5:1，例如2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
优选地，步骤（5）所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤（5）所述脱保护反应的温度为40-80℃（例如40℃、50℃、60℃、70℃或80℃），反应时间为2-6小时（例如2小时、3小时、4小时、5小时或6小时）。
作为优选技术方案，本发明所述的一种L-肌肽的合成方法包括以下步骤：
（1）在碱性物质存在下，3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯以摩尔比为1:1-2，于20-50℃，反应6-12小时，得到化合物INT-1；
（2）在碱性物质存在下，化合物INT-1进行酯水解反应，得到化合物INT-2；
（3）化合物INT-2与酰氯化试剂以摩尔比1:1-2在20-80℃进行酰氯化反应1-6小时，生成酰氯中间体，在碱性物质存在下，所述的酰氯中间体与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯以摩尔比(1-1.2): (1-1.2)于50-80℃，进行酰胺化反应2-8小时，得到化合物INT-3；
（4）化合物INT-3进行水解或醇解脱保护反应，得到化合物INT-4；
（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4在40-80℃进行脱保护反应2-6小时，所述四丁基氟化铵与化合物INT-4的摩尔比为2-5:1，得到L-肌肽。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的合成方法条件温和，不使用毒性大的试剂，绿色环保，有利于终产品原料药的质量控制和提高，所用试剂原料易得，并且收率高，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，提供一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
（1）制备化合物INT-1：
3-氨基丙酸甲酯（10g，97mmol）溶于乙腈（180mL），加入三乙胺（10g，99mmol），冰浴 冷却，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯（17g，0.1mol），升温20℃反应12h，减压浓缩 除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸 乙酯-正庚烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（20g），收率88%；1H NMR(DMSO， 400 MHz)：
Figure 551805DEST_PATH_IMAGE006
(s，9H)，0.80 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.54 (t，J=7.1 Hz，2H)，2.91 (t，J= 7.5 Hz，2H)，3.43 (t，J=7.1 Hz，2H)，3.69 (s，3H)，4.81 (s，2H) ppm；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（20g，86mmol）溶于乙醇（100mL）和水（70mL），冰浴冷却，缓慢加入氢 氧化钠（7g，0.18mol）的水（400mL）溶液，保温40℃反应1h，滴加10%醋酸溶液，加入二氯甲烷 萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到化合物INT-2 （17g），收率90%；1H NMR(DMSO，400 MHz)：
Figure 355813DEST_PATH_IMAGE007
(s，9H)，0.80 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.52 (t，J=7.1 Hz，2H)，2.90 (t，J=7.5 Hz，2H)，3.42 (t，J=7.1 Hz，2H)，4.83 (s，2H) ppm；
（3）制备化合物INT-3：
将化合物INT-2（17g，77mmol）置于冰浴冷却下，滴加草酰氯（10g, 79mmol），搅拌 下缓慢升温，至20℃反应6h，减压旋蒸浓缩至干得油状物，溶于二氯甲烷（500mL），加入N,1- 双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（371.70g，1mol），冰浴冷却，缓慢加入吡啶（7g， 88mmol），升温80℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减 压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物INT-3（38g），收 率86%；1H NMR(DMSO，400 MHz)：
Figure 553576DEST_PATH_IMAGE008
(s，9H)，0.08 (s，18H)，0.20 (s，9H)，0.80 (t，J= 6.6 Hz，2H)，2.43 (t，J=7.5 Hz，2H)，2.90 (t，J=7.0 Hz，2H)，3.02 (m，2H)，3.35 (t，J= 6.9 Hz，2H)，4.57 (dd，2H)，4.80 (m，1H)，7.01 (s，1H)，7.81 (s，1H) ppm。
Figure 101232DEST_PATH_IMAGE009
(c=1.0，MeOH)；
（4）制备化合物INT-4：
化合物INT-3（38g，66mmol）溶于二氯甲烷（500mL），冰浴冷却，缓慢滴加异丙醇 （80mL），保温20℃反应1h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空 干燥，得到化合物INT-4（22g），收率93%；1H NMR(DMSO，400 MHz)：
Figure 864788DEST_PATH_IMAGE008
(s，9H)，0.80 (t，J=6.6 Hz，2H)，2.44 (t，J=7.5 Hz，2H)，2.91 (t，J=7.0 Hz，2H)，3.02 (m，2H)，3.34 (t，J= 6.9 Hz，2H)，4.58 (dd，2H)，4.80 (m，1H)，6.95 (s，1H)，7.85 (s，1H) ppm。
Figure 105277DEST_PATH_IMAGE010
(c=1.0，MeOH)；
（5）制备L-肌肽：
化合物INT-4（22g，62mmol）溶于四氢呋喃（250mL），加入四丁基氟化铵（33g, 0.13mol），升温40℃反应6h，降至室温，抽滤过硅藻土，收集滤液，减压浓缩除去有机溶剂， 加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到L-肌肽（13g），收率 93%；1H NMR(DMSO，400 MHz)：
Figure 259178DEST_PATH_IMAGE011
(t，J=7.5 Hz，2H)，3.03 (t，J=7.0 Hz，2H)，3.12 (m，2H)，4.72 (m，1H)，6.96 (s，1H)，7.73 (s，1H) ppm。
Figure 610525DEST_PATH_IMAGE012
(c=1.0，MeOH)。
实施例2：
（1）制备化合物INT-1：
3-氨基丙酸甲酯（15g，0.15mol）溶于四氢呋喃（200mL），加入碳酸钾（50g，0.36mol），冰浴冷却，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯（36g，0.22mol），升温30℃反应9h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（30g），收率88%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（30g，0.13mol）溶于甲醇（180mL）和水（90mL），冰浴冷却，缓慢加入氢氧化钾（15g，0.27mol）的水（100mL）溶液，保温30℃反应1h，滴加10%醋酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到化合物INT-2（27g），收率96%；
（3）制备化合物INT-3：
将化合物INT-2（27g，0.12mol）置于冰浴冷却下，滴加氯化亚砜（22g，0.18mol），搅拌下缓慢升温，至50℃反应3h，减压旋蒸浓缩至干得油状物，溶于四氢呋喃（600mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（46g，0.12mol），冰浴冷却，缓慢加入三乙胺（25g，0.25mol），升温60℃反应5h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物INT-3（64g），收率91%；
（4）制备化合物INT-4：
化合物INT-3（60g，0.1mol）溶于二氯甲烷（800mL），冰浴冷却，缓慢滴加水（70g，3.9mol），保温20℃反应1h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-4（36g），收率96%；
（5）制备L-肌肽：
化合物INT-4（36g，0.1mol）溶于甲基叔丁基醚（500mL），加入四丁基氟化铵（90g，0.34mol），升温60℃反应4h，降至室温，抽滤过硅藻土，收集滤液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到L-肌肽（21g），收率92%。
实施例3：
（1）制备化合物INT-1：
3-氨基丙酸甲酯（25g，0.24mol）溶于甲基叔丁基醚（400mL），加入氢氧化钾（54g，0.96mol），冰浴冷却，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯（80g，0.48mol），升温50℃反应6h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（52g），收率92%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（50g，0.21mol）溶于异丙醇（300mL）和水（150mL），冰浴冷却，缓慢加入氢氧化锂（10g，0.42mol）的水（200mL）溶液，保温25℃反应1h，滴加10%醋酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到化合物INT-2（45g），收率96%；
（3）制备化合物INT-3：
将化合物INT-2（40g，0.18mol）置于冰浴冷却下，滴加氯甲酸异丁酯（50g,0.37mol），搅拌下缓慢升温，至80℃反应1h，减压旋蒸浓缩至干得油状物，溶于甲基叔丁基醚（600mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（68g，0.18mol），冰浴冷却，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺（70g，0.54mol），升温50℃反应8h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物INT-3（91g），收率87%；
（4）制备化合物INT-4：
化合物INT-3（90g，0.16mol）溶于二氯甲烷（1000mL），冰浴冷却，缓慢滴加乙醇（200g，4.3mol），保温30℃反应0.5h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-4（53g），收率95%；
（5）制备L-肌肽：
化合物INT-4（50g，0.14mol）溶于乙腈（600mL），加入四丁基氟化铵（180g，0.69mol），升温80℃反应2h，降至室温，抽滤过硅藻土，收集滤液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到L-肌肽（29g），收率91%。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (12)

1.一种L-肌肽的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
Figure 55126DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）化合物INT-1进行酯水解反应，得到化合物INT-2，反应式如下：
Figure 441108DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）化合物INT-2与酰氯化试剂进行酰氯化反应生成酰氯中间体，所述的酰氯中间体与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯进行酰胺化反应，得到化合物INT-3，反应式如下：
Figure 814321DEST_PATH_IMAGE003
；
（4）化合物INT-3进行脱保护反应，得到化合物INT-4，反应式如下：
Figure 943951DEST_PATH_IMAGE004
；
（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4进行脱保护反应，得到L-肌肽，反应式如下：
Figure 351798DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行；
所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或2,6-二甲基吡啶中的任意一种或至少两种的组合；
所述碱性物质与3-氨基丙酸甲酯的摩尔比为1-4:1；
步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的温度为20-50℃，反应时间为6-12小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述酯水解反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（2）所述酯水解反应的温度30-100℃，时间为1-12小时；
步骤（3）所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯中的任意一种或至少两种的组合；
所述酰氯化试剂与化合物INT-2的摩尔比为1-2:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述酰氯化反应的温度为20-80℃，反应时间为1-6小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述化合物INT-2与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为(1-1.2): (1-1.2)；
步骤（3）所述酰胺化反应在碱性物质存在下进行；
所述碱性物质为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪、N-甲基哌嗪或二环己胺中的任意一种或至少两种的组合；
所述碱性物质与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1-3:1；
步骤（3）所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述酰胺化反应的温度为50-80℃，反应时间为2-8小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4）所述脱保护反应为水解脱保护反应或者醇解脱保护反应；
所述水解脱保护反应为加入水，控制温度为20-30℃，进行水解反应0.5-1小时；
所述醇解脱保护反应是使用甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合进行；
所述醇解脱保护反应的温度为20-30℃，时间为0.5-1小时；
所述醇解脱保护反应的溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述四丁基氟化铵与化合物INT-4的摩尔比为2-5:1；
步骤（5）所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述脱保护反应的温度为40-80℃，反应时间为2-6小时。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
（1）在碱性物质存在下，3-氨基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯以摩尔比为1:1-2，于20-50℃，反应6-12小时，得到化合物INT-1；
（2）在碱性物质存在下，化合物INT-1进行酯水解反应，得到化合物INT-2；
（3）化合物INT-2与酰氯化试剂以摩尔比1:1-2在20-80℃进行酰氯化反应1-6小时，生成酰氯中间体，在碱性物质存在下，所述的酰氯中间体与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯以摩尔比(1-1.2): (1-1.2)于50-80℃，进行酰胺化反应2-8小时，得到化合物INT-3；
（4）化合物INT-3进行水解或醇解脱保护反应，得到化合物INT-4；
（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4在40-80℃进行脱保护反应2-6小时，所述四丁基氟化铵与化合物INT-4的摩尔比为2-5:1，得到L-肌肽。
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