CZ287750B6

CZ287750B6 - Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised

Info

Publication number: CZ287750B6
Application number: CZ19961408A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dr Dorsch; Manfred Dr Baumgarth; Rolf Dr Gericke; Klaus-Otto Dr Minck; Norbert Dr Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2001-01-17
Also published as: NO961997L; EP0743301A3; SI0743301T1; PL314259A1; AU5225296A; ZA963870B; HU223046B1; CN1143632A; SK282052B6; NO961997D0; UA44260C2; HU9601305D0; TW363052B; SK59096A3; EP0743301B1; JPH08311011A; HUP9601305A2; DK0743301T3; KR960041154A; RU2159230C2

Description

Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká fluor obsahujícího derivátu benzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky’účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho 10 přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.

Strukturálně podobnými jsou sloučeniny, známé například z evropského patentového spisu číslo 20 0 416 499.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I

30	R²	R¹
		^X nh₂
		(I),
35	r3	Y nh₂O ²

kde znamená

R¹ methylovou skupinu,

R² trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, a

R³ ulfonylmethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.

Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na⁺/H⁺50 antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na⁺/H⁺ v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetření arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se 55 proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris.

-1 CZ 287750 B6

Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.

Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k reventivnímu bránění podstatné hypertonie.

Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních, podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na⁺/H⁺ antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.

Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N, Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).

Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.

Způsob přípravy derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce Π

kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu Oa, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu, popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ph fenylovou skupinu, a/ nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

-2CZ 287750 B6

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -O-CH3, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravují například nukleofilní aromatickou substitucí ze vhodných derivátů kyseliny benzoové s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce IV

CnEniUbn+l-m OpL, kde znamená m 1 až 7, nejvýše však 2n + 1, η 1, 2 nebo 3 a p 0 nebo 1. Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, přičemž obzvláště výhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel, vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo je možno použít guanidinu v nadbytku.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou například soli alkalického kovu částečně nebo plně fluorovaných alkankarboxylových kyselin.

Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.

Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV se uvádějí. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel, vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin, neboje možno použít guanidinu v nadbytku.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo zní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například z halogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany

-3CZ 287750 B6 a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo organické zásady, jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykoí), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril nitrosloučeniny, 10 jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy, jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné+, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo etrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina 20 ortofosforečná, sulfaminová kyselina, a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, 25 askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro 30 výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné 40 pro enterální (například orální) nebo pro paranterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro paranterální použití roztoky, zvláště 45 olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití mastí, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro 50 přípravu vstřikovatelných prostředků.

Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry,

-4CZ 287750 B6 barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši, a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systémů. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris,infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.

Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, výhodné je orální podávání.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchá se roztok 0,5 g kyseliny 2-methyl-4-fenoxy-5-trifluonnethylbenzoové [získatelné reakcí 2-methyl^4—fenoxy-5-brommethylesteru kyseliny benzoové s kaliumtrifluoracetátem v přítomnosti jodidu měďného a tetramethylamoniumjodidu a následným zmýdelněním] a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu dvě hodiny při teplotě místnosti a následně se přidá k 383 mg guanidinu. Směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5trifluormethylbenzamid.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s kyselinou 2-methyl-4-trifluonnethoxy-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzamid.

-5CZ 287750 B6

Příklad 2

Do roztoku 928 mg guanidinu v 15 ml methanolu se přidá 1,1 g methylesteru kyseliny

3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoové [o teplotě tání 146 až 147 °C, získatelného reakcí methylesteru kyseliny 3-methylsulfonyl-4-brombenzoové s kaliumtrifluoracetátem v přítomnosti jodidu měďného a tetramethylamoniumjodidu v toluenu]. Směs se míchá 45 minut při teplotě 50 °C a po odstranění rozpouštědla a obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzamid o teplotě tání 233 až 234 °C.

Po zpracování zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a po vymrazovacím vysušení se získá odpovídající hydrochlorid.

Obdobně se získají reakcí guanidinu s methylesterem kyseliny 2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfbnylbenzoové o teplotě tání 135 až 136 °C

N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid o teplotě 212 až 213 °C (zásada).

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

-6CZ 287750 B6

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Farmakologicky test

Sloučeniny podle vynálezu se testují shora uvedenými způsoby. Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce I

Tabulka I

	R*	R²	R³	Sůl	Ic₅o nM¹
	ch₃	ocf₃	CH₃SO₂	methansulfonát	4,7
	CH₃	cf₃	ch₃so₂	hydrochorid	37,0

srovnávací sloučenina	ch₃	H	ch₃so₂		150,0

¹ 50% inhibice celulámích Na*/!!* antiporterů (Na⁺ přijímání)

Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou schopny inhibovat přijímání Na⁺, které závisí na 5 aktivaci výměny Na⁺/H⁺, přičemž dostačují nanomolámí množství. Vysokou mocnost sloučenin podle vynálezu dokládá porovnání se sloučeninou podle příkladu 20 evropského patentového spisu číslo EP 0 556673: sloučeniny podle vynálezu jsou při témže testu 4 až 30krát účinnější.

Jakkoliv se tedy sloučeniny podle vynálezu svojí strukturou jen nepatrně liší od sloučenin io známých ze stavu techniky, vykazují ve srovnání s nimi značně zlepšenou a rozšířenou farmakologickou aktivitu.

Průmyslová využitelnost

Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího NaVH* antiporterů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I

35 kde znamená

R¹ methylovou skupinu,

R² trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R³ sulfonylmethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli,
2. Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1, kterým je

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,

-8CZ 287750 B6

b) N-diaminomethylen-2-methyI-4-trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Způsob přípravy derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, obecného vzorce Π

R2 že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina (Π),

R3 kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu, popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ph fenylovou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
5. Použití derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
6. Použití derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.