HU223046B1 - Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására - Google Patents

Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására Download PDF

Info

Publication number
HU223046B1
HU223046B1 HU9601305A HUP9601305A HU223046B1 HU 223046 B1 HU223046 B1 HU 223046B1 HU 9601305 A HU9601305 A HU 9601305A HU P9601305 A HUP9601305 A HU P9601305A HU 223046 B1 HU223046 B1 HU 223046B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
physiologically acceptable
compound
compds
Prior art date
Application number
HU9601305A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Dieter Dorsch
Rolf Gericke
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of HU9601305D0 publication Critical patent/HU9601305D0/hu
Publication of HUP9601305A2 publication Critical patent/HUP9601305A2/hu
Publication of HUP9601305A3 publication Critical patent/HUP9601305A3/hu
Publication of HU223046B1 publication Critical patent/HU223046B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 jelentésemetilcsoport, R2 jelentése CF3 vagy OCF3 képletű csoport, R3 jelentéseSO2CH3 képletű csoport. A találmány kiterjed a fenti vegyületekelőállítására és aritmia, angina pectoris vagy infarktus kezelésérevagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény hatóanyagként történőalkalmazására. ŕ

Description

A találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatással rendelkeznek, és ezért előnyösen alkalmazhatók infarktus kezelésére és megelőzésére, valamint angina pectoris kezelésére. A vegyületek felhasználhatók továbbá patológiás, hipoxiás és ischaemiás károsodások ellen, valamint az ilyen károsodások által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezelésére. A vegyületek felhasználhatók megelőzés céljából is.
A patológiás, hipoxiás és ischaemiás állapotok esetén mutatott védőhatás alapján a vegyületek felhasználhatók sebészeti beavatkozásoknál az ideiglenesen kevésbé ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél az eltávolított szerv védelmére, valamint érsebészeti, ér- és szívműtéteknél, idegrendszeri ischaemiánál, sokkos állapotok kezelésében és esszenciális hipertónia megelőzésére.
Emellett, a vegyületek felhasználhatók sejtszaporodás által kiváltott betegségek, így arteriosclerosis, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis és vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia kezelésére. A vegyületek felhasználhatók továbbá olyan betegségek diagnosztizálására, amelyek fokozott Na+/H+ cserével járnak, például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban.
A vegyületek hatékonysága ismert módszerekkel mérhető [például N. Escobales és J. Figueroa: J. Membráné Bioi. 120, 41-49 (1991); L. Counillon, W.
Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur: Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993)].
Ennek során kísérleti állatként alkalmazható például egér, patkány, tengerimalac, kutya, macska, majom vagy sertés.
A vegyületek tehát gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Felhasználhatók továbbá más gyógyszerhatóanyagok előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti,
Q jelentése klóratom, brómatom, -OA, -O-CO-A,
-O-CO-Ph képletű csoport, hidroxilcsoport vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, valamint könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyéb szempontból az ismert módszerekkel állítjuk elő az irodalomban (például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Geort-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York) leírt módon, amelynek során az adott reakcióhoz ismert és szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. Az eljárás során felhasználhatók ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatok is.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ előállíthatok oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékokat alkalmazunk, a képletben
Q jelentése klóratom vagy -O-CH3 képletű csoport, amit guanidinnal reagáltatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a Q helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű szabad karbonsavat a szokásos módon aktivált származékká alakítjuk, és ezt közvetlenül, izolálás nélkül, guanidinnal reagáltatjuk. Az aktiválás a köztitermék izolálása nélkül megvalósítható például karbonil-diimidazollal, diciklohexil-karbodiimiddel, vagy a Mukaiyama-eljárással [Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)].
A (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük, például protikus vagy aprotikus, poláros vagy apoláros inért szerves oldószerben.
A (II) általános képletű vegyületek előállításánál és a (II) általános képletű vegyületek és guanidin reakciójánál előnyösen bázis vagy a bázikus komponens feleslege jelenlétében dolgozunk. Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -alkoholátok, valamint szerves bázisok, így trietil-amin vagy piridin, amelyek feleslegben alkalmazhatók, és egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
HU 223 046 Bl
Inért oldószerként előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; az éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; a glikol-éterek, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglim); a ketonok, így aceton vagy butanon; a nitrilek, így acetonitril; a nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; az észterek, így etil-acetát; az amidok, így foszforsav-hexametil-triamid; a szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid (DMSO); a klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán és szén-tetraklorid; a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint ezek elegyei.
Az (I) általános képletű bázisok savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. Ehhez a fiziológiailag alkalmazható sót eredményező savak használhatók. Ilyenekre példaként említhetők a szervetlen savak, így kénsav, salétromsav, hídrogén-halogenid, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így ortofoszforsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fúmársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav vagy lauril-kénsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, amit előnyösen nem kémiai eljárással végzünk. Ennek során a vegyületet legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keveijük, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelően adagolható készítménnyé alakítjuk.
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények gyógyszerként alkalmazhatók a humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterálisan (például orálisan), parenterálisan vagy helyileg adagolhatok, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Példaként említhető a víz, növényi olaj, benzilalkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrát, így laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, lanolin és vazelin. Orális adagolásra alkalmas a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, szaft vagy csepp. Rektális adagolásra alkalmas a szuppozitórium. Parenterális adagolásra alkalmas az oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, valamint szuszpenzió, emulzió vagy implantátum. Helyi adagolásra alkalmas a kenőcs, krém, paszta, lotion, gél, spray, hab, aeroszol, oldat (például alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, DMF-ben, dimetil-acetamidban, 1,2-propándiolban vagy ezek egymással és/vagy vízzel képzett elegyében felvett oldat) vagy púder. Az új vegyületek emellett liofilizálhatók, és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmény előállítására.
Helyi adagolásra alkalmazhatók továbbá a liposzomális készítmények. Ezek a készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagot tartalmazhatnak, amelyekre példaként említhetők a csúsztatószerek, konzerválószerek, stabilizátorok és/vagy nedvesítőszerek, emulgeátorok, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferanyagok, színezékek, ízesítőanyagok és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói embereknek vagy állatoknak, elsősorban emlősállatoknak, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek adagolhatok, és az emberi vagy állati test terápiás kezelésére használhatók. A vegyületek előnyösen használhatók a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére. Ennek megfelelően, felhasználhatók aritmia, elsősorban oxigénhiány által okozott aritmia, valamint angina pectoris, infarktus, az idegrendszer ischaemiás zavarainak, például gutaütés vagy agyödéma, valamint sokkos állapotok kezelésére és megelőzésére.
A vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók továbbá olyan betegségek kezelésére, amelyeknél fontos szerepet játszik a sejtek szaporodása. Ezekre példaként említhetők az arteriosclerosis, diabetikus utókomplikációk, tumoros betegségek, fibrózis, valamint szervi hipertrófia és hiperplázia.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiaritmikumokhoz, például az apridinhez hasonló módon adagoljuk. A dózis előnyösen mintegy 0,01-5 mg, elsősorban 0,02-0,5 mg dózisegységenként. A napi dózis mintegy 0,0001-0,1 mg/kg, előnyösen 0,0003-0,01 mg/kg testtömeg. Az adott betegnél szükséges dózis különböző faktoroktól függ. Ezekre példaként említhető az alkalmazott hatóanyag, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségügyi állapota és neme, az alkalmazott diéta, az adagolás időpontja és módja, a kiválási sebesség, a gyógyszer-kombináció és a kezelt betegség súlyossága. Előnyösen orális adagolást alkalmazunk.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban alkalmazott szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy a reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, majd kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
7. példa
0,5 g 2-metil-4-fenoxi-5-trifluor-metil-benzoesav (előállítható 2-metil-4-fenoxi-5-bróm-benzoesav-metil-észter és kálium-trifluorid-acetát reakciójával réz-jodid és tetrametil-ammónium-jodid jelenlétében, majd ezt követő el3
HU 223 046 Bl szappanosítással) és 300 mg karbonil-diimidazol 15 ml THF-ben felvett oldatát 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 383 mg guanidint adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán keresztül kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így N-diamino-metilén-2metil-4-fenoxi-5-trifluor-metil-benzamidot kapunk.
Guanidinnel reagáltatva analóg módon állíthatók elő a következő vegyület:
2-metil-4-trifluor-metoxi-5-metil-szulfonil-benzoesavból
N-diamino-metilén-2-metil-4-trifluor-metoxi-5metil-szulfonil-benzamid.
2. példa
928 mg guanidin 15 ml metanolban felvett oldatához 1,1 g 3-metil-szulfonil-4-trifluor-metil-benzoesav- metil-észtert (olvadáspont 146-147 °C, előállítható 3-metilszulfonil-4-bróm-benzoesav-metil-észter és kálium-trifluor-acetát reakciójával réz-jodid és tetrametil-ammónium-jodid jelenlétében toluolban) adunk. Az elegyet 45 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószer eltávolítása után a szokásos módon feldolgozzuk. így N-diamino-metilén-3-metil-szulfonil-4-trifluor-metil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 233-234 °C.
A terméket hígított vizes sósavoldattal kezelve és fagyasztva szárítva a megfelelő hidrokloridsót kapjuk.
Guanidinnal reagáltatva analóg módon állíthatók elő a következő vegyület:
2-metil-4-trifluor-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből (olvadáspont 135-136 °C) N-diamino-metilén-2-metil-4-trifluor-metil-5-metil-szulfonil- benzamid-hidroklorid, a bázis olvadáspontja 212-213 °C.
A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A) példa: Injekciós készítmény
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH=6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa: Szuppozitórium g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj keverékét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. Minden szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa: Oldat g (I) általános képletű vegyület, 9,38 g NaH2PO4 χ 2H2O, 28,48 g Na2HPO4xl2H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízben felvett oldatát pH=6,8 értékre állítjuk, 1 liter térfogatra töltjük, és sugárzással sterilizáljuk. Az oldat például szemcseppként alkalmazható.
D) példa: Kenőcs
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot aszeptikus körülmények között elkeverünk 99,5 g vazelinnel.
E) példa: Tabletta kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F) példa: Drazsé
Az E) példában leírt módon tablettát préselünk, és ezt a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látjuk el.
G) példa: Kapszula kg (I) általános képletű hatóanyagot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H) példa: Ampulla kg (I) általános képletű hatóanyag 60 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát sterilen szüljük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R1 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése CF3 vagy OCF3 képletű csoport,
    R3 jelentése SO2CH3 képletű csoport.
  2. 2. 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek lehetnek:
    (a) N-diamino-metilén-2-metil-4-trifluor-metoxi-5metil-szulfonil-benzamid, (b) N-diamino-metilén-2-metil-4-trifluor-metil-5metil-szulfonil-benzamid, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
  3. 3. Eljárás 1. igénypont szerinti (I) általános képletű fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R>, R2 és R3 jelentése a fenti,
    Q jelentése klóratom, brómatom, -OA, -O-CO-A,
    -O-CO-Ph képletű csoport, hidroxilcsoport vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, valamint könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő készítménnyé alakítjuk.
    HU 223 046 Bl
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- 5 gyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása aritmia, angina pectoris vagy infarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9601305A 1995-05-16 1996-05-15 Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására HU223046B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19517848A DE19517848A1 (de) 1995-05-16 1995-05-16 Fluorhaltige Benzoylguanidine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9601305D0 HU9601305D0 (en) 1996-07-29
HUP9601305A2 HUP9601305A2 (en) 1997-05-28
HUP9601305A3 HUP9601305A3 (en) 1997-11-28
HU223046B1 true HU223046B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=7761987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601305A HU223046B1 (hu) 1995-05-16 1996-05-15 Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5747539A (hu)
EP (1) EP0743301B1 (hu)
JP (1) JPH08311011A (hu)
KR (1) KR960041154A (hu)
CN (1) CN1064955C (hu)
AT (1) ATE204856T1 (hu)
AU (1) AU713743B2 (hu)
CA (1) CA2176553A1 (hu)
CZ (1) CZ287750B6 (hu)
DE (2) DE19517848A1 (hu)
DK (1) DK0743301T3 (hu)
ES (1) ES2161936T3 (hu)
GR (1) GR3037033T3 (hu)
HU (1) HU223046B1 (hu)
NO (1) NO306157B1 (hu)
PL (1) PL184192B1 (hu)
PT (1) PT743301E (hu)
RU (1) RU2159230C2 (hu)
SI (1) SI0743301T1 (hu)
SK (1) SK282052B6 (hu)
TW (1) TW363052B (hu)
UA (1) UA44260C2 (hu)
ZA (1) ZA963870B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5747639A (en) * 1996-03-06 1998-05-05 Amgen Boulder Inc. Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP2002530325A (ja) * 1998-11-26 2002-09-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用
DE10222192A1 (de) * 2002-05-18 2003-11-27 Aventis Pharma Gmbh Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7375138B2 (en) * 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
DE10353204A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
TW250477B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO961997D0 (no) 1996-05-15
SK59096A3 (en) 1996-12-04
DE59607559D1 (de) 2001-10-04
ATE204856T1 (de) 2001-09-15
HUP9601305A2 (en) 1997-05-28
UA44260C2 (uk) 2002-02-15
SI0743301T1 (en) 2002-02-28
ES2161936T3 (es) 2001-12-16
CN1064955C (zh) 2001-04-25
HU9601305D0 (en) 1996-07-29
NO306157B1 (no) 1999-09-27
JPH08311011A (ja) 1996-11-26
CA2176553A1 (en) 1996-11-17
RU2159230C2 (ru) 2000-11-20
CZ287750B6 (en) 2001-01-17
PL314259A1 (en) 1996-11-25
GR3037033T3 (en) 2002-01-31
AU713743B2 (en) 1999-12-09
PT743301E (pt) 2002-01-30
PL184192B1 (pl) 2002-09-30
US5747539A (en) 1998-05-05
EP0743301A2 (de) 1996-11-20
NO961997L (no) 1996-11-18
AU5225296A (en) 1996-11-28
SK282052B6 (sk) 2001-10-08
CN1143632A (zh) 1997-02-26
TW363052B (en) 1999-07-01
CZ140896A3 (en) 1997-02-12
DK0743301T3 (da) 2001-11-26
EP0743301A3 (de) 1997-06-11
HUP9601305A3 (en) 1997-11-28
ZA963870B (en) 1996-11-21
DE19517848A1 (de) 1996-11-21
EP0743301B1 (de) 2001-08-29
KR960041154A (ko) 1996-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286681B6 (en) N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon
JPH07145149A (ja) ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
HU223046B1 (hu) Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JPH0859598A (ja) アリールベンゾイルグアニジン化合物
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
JPH09124583A (ja) アルケニル−ベンゾイルグアニジン誘導体
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
HU226121B1 (en) Substituted thiophenyl-sulfonyl-urea- and -thiourea derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20031204

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee