UA44238C2 - Ортозаміщені похідні бензойної кислоти, спосіб їх одержання (варіанти), спосіб одержання фармацевтичної композиції - Google Patents
Ортозаміщені похідні бензойної кислоти, спосіб їх одержання (варіанти), спосіб одержання фармацевтичної композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA44238C2 UA44238C2 UA95083919A UA95083919A UA44238C2 UA 44238 C2 UA44238 C2 UA 44238C2 UA 95083919 A UA95083919 A UA 95083919A UA 95083919 A UA95083919 A UA 95083919A UA 44238 C2 UA44238 C2 UA 44238C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzoic acid
- methyl
- methylsulfonyl
- chloro
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 M-diaminomethylene-2-methyl-4-bromo-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 51
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODSUNGPMHBSXNU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1Cl ODSUNGPMHBSXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OYOYYRQKTPGGCD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1F OYOYYRQKTPGGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- HCVARZXZFWMDGR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O HCVARZXZFWMDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQCSQMRAPUFDLV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1C=O XQCSQMRAPUFDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAOSMZBXGIRIJH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O CAOSMZBXGIRIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AASMXPMAZZFTAF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O AASMXPMAZZFTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPAINAKEMVSNFD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O CPAINAKEMVSNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N (z)-2-methyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(C)C(O)=O JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFWZFOMABUNWJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O AFWZFOMABUNWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYYOHPHSYCHQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1 ZZYYOHPHSYCHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSANEVBXCEYLC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(fluoromethyl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1Br MQSANEVBXCEYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPMUHUHXQQFRTF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O HPMUHUHXQQFRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXMNWQHHZYQVQN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1Br VXMNWQHHZYQVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWCLISLYAGQFQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1C(F)F PDWCLISLYAGQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAABRDKURXVZOV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O CAABRDKURXVZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSZFTCAZVBJCTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1Cl XSZFTCAZVBJCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVZRAXOZLHQQGO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(fluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1Cl KVZRAXOZLHQQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFWFTJXQAVMLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O YQFWFTJXQAVMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVCWBQCSORVMX-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1C#N HYVCWBQCSORVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPJLRZJXZKNSOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(fluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1C#N KPJLRZJXZKNSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXRCFMAGOXHFFE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O TXRCFMAGOXHFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOAYMALPAKWFE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1C#N GTOAYMALPAKWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYFVTWMKZCXIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-propan-2-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O LNYFVTWMKZCXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZCPZVYHPHZZNM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-propyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O IZCPZVYHPHZZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOKHNAKEOBNMK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-methylsulfonyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1F MHOKHNAKEOBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNSITABLAAITO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-sulfamoyl-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1F DKNSITABLAAITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVBZHYLFGZCZIE-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-(fluoromethyl)-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(C=O)C=C1CF XVBZHYLFGZCZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JKMQMDVWRNAVKQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4,5-dimethyl-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C JKMQMDVWRNAVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NRXQPZBYHPSYEM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dicyano-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1C#N NRXQPZBYHPSYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNSSZNRPKUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1C=O SVNNSSZNRPKUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRNGQXSMDPHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1C(F)F TXRNGQXSMDPHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEXWVPJSAXGPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(N)C=C1Cl ZJEXWVPJSAXGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIILABXXUPNJAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Br)C=C1F FIILABXXUPNJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIASUYXBXUCWFD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O HIASUYXBXUCWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGRGFQNLDZPNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-cyano-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1C#N DKGRGFQNLDZPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEQUYOQVZXFFW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoate;dimethylazanium Chemical compound C[NH2+]C.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl JLEQUYOQVZXFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPWKJAUPWKRCZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1C#N KSPWKJAUPWKRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXLLTBXLQBNQF-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C#N)=C1 ZJXLLTBXLQBNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- ZYUAOEFMKIYOPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZYUAOEFMKIYOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTMNHNBKERMXMC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O MTMNHNBKERMXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKXENQBMZEVHW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-(fluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1CF HGKXENQBMZEVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFUXRFGHZXDFV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O GAFUXRFGHZXDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEQTMSCWSAVQS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O BQEQTMSCWSAVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRVXHBQPNVULJD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O YRVXHBQPNVULJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQLMBJUMVLFCF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C HNQLMBJUMVLFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUSIKIQFDFKHH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)F MIUSIKIQFDFKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVJCKWPDHQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyano-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1Cl RMVJCKWPDHQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJNDGZPNGRFRT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-propan-2-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O XBJNDGZPNGRFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQDAJKFHASGAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#N NCQDAJKFHASGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOQNOXHNQJWQE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1Cl YAOQNOXHNQJWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVVTDRCVZXQDQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O HTVVTDRCVZXQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROWRQLPSKLXIE-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O NROWRQLPSKLXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYQOARPTBPKMR-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C(O)=O QAYQOARPTBPKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDDQZFASKAUMH-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1C(F)(F)F XLDDQZFASKAUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUNNSWXXPCVFG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O XLUNNSWXXPCVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCTZOYHIBJQMM-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UPCTZOYHIBJQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNENPIFKTUWGCI-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O KNENPIFKTUWGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical class O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Пропонуються похідні бензойної кислоти та їх фізіологічно сумісні солі, що являть собою антипорт Na+/H+, і спосіб одержання ортозаміщених похідних бензойної кислоти, а також спосіб одержання фармацевтичної композиції, що має кардіозахисну дію.
Description
Изобретение относится к ортозамешенньїм производньім бензойной кислоть! формульі І в ді! 2 С ) 0
В где В! А, На), -Х-В7; вВ2- -50-85 или -БО2МВВ5;
ВЗ - СМ, На);
О - -МАС(МН?2)2, ОА, ОН;
В" означаєт Н, А;
ВЗ-Нили А;
ВУ- А;
А - алкил с 1-6 С-атомами;
Х - ОрилимМВ»5; п - 2, а также фармацевтически совместимье соли зтих производньх.
В основу данного изобретения поставлена задача изьсскать новье соединения с ценньіми свойствами, в частности такие, которне пригодньі для изготовления лекарственньх средств или в качестве промежуточньх продуктов для изготовления прочих активньхх веществ.
Оказалось, что соединения формуль! І, в частности такие, в которьїх ОО означаєт -М-С(МНг)2, и их физиологически совместимье соли при хорошей совместимости обладают ценньми фармакологическими свойствами.
Далее соединения формульї І особенно пригоднь! в качестве промежуточньїх продуктов, пригодньїх для использования при синтезе других, не заявленньїх здесь ингибиторов клеточного Ма"/Н" антипорта типа ацилгуанидина.
Под зтими новьмми соединениями имеются в виду ингибиторьй такого типа, которье в качестве активного начала тормозят механизм обмена вьішеназванньїх ионов натрия и водорода в клетках (см.
Визвіпо еї аї!., Мей. Кіїп.87, 378-384 (1992)) и тем самьмм являются хорошими препаратами против аритмии, пригодньмми, в частности, для лечения аритмии различньїх видов, обусловленньх недостатком кислородного питания.
Найиболее известньм активньм веществом группьї ацилгуанидинов является амилорид. Однако зто вещество обладаєт, прежде всего, способностью понижать кровяное давление и мочегонньім действием, что нежелательно, в частности, в лечений нарушений ритмики сердца, в то же время антиритмическое действиє зтого вещества виражено лишь весьма слабо.
Известньї аналогичньсе по структуре соединения, например из патента ЕР 0416499.
Соединения типа ацилгуанидина по данному изобретению обладают хорошим кардиозащитньм действием и потому пригодньї особенно для лечения инфарктов, их профилактики и для лечения стенокардии. Кроме того, они зффективньй против всякого рода патологических гипоксических и ишемических нарушений, так что они пригоднь! для лечения обусловленньїх ими прямо или посредственно болезней. Такие активньіе вещества хорошо пригодньї в профилактических целях.
С учетом защитного зффекта зтих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях зтим обусловленьі и прочие возможности их применения при хирургических вмешательствах - для защить органов тела оперируемьх, временно находящихся в состояниий пониженного кровоснабжения, при пересадке органов для защитьі извлекаемьх органов, при ангиопластических хирургических вмешательствах на сердце или кровеносньїх сосудах, при ишемиях нервной системь), при терапий шоковьїх состояний, а также для превентивного предотвращения зссенциальной гипертонии.
Кроме того, зти соединения можно применять в качестве терапевтических средств при таких заболеваниях, обусловленньїхх пролиферацией клеток, как атеросклероз, поздние диабетические осложнения, опухолевье заболевания, фибротические заболевания, в частности легких, печени и почек, а таюке сгипертрофии и гиперплазиийи органов. Далее они опригодньї для диагностики болезней, сопровождающихся повьішенной активностью натриево-водородного антипорта, например в зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Активность таких соединений можно вьіявить посредством известньїх методов, описанньх, например, в таких публикациях, как М. Езсораїез апа 9. Рідегоа: У. Метбгапе Віої. 120, 41-49 (1991); Ї. СоипШоп, М.
Зепоїг, НУ. І апд апа 9. Ропуззедиг: Мої. Рпагтасої. 44, 1041-1045 (1993).
В качестве подопьїітньїх животньїх пригодньї, например, мьіши, крьісьі, морские свинки, кошки, обезьянь! или свиньи.
Позтому соединения формульі І, в частности, производнье ацилгуанидина, могут бить применень как активное начало в лекарственньїх препаратах в медицине и в ветеринарии. Кроме того, они пригоднь в качестве промежуточньїх продуктов для изготовления прочих активньїх веществ для лекарственньх препаратов, в частности для таких, которне являются ингибиторами натриево-водородного клеточного антипорта.
Предметом изобретения являются ортозамещенньюе производнье бензойной кислоть! формуль І, а таюке их физиологически совместимьсе соли.
В приведенньїх здесь формулах А означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с
1-6, предпочтительно с 1-4 С-атомами, или более предпочтительно с 1, 2 или 3 атомами углерода, в частности метил и озтил, далее предпочтительно пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил(З-метилбутил), гексил или изогексил(4- метилпентил). В зтой формуле В! означаєт предпочтительно А, причем А имеет вьішеуказанньєе, особо предпочтительнье значения, далеє также предпочтительно ОА, СЕз, хлор, бром, МНег или СМ; В? означаєт особенно предпочтительно 5Ог2А, 5О2МН2 или СМ; ВЗ -предпочтительно фтор, но особенно предпочтительно бром или хлор, а также А, особенно метил, СМ или СНО; В' и В5 означают предпочтительно независимо друг от друга Н или А.
Если В"? и В? вместе означают алкилен, то алкиленовая группа является предпочтительно неразветвленной, в частности, предпочтительно -(СНг)к, причем К :- 4 или 5; однако предпочтительно и - (Снг)»-0О-(СНг)», -"«СНг)2-МН-(С Не)», -(СНг)2-МА-(СНг)», -«(СНг)-Ф(СНг)2, -«СН».МН-(СНг)» или -СН2-МА-(СН?г)2 или -б0О-(СН2г)з, -СО-(СН2г)« или -«СН»-СО-(СНег)».
РИ означаєт фенил, предпочтительно незамещенньій или замещенньй хлором, бромом, А, О А, МН»,
МНА, МА» или СЕз;
А? означаєт предпочтительно А, в частности метил или же незамещенньй фенил;
В" и ВЗ означают предпочтительно независимо друг от друга водород; радикал Х означаєт предпочтительно О или МН;
О означаєт -М-С(МНг)», если речь идет об активньїх веществах с хорошими фармакологическими свойствами.
Для случая особо пригодньїх промежуточньїх продуктов для синтеза активньїх веществ в структуре лекарственньїх препаратов СО) означаєт, помимо гуанидинила, особо предпочтительно хлор, бром, ОН или
ОА, а также -0-СО-А или -0О-СО-Ри;
Ас означает преиймущественно алканоил 1-6 атомами углерода, в частности формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валероил или капронил, далее также предпочтительно бензоил, толуйл или 1- или 2-нафтоил; п означаєт предпочтительно 2.
Как общее правило, все радикаль), многократно имеющиеся в зтих соединениях, могут бьть одинаковьми или различньми.
В соответствий с зтим предметом данного изобретения являются, в частности, такие соединения формуль І, в которьїх по меньшей мере один из вьішеназванньх радикалов имеет одно из виішеназванньх предпочтительньїх значений. Некоторье предпочтительньюе группьі соединений могут соответствовать нижеприведенньм формулам Іа-Ій, соответствующим формуле І и в которьїх не означеннье подробно радикаль, имеют приведеннье в формуле І значения, но в которьх: - в формуле Іа В! означаєт А, и В означаєт -502-СНз или -«502-МН»г или -502-МА»; - в формуле | В! означаєт А, хлор, бром, МН», ОН или 0 А и В? означаєт 5О2СНз; - в формуле Іс В! означаєт А, хлор или бром, и ВЗ означаєт СМ, СНО, хлор или бром; - в формуле Ід В означаєт 502-СНз, -«БО2МНег или 502-МА» и ВЗ означаєт А, фтор, хлор, бром или СМ; - в формуле Іс В? означаєеєт А, В? - -502-СНз и ВЗ - А, фтор, хлор, бром или СМ; - формуле І В! означаеєт А, В:2 - -502-МНег или -БО»2М(СНвз)» и ВЗ-А, фтор, хлор или бром; - в формуле Ід В! означаєт СНз или СеНв, ВЗ - фтор, хлор, бром, СНО или СОА и Н2-502-СНз; - в формуле Іп В! и ВЗ независимо друг от друга означают На! или СМ. Далее предпочтительнь! такие соединения, в которьїх радикаль! В', В? и ВЗ имеют предпочтительнье значения в формулах Іа-ІнН, но в которьїх, однако, О одновременно означаєет -М-С(МНг)».
Предметом изобретения являєтся, кроме того, способ получения ортозамещенньїх производньх бензойной кислоть! вьішеприведенной формульі І, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формуль ІЇ д3 1
В 4 і і где В', В? и ВЗ имеют вьішеуказанньюе значения и І означаєт СНз, СН2ОН, СНО или фенил, путем окисления преобразуют в соединение формуль і! или тем, что соединение формуль! ІЇ, в которой І. означает СМ, путем гидролиза преобразуют в соединение формульі І, или тем, что соединение формуль! Ії, в которой В: - водород и І означаєт СО», путем хлорсульфонирования с последующим восстановлениєм и алкилированием преобразуют в соединение формульі І, или тем, что соединение формуль! | виіделяют из одного из его функциональньхх производньх путем обработки сольволизирующим /- или гидрогенолизирующим средством, или тем, что производнье бензойной кислотьї, соответствующие формуле І, в которой, однако, отсутствует один из радикалов В", В? и ВЗ, путем алкилирования, ацилирования, галогенирования или нитрирования переводят в соединение формульі І, или тем, что один радикал В, В, В и/или О преобразуют в другой радикал В', В2, ВЗ й/или О путем: - омьіления сложного зфира формульїі | или - путем зтерификации карбоновой кислотьї формуль І! и перевода в ангидрид или в кислотньй галогенид или в ацилгуанидин, или
- путем каталитического гидрирования СМ-группь, или - путем гидролизации нитрильной группировки в карбамоильную или в кислотную группу, или - путем преобразования нитрильной группь! в тиокарбамоильную группу, а также тем, что соединение формульі І путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.
Соединения формуль | в остальном получают известньми способами, описанньми в специальной литературе (см., например, такие стандартнье публикации, как Ношреп-М/еу!: МеїШодеп аег огдапізснеп
Спетіє, Сеогуд-Тпієте-Мепад, Бішдаїй; Огдапіс Неасіопе, допп УМПеу 5. бопв5, Іпс. Мем Могк), а также в вьішеназванной патентной заявке. В частности, их получают при таких условиях реакции, которье ранее известнь! и пригодньї для вьиішеназванньїх преобразований. При зтом возможно использование и самих по себе известньїх, не рассмотренньїх здесь подробно вариантов.
Исходньсе вещества могут бьіть получень при желании и іп 5іш так, что их не вбіделяют из реакционной смеси, а сразу преобразуют в соединение формульі І.
В частности, соединения формуль І предпочтительно получают путем окисления соединения формульі
І при Ї - СНз, СН2ОН, СНО или фенил.
Окисление метилзамещенньх производньїх бензойной кислоть! возможно, например азотной кислотой или марганцевокислим калием. Первичнье спиртьї формуль І можно переводить в соответствующие кислотьї, например посредством АдО, КМпох, СгОз или иньх известньїх сильньїх окислителей. Кроме того, удаєтся, например посредством обьічньїх окислителей или, например, реакцией Каниццаро переводить соответствующие замещеннье бензальдегидьі формульї! ІІ в соответствующие кислоть или их соли. Кроме того, возможно прямое преобразование альдегидов формуль! ІІ в соответствующие сложнье зфирь посредством, например, АОС»2іН5ь)з. Далее можно переводить в соответствующие кислоть! бифениль! с соответствующим образцом замещения путем окисления с помощью Вих.
При окислений речь всегда идет об известньїх способах, описанньїх, например, в публикации Н.Магсп
Аду.Ого.Спет., З єд., допп УМієу 4 опе (1985).
Соединения формуль! | можно получать, кроме того, посредством злектрофильньх реакций замещения на ароматических соединениях, если могут бьть исключеньії прочие побочнье реакции. Например, в условиях реакции Фриделя-Крафта их можно хлорировать, бромировать, алкилировать или ацилировать, для чего соответствующий галоген или алкилхлорид, или алкилбромид при катализе кислот Льюиса, например АЇїСіз, РеВіз или Бе или же наружньй алкилхлорид в присутствиий кислотьї Львиса подвергают взаймодействию с соединением формуль І, подлежащему переводу в производное, при температурах в диапазоне 30-150"С, предпочтительно 50 - 150"С, в инертном растворителе, например в углеводородах,
ТГФ или в тетрахлорметане.
Соединения формульй | можно получать путем их вьіделения из их функциональньїх производньх путем сольволиза, в частности гидролиза или посредством гидрогенолиза.
Особенно предпочтительньми для гидролиза являются соединения формуль! І, имеющие в своей структуре нитрильную группу, или такие соединения формуль І, в которьїх Ї означаєт СМ. Такие соединения можно гидролизовать в карбоновую кислоту в известньїх условиях реакции, например в сернокислой среде, через соответствующее производное амидакарбоновой кислоть! или же путем нагрева с сильньїми кислотами или основаниями.
Другими предпочтительньми исходньми веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которне, соответствуя формуле І, не имеют, однако, одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксильньіїх групп, в частности такие, которне вместо атома водорода, связанного с атомом азота, содержат защитную аминогруппу, в частности такие соединения, которье вместо группьі НМ содержат группу А-М, где А" означает аминозащитную группу, а также такие, в которьїх вместо атома водорода гидроксильной группьі содержится гидроксизащитная группа, например такие, которье, соответствуя формуле І, вместо группьї -СООН содержат группу -СООВ", где В" означает гидроксизащитную группу.
Молекула исходного вещества может содержать также одинаковье или различнье защищенньє аминогруппь и/или гидроксигруппь. В случає различньїх защитньх групп они могут бьіть во многих случаях селективно отщеплень!.
Вьгражение "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, пригодньїм для защить! (блокировки) аминогруппь! от химических замещений, но которье легко удалимь! после проведения нужной химической реакции в другом месте молекуль. Типичньми для таких групп являются, в частности, незамещеннье или замещеннье ацильнье, арильнье (например, 2,4-динитрофенильньє), аралкоксиметиловье (например, бензилоксиметиловье) или аралкильнье группь! (например, бензил, 4- нитробензил, трифенилметил) группьі. Поскольку аминозащитньсе группь! после необходимой реакции (или последовательности реакций) удаляются, то их характер и величина в остальном не являются критическими; однако предпочтительнь таковьсе с 1 - 20, предпочтительно с 1 - 8 атомами углерода.
Вьіражение "ацильная группа" должна пониматься во взаймосвязи с описьвваемьм здесь способом в самом широком смьсле. Зто вьражение включаєт в себя ацильнье группь), производнье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновьїх или сульфоновьх кислот, а также, в частности, алкоксикарбониловье, арилоксикарбониловье и в первую очередь аралкоксикарбониловьсе группьі. Примерами таких ацильньїх групп служат алканоил (ацетил, пропионил, бутирил), далее аралканоил (например, фенилацетил), ароил (бензоил или толуйил), арилоксиалканоил (феноксиацетил), алкоксикарбонил (метокси-карбонил), зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлоротоксикарбонил, изопропокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-йодотоксикарбонил) аралкилоксикарбонил (бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-фторзнилметокси-карбонил). Предпочтительньіми аминозамещенньми группами являются трет-бутоксикарбонил, 2,4-динитрофенил и бензилоксиметил,
далее бензилоксикарбонил и ацетил.
Вьражение "гидроксизащитная группа" также общеизвестно и относится к группам, способньм защищать гидроксигруппу от химических преобразований, но которне легкоудалимь! после завершения нужной химической реакции на другом месте молекуль. Типичньми для таких групп являются вьпшеназваннье незамещеннье или замещенньюе арильньюе, аралкильнье или ацильнье, а также алкильнье группьі. Природа и величина гидроксизащитньїх групп не критическая, так что они после завершения нужной химической реакции или последовательности реакций могут бьть удалень.
Предпочтительнь! группь! с 1 - 20, особенно с 1 - 10, атомами углерода. Примерами гидроксизащитньх групп служат, в частности, трет-бутил, бензил, пара-нитро-бензоил, пара-толуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил особенно предпочтительнь.
Используемье в качестве исходньїх веществ функциональнье производньюе соединений формуль! можно получать обьічньіми способами, например, описанньїми в вьішеназванньїх стандартньїх публикациях и патентньх заявках.
Вьіделение соединений формуль і из их функциональньїх производньїх удается в зависимости от используемой защитной группьї, например путем взаймодействия с сильньіми кислотами, целесообразно с трифторуксусной или с хлорноватой кислотой, а также с другими сильньмми неорганическими кислотами, например с соляной или серной, с сильньми органическими карбоновьмми кислотами, например с трихлоруксусной или с сульфоновьми кислотами (бензольной или пара-толуолсульфоновой).
Взаймодействиеє возможно, кроме того, в присутствий дополнительного инертного растворителя, но не всегда необходимо.
В качестве инертньїх растворителей пригодньї предпочтительно органические, например карбоновье кислоть! (уксусная), простье зфирь (тетрагидрофуран или диоксан), амидьй (диметилформамид), галогенизированнье углеводородь, например дихлорметан, далее спирть! (метанол, зтанол или изопропанол), а также вода. Пригодньії также смеси вьішеназванньїх растворителей. Трифторуксусная кислота используется предпочтительно в избьтке без добавления другого растворителя; хлорноватую кислоту применяют в виде смеси уксусной кислоть! с 7095-ной хлорноватой кислотой в соотношениий 9:1.
Температура реакции отщепления - в диапазоне приблизительно от 0 до 50"С, предпочтительно 15 - 30"С, т.е. при комнатной температуре.
Группа трет-бутоксикарбонила может бьть отщеплена, предпочтительно, например, 4095-ной трифторуксусной кислотой в дихлорметане или 3-5н. раствором соляной кислоть! в диоксане при температуре 15-607С, группа 9-фторзнилметоксикарбонила поддаєтся отщеплению посредством 5-2095- ного раствора диметил амина, дизтил амина или пиперидина в диметилфтормамиде при 15 - 5076.
Отщепление группь! 2,4-динитрофенила возможно, например, и посредством З - 1095-ного раствора 2- меркаптозтанола в диметилформамиде/ воде при 15-3070.
Гидрогенолитически отщепляемье защитнье группь, например, бензилоксиметил, бензилоксикарбонил или бензил, можно отщеплять, например, путем обработки водородом в присутствий катализатора, например, из благородного металла (палладия, целесообразно угольном носителе). При зтом в качестве растворителя пригоднь! виішеназваннье, например, спирть! (метанол или зтанол) или амидь! (диметилформамид). Гидрогенолиз проводят, как правило, при температурах приблизительно 0 и 100"С и давлениях в диапазоне приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20 - З0"С и 1 - 10бар.
Гидрогенолиз группьі бензилоксикарбонила хорошо удаєтся, например, на 5 - 1095-ном катализаторе (угольньй носитель) в метаноле при 20 - 3070.
Кроме того, в соеєдинений формуль! | можно преобразовать один из радикалов В', В, ВЗ и/или О в какой-либо (какие-либо) другие радикаль! В", В, ВЗ й/или С.
Можно, например, произвести омьление сложного зфира формульі І, где ОО - ОА, целесообразно путем сольволиза каким-нибудь самим по себе известньім способом, например гидроокисью натрия или калия в диоксане/воде при температурах в диапазоне 0 - 40"С, предпочтительно при 10 - 3070.
Далее можно восстанавливать циановье группьі в аминометильньюе. Такое восстановление целесообразно производить посредством каталитического гидрирования, например, на никеле Рания при температурах между 0 и 100"С, предпочтительно при 10 - 30"С, и при давлениях от 1 до 200бар, преимущественно при нормальном давлении, в инертном растворителе, например в низшем спирте (метанол или зтанол), целесообразно в присутствиий аммиака. При ведений процесса, например при 20"С и
Ібар, в исходном материале остаются в наличии бензилзфирнье или н-бензильнье группьі. При желаний отщепить их гидрогенолитически целесообразно использовать катализатор на основе благородного металла, предпочтительно палладиевого на угольном носителе, причем в раствор можно добавить кислоту, например уксусную, а также воду.
Для зтерификации кислоту формульі | можно обработать избьтком спирта, предпочтительно в присутствий какой-либо сильной кислотьі, например соляной или серной, при температурах в диапазоне 0 - 100"С, предпочтительно 20 - 5076.
Можно далее путем взаймодействия с сероводородом перевести нитрильную группу в тиокарбамоильную группу, предпочтительно при температурах в диапазоне от -10 до Ж50"С и при длительности реакции от нескольких минут до З суток в соответствующих растворителях или смесях растворителей при непрерьівном подводе газообразного сероводорода.
В качестве растворителя пригоднь, в частности, и спиртьії, например метанол, зтанол, изопропанол, н- бутанол или трет-бутанол, простье зфирь (дизтилафир, диизопропилафир, тетрагидрофуран или диоксан), гликользфирь! (зтиленгликольмонометил) или монозтилзфирь! (метилгликоль или зтилгликоль), зтиленгликольдиметилзфир (диглимь); кетоньі (ацетон или бутанон); нитриль! (ацетонитрил);
нитросоединения (нитрометан или нитробензол); сложнье зфирь, например зтилацетат или гексаметилтриамид фосфорной кислотьї; сульфооксидьй (диметилсульфоксид); хлорированнье углеводородьі, например дихлорметан, хлороформ, трихлорзтилен, 1,2-дихлорзтан или углететрахлорид; такие углеводородьі, как бензол, толуол или ксилол. Пригодньі также смеси зтих растворителей друг с другом. Особенно пригоднь! пиридин, тризтиламин или диметилформамид или их смеси.
Далее пригодное соединениеє формуль! І, в котором СО) не есть гуанидинил, путем взаймодействия с гуанидином может бьїть переведено в ацилгуанидин.
Взаимодействиеє реакционноспособного производного карбоновой кислоть! формуль! ІЇ с гуанидином производится самим по себе известньм способом, предпочтительно в протическом или апротическом полярном или неполярном инертном органическом растворителе.
Пригоднь в качестве растворителя метанол, тетрагидрофуран, диметоксизтан, диоксан или их смеси, а также вода. Реакция протекает при температурах между 20"С и температурой кипения соответствующего растворителя. Длительность реакции колеблется от 5мин до 12ч4. Целесообразно добавлять при реакции уловитель кислотьі. Для зтого пригодньї любье видь! оснований, которье сами по себе не нарушают реакции. Однако особенно пригодно использование органических оснований, например тризтиламина или пиридина, или же избьток гуанидина.
Основание формуль! І посредством кислотьї можно перевести в соответствующую кислотоаддитивную соль. Для зтого пригоднь, в частности, такие кислотьї, которне дают физиологически совместимьсе соли.
Могут бьть использовань, например, неорганические кислотьї, например серная, азотная, галоидоводородная кислота (хлорводородная или бромводородная), фосфорньекислоть (ортофосфорная), сульфаминовье кислотьї, далее органическиекислоть!, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновьіе,сульфоновье или сернье кислоть, например муравьиная, уксусная, трифтор-уксусная, пропионовая, пивалиновая, дизтилуксусная, малоновая, янтарная,пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан- или зтансульфоновая, зтандисульфоновая, 2-гидроксизтансульфоновая,бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая кислота, нафталин-моно- и нафталиндисульфоновая кислотьї, а также лаурилсерная кислота. Соли сфизиологически несовместимьми кислотами, например пикрать, могут бьіть использовань для вьіделения и/или очистки соединений формульі І.
Свободньюе основания формуль! І можно при желанийи вьіделять из их солей, например обработкой сильньіїми основаниями (гидрокись натрия или калия), карбонатом натрия или калия.
Соединения формуль! І и их физиологически совместимье соли можно использовать для получения фармацевтических препаратов, в частности нехимическим путем. Для зтого необходимо перевести их вместе с по меньшей мере одним твердьім, жидким и/или полужидким носителем или целевой добавкой и при необходимости в комбинации с одним или несколькими прочими активньми веществами в соответствующую дозировочную форму.
Предметом данного изобретения являются далее средства, в частности фармацевтическиеє, содержащие по меньшей мере одно соединение формульї! І, в котором О означаєет гуанидинил и/или одну из его физиологически совместимьїх солей.
Такие композиции применимь! в качестве лекарственньїх препаратов в медицине или в ветеринарии. В качестве материалов-носителей пригодньі органические или неорганические вещества, пригоднье для приема внутрь, например орального, парентерального или местного (топического) приема, а также не реагируют с рассматриваеємьми новьіми соединениями, например вода, растительное масло, бензилспирть!, полизтиленгликоли, глицерин-триацетат, желатин, углеводь! (лактоза, крахмал), стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального приема таких препаратов служат в особенности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки или капли; для ректальньїх препаратов служат свечи, а для парентерального приема служат растворьї, преймущественно маслянистье или воднье растворь, далее суспензии, змульсий или имплантанть; для топического применения служат мази, кремь, пасть!, лосьонь, гели, азрозоли, пень), растворьї (например, в спиртах - в зтаноле или изопропаноле, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или в их смесях друг с другом и/или с водой), а таюке пудрь». Новье соединения могут бьть также лиофилизировань, и полученнье лиофилизать! пригодньї, например, для получения препаратов для иньекций.
В частности, для топического применения пригодньі также липосомальнье композиции. Указаннье рецептурьї можно стерилизовать или/и вводить в них вспомогательнье компоненть/консерваторь, стабилизаторьї и/или смачиватели, змульгаторь, соли для воздействия на осмотическое давление, буфернье субстанции, красители, вкусовье и/или ароматизирующие добавки. Они могут при необходимости содержать также одно или несколько прочих активньїх веществ, например один или несколько витаминов.
Соединения формуль !/ и их физиологически совместимье соли можно вводить как людям, так и
ЖиИвотТньЬІМ, в частности таким млекопитающим, как обезьяньі), собаки, кошки, крьісьі или мьІши, и использовать при терапевтическом лечении, для борьбь! с болезнями, в частности при терапий и/или профилактике нарушении сердечно-сосудистой системь». По зтой причине они пригодньії для лечения аритмий, особенно если таковне обусловлень! кислородной недостаточностью, для лечения стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системь и для превентивного лечения.
Далее зти вещества могут бьїть использованьй в качестве терапевтических препаратов при таких заболеваниях, при которьїх имеют значение пролиферация клеток, например при артериокслерозе, последствиях диабета, опухолевьїх заболеваниях, фиброзах, а также при гипертрофиях органов и гиперплазиях органов.
Причем вещества по данному изобретению применяются, как правило, по аналогии с ранее известньми препаратами против аритмий, например, с априндином, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,01 до 5мг, предпочтительно от 0,02 до 0,5мг на дозу. Суточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 0,1мг, предпочтительно от 0,0003 до 0,01мг на їкг веса тела пациента.
Специальная доза для каждого конкретного пациента зависит, однако, от различньїх факторов, например от зффективности использованного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, пола, особенности пищи, от времени дня и от способа принятия лекарства, от скорости вьіделения, от комбинации лекарств и от тяжести конкретного заболевания, для лечения которого проводится данная терапия. Предпочтителен оральньй прием.
В нижеследующих примерах вьіражение "обьічная обработка" означает следующее.
При необходимости, добавляя воду, производят зкстракцию органическим растворителем (зтилацетат), отделение, вьісушивают органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают способом хроматографии и/или кристаллизацией.
Пример 1. Раствор 200г 4-хлор-2-метил-бензойной кислотьї и 410г хлорсульфоновой кислоть! перемешивают в продолжение 6бч при 140"С и затем вьіливают зту реакционную смесь на лед. Отсасьіввают осадок и порциями вводят в суспензию 447г сульфата натрия в 1170мл водь при 10"С, при одновременном добавлений едкого натра, так что обеспечиваєтся показатель рН - 9. Затем продолжают перемешивание в течение Зч и после зтого производят подкисление при охлаждений льдом. Образовавшийся осадок снова отсасьівают и вместе с 610г метилиода вводят смесь из 575мл метанола З350мл водьі. Устанавливают рн 9 и упаривают в продолжении З3бч, прежде чем удаляют растворитель, и далее обрабатьвают обьічньім образом. Получают сложньій метилзфир 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! с точкой плавления 151760.
Аналогично взаймодействием с хлорсульфоновой кислотой посредством восстановления и метилирования, получают: - из 2-зтил-4-хлор-бензойной кислотьі: сложньй метиловьй зфир 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть! с точкой плавления 98 - 1002С; - из 2,4-дихлор-бензойной кислоть: сложньй о метиловьій зфир 2,4-дихлор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть! с точкой плавления 155 - 15620; - из 2-метил-4-бром-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-метил-4-бром-5-метилсульфонил- бензойной кислоть! с точкой плавления 1502С; - из 2-бром-4-метил-бензойной кислотьі: сложньй метиловьй зфир 2-бром-4-метил-5-метил сульфонил-бензойной кислоть с точкой плавления 1507С; - из 2-бром-4-метил-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-бром-4-метил-5-метилсульфонил- бензойной кислоть с точкой плавления 160 - 16570. - из 2-зтил-4-бром-бензойной кислоть!: сложньйй метиловьй зфир 2-зтил-4-бром-5-метилсульфонил- бензойной кислоть; - из 2-зтил-4-хлор-бензойной кислотьі: сложньй метиловьй зфир 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть; - из 2-зтил-4-5-фтор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьйй зфир 2-зтил-4-хлор-5--метилсульфонил- фтор-бензойной кислоть; - из 2-хлор-4-фтор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть! с точкой плавления 137 - 1382С; - из 2-метокси-4-хлор-бензойной кислоть: сложньй метиловьй зфир /2-метокси-4-хлор-5- метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-фторметокси-4-хлор-бензойной кислотьі: сложньій метиловьй зфир 2-фтор-метокси-4-хлор-5- метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-дифторметил-4-хлор-бензойной кислотьі: сложньйй метиловьій зфир 2-дифторметил-4-хлор-5- метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-зтинил-4-бром-бензойной о кислотьі: сложньй метиловьй зфир /2-зтинил-4-бром-5- метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-зтинил-4-метил-бензойной кислотьі: сложньй метиловьй зфир 2-зтинил-4-метил-б5 - метилсульфонил-бензойной кислоть!; - из 2-нитро-4-фтор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-нитро-4-фтор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть; - из 2-метокси-4-формил-бензойной кислоть: сложньй метиловьй зфир 2-метокси-4-формил-5- метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-дифторметил-4-формил-бензойной кислоть: сложньй метиловьй зфир 2-дифторметил-4- формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть; - из 2-зтил-4-хлор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-зтинил-4-хлор-5 -метилсульфонил- бензойной кислоть; - из 2-циан-4-метил-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-циан-4-метил-5-метилсульфонил- бензойной кислоть; - из 2-пентафторзтил-4-фтор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьій зфир 2-пентафторзтил-4-фтор-
Б5-метилсульфонил-бензойной кислоть!; - из 2-метил-4-фтор-бензойной кислоть!: сложньій метиловьй зфир 2-метил-4-фтор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть;
- из 2-циан-4-формил-бензойной кислоть: сложньй метиловьй зфир /2-циан-4-формил- 5-метилсульфонил-бензойной кислоть!.
Пример 2. 10г сложного метилового зфира 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть вносят при охлажденийи льдом в смесь из ЗОмл концентрированной соляной кислоть! и 200мл метанола и перемешивают в течение 2ч4. Образовавшийся осадок отсасьшвают и перекристаллизуют из метанола.
Получают 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 217 - 21876.
Аналогичньім способом получают путем омьіления: - из сложного метилового зфира 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтил-4-хлор-5- метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 180 - 1832С; - из сложного метилового зфира 2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2,4-дихлор-5- метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 2082С; - из сложного метилового зфира 2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-метил-4- бром-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 221 - 22270; - из сложного метилового зфира 2-бром-4-метил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-бром-4- метил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 209 - 212"С; - из сложного метилового зфира 2-хлор-4-фтор-5--метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-хлор-4-фтор-
Б5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 213 - 21570; - из -сложного метилового зфира 2-метокси-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-метокси-4- хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 236 -237"С; - из сложного метилового зфира 2-фтор-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2- фторметил-4-хлор-5-метил сульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-зтил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтил-4-бром-
Б5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-метил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-метил-4- фтор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-зтил-4-фтор-5-метил сульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтил-4-фтор-
Б5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-дифторметил-4-фтор-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть!: 2- дифторметил-4-фтор-5-метил-сульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-зтинил-4-бром-5-метил сульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтинил-4- бром-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-зтинил-4-метил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтинил-4- метил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-нитро-4-фтор-5--метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-нитро-4- фтор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-метокси-4-формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2- метокси-4-формил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-дифторметил-4-формил-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть!: 2- дифторметил-4-формил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-зтинил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-зтинил-4- хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: - из сложного метилового зфира 2-циан-4-метил-5--метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-циан-4- метил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; из сложного метилового зфира 2-пентафторметил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2- пентафторметил-4-фтор-5-метил-сульфонил-бензойную кислоту; - из сложного метилового зфира 2-циан-4-формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: 2-циан-4- формил-5-метил-сульфонил-бензойную кислоту.
Пример 3. 15г сложного метилового зфира 2-зтил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть перемешивают в 100мл метанола и 5Омл едкого натра в течение 1ч при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь сгущают и смешивают с 200мл ледяной водь!.
После подкисления концентрированной соляной кислотой отсасьшвают образовавшийся осадок, промьвают его зфиром и вьісушивают. Получают 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 180 - 18370.
Пример 4. 2г 1-хлор-2-метилсульфонил-4,5-диметилбензола (полученного по примеру 1 из 1-хлор-3,4- диметил бензола путем взаймодействия с хлорсульфоновой кислотой, сульфитом натрия и метилиодидом) вместе с 40мл 15956-ной азотной кислоть! нагревают в автоклаве в продолжений 5ч при 13270. Затем зту реакционную смесь зкстрагируют зтилофиром уксусной кислотьї и далее обрабатьшвают обьчньм способом. Получают 2-метил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 217 - 21876.
Пример 5. 8,3г 2-метил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойной кислотьі смешивают с 70мл н- метилпирролидона и 7,4 СиСМ и перемешивают зту смесь в продолжение 3 суток при 1507С. Затем реакционную смесь вливают в 250мл водь и обрабатьшвшают далее обьчньм способом. После перекристаллизации из метанола получают 2-метил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 248 - 24976.
Аналогично путем взаймодействия с СиСМ: - 6 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-зтил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойную кислоту;
- б 2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2,4-дициан-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; -6 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной о кислотой: /2-хлор-4-циан-5-метил-сульфонил- бензойную кислоту; - є 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-хлор-4-циан-метилсульфонил-бензойную кислоту; - б 2-метокси-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-метокси-4-дциан-5-метилсульфонил- бензойную кислоту; - с 2-фторметил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-фторметил-4-циан-5- метилсульфонил-бензойную кислоту; - со 2-дифторметил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-дифтометил-4-хлор-5- метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-дифторметил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-зтинил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-зтинил-4-хлор-5-метилсульфонил- бензойную кислоту; со 2-пентафторотил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: 2-пентафторзтил-4-циан-5- метилсульфонил-бензойную кислоту.
Пример 6. 50г 2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! (ее получают по примеру 2) вместе с 50Омл 3295-ного водного раствора аммиака нагревают в автоклаве в течение 12ч при 180"С и давлений
Зобар. Затем зту реакционную смесь сливают на лед, подкисляют концентрированной соляной кислотой и вьваривают с метанолом. Получают 2-амино-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 284 - 28670.
Пример 7. 5,6вг 2-бром-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! вместе с 3,7мл метилиодида и 8,3г карбоната калия перемешивают в 20мл диметилформамида в продолжении 12ч при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь сгущают и смешивают с 5бмл водь». Образующийся при зтом осадок отсасьвают и вьсушивают. Получают сложньй метиловьй зфир 2-бром-4-фтор-5-метилсульфонил- бензойной кислоть с точкой плавления 1267С.
Пример 8. 74,1г 2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! (ее получают взаимодействием 2-метил-4-бром-бензойной кислоть! с хлор-сульфоновой кислотой) перемешивают при 107С на протяжений 1,5ч в 170мл 32956-ного водного раствора аммиака, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение Зч. После зтого реакционную смесь сгущают, смешивают с 50мл водь и подкисляют концентрированной соляной, кислотой. Образовавшийся при отом осадок отсасьвают и перекристаллизуют из метанола. Получают 2-метил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 23770.
Аналогично путем взаймодействия с аммиаком получают: - б 2-зтил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-зтил-4-бром-5-амино-сульфонил-бензойную кислоту; - 6 2 пропил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-пропил-4-бром-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; - б 2-изопропил-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой; 2-изопропил-4-хлор-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; - б 2-пропил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-пропил-4-фтор-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; - б 2-метокси-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-метокси-4-бром-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; -6 2-циан-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной о кислотой: /2-циан-4-хлор-5--амино-сульфонил- бензойную кислоту; - с 2-изопропил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-изопропил-4-фтор-5- аминосульфонил-бензойную кислоту; -6 2-бутил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-бутил-4-фтор-5-аминосульфонил- бензойной кислотой: 2-бутил-4-фтор-5-амино-сульфонил-бензойную кислоту; -6 2-зтил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: /2-зтил-4-фтор-5-амино-сульфонил- бензойную кислоту; -6 2-нитро-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-нитро-4-бром-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; - 6 2 зтинил-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-зтинил-4-хлор-5-аминосульфонил- бензойную кислоту; - 6 2-трифторметил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-трифторметил-4-фтор-5- аминосульфонил-бензойную кислоту; - с 2-фторметил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислотой: 2-фторметил-4-бром-5- аминосульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-фторметил-4-формил-5-хлорсульфонил-бензойной о кислотой: /2-фторметил-4-формил-5- аминосульфонил-бензойную кислоту; -6 2-дифторметил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: /2-дифторметил-4-бром-5- аминосульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-пентафторзтил-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-пентафторзтил-4-хлор-5- аминосульфонил-бензойную кислоту;
- б пентафторзтил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной о кислотой: 2-пентафторзтил-4-фтор-5- аминосульфонил-бензойную кислоту.
Пример 9. 7г 2-метил-4-бром-аминосульфонил-бензойной кислоть! (получают по примеру 8) кипятят в растворе соляной кислотьі в метаноле в продолжении 5ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьі, сгущают и далее обрабатьввают обьічньїім способом. После перекристаллизации из метанола получают сложньй метилзфир 2-метил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть! с точкой плавления 198 - 20070.
Аналогичньїм способом путем матерификации соединений из примера 8 с метанолом получают: - сложньйй метиловьй зфир -2-зтил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьйй зфир 2-пропил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-изопропил-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьйй зфир 2-пропил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьй зфир 2-метокси-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-циан-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьй зфир 2-изопропил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-бутил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-зтил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьй зфир 2-нитро-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьй зфир 2-зтинил-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьйй зфир 2-трифторметил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньій метиловьїй зфир 2-фторметил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!; - сложньій метиловьїй зфир 2-фторметил-4-формил-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньій метиловьйй зфир 2-дифторметил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьйй зфир 2-пентафторзтил-4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьйй зфир 2-пентафторотил-4-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоть.
Пример 10. Аналогично примеру 8 получают путем взаймодействия диметиламина со следующими соединениями: - с 2-зтил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислОтьІ: 2-зтил-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-пропил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-пропил-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; с 2-изопропил-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-изопропил-4-хлор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-пропил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-пропил-4-хлор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-метокси-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-циан-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-циан-4-хлор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-изопропил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: г-изопропил-4-фтор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-бутил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-бутил-4-фтор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-зтил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-зтил-4-фтор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2-нитро-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-нитро-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - с 2 зтинил-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-зтинил-4-хлор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-трифторметил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-трифторметил-4-фтор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-фторметил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: /2-фтор-метил-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - 6 2-фторметил-4-формил-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-фторметил-4-формил-5-М, М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; -6 2-дифторметил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-фторметил-4-бром-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - б 2-пентафторзтил-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой: 2-пентафторзтил-4-хлор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту; - є 2-пентафторзтилен-4-фтор-5-хлор-сульфонил-бензойной кислотой: 2-пентафторзтил-4-фтор-5-М,М- диметиламиносульфонил-бензойную кислоту.
Пример 11. Аналогично примеру 9 получают путем зтерификации соединение из примера 10 метанолом следующие соединения: сложньїй метиловьй зфир 2-зтил-4-бром-5-1Ч4,|Ч-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!; - сложньій метиловьїй зфир-2-изопропил-4-хлор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьйй зфир 2-пропил-4-фтор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьй зфир 2-метокси-4-бром-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!;
- сложньйй метиловьй зфир 2-циан-4-хлор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!; - сложньйй метиловьйй зфир 2-изопропил-4-фтор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-бутил-4-фтор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть; - сложньйй метиловьй зфир 2-зтил-4-фтор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!; - сложньій метиловьїй зфир 2-зтинил-4-хлор-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть; - сложньЬй метиловьій зфир 2-трифторметил-4-фтор-5-М,М-диметил-аминосульфонил-бензойной
КИСЛлОТЬ; - сложньій метиловьїй зфир 2-фторметил-4-бром-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть; - бложНньЬй метиловьій зфир 2-фторметил-4-формил-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной
КИСЛлОТЬ; - бложньй метиловьй зфир 2-дифторметил-4-бром-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной
КИСЛлОТЬ; - бложНньЬй метиловьій зфир 2-пентафторзтил-4-хлор-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной
КИСЛлОТЬ; - сложньй метиловьій зфир 2-пентафторотил-4-фтор-5-М,М-диметил-аминосульфонил-бензойной
КИСлОтТЬІ.
Пример 12. 1,0г 2-метил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! (полученной по примеру 5) растворяют в 15мл 1-метил-пирролидона, смешивают с 0,67г 1-метил-2-хлорпиридинийхлорида и смешивают при работающей мешалке в продолжение 15мин. Затем добавляют в смесь 1 зквивалент хлорида гуанидина и 2,бмл диизопропилотиламина, и зту смесь перемешивают в течение 1ч при комнатной температуре. После обьічной последующей обработки получают после хроматографии на кремнегеле (флош-способ, зтил ацетат/1095-ньйй метанол) и затем обрабатьвшают соляной кислотой. Получают М- диаминометилен-2-метил-4-циан-5-метилсульфонил-бензамил, гидрохлорид с точкой плавления 227 - 22876.
Аналогичньім образом получают путем взаймодействия гуанидинийхлорида следующие соединения: -6 2-зтил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: М-диамино-метилен-2-зтил-4-циан-5- метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид; - б 24-дициан-5--метил сульфонил-бензойной кислотой: М-диамино-метилен-2,4-дициан-5- метилсульфонил-бензамид; - є 2-метокси-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: М-диаминометилен-2-метокси-4-циан-5- метилсульфонил-бензамид; - б 2-фторметил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: М-диаминометилен-2-фторметил-4- циан-5-метилсульфонил-бензамид; - 6 2-дифторметил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: М-диаминометилен-2-дифторметил- 4-циан-5-метилсульфонил-бензамид; - с 2-пентафторзтил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой; М-диаминометил-2- пентафторзтил-4-циан-5-метилсульфонил-бензамид; - б 2-зтинил-4-циан-5-метилсульфонил-бензойной кислотой: М-диаминометилен-2-зтинил-4-циан-5- метилсульфонил-бензамид.
Пример 13. Раствор 1,8г сложного метилового зфира (2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислотьї) получают по примеру 1 и 1,5г гуанидина кипятят в 5Х0мл метанола в продолжение 5ч и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатьвают водой, остающийся кристаллизат отсасьшвают и обрабатьвают концентрированньм едким натром, фильтруют твердьй остаток, перекристаллизуют из зтанола. Получают М-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 207 - 20876.
Аналогичньім способом получают путем взаймодействия гуанидина следующие соединения: - бо сложньм метиловьм зфиром 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /М- диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 204 - 2057; - бо сложньм метиловьм зфиром 2-амино-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /-М- диаминометилен-2-амино-4-хлор-5-метил сульфонил-бензамид с точкой плавления 2457; - бо сложньм метиловьм зфиром /2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть; /-М- диаминометилен-2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензамида с точкой плавления 189 - 1907; - бо сложньм метиловьім зфиром 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /-М- диаминометилен-2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 160 - 1627; - во сложньм ометиловьм зфиром 2-метил-4-бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоть!: /М- диаминометилен-2-метил-4-бром-5-аминосульфонил-бензамид с точкой плавления 204С; - со сложньім метиловьм зфиром 2-метил-4-бром-5-М,М-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоть!:
М-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-М'М'-диметиламиносульфонил-бензамид с точкой плавления 222 - 22375; - бо сложньм метиловьм зфиром 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: /-М- диаминометилен-2-хлор-4-фтор-метилсульфонил-бензамид; - бо сложньм ометиловьм зфиром 2-метил-4-хлор-5--фенилсульфонил-бензойной кислоть!: /М- диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-фенилеульфонил-бензамид с точкой плавления 185 - 187"С; 230 - 23270 (гидрохлорид); - во сложньмм метиловьим зфиром 2-фтор-метил-4-хлор-5--метил -сульфонил-бензойной кислоть!: М- диаминометилен-2-фторметил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамид; - во сложньм метиловим зфиром /2-зтил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: /-М-
диаминометилен-2-зтил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: М-диаминометилен-2-зтил-4-бром-
Б-метиленсульфонил бензамид с точкой плавления 169 - 171 "с; - бо сложньм о метиловьм зфиром 2-метил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /-М- диаминометилен-2-метил-4-фтор-5-метил сульфонил-бензамид с точкой плавления 208 - 210"С; - во сложньм метиловьм зфиром /2-зтил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: /-Н- диаминометилен-2-зтил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензамид; - бо сложньмМ метиловьм зфиром /2,4-дифтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /М- диаминометилен-2,4-дифтор-5 -метил сульфонил-бензамид с точкой плавления 2607С; - бо сложньм метиловьм зфиром 2-зтинил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоть: /М- диаминометилен-2-зтинил-4-бром-5-метилсульфонил-- бензамид; - бо сложньм метиловьм зфиром 2-нитро-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: /-М- диаминометилен-2-нитро-4-фтор-5-метил сульфонил-бензамид; - бо сложньмм метиловьм зфиром 2-метокси-4-формил-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть!: М- диаминометилен-2-метокси-4-формил-5-метилсульфонил-бензамид; - со сложньім метиловьмм зфиром 2-дифторметил-4-формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: М- диаминометилен-2-дифтрометил-4-формил-5-метилсульфонил-бензамид; - во сложньм ометиловьм зфиром 2-зтинил-4-хлор-5--метилсульфонил-бензойной кислоть!: /К- диаминометилен-2-зтинил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамид; - во сложньім метиловьмм зфиром 2-пентафторзтил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: М- диаминометилен-2-пентафторзтил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензамид; - во сложньм метиловьм зфиром 2-циан-4-формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!: /М- диаминометилен-2-циан-4-формил-5-метилсульфонил-бензамид.
Нижеприведеннье примерь относятся к фармацевтическим композициям.
Пример А. Ампуль! для иньекций. Раствор 100г активного вещества формульі 1 и 5г динатрий фосфата в 2л дваждь! дистиллированной водь посредством 2н. соляной кислоть! устанавливают рн - 6,5, стерильно фильтруют, разливают по ампулам для иньекций, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно запаийвают. Каждая ампула содержит 5мг активного вещества.
Пример Б. Свечи. Смесь из 20 гактивного вещества формуль! | и 100г лецитина и 1400г масла какао разливают в формьї и дают охладиться. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.
Пример В. Раствор. Готовят раствор из 1г активного вещества формульі І, 9,38г МаНегРО» " 2Н20, 28,48г
МагНРО» " 12Н20 и 0,1г бензалконийлорида в 940мл дваждь! дистиллированной водьі. Устанавливают рн 6,8, доводят раствор до 1л и стерилизуют облучением. Зтот раствор может бьіть использован, например как глазнье капли.
Пример Г. Мазь. 500г активного вещества формульі І смешивают с 99,5г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки. Смесь из 1кг активного вещества формуль! І, 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,їкг стеарата магния прессуют обьічньмм способом в таблетки таким образом, чтобьї каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример Е. Драже. Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которье затем обьічньм способом покрьівают пленкой из сахарозьії, картофельного крахмала, талька, красителя и траганта.
Пример Ж. Капсуль. 2кг активного вещества формуль І заполняют обьічньім способом в капсуль! из твердого желатина так, чтобьї каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
Пример 3. Ампуль. Раствор из їкг активного вещества формуль! | в бл дваждьі! дистиллированной водьії стерильно фильтруют, разливают в ампульї, лиофилизируют стерильно и стерильно запаивают.
Каждая ампула содержит 10мг активного вещества.
Опьітнье данньсе приведень в таблице.
Зти результать! характеризуют соединения, заявленнье в описаний в качестве Ма"/Н" антипортальньх ингибиторов. Соединения согласно изобретению ингибируют Ма"/Н' антипорт и, следовательно, приемлемь для того, чтобьі предотвращать сердечнье заболевания и проявляют хороший кардиопротективньійй зффект. Результать! ясно демонстрируют активность соединений, зффективньх для лечения заболеваний аритмии, инфаркта и патологического и гипоксического повреждения или ишемического повреждения.
Орто-замещеннье производнье бензойной кислотьї общей формульі:
Кк Ка
МН» м-е ко Мо (о;
В2 НЗО-50»- о Примерно | трос! | 8777 в | Соль/ | С5брму 113 | 208-210 | сні | є | /- | щж4 13 | 2о7-2гов | сні |в Ї 77 - 2 5 Щ| 2 113 | 204-205 | сн | с | 777 - 2 2ЮЖДЩщ| 25 13 | 160-162 | сні | с | 7 - БД ДЩщ | 63 2 13 | 170-172 | сюсні | -вб | - | «4 -
771371 Ї7711245 | ---оо | с | 7 - Б5ЮЖф| що 9 12 | 227-228 | сні | см Її 17 - | щфл0 5095 антипортального ингибирования Мах/Н- (Ма" - введениє) на зритроцитах кролика
Методика: Ингибирование Ма" введением в зритроцить! кролика по методу, описанному в публикации "Бизіпу и др. Медицинская Клиника 87, 378-384 (1992)".
Claims (6)
1. Ортозамещеннье производнье бензойной кислоть! формульі (І) 3 ві в 6) "() где 1 Е Вк 4 Кк -А, гал (гал- обозначаєт ;а, ) или -Кх-кКк ; 2 4 р5 КО --80,-К ду ЗОМ. 3 К-СМ уди Наї. о--М -С(МН2),ОА уд ОН. 4 Кк -Нн или А. Кк -Н или А; 6 А- алкил с 1-6 атомами углерода; 5 Х-О ди МК. п-2 Ман" а также их физиологически совместимье соли, а указанное соединениеєе представляєт собой антипорт.
2. Производньє по п. 1, представляющие собой М-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензамид, М-диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-метилсульфонилбензамид, М-диаминометилен-2-метил-4-циан-5- метилсульфонилбензамид, М-диаминометилен-2-зтил-4-бром-5-метилсульфонилбензамид, М-диаминометилен- 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонилбензамид, М-диаминометилен-2-метил-4-фтор-5-метилсульфонилбензамид, М- диаминометилен-2-зтил-4-фтор-5-метилсульфонилбензамид, а также их физиологически совместимье соли. ше -он
3. Способ получения ортозамещенньїх производньїх бензойной кислотьї формуль! (І) по п. 1, где о-о , І р2 . й КК З отличающийся тем, что сложньй зфир формуль! (І), в котором о означаєт ОА и ? и ЖК имеют значения по п. 1, омьІляют. ще 0О-ОА
4. Способ получения ортозамещенньїх производньїх бензойной кислоть! формульїі (І) по п. 1, где или -м-с(МН,) - оо-он Кк 2/2 отличающийся тем, что карбоновую кислоту формуль! (І), в которой о-о и ? и Е! К имеют указаннььє в п. 1 значения, зтерифицируют или переводят в ацилгуанидин.
5. Способ получения ортозамещенньх производньх бензойной кислоть! формульі (І) по п. 1, отличающийся тем, что соединение формуль (І) переводят путем обработки кислотой или основанием в его физиологически совместимье соли.
6. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей кардиозащитньїм действием, путем смешения активного вещества с по меньшей мере одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньїм компонентом, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение о--м -С(МН,),,ОА й формульі (І) по п. 1, где и/или одну из его физиологически совместимьїх солей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430212A DE4430212A1 (de) | 1994-08-28 | 1994-08-28 | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44238C2 true UA44238C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=6526569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083919A UA44238C2 (uk) | 1994-08-28 | 1995-08-23 | Ортозаміщені похідні бензойної кислоти, спосіб їх одержання (варіанти), спосіб одержання фармацевтичної композиції |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849796A (uk) |
| EP (1) | EP0704431B1 (uk) |
| JP (1) | JPH0859602A (uk) |
| KR (1) | KR100406686B1 (uk) |
| CN (1) | CN1068587C (uk) |
| AT (1) | ATE193282T1 (uk) |
| AU (1) | AU703633B2 (uk) |
| BR (1) | BR9503817A (uk) |
| CA (1) | CA2156959A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289492B6 (uk) |
| DE (2) | DE4430212A1 (uk) |
| DK (1) | DK0704431T3 (uk) |
| ES (1) | ES2147810T3 (uk) |
| GR (1) | GR3033989T3 (uk) |
| HU (1) | HUT74946A (uk) |
| NO (1) | NO305794B1 (uk) |
| PL (1) | PL181183B1 (uk) |
| PT (1) | PT704431E (uk) |
| RU (1) | RU2125981C1 (uk) |
| SK (1) | SK282202B6 (uk) |
| TW (1) | TW406067B (uk) |
| UA (1) | UA44238C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA957161B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19919349A1 (de) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates |
| ES2276829T3 (es) * | 2000-09-21 | 2007-07-01 | Novation Pharmaceuticals Inc. | Derivados de acido benzoico y su utilizacion. |
| KR20040022238A (ko) * | 2001-08-09 | 2004-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 |
| ES2807274T3 (es) | 2002-03-20 | 2021-02-22 | Univ Maryland | Un canal catiónico no selectivo en células neurales y compuestos que bloquean el canal para su uso en el tratamiento de la inflamación del cerebro |
| US7872048B2 (en) * | 2004-09-18 | 2011-01-18 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating spinal cord injury with a compound that inhibits a NCCa-ATP channel |
| US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
| AU2005290238A1 (en) * | 2004-09-18 | 2006-04-06 | Department Of Veterans Affairs | Therapeutic agents trageting the NCCa-ATP channel and methods of use thereof |
| DK1893612T3 (da) * | 2005-06-22 | 2011-11-21 | Plexxikon Inc | Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere |
| EP3103451A1 (en) * | 2007-01-12 | 2016-12-14 | University of Maryland, Baltimore | Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
| EP2114160B1 (en) * | 2007-02-09 | 2016-11-16 | University of Maryland, Baltimore | Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells |
| US8557867B2 (en) | 2007-06-22 | 2013-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Inhibitors of NCCa-ATP channels for therapy |
| LT6401B (lt) * | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
| CN105732357A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-07-06 | 叶芳 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
| CN106892852B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-07-09 | 重庆医科大学 | 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法 |
| CN111116395B (zh) * | 2019-12-27 | 2023-04-07 | 湖北工业大学 | 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
| DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ES2092729T3 (es) * | 1992-07-01 | 1996-12-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| TW250479B (uk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-28 DE DE4430212A patent/DE4430212A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-25 TW TW084107705A patent/TW406067B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 PT PT95112998T patent/PT704431E/pt unknown
- 1995-08-18 DK DK95112998T patent/DK0704431T3/da active
- 1995-08-18 EP EP95112998A patent/EP0704431B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 DE DE59508383T patent/DE59508383D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 ES ES95112998T patent/ES2147810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 AT AT95112998T patent/ATE193282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 AU AU30145/95A patent/AU703633B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 UA UA95083919A patent/UA44238C2/uk unknown
- 1995-08-25 CZ CZ19952181A patent/CZ289492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 HU HU9502500A patent/HUT74946A/hu unknown
- 1995-08-25 ZA ZA957161A patent/ZA957161B/xx unknown
- 1995-08-25 CN CN95116623A patent/CN1068587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 PL PL95310192A patent/PL181183B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 RU RU95114389/04A patent/RU2125981C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 SK SK1054-95A patent/SK282202B6/sk unknown
- 1995-08-25 NO NO953352A patent/NO305794B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CA CA002156959A patent/CA2156959A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-28 BR BR9503817A patent/BR9503817A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 US US08/520,340 patent/US5849796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 KR KR1019950026798A patent/KR100406686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 JP JP7240500A patent/JPH0859602A/ja active Pending
-
2000
- 2000-07-21 GR GR20000401675T patent/GR3033989T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0704431T3 (da) | 2000-09-11 |
| NO953352L (no) | 1996-02-29 |
| CN1068587C (zh) | 2001-07-18 |
| AU3014595A (en) | 1996-03-14 |
| CN1125722A (zh) | 1996-07-03 |
| HU9502500D0 (en) | 1995-10-30 |
| SK105495A3 (en) | 1996-03-06 |
| NO305794B1 (no) | 1999-07-26 |
| SK282202B6 (sk) | 2001-12-03 |
| RU2125981C1 (ru) | 1999-02-10 |
| PT704431E (pt) | 2000-10-31 |
| BR9503817A (pt) | 1996-04-16 |
| KR100406686B1 (ko) | 2004-07-19 |
| ZA957161B (en) | 1996-04-17 |
| CZ289492B6 (cs) | 2002-02-13 |
| US5849796A (en) | 1998-12-15 |
| JPH0859602A (ja) | 1996-03-05 |
| EP0704431B1 (de) | 2000-05-24 |
| HUT74946A (en) | 1997-03-28 |
| DE59508383D1 (de) | 2000-06-29 |
| PL181183B1 (pl) | 2001-06-29 |
| EP0704431A3 (de) | 1997-01-29 |
| AU703633B2 (en) | 1999-03-25 |
| CA2156959A1 (en) | 1996-03-01 |
| EP0704431A2 (de) | 1996-04-03 |
| KR960007539A (ko) | 1996-03-22 |
| NO953352D0 (no) | 1995-08-25 |
| PL310192A1 (en) | 1996-03-04 |
| GR3033989T3 (en) | 2000-11-30 |
| ES2147810T3 (es) | 2000-10-01 |
| DE4430212A1 (de) | 1996-02-29 |
| TW406067B (en) | 2000-09-21 |
| CZ218195A3 (en) | 1996-03-13 |
| ATE193282T1 (de) | 2000-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44238C2 (uk) | Ортозаміщені похідні бензойної кислоти, спосіб їх одержання (варіанти), спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
| US4065584A (en) | Sulphur containing arylamine derivatives | |
| KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP3806431B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 | |
| KR0159095B1 (ko) | 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| PT667341E (pt) | 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+ | |
| EP0079872B1 (en) | Antifibrinolytically active compounds | |
| US3729508A (en) | Sulfonylbenzoic acids | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| PT90864B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SK282052B6 (sk) | Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| EP1224166B1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin, hydrochlorid | |
| US4327224A (en) | α-[(alkylamino)alkyl]-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| HU224011B1 (hu) | Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| FR2504527A1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2, 4) benzenesulfonyle substitues | |
| DE2047384A1 (de) | Benzolsulfonamide | |
| EP0543884A1 (en) | Benzanilide derivatives and their use as anti-atherosclerotic agents | |
| EP0402862A2 (en) | Novel cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for their preparation | |
| HU211262A9 (hu) | Benzoil-guanidinek | |
| CH628875A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeurederivaten. | |
| JPS62181244A (ja) | ４〔４−（４−クロロフエニル）ブトキシ〕フエニルメチルアミン誘導体とその酸付加塩及びその製造方法 |