KR100406686B1 - 오르토-치환된벤조산유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항부정맥 성질을 나타내고, 세포내 Na+/H 상호 수송기의 억제제로서 작용하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 오르토-치환된 벤조산 유도체와 이들의 생리학적으로 무해한 염을 제공한다.
(단, 상기 식에서,
R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C≡CH 또는 -X-R4이고,
R2는 CF3, -SOn-R6또는 -SO2NR4R5이고,
R3는 CN, Hal, COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8, 단 Q가 -N=C(NH3)2가 아니면 또는 A이고,
Q는 구아니딜이다.)
이 밖에도, 일반식(Ⅰ)중, R1내지 R3및 Q가 상기에서 정의된 바와 같은 화합물은 약물, 특히 세포내 Na+/H+상호수송기의 억제제의 제조를 위한 가치있는 중간 물질로서 사용하기에 적합하다.

Description

오르토-치환된 벤조산 유도체
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 오르토-치환된 벤조산 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C≡ CH 또는 -X-R4이고,
R2는 CF3, -SOn-R6또는 -SO2NR4R5이고,
R3는 CN, Hal, COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8이거나, 또는 Q가 -N=C(NH2)2가 아니면 A이고,
Q는 -N=C(NH2)2, Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH 또는 다른 반응적으로 에스테르화된 OH기 또는 친핵적으로 용이하게 치환될 수 있는 이탈기이고,
R4는 H, A, 탄소수 5 내지 7인 시클로알킬, 탄소수 6 내지 8인 시클로알킬메틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph 또는 -CH2-Ph이고,
R5는 H 또는 A이거나, 또는
R4및 R5는 함께 결합하여 탄소수가 4 내지 5인 알킬렌이고, 여기에서 상기 알킬렌중의 하나의 CH2기는 O, S, NH, N-A 또는 N-CH2-Ph으로 대체될 수도 있으며,
R6는 A 또는 Ph이고,
R7및 R8은 각 경우, 서로 독립적으로 H, A 또는 Ac이고,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이며,
X는 O, S 또는 NR5이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I 또는 CF3로 1회, 2회 또는 3회 치환되거나 또는 비치환된 페닐이며,
Ac는 탄소수 1 내지 10인 알카노일 또는 탄소수 7 내지 11인 아로일이고,
n은 1 또는 2이다.).
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 의약을 제조하는데, 또는 다른 활성화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 사용할 수 있는 화합물을발견하는데 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)중, 특히 Q가 -N=C(NH2)2인 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 상당한 내약성을 가지면서 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다.
이 밖에도, 상기 일반식(Ⅰ)의 물질은 본원에서 특허청구되지는 않았으나, 특히 아실구아니딘계인 세포내 Na+/H+상호수송기(antiporter)의 다른 억제제를 합성하는데 사용할 수 있는 중간물질로서 사용하기에 적합하다.
본 신규화합물은 세포내 Na+/H+상호수송기의 억제제, 즉 세포내 Na+/H+교환메카니즘을 억제하는 활성화합물이며[Dusing et al., Med. Klin.87, 378-384(1992) 참조], 이러한 신규한 화합물은 산소 부족으로 발생되는 부정맥증을 치료하는데 특히 적합한 좋은 항부정맥약으로 입증되었다.
가장 잘 알려져 있는 아실구아니딘 그룹에 속하는 활성화합물로는 아밀로라이드(amiloride)를 들 수 있다. 그러나, 이 물질은 특히 심박질환치료시 바람직하지 않은 저혈압성 및 염분배설 효과를 나타내는 반면에, 항부정맥 특성은 단지 매우 미미한 정도로 나타낼 뿐이다.
예를 들어, 유럽 특허 04 16 499호에는 구조적으로 유사한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 아실구아니딘 형태의 신규한 물질은 양호한 심장보호 효과를 나타내며, 따라서 경색증 치료, 경색증 예방 및 협심증치료에 특히 적합하다. 또한, 본발명의 물질은 모든 형태의 병리학적인 저산소성 및 허혈성 손상에 대해 길항작용을 하기 때문에, 상기한 손상에 의해 일차적 또는 이차적으로 야기되는 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 질병의 예방적용면에서도 매우 적합하다.
본 발명의 물질이 병리학적인 저산소성 또는 허혈성 상황하에서 상기한 심장 보호 효과를 갖기 때문에, 본 발명의 화합물을 외과적 수술에 관련하여, 때때로 잘 공급되지 않는 기관보호용으로, 기관이식 관련하여, 수술에 의해 제거된 기관 보호용으로, 혈관형성 수술용 혈관 또는 심장 외과수술과 관련하여, 신경계의 허혈증과 관련하여, 쇼크 상태의 치료에 관련하여 그리고 필수적인 고혈압의 예방용으로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 당뇨병 말기 합병증, 종양, 섬유증 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증 그리고 또한 기관비대증 및 과형성증과 같은 세포증식으로 야기되는 질병에 대한 치료제로 사용될 수도 있다. 이 밖에도, 본 발명의 물질은 상기 Na+/H+상호수송기, 예를 들어, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서의 활성 증대와 관련된 질병을 진단하기 위한 진단용 물질로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물의 작용효과는 예를 들어 문헌[N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49(1991), L. Counillon, W. Scholz, H. J . Lang and J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045(1993)]에 기재된 공지된 그 자체의 방법에 의해 입증될 수 있다.
적합한 실험용 동물로는 생쥐, 쥐, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이 또는 돼지를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물, 특히 아실구아니딘 유도체는 인간 및 동물 의약에 있어서 약제학적 활성화합물로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 추가의 약제학적 활성화합물, 특히 세포내 Na+/H+상호 수송기를 억제하는 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 사용할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 오르토-치환된 벤조산 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 일반식중에서, 상기한 A는 탄소수 1∼6, 바람직하게는 탄소수 1∼4, 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2 또는 3인 측쇄 또는 직쇄 알킬기이고, 구체적인 예로는 특히 메틸 및 에틸이 바람직하고, 또한 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이 바람직하며, 또한 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 또는 이소헥실(4-메틸펜틸)도 바람직하다.
R1은 바람직하게는 A, 특히 상기에서 바람직한 기로 언급된 A이며, 또한 바람직하게는 OA, CF3, Cl, Br, NH2또는 CN이다.
R2는 특히 바람직하게는 SO2A, SO2NH2또는 SO2NA2이다.
R3는 바람직하게는 F, Br 또는 Cl과 같은 할로겐이다.
그러나, R3는 또한 A, 특히 메틸, CN 또는 CHO이다.
R4및 R5는 각 경우, 서로 독립적으로 H 또는 A가 바람직하다.
R4및 R5가 함께 알킬렌인 경우에는, 상기 알킬렌기는 직쇄, 예를 들어, -(CH2)k- (여기에서, k는 4 또는 5가 특히 바람직하다.)가 바람직하며, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, 또는 -CH2-NA-(CH2)2-, 또는 -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- 또는 -CH2-CO-(CH2)2도 바람직하다.
Ph은 Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2또는 CF3로 1회 치환되거나 비치환된 페닐이 바람직하다.
R6는 바람직하게는 A, 특히 메틸이거나 또는 비치환된 페닐도 바람직하다.
R7및 R8는 바람직하게는 서로 독립적으로 H이다.
라디칼 X는 O 또는 NH가 바람직하다.
Q는 특히, 상기 활성 화합물이 우수한 약물학적 성질을 지닌 화합물인 경우, -N=C(NH2)이다.
또한 약제학적 활성화합물을 합성하는데 특히 적합한 중간물질의 경우, Q는 구아니디닐 이외에, 특히 Cl, Br, OH 또는 OA와 또한 -O-CO-A 또는 -O-CO-Ph도 바람직하다.
Ac는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6인 알카노일, 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레로일 또는 카프로닐이고, 또한 그러나 벤조일, 톨루오일 또는 1-나프토일 또는 2-나프토일도 바람직하다. n은 2가 바람직하다.
일반적으로 본 화합물중에서 여러번 나타나는 모든 라디칼들은 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 언급된 하나 이상의 라디칼이 앞서 바람직한 것으로 정의된 것중 하나를 갖는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 더욱 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 이들중 하기에서 상세히 언급되지 않은 라디칼은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은, 하기 일반식( Ia ) 내지 ( Ih)로 표시되는 화합물이다:
Ia에 있어서, R1은 A이고, R2는 -SO2-CH3또는 -SO2-NH2또는 -SO2-NA2이고;
Ib에 있어서, R1은 A, Cl, Br, NH2, OH 또는 OA이고, R2는 SO2CH3이고;
Ic에 있어서, R1은 A, Cl 또는 Br이고, R3는 CN, CHO, Cl 또는 Br이고;
Id에 있어서, R2는 SO2-CH3, -SO2NH2또는 SO2-NA2이고, R3는 A, F, Cl, Br 또는 CN이고;
Ie에 있어서, R1은 A이고, R2는 -SO2-CH3이고, R3는 A, F, Cl, Br 또는 CN이고;
If에 있어서, R1은 A이고, R2는 -SO2-NH2또는 -SO2N(CH3)2이고, R3는 A, F, Cl 또는 Br이고;
Ig에 있어서, R1은 CH3또는 C2H5이고, R3는 F, Cl, Br, CHO 또는 COA이고, R2는 -SO2-CH3이고;
Ih에 있어서, R1과 R3는 각 경우, 서로 독립적으로 Hal, A 또는 CN 이다.
이 밖에도, 라디칼 R1, R2및 R3가 상기 ( Ia) 내지 ( Ih)에서 바람직한 것으로 정의된 바와 같고, 단 Q가 동시에 -N=C(NH2)2인, 상기한 모든 화합물들이 바람직하다.
본 발명은 상기한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 오르토-치환된 벤조산 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅱ)중, L이 CN인 화합물을 가수분해하여 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅱ)중, R2가 H이고, L이 CO2R5인 화합물은 클로로술폰화에 이어, 환원 및 알킬화하여 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 작용성 유도체중 하나로부터 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 분리시키거나, 또는 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 라디칼 R1, R2또는 R3중 하나가 존재하지 않는 벤조산 유도체를 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 니트로화하여 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물로 전환시키거나, 또는
- 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 가수분해하거나, 또는
- 일반식(Ⅰ)의 카르복실산을 에스테르화하거나 또는 이 화합물을 산무수물 또는 산할라이드로 전환하거나 또는 아실구아니딘으로 전환시키거나, 또는
- CN기를 촉매적 수소화하거나,
- 니트릴기를 가수분해하여 카르바모일기 또는 산기를 형성시키거나, 또는
- 니트릴기를 티오카르바모일 기로 전환시켜 라디칼 R1, R2, R3및/또는 Q를 다른 라디칼 R1, R2, R3및/또는 Q로 전환시키거나, 또는
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의된 바와 같고,
L은 CH3, CH2OH, CHO 또는 페닐이다.)
이와 달리, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 문헌[예를 들어, Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서: Organic Reactions, John wiley & Sons, Inc., New York; 및 상기 특허출원]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 여기에 상세히 기술되지 않았으나, 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.
또한, 출발물질들은 필요시 반응혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 그중에서도 일반식(Ⅱ)중, L이 CH3, CH2OH, CHO 또는 페닐인 화합물을 산화시켜 제조하는 것이 바람직하다.
메틸-치환된 벤조산 유도체의 산화는, 예를 들면, 질산 또는 KMnO4를 사용하여 수행한다. 일반식(Ⅱ)의 일차 알코올은, 예를 들면 AgO, KMnO4, CrO3또는 공지된 다른 강산화제를 사용하여 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 적절히 치환된 벤즈알데히드를, 예를 들면 통상의 산화제를 사용하여, 그렇지 않으면 칸니짜로 반응에 의해, 상응하는 산, 또는 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한 일반식(Ⅱ)로 표시되는 알데히드를, 예를 들면, Al(OC2H5)3를 사용하여 상응하는 에스테르로 직접 전환시킬 수도 있다. 이 밖에도, 적합한 치환 형태를 갖는 비페닐을 RuO4-로 산화시켜 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
산화는 항상 문헌에 기술된 공지된 방법으로 실시한다[예컨대, J. March,Adv. Org. Chem., 3rd ed., John Wiley & Sons(1985)].
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 다른 부반응이 배제될 수 있다면, 방향족 잔기상에서의 친전자 치환반응에 의해 제조할 수도 있다. 이들 화합물은 예를 들면, 적합한 할로겐 또는 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드를, 유도화할 일반식(Ⅰ)의 화합물과, 예를 들면, AlCl3, FeBr3, 또는 Fe와 같은 루이스산, 또는 루이스 산 존재하에 원하는 아실 클로라이드로 촉매화하면서, 30 내지 150°에서, 유리하게는 50 내지 150°에서, 예를 들면 탄화수소, THF 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에 반응시킴으로써 프리델-크래프트 반응조건하에 염소화, 브롬화, 알킬화 또는 아실화할 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해에 의해, 또는 가수소분해에 의해 그들의 작용성 유도체로부터 이들 화합물을 분리하여 수득할 수도 있다.
가수분해에 특히 바람직한 출발화합물은 니트릴 기를 함유하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 일반식(Ⅱ)중 L이 CN인, 화합물이다. 이러한 특성을 가진 화합물은 공지된 반응 조건하에, 예를 들면 황산을 함유하는 매질중에서, 상응하는 카르복사미드 유도체를 사용하여, 또는 일반적으로 강산 또는 염기와 함께 가열하여 가수분해시켜 카르복실산을 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발물질은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 하나이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실 기 대신에, 상응하는 보호된 아미노기및/또는 히드록실 기를 함유하는 화합물, 바람직하기는 N원자에 결합된 H원자 대신에 아미노보호기를 수반하는 화합물, 특히, HN 기 대신에, R'-N기(여기에서 R'는 아미노보호기이다)를 수반하는 화합물 및/또는 히드록실 기의 H원자 대신에, 히드록실 보호기를 수반하는 화합물, 예를 들어 일반식(Ⅰ)에 상응하되, -COOH기 대신에 -COOR"기(여기에서, R"는 히드록실 보호기이다)를 수반하는 화합물이다.
몇몇의 같거나 다른, 보호된 아미노기 및/또는 히드록실 기가 출발화합물의 분자내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르면, 많은 경우에 이들 기들은 선택적으로 제거시킬 수 있다.
"아미노 보호기"란 일반적으로 공지되어 있으며, 화학반응에 대해 아미노기를 보호(차폐)하기에 적합하고, 그러나 분자내 어느 위치에서든지 일단 목적하는 화학 반응이 수행된 후, 용이하게 제거될 수 있는 기들을 말한다. 이러한 기의 전형적인 예로는 특히 비치환 또는 치환된 아실, 아릴(예, 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예, 벤질옥시메틸(BOM)) 또는 아르알킬 기(예, 벤질, 4-니트로벤질 및 트리페닐메틸)이 있다. 아미노 보호기는 목적하는 반응(또는 반응 서열)이 완결된 후에는 제거하기 때문에, 이들 기의 특성 및 크기는 그다지 중요하지 않다. 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에서 관련이 되는 "아실기"는 가장 넓은 의미로 해석해야 한다. 여기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 설폰산 뿐만 아니라, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특히 방향성 알콕시카르보닐 기로부터 유도된 아실기가 포함된다. 이러한 아실기의 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐,부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 방향성 알카노일; 벤조일 또는 톨루오일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC) 및 2-요도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)과 같은 방향성알킬옥시카르보닐이 있다. 바람직한 이들 아미노 보호기는 BOC, DNP 및 BOM과 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이다.
"히드록실 보호기"란 역시 일반적으로 공지되어 있으며, 화학반응에 대해 히드록실 그룹을 보호하기에 적합하고, 그러나, 분자내 어느 위치에서든지 일단 목적하는 화학반응이 수행된 후, 용이하게 제거될 수 있는 기들을 말한다. 이러한 기의 전형적인 예로는 상기한 비치환 또는 치환된 아릴, 방향성알킬 또는 아실기와 또한 알킬기이다. 히드록실 보호기의 특성 및 크기는 이들 기들을 목적하는 화학 반응 또는 반응서열이 완결된 후에는 다시 제거하기 때문에 그다지 중요하지 않으나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10을 함유하는 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예를 들면, 3차-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸이며, 이중 벤질 및 아세틸이 특히 바람직하다.
출발 화합물로서 사용되는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 작용성 유도체는, 예를 들면 상기에 언급된 표준작업서 및 특허출원에 기술된 바와 같은, 통상의 방법으로, 예를 들면 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 상응하는 화합물을 H원자 대신에 보호기를 함유하는 화합물 1종이상과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 그들의 작용성 유도체로부터 유리하는 것은 사용되는 보호 기에 따라, 예를 들면 강산을 사용하여, 유리하게는 트리플루오로아세트산 또는 퍼클로르산을 사용하여 수행하거나, 또는 염산 또는 황산과 같은 다른 강 무기산, 또는 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카르복실산, 또는 벤젠-술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 수행한다. 불활성 용매가 추가로 존재할 수 있으나, 항상 필요로 하는 것은 아니다.
유기용매는 불활성 용매, 예를 들면, 아세트산과 같은 카르복실산류, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류, 디클로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 및 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류 및 물이 바람직하게 사용된다. 또한 상기한 용매들의 혼합물도 적합하다. 트리플루오로아세트산은 다른 용매를 더 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직한 반면, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산 9:1의 비율로 이루어지는 혼합물 형태가 바람직하게 사용된다. 분해를 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50°가 유리하며, 반응은 15 내지 30°(실온)에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 BOC 그룹은 바람직하게는 예를 들면, 디클로로메탄중 40% 트리플루오로아세트산을 사용하거나 또는 15 내지 60°에서 디옥산중 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거할 수 있는 반면, FMOC 그룹은 15 내지 50°에서 DMF중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 20%용액을 사용하여 제거할 수 있다. 상기 DNP 그룹은 예를 들면, 15 내지 30°에서 DMF/물 중 2-머캅토에탄올 약 3 내지 10%용액을사용하여 제거할 수도 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예, BOM, CBZ 또는 벤질)는 예를 들면 촉매(예, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에서) 존재하에 수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 여기에 적합한 용매는 상기한 용매, 특히 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류 또는 DMF와 같은 아미드류이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도에서 약 1 내지 200바아의 압력하에, 바람직하게는 20 내지 30°의 온도와 1 내지 10바아의 압력하에 수행한다. CBZ 그룹의 가수소분해는 예를 들면 20 내지 30°에서 메탄올중 5 내지 10% Pd/C상에서 용이하게 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에서 라디칼 R1, R2, R3및/또는 Q는 다른 라디칼(들) R1, R2, R3및/또는 Q로 전환할 수 있다.
예를 들어, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 에스테르(Q=OA)를, 0 내지 40°, 바람직하게는 10 내지 30°에서 디옥산/물중 NaOH 또는 KOH로, 공지된 방법을 사용하여, 유리하게는 가용매분해에 의해 가수분해 할 수 있다.
시아노기는 아미노메틸기로 더욱 환원시킬 수 있다. 시아노기를 아미노메틸기로 환원하는 것은 촉매적 수소화에 의해, 예를 들면 라니 니켈상에서, 0 내지 100°의 온도, 바람직하게는 10 내지 30°의 온도에서, 1 내지 200바아의 압력하에, 바람직하게는 표준압하에, 불활성 용매, 예컨데 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알코올 중에서, 유리하게는 암모니아존재하에 수행한다. 반응을 약 20°및 1바아에서 수행하면 출발물질내에 존재하는 벤질 에스테르기 또는 N-벤질기는 그대로 보존된다. 만일 이들 기들을 가수소분해적으로 분리시키고자 할 경우에는, 귀금속 촉매, 바람직하게는 Pd-챠콜을 사용하는 것이 유리하며, 이때 아세트산과 같은 산 및 물도 용액에 첨가할 수 있다.
에스테르화를 위해서는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 산을 과량의 알코올로, 유리하게는 염산 또는 황산과 같은 강산존재하에, 0 내지 100°, 바람직하게는 20 내지 50°의 온도에서 처리할 수 있다.
니트릴 기는 황화수소와, 유리하게는 -10 내지 50°의 온도에서, 수분 내지 3일간의 반응시간을 사용하여, 적합한 용매 또는 용매혼합물중, H2S가스를 연속적으로 통과시키면서 반응시켜 티오카르바모일 기로 전환시킬 수도 있다.
적합한 용매로는 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸 아세테이트 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 에스테르류; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류를 들 수 있다. 또한, 이들 용매의 혼합물도 적합하다. 특히 적합한 용매는 피리딘, 트리에틸아민 또는 DMF 또는 이들 용매의 혼합물이다.
이밖에도, 일반식(Ⅰ)중 Q가 구아니디닐이 아닌 적합한 화합물은 구아니딘과 반응시켜 아실구아니딘으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 반응성 카르복실산유도체와 구아니딘의 반응은 공지된 방법으로, 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성, 극성 또는 비극성, 불활성 유기용매중에서 실시된다.
적합한 용매로는 메탄올, THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 이들로부터 제조될 수 있는 혼합물 또는 물을 들 수 있다. 적합한 반응온도는 예를 들면, 20℃ 내지 용매의 비점범위의 온도이다. 반응시간은 5분 내지 12시간 범위이다. 반응중에 산 포획제를 첨가하는 것이 유리하다. 반응자체를 방해하지 않는 형태이면 어느 염기나 본 목적에 적합하다. 그러나, 탄산칼륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기 또는 그밖에 과량의 구아니딘을 사용하는 것이 특히 적합하다.
일반식(Ⅰ)의 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산으로는 특히 생리학적으로 무해한염을 생성하는 산이다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 예로 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 단일염기 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다. 생리학적으로 무해한 산과의 염, 예를 들면 피크레이트를 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용할 수 있다.
필요에 따라, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유리염기는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은, 강염기로 처리하여 이들 염으로부터 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염은 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다. 이 목적에 사용할 경우에는, 1종이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 담체 물질 또는 보조물질과 함께, 필요시 1종이상의 추가의 활성화합물을 조합하여, 적합한 투여형태로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)중 Q가 구아니디닐인, 화합물 1종이상 및/또는 이들의 생리학적으로 무해한 염중 하나를 함유하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 또는 동물 의약에서 약물로서 사용할 수 있다. 적합한 담체물질은 장내(예를 들어 경구투여), 비경구적 또는 국부투여에 적합하고, 본 신규화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유; 벤질 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 트리아세테이트; 젤라틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 라놀린 또는 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 또는 현탁제, 유탁제 또는 삽입제가 사용되고, 국부투여에는 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 분무제, 포옴제, 에어졸제, 액제(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드 또는 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물 및/또는 물과의 혼합물)또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
리포좀 제제는 특히 국부투여에 적합하다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 활탁제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유탁화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 필요시, 이들 제제는 1종이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염은 인간 또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 쥐 또는 생쥐와 같은 포유동물에 투여할 수 있고, 인간 또는 동물의 치료 및 특히 심장혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 관련된 질병의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 부정맥증, 특히 산소부족으로 인해 부정맥증이 발생될 경우, 협심증, 경색증, 예를 들어 졸중 또는 뇌부종 및 쇼크상태와 같은 신경계의 허혈의 치료에 적합하고, 또한 예방적 치료에 적합하다.
또, 본 발명에 따른 물질은 동맥경화증, 당뇨병말기 합병증, 종양, 섬유증 및 기관비대증 및 과형성증과 같은 세포증식으로 야기되는 질병에 대한 치료제로서 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 다른 공지된 항부정맥약, 예를 들어 에프린딘(aprindine)과 유사하게, 바람직하게는 투여용량 단위당 약 0.01 내지 5mg, 특히 0.02 내지 0.5mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 0.1mg, 특히 0.0003 내지 0.01mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 각 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 경로, 배설속도, 사용된 약물의 배합 및 치료할 질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
다음 실시예에서 "통상의 반응마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 상기 및 하기에서 온도는 섭씨이다.
실시예 1
4-클로로-2-메틸벤조산 200g 및 클로로술폰산 410g으로 된 용액을 140°에서 6시간동안 교반하고 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고 10°에서 물 1170mℓ에 아황산나트륨 447g을 가한 현탁액으로 소량씩 도입하는데, 이때 수산화나트륨 용액을 동시에 pH가 9가 되도록 가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 더 교반한 후, 얼음으로 냉각하면서 산성화하였다. 생성된 침전물을 다시 흡인 여과하고 메틸요다이드 610g과 함께 메탄올 575mℓ및 물 350mℓ의 혼합물에 도입하였다. 이 혼합물의 pH를 9로 조정하고 36시간동안 비등시켜 용매를 제거하고, 통상의 방법으로 반응 마무리를 하여 메틸 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를 얻었다. 융점 151°.
상기와 유사하게, 클로로술폰산과 반응시키고, 환원 및 메틸화하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-에틸-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트(융점 98-100°)를;
2,4-디클로로벤조산으로부터, 메틸 2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤조에이트(융점 155-156°)를;
2-메틸-4-브로모벤조산으로부터, 메틸 2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트(융점 150°)를;
2-브로모-4-메틸벤조산으로부터, 메틸 2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트(융점 160-165°)를;
2-에틸-4-브로모벤조산으로부터, 메틸 2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-에틸-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-에틸-4,5-플루오로벤조산으로부터, 메틸 2-에틸-4,5-메틸술포닐플루오로벤조에이트;
2-클로로-4-플루오로벤조산으로부터, 메틸-2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트(융점 137-138°)를;
2-메톡시-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-메톡시-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-플루오로메틸-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-디플루오로메틸-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-디플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
4-에티닐-4-브로모벤조산으로부터, 메틸 2-에티닐-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-에티닐-4-메틸벤조산으로부터, 메틸 2-에티닐-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-니트로-4-플루오로벤조산으로부터, 메틸 2-니트로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-메톡시-4-포르밀벤조산으로부터, 메틸 2-메톡시-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-디플루오로메틸-4-포르밀벤조산으로부터, 메틸 2-디플루오로메틸-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-에티닐-4-클로로벤조산으로부터, 메틸 2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-시아노-4-메틸벤조산으로부터, 메틸 2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-펜타플루오로에틸-4-플루오로벤조산으로부터, 메틸 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-메틸-4-플루오로벤조산으로부터, 메틸 2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트를;
2-시아노-4-포르밀벤조산으로부터, 메틸 2-시아노-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트를 각각 얻었다.
실시예 2
메틸 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트 10g을 진한 염산 30mℓ및 메탄올 200mℓ의 혼합액에 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 메탄올로 재결정하였다.
2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 얻었다. 융점 217-218°.
상기와 유사하게, 하기 출발물질로부터 가수분해에 의해 다음 화합물을 얻었다.
메틸 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터, 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산(융점 180-183°)을;
메틸 2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2.4-디클로로-5-메틸술포닐벤조산(융점 208°)을;
메틸 2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조산(융점 221-222°)을;
메틸 2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤조산(융점 209-212°)을;
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산(융점 213-215°)을;
메틸 2-메톡시-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-메톡시-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산(융점 236-237°)을;
메틸 2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-디플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-디플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-에티닐-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-에티닐-4-브로모-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-에티닐-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-에티닐-4-메틸-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-니트로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-니트로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-메톡시-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-메톡시-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-디플루오로메틸-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-디플루오로메틸-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산을;
메틸 2-시아노-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트로부터: 2-시아노-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조산을 각각 얻었다.
실시예 3
메틸 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트 15g을 메탄올 100mℓ및 2N 수산화나트륨 50mℓ혼합액중에서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을농축한 후, 얼음물 200mℓ를 가하였다. 이 혼합물을 진한 HCl로 산성화하여, 생성된 침전물을 흡인여과하고 에테르로 세정한 후 건조하여, 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 얻었다. 융점 180-183°.
실시예 4
1-클로로-2-메틸술포닐-4,5-디메틸벤젠[상기 실시예 1에 따라 1-클로로-3,4-디메틸벤젠으로부터, 클로로술폰산, 아황산나트륨 및 메틸요다이드와 반응시켜 수득] 2g을 15% 질산 40mℓ와 함께 오토클레이브에서 132°에서 5시간동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 통상의 방법으로 반응 마무리하여 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 얻었다. 융점 217-218°.
실시예 5
2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산 8.3g을 N-메틸피롤리돈 70mℓ및 CuCN 7.4g과 혼합하고, 이 혼합물을 150°에서 3일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 250mℓ에 붓고, 통상의 방법으로 반응마무리 하였다. 메탄올로 재결정화하여 2-메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을 얻었다. 융점: 248-249°.
상기와 유사하게, CuCN을 하기 각 벤조산과 반응시켜 각기 상응하는 화합물을 얻었다.
2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
2-에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜;
2,4-디시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜;
2-클로로-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-메톡시-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜;
2-메톡시-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜;
2-플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-디플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜;
2-디플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
2-에티닐-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을;
2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
2-펜타플루오로에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산을 각각 얻었다.
실시예 6
2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤조산[실시예 2에 따라 수득] 50g을 32% 암모니아 수용액 500mℓ와 함께 오토클레이브에서 180°에서 30바아의 압력하에 가열하였다. 이 반응혼합물을 얼음에 붓고, 진한 HCl로 산성화한 후, 메탄올과 비등시켜 추출하였다. 2-아미노-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 얻었다. 융점. 284-286°.
실시예 7
2-브로모-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산 5.8g을 DMF 20mℓ중에서 메틸 요다이드 3.7mℓ및 탄산칼륨 8.3g과 함께 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 물 50mℓ를 가하였다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 건조하여, 메틸 2-브로모-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트를 얻었다. 융점 126°.
실시예 8
2-메틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산[2-메틸-4-브로모벤조산을 클로로술폰산과 반응시켜 수득] 74.1g을 32% 암모니아 수용액 170mℓ에 10°에서 1.5시간에 걸쳐 도입하여 교반하고, 이 혼합물을 이어서 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그후, 이 반응혼합물을 농축하고, 물 50mℓ를 가한다음, 이 혼합물을 진한 HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 메탄올로 재결정하였다. 2-메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을 얻었다. 융점 237°.
상기와 유사하게 암모니아를 하기 각 벤조산과 반응시켜 각기 상응하는 화합물을 얻었다.
2-에틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜,
2-에틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-프로필-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-프로필-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-이소프로필-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-이소프로필-4-클로로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-프로필-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-프로필-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-메톡시-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-메톡시-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-시아노-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-시아노-4-클로로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-이소프로필-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-이소프로필-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-부틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-부틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-에틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-에틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-니트로-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-니트로-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-에티닐-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-에티닐-4-클로로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-플루오로메틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜,
2-플루오로메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-플루오로메틸-4-포르밀-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-플루오로메틸-4-포르밀-5-아미노술포닐벤조산을;
2-디플루오로메틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-디플루오로메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산을;
2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-아미노술포닐벤조산을;
2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조산을
을 각각 얻었다.
실시예 9
2-메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조산[실시예 8에 따라 수득] 7g을 HCl의 메탄올 용액중에서 5시간동안 비등시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축한 후 통상의 방법으로 반응마무리 하였다. 메탄올로 재결정화하여 메틸 2-메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트를 얻었다. 융점. 198-200°.
상기와 유사하게, 실시예 8에서 얻어진 화합물들을 각기 메탄올로 에스테르화하여 다음 화합물들을 얻었다:
메틸 2-에틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-프로필-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-4-클로로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-프로필-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-메톡시-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-시아노-4-클로로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-부틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-에틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-니트로-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-에티닐-4-클로로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-플루오로메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-플루오로메틸-4-포르밀-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-디플루오로메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-아미노술포닐벤조에이트.
실시예 10
실시예 8에서 유사하게, 디메틸아민을 각기 하기 벤조산과 반응시켜, 상응하는 화합물들을 각기 얻었다.
2-에틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜,
2-에틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-프로필-4-브로모-5-클로로노술포닐벤조산과 반응시켜;
2-프로필-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-이소프로필-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-이소프로필-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-프로필-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-프로필-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-메톡시-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-메톡시-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-시아노-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜,
2-시아노-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-이소프로필-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-이소프로필-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-부틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜,
2-부틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-에틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-에틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-니트로-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-니트로-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-에티닐-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-에티닐-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-플루오로메틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-플루오로메틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-플루오로메틸-4-포르밀-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-플루오로메틸-4-포르밀-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-디플루오로메틸-4-브로모-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-디플루오로메틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산을;
2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-클로로술포닐벤조산과 반응시켜;
2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조산
을 각각 얻었다.
실시예 11
실시예 9에서와 유사하게, 실시예 10에서 얻은 화합물들을 각각 메탄올로 에스테르화하여 다음 화합물들을 얻었다:
메틸 2-에틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-프로필-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-프로필-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-메톡시-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-시아노-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-부틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-에틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-니트로-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-에티닐-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-플루오로메틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-플루오로메틸-4-포르밀-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-디플루오로메틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트.
실시예 12
2-메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산[실시예 5에 따라 수득] 10g을 1-메틸피롤리돈 15mℓ에 용해하고, 이 용액에 1-메틸-2-클로로피리디늄 클로라이드 0.67g을 첨가한 후, 15분간 교반하였다. 여기에 구아니디늄 클로라이드 1당량 및 디이소프로필에틸아민 2.6mℓ를 가한다음, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리를 행한 후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(플래시 방법, 에틸 아세테이트/10% 메탄올) 및 HCl로 후속처리 하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을 얻었다. 융점. 227-228°.
상기와 유사하게, 구아니디늄 클로라이드를 각기 하기 벤조산과 반응시켜 상응하는 화합물을 얻었다.
2-에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
2,4-디시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
N-디아미노메틸렌-2,4-디시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메톡시-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜,
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-디플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-디플루오로메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에티닐-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에티닐-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-펜타플루오로에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤조산과 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드
를 각각 얻었다.
실시예 13
메틸 2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트[실시예 1에 따라 수득] 1.8g 및 구아디닌 1.5g을 메탄올 50mℓ에 녹인 용액을 5시간동안 비등시킨 후, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 잔류하는 결정성 생성물을 흡인 여과하고 묽은 수산화나트륨용액으로 처리하였다. 고체 잔류물을 여과해내고 에탄올로 재결정하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다. 융점 207-208°.
상기와 유사하게, 구아니딘을 각각 하기 벤조에이트와 반응시켜 상응하는 화합물을 얻었다.
메틸 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점: 204-205°)를;
메틸 2-아미노-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-아미노-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점: 245°)를;
메틸 2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2,4-디클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점: 189-190°)를;
메틸 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점: 160-162°)를;
메틸 2-메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-브로모-5-아미노술포닐벤즈아미드(융점: 204°)를;
메틸 2-메틸-4-브로모-5-N,N-디메틸아미노술포닐벤조에이트와 반응시켜,
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-브로모-5-N',N'-디메틸아미노술포닐벤즈아미드(융점: 222-223°)를;
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-클로로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-클로로-5-페닐술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-페닐술포닐벤즈아미드(융점: 185-187° ; 염산염: 융점 230-232°)를;
메틸 2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점: 169-171°)를;
메틸 2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 208-210°)를;
메틸 2-에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2,4-디플루오로메틸-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2,4-디플루오로메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점. 260°)를;
메틸 2-에티닐-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에티닐-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-포르밀-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-디플루오로메틸-4-포르밀-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-에티닐-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-포르밀-5-메틸술포닐벤조에이트와 반응시켜, N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-포르밀-5-메틸술포닐벤즈아미드
를 각각 얻었다.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 100g 및 제 2인산나트륨 5g을 2차 증류수 3ℓ에 용해한 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 여과하여 안정화시켜 주사용 바이알에 충전시켰다. 그후 바이알 중의 용액을 무균 조건하에 동결건조시킨 다음 바이알들을 무균 상태에서 밀봉하였다. 각 주사용 바이알은 활성 화합물 5mg을 함유한다.
실시예 B : 좌제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 20g, 소야빈 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g으로 된 혼합물을 용융시키고 이 혼합물을 몰드에 붓고 방치하여 냉각시켰다. 각 좌제는 활성화합물 20mg을 함유한다.
실시예 C : 액제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1g, NaH2PO4· 2H2O 9.38g, Na2HPO4· 12H2O 28.48g 및 벤즈알코니움 클로라이드 0.1g을 2차 증류수 940mℓ에 녹인 용액을 만든다. 이용액을 pH 6.8로 조정하여 1ℓ로 만들고 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액은, 예를 들면 점안 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D : 연고
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에 와세린 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E : 정제
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1kg, 락토스 4kg, 감자 전분 1.2kg, 탈크 0.2kg, 마그네슘 스테아레이트 0.1kg을 통상적인 방법으로 타정하여 정제를 얻었다. 각 정제는 활성화합물 10mg을 함유한다.
실시예 F : 제피정
실시예 E와 유사하게 타정하고, 이어서 슈크로스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트검과 착색제로 이루어진 제피물로 통상적인 방법으로 제제하였다.
실시예 G : 캅셀제
통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 2kg을 충전하였다. 각 캅셀은 활성 화합물 20mg을 함유한다.
실시예 H : 앰플
일반식(Ⅰ)의 활성화합물 1kg을 2차 증류수 60ℓ에 녹인 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 충전하였다. 이 앰플중의 용액을 무균 조건하에 동결 건조하고 이 앰플들을 무균상태에서 밀봉하였다. 각 앰플은 활성 화합물 10mg을 함유한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 오르토-치환된 벤조산 유도체:
    (단, 상기 식에서,
    R1은 A이고,
    R2는 -SO2-R6이고,
    R3는 CN 또는 Hal이고,
    Q는 -N=C(NH2)2이고,
    R6는 A이고,
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이다)
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 (a) 내지 (g)인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염:
    (a) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (b) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (c) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시아노-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (d) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (e) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (f) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (g) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤즈아미드.
  3. 일반식(Ⅰ)의 카르복실산(Q=하이드록실)을 아실구아니딘으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 오르토-치환된 벤조산 유도체 및 이의 염의 제조방법.
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