UA44260C2 - Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents
Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA44260C2 UA44260C2 UA96051860A UA96051860A UA44260C2 UA 44260 C2 UA44260 C2 UA 44260C2 UA 96051860 A UA96051860 A UA 96051860A UA 96051860 A UA96051860 A UA 96051860A UA 44260 C2 UA44260 C2 UA 44260C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- diaminomethylene
- trifluoromethyl
- benzoic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 claims abstract description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 M-diaminomethylene-2-methyl-4-trifluoromethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFJRJAOQYVMWEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(F)(F)F UFJRJAOQYVMWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOIZLCQNWWDCN-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F JTOIZLCQNWWDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINBPLCVZSKLTF-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F PINBPLCVZSKLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPRIKGYZVNTTF-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F NFPRIKGYZVNTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSGXYIRRNPNBX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound C(CCC)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)OC(F)(F)F QOSGXYIRRNPNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFVRYWIHCPNGN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1F VUFVRYWIHCPNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEAMDNSCPPPCP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F XVEAMDNSCPPPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXSSQNLBPWREW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1F TUXSSQNLBPWREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFKXWNFWIUMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F LIFKXWNFWIUMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LVQJKHIGKSZQFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F LVQJKHIGKSZQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBHIJPBIQCIAES-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(O)=O IBHIJPBIQCIAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFURIUYJZULFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O LOFURIUYJZULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CBKCANCNZSDRHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F CBKCANCNZSDRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGQLFAYIGATOK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(F)(F)F SIGQLFAYIGATOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSFTZUSRRXWOJG-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O VSFTZUSRRXWOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRZSTDDDRLLTL-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(F)F MNRZSTDDDRLLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVAZNRAUYHVCHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethoxy)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(OCF)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O KVAZNRAUYHVCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYNEXBDLAOYBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethoxy)-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCF RGYNEXBDLAOYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVHVWLMNKOUFR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br LVVHVWLMNKOUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUPBYMJZYUGHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(F)F)C=C1C(O)=O XEUPBYMJZYUGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- ROYMJCAXYTUPFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-methyl-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(C(F)(F)F)=C1F ROYMJCAXYTUPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Пропонуються фторовмісні бензоїлгуанідини та їх фізіологічно прийнятні солі, що використовуються як інгібітори клітинного антипорту Na+/H+, і спосіб одержання фторовмісних бензоїлгуанідинів та їх солей. Пропонуються фармацевтична композиція, що має властивості інгібітору клітинного антипорту Na+/H+ і містить фторовмісний бензоїлгуанідин у кількості, достатній для забезпечення ефективності композиції, а також спосіб одержання згаданої фармацевтичної композиції.
Description
Изобретение относится к фторсодержащим бензоилгуанидинам формуль! (1): , .
Я КЕ
Кн, во
Гм Її Анх
И) где:
В! обозначаєт Н, Е, СІ, Ви, І, А, СМ, МО», СпЕтНат-і-тОр алкинил с 2-4 С-атомами или -Х-В7;
В? обозначаєт СпЕтНап-тОр;
ВАЗ обозначаєт Н, А, Е, Вг, СІ, І, СпЕтНаоті-тОр,8Оа-Не, О2НВА"В», Гет, ОВУ, 582,5-Гет или МВА"-Гет;
В" и В? каждьй независимо друг от друга обозначают Н или А или, однако, вместе также обозначают алкилек с 4-5
С-атомами причем одна СНо-группа также может бьіть заменена на 0, 5, МН или МА;
В? обозначаєт РН или А;
В' обозначаєт Н или А;
А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами;
Х обозначаєт О, 5 или МР";
РА обозначаєт незамещенньй или одно-, двух- или трехкратно замещенньй с помощью А, ОА, МА, ВУ, Е, СІ, Ву, І или СпЕтіНгпя-тОр фенил;
Гет обозначает одно- или двухядерньйй, насьищенньій, ненасьщщенньй или ароматический гетероциклический остаток с 1-4 атомами М-, О- и/или 5, коториій незамещен или может бьіть одно-, двух-или трехкратно замещен с помощью Е, СІ, ВІ, СпЕтНаоти-тОр, А, Х-В, МО», СМ и/или карбонильного кислорода и через М или С связан с бензоильной системой; "т" обозначаєт 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, самое большеє, однако, 2п 1; "п" обозначаєт 1, 2 или 3; "р" обозначаєт 0 или 1; "а" обозначаєт 1 или 2; при условии, что В! может обозначать Н только тогда, когда ВЗ обозначаєт 5О04-НВУ или 5О02МВВ?; а также к их физиологически приемлемьм солям.
В основу изобретения положена задача нахождения соединений с ценньіми свойствами, в частности таких, которье можно применять для приготовления лекарственньх средств.
Найдено, что соединения формуль (1) и их физиологически приемлемье соли при хорошей совместимости обладают ценньіми фармакологическими свойствами.
В случає новьїх соединений речь идет об ингибиторах клеточного Ма"/Н" - антипорта, т. е. о биологически активньх веществах, которне ингибируют механизм обмена Ма"/Н' в клетках (Оивіпд и др., Мей Кіїп. 87, 378 - 384 (1992)) и которне таким образом представляют собой антиаритмические средства, в особенности пригоднье для лечения аритмий, которне наступают как следствие недостатка кислорода.
Самьїм известньіїм биологически активньїм веществом из группьї ацилгуанидинов является амилорид. Зто вещество, однако, обладаеєт в первую очередь снижающим кровяное давление и салуретическим действием, что в частности нежелательно при лечениий нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические свойства виіражень! только очень слабо.
Сверх того, структурно подобнье соединения известньі, например из европейского патента ЕР-О 416499.
Предлагаеємьсе в изобретений вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитньм действием и позтому особенно пригодньії для лечения инфаркта, для профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, вещества противодействуют всем паталогичєским гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вьізьіваемье ими первичньсе или вторичнье заболевания. Биологически активнье вещества также хорошо пригоднь! для профилактических применений.
Из защитньїх воздействий зтих веществ при паталогических гипоксических или ишемических ситуациях вьтекают дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защитьї на время менее снабжаемьмх (например, кровью) органов, при трансплантациях органов для защить! извлекаемьх органов, при ангиопластических вмешательствах в сосудьй и сердце, при ишемиях нервной системь, при терапии шоковьїх состояний и для профилактического препятствования зссенциальной гипертонии.
Далее, соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленньх пролифераций клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние оосложнения, опухолевье заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазий органов. Сверх того, вещества пригодньі для диагностики с целью о распознавания заболеваний, которье сопровождаются повьішенной активностью а Ма"/Н" - антипорта, например, в зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Воздействия соединений можно определять с помощью само по себе известньїх методов, которне указьіваются, например, П.Е. бсобраїез и 9. Ридиегоа в .). Метогапс Віої, 120, 41 - 49 (1001) или Г. Соцпійоп, МУ. 5спої2, Н.). Гапд и
У. Рошцувззедиг В Мої Рнагтасої 44, 1041 - 1045 (1993).
В качестве подопьітньїх животньїх пригодньї, например, мьіши, крьісьі, морские свинки, собаки, кошки, обезьянь! или свиньи.
Позтому соединения можно применять в качестве биологически активньїх веществ лекарственньх средств в медицине и ветеринарии. Далее, они могут найти применение в качестве промежуточньїх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньх средств.
В указанньїх формулах А обозначаєт линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1-4, в особенности 1, 2 или З С-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее, предпочтительно зтил, пропил, изоприл, бутил, изобутил, далее, предпочтительно втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил (З-метил-бутил), гексил или изогексил (4-метил-пентил).
В! обозначаєт предпочтительно Н, особенно предпочтительно А, СІ, Вг или, однако, СпЕтНаоті-тОр, причем СпЕтНгпя1- тОр предпочтительно представляеєт собой СЕз, СоЕ5 или частично фторированньй алкил с 1-4 С-атомами.
Аг? обозначаєт предпочтительно РЕ, СІ, Вг или, однако, СпЕтНаоті-тОр, причем СпЕтіНгпни-тОр предпочтительно представляет собой ОСЕз, ОСНО, ОСНЕ», СЕз, СоЕз или частично фторированньй алкил с 1-4 С-атомами, как, например, СНеЕ, СНЕ», СаНЕа, СеНеЕз, СаНзЕ», СеНаЕ.
ВЗ предпочтительно представляєт собой НзС-502- или НаМ-505-, далее, однако, также предпочтительно обозначаєт водород. Один из обоих остатков В: и ВЗ предпочтительно находится в 4-положении, в то время как другой находится в 3- или 5-положениий бензоильной группьі. Особенно предпочтительно, однако, расположение, при котором остаток В? находится в пара-положений к амидной группе. Если остаток В? обозначаєт А-505-, то он предпочтительно находится в мета-положении. Особенно предпочтительна также бензоильная группа, которая в оположениий З содержит метилсульфонильньй остаток, а в положении 6 - актильную группу, предпочтительно метильную или зтильную группу.
В и В? предпочтительно обозначают Н или А.
В случає, если В' и В? вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно является неразветвленной,в частности, предпочтительно представляет собой -(СНг)с, причем "Кк" - 4 или 5; однако, также предпочтительно она обозначаєт -(СНг)2-О-(СНг)»2-,. -«(СНг)2-МН-(СНег)2-,. «(СНг)2-МА-(СН2г)»-,. -СНа-О-(СНг)2-,. -СНо-МН- (СНг)е- или -«СН2-МА-(СН?г)2-, соответственно -СО-(СНг)з-, -СО-(СНг)а- или -СНо-СО-(СН?г)2-.
РИ обозначает предпочтительно незамещенньй или однократно замещенньй с помощью СІ, Вг, А, ОА, МНг, МНА, МА или СЕз фенил.
ВЗ предпочтительно обозначаєт А, в частности метил или, однако, предпочтительно также незамещенньй фенил.
Остаток Х обозначаєт предпочтительно О или МН.
Гет предпочтительно представляеєт собой 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или З-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5- имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или
Б-изотиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или б-пиримидинил; далее предпочтительно 1,2,3-триазол-1-4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4- тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индонил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо-пиразолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, б6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил; 4-, 5-, 6- или 7-бенз-3,1,3-оксадиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- хиназолинил. Гетероциклические остатки могут бьїть также частично или полностью гидрировань!. Гет, следовательно, также может обозначать, например, 2,3-дигидро-2-,-3-,-4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; тетрагидро- 2-или -3-фурил; 1,3-диоксолан-4-ил; тетрагидро-2- или -3З-тиенил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 2,5- дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или З-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразо-лил; тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил; 1,4-дигидро-1-, -2-,-3- или -4-пиридил; 1,2,3,4- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -б-пиридил; 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -б-пиридил; 1- ,2- ,3- или 4- пиперидинил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил; 1,4-диоксанил; 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримиданил; 1-, 2- или З-пиперазинил; 1,2,3,4- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.
Для всего изобретения действуєт то, что все без исключения остатки, как, например, Гет, РП или СпЕтНгп-тОр, которье встречаются многократно, независимо друг от друга могут бьіть одинаковьми или разньми.
Соответственно зтому, предметом изобретения являются б особенности те соединения формуль! (1), в которьх по меньшей мере один из указанньїх остатков имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньїх значений. Некоторье предпочтительнье группьї соєдинений могут бьїть вьтураженьь нижеследующими формулами (Та) 7 (13), которне соответствуют формуле (1) и где подробнее не указаннье остатки имеют указанное в случає формульі (1) значение, где, однако, в Та: В! обозначаєт Н и ВЗ обозначаєт -502-СНз-, -502-МНго-или водород; в 16: В! обозначаєт Н, метил или зтил и В? обозначаєт СЕз, ОСНоЕ, ОСНЕ», СЕз, СаЕ5 или частично фторированньй алкил с 1-4 С-атомами, как, например, СН», СНЕ» ,С2НЕ», СаНеЕз, С2НзЕ», С2НаЕ; в 1в: один из остатков В? или ВЗ обозначаєт СпЕтНапті-тОр, а другой обозначаєт водород, СЕз Сі или ВГ; в 1г: В' обозначаєт метил, зтил, Е, Сі или Вг и В? й/или ВЗ обозначаєт СпЕтНгпчі-тОр; в Ід: оба остатка В: и ВУ, независимо друг от друга, обозначают СпЕтНаопти-тОр; в Те: В! обозначаєт метил, зтил, Е, СІ, Вг; В? обозначаєт СпЕтНаопті-тОр и ВЗ обозначаєт водород; в їж: остаток СпЕтНати-тОр находится в пара-положений гуанидинкарбонильной группе и В! обозначаєт метил, зтил,
Е, СІ или В'г; в 13: В' обозначаєт МО» или СМ и ВЗ обозначает СпЕтНгпя1-тОр.
Предметом изобретения, далеє, является способ получения соединений формульі (1) по п. 1 формуль изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (ІІ):
ВЕ е є ех
Гу о (1) где В', В? и ВЗ имеют вьішеуказаннье значения и СО обозначаєт СІ, Ві, ОА, О-СО-А, О-СО-РІИ, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной, ОН-группу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином; или бензоилгуанидин формульі (11):
гм м ну к ро мн, о (1) где В' и ВЗ имеют вьішеуказанньюе значения и ВУ обозначаєт Ві, СІ, Е, или другие нуклеофильно замещаємую группу, вводят во взаймодействие с воединением формульі (ІМ):
СпЕтНапя-тОр-ї. (ІМ), где "п", "т" и "р" имеют указанньсе значения, а обозначаєт Н, (СНЗз)з-5і, СОЖК или СОгМа, катион щелочного металла,
МНаеи, Ад' или Си"; или обьчно соответствующее формуле (1) соединение, которое однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаеємьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М- связей, обрабатьввают восстановителем; или обьічно соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьїх групп, обрабатьявают сольволизирующим средством; и/или полученное основание формульі (1) путем обработки кислотой превращают в его соль.
Соединения формуль! (1), впрочем, получают само по себе известньми способами, которье описьшваются в литературе (например, стандартньх работах, как Губен-Вейл, Методь органической химии, изд. Сеогуд-Тпієте, Штутгарт;
Органические реакции Чдопп У/іеуапа бопз І пс., Нью-Йорк; а также в вьішеуказанной патентной заявке), а именно при реакционньх условиях, которье известнь и пригоднь для указанньїх взаймодействий. При зтом также можно применять само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутье варианть!.
Исходнье вещества в желательном случає также можно получать іпейи, таким образом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействие далеє до получения соединений формульі (1).
Предпочтительно, соединения формуль! (1) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоть! формульї (І), причем О особенно предпочтительно обозначаеєт СІ или -О-СНз, вводят во взаймодействие с гуанидином.
Особенно пригоднь! варианть! реакций, в случає которьїх свободную карбоновую кислоту формульі (ІІ) (ОО - ОН) само по себе известньм образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем прямо, без промежуточного вьіделения, вводят во взаймодействие с гуанидином. Способь, при которьїх промежуточное вьіделение ненужно, представляют собой, например, архивирование с помощью карбонилдимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Микаіїуата (Апдеж. Спет.91, 788 - 812 (1979)).
Карбоновьсе кислотьі! формульї (ІЇ) получают путем нуклеофильного ароматического замещения исходя из пригодньх производньїх бензойной кислоть! путем введения их во взаймодействие с соответствующими соединениями формуль! (ІМ). Взаимодействие осуществляют по аналоги с реакцией соединений формул (ІЇЇ) и (ІМ). Оно описьівается ниже.
Особенно пригодньмми соединениями формуль! (ІМ) является, например, соли щелочньїх металлов частично или полностью фторированньх алканкарбоновьїх кислот.
Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоть! формульї (Ії) с гуанидином осуществляют само по себе известньім образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.
Пригоднье растворители указьваются ниже для взаймодействия соединений формул (ІП) и (ІМ). Особенно предпочтительньми растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксизтан, диоксан или приготовляемье из них смеси, а также вода. В качестве температурь! реакции пригодньї, например, температурь! от 20"С до температурь! кипения растворителя. Времена реакции составляют от 5 минут, до 12 часов. При реакции можно целесообразно использовать улавливатель кислоть. Для зтой цели пригодньї любье видьі оснований, которне сами не мешают реакции. Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как тризтиламин или пиридин, или, однако, избьток гуанидина.
Соединения формульі (1), по п.1 формуль! изобретения, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формуль! (І) вводят во взаймодействие с соединением формульі (ІМ). Исходнье вещества формульі (ІІЇ) можно получать прость!м образом путем взаимодействия соответствующим образом замещенньїх бензойньїх кислот или производимьх от них реакционноспособньїх производньїх кислот, как, например, галоидангидридь! кислот, сложнье зфирь! или ангидридь! кислот, с гуанидином, при реакционньїх условиях, которне само по себе известньї и общепринять! для получения амидов. Особенно пригодньі опять такие варианть! реакции, которне указаньї више для взаймодействия соединения формульі (Ії) с гуанидином.
Соединение формуль! (ІМ), точно также, как и способь; их получения, само по себе известньі. Если они неизвестнь, то их можно получать само по себе известньіми способами.
Получение соединения формульі (Ії), а такюже взаимодействие соединения формульї! (ІІ) с соединением формульі (ІМ) осуществляют само по себе известньм образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном инертном органическом растворителе.
При получениий соединения формульі (Ії), в случае взаимодействия соединения формуль! (Ії) с гуанидином или в случаеє взаимодействия соединения формуль! (І) с соединением формуль! (ІМ), также целесообразно работать в присутствий основания или с избьтком основного компонента. В качестве оснований предпочтительно пригоднь, например, гидроксидьі, карбонать, алкоголятьї щелочньїх или щелочноземельньх металлов или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которне также можно применять в избьтке и тогда они могут служить одновременно растворителем.
В качестве инертньїх растворителей пригоднь, в частности, спиртьї, как метанол, зтанол, изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; простье зфирь, как дизтиловьій зфир, диизопропиловьїй зфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простье гликолевье зфирьі, как простой зтиленгликольмонометиловьій или -монозтиловьій зфир (метил-гликоль или зтилгликоль), простой зтиленгликольдиметиловьй зфир (диглим); кетоньі,, как ацетон или бутанон; нитриль, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь), как зтилацетат; амидь, как гексаметилтриамид фосфорной кислоть!; сульфоксидь, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированньсе углеводородь!,
как дихлорметан, хлороформ, трихлорзтилен, 1,2-дихлорзотан или тетрахлорид углерода; углеводородьі, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригоднь!ї смеси зтих растворителей друг с другом.
Особенно предпочтительньйй вариант работь! состоит в том, что избьток соединения формуль (ІМ) в форме триметилсилилокси-производного непосредственно без добавки растворителей вводят во взаймодействиє с бензоилгуанидином формуль! (ІІ) при температурах 100 - 400'С, особенно предпочтительно при 100 - 20020. Точно также соединение формуль (ІМ), предпочтительно калиевую или натриевую соль, или соответствующую соль карбоновой кислотьі, в присутствий С вводят во взаймодействиє с бензоилгуанидином формульї! (ІІ) или пригодньм предшественником, например, сдожньім зфиром.
Далеє в соєдинений формульї! (1) один или несколько остатков В', В2, и/или Гет можно превращать в другие остатки
В", В, и/или Гет.
Например, Н-атом путем галогенирования можно заменять на атом галогена или путем нитрования можно заменять нитро-группой и/или нитро-группу можно восстанавливать до амино-группьі и/или амино- или гидроксильную группу можно ацилировать или алкилировать и/или бензильньік остаток можно отщеплять гидрогенолитически (например, с помощью Не» в присутствиий катализатора, как Ра, или с помощью формиата аммония в метаноле).
Нитрованиеє протекает в обьчньх условиях, например, с помощью смеси из концентрированной НМОз и концентрированной Н2г5бОх при температурах 0 - 30 С.
Аналогичное имеет значение для галогенирования, которое можно осуществлять, например, с помощью злементного хлора или брома в одном из обьічньїх инертньїх растворителей при температурах примерно 0 - 30 с.
Первичную или вторичную амино-группу и/или ОН-группу путем обработки с помощью алкилирующих средств можно превращать в соответствующую вторичную или третичную амино-группу и/или алкокси-группу. В качестве алкилирующих средств пригодньії, например,соединия формул А-СІ, А-Вг или А-І или соответствующие сложнье зфирь! серной кислотьї или сульфокислоть, как метилхлорид, метилбромид, метилиодид, диметилсульфат, метил-п- толуолсульфонат. Далее, можно вводить, например, одну или две метильнье группьії с помощью формальдегида в присутствии муравьиной кислотьі. Алкилирование целесообразно осуществлять в присутствийи или в отсутствиеє одного из указанньїх инертньїх растворителей, например, как ДМФ, при температурах примерно 0 - 120'С, причем также можно добавлять катализатор, предпочтительно основание, как трет.-бутилат калия или Пан.
Основание формульі (1) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоть.
Для зтого превращения применяют кислоть!, которне дают физиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганическиєе кислотьї, например, серную кислоту; азотную кислоту; галогенводородньсе кислоть, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорнье кислотьї, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические кислотьї, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновьсе или серньсе кислоть, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидрокси-зтансульфокислота, бензосульфокислота,п- толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоть, лаурилсерная кислота.
Соединения формуль (1) и их физиологически приемлемье соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случаеє необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньмми веществами можно доводить до пригодной дозировочной формь!.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в частности, фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формульї (1) и/или одну из его физиологически приемлемьіх солей.
Зти композиций можно применять в качестве лекарственньїх средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которне пригодньії для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода, растительньсе масла, бензиловье спиртьї, полизтиленгликоли, глицерин-триацетат, желатина, углеводь, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат в частности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьї, предпочтительно маслянье или воднье растворь, далее суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремь, пастьї, лосьоньі, гели, пульверизуемье препарать, пень, азрозоли, растворь! (например, растворь! в спиртах, как зтанол или изопропанол, в ацетонитриле, ДМФ, диметилацетонитриле, 1,2-пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки. Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекции.
В частности для топического применения применяют также липосомальнье композиции. Указаннье композиции могут бьіть стерилизованьї и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как придающие скользкость (например, таблеткам) вещества, консерванть, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторь, соли для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовне вещества и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активньїх веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формуль! (1) и их физиологически приемлемье соли можно вводить людям или животнь/м, в частности, млекопитающим, как обезьяньі, собаки, кошки, крьісьї или мьіши, и применять при терапии организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при лечений и/или профилактике нарушений сердечно- сосудистой системь». Позтому они пригодньї для лечения аритмий, в частности когда они возникают вследствиє недостатка кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системь!, как, например, инсульт или отек мозга, шоковьїх состояний и для профилактики.
Вещества, далее, можно использовать в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которьхх играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевье заболевания, фиброзь, а также гипертрофии и гиперплазии органов.
При зтом предлагаеємье согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогиий с известньми антиаритмическими средствами, например, как априндин, предпочтительно в дозировках примерно 0,01 - 5мг, в особенности 0,02 - 0,5мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,0001 - 0,1, в частности 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьїх различньїх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости вьіделения, комбинации лекарственньх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии.
Предпочтительно оральное введение.
В нижеследующих примерах вьіражение "обьчная обработка" обозначаєт: добавляют, если требуется, воду; зкстрагируют с помощью органического растворителя, как зтилацетат; фазь! разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровьвают, вьіпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации.
Пример 1
Раствор из 0,5г 2-метил-4-фенокси-5-трифторметил-бензойной кислотьі (получают путем взаиймодействия метилового зфира 2-метил-4-фенокси-5-бром-бензойной кислотьії с трифторацетатом калия в присутствиий Си! и тетраметиламмонийхлорида и последующего омьіления) и З00мг карбонилдиикидазола в 15мл ТГФ перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре и зтот раствор затем добавляют к 383мг гуанидина. Перемешивают следующие 2 часа. После обьчной обработки получают М-диамино-метилен-2-метил-4-фенокси-5-трифторметил- бензамид.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия гуанидина с 2-метил-5-дифторметокси-бензонной кислотой получают
М-диамино-метилен-2-метил-5-дифторметокси-бензамид; с 2-метил-5-(2,2,2-трифторзотокси)бензойной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-5-(2,2,2- трифторзтокси)бензамид; с З-метилсульфонил-4-(пентафторзтил)-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4- (пентафторзтил)бензамид; с З-метилсульфонил-4-трифторметокси-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-3З-метилсульфонил-4- трифторметокси-бензамид; с З-метилсульфонил-4-дифторметокси-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-3З-метилсульфонил-4- дифторметокси-бензамид; с о З-метилсульфонил-4-фторметокси-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-З-метилсульфонил-4- фторметокси-бензамид; со 2-метил-4-пентафторзтил-5-метилсульфонил-бензойной кислотой получают Н-диаминометилен-2-метил-4- пентафторзтил-5-метилсульфонил-бензамид; со 2-метил-4-трифторметокси-5-метилсульфонил-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4- трифторметокси-5-метилсульфонил-бензамид; со 2-метил-4-дифторметокси-5-метилсульфонил-бензойной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4- дифторметокси-5-метилсульфонил-бензамид; со 2-метил-4-фторметокси-5-метилсульфонил-бензойной кислотой получают П-диаминометилен-2-метил-4- фторметокси-5-метилсульфонил-бензамид; с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигндро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-б6-трифторметил-бензойной кислотой получают М- диаминометилен-3-метилсульфокил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-б-три-фторметил- бензамид.
Пример2
К раствору из 928мг гуанидина в 15мл метанола добавляют 1,1г метилового зфира З-метилсульфонил-4- трифторметил-бензойной кислоть (т. пл. 146 - 147 С; получают путем взаймодействия метилового зфира 3- метилсульфонил-4-бром-бензойной кислоть! с трифторацетатом калия в присутствий Си! и тетраметиламмонийиодида в толуоле).
Перемешивают 45 минут при 50'С, после удаления растворителя и обьчной обработки получают М-диамино- метилен-3-метилсульфонил-4-трифторметил-бензамид, т. пл. 233 - 234 С. После обработки с помощью разбавленного водного раствора НС! сушки вьмораживанием из вьшеполученного соединения получают соответствующий гидрохлорид. Аналогичньїм образом, путем взаймодействия гуанидина с метиловьм зфиром 2-метил-4-трифторметил-5- метилсульфонил-бензойной кислоть! (т. пл. 135 - 136) получают М-диаминометилен-2-метил-4-трифторметил-5- метилсульфонил-бензамид, т. пл. 212 - 213 С (основаниє), гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бил-(2,2,2-трифторзтокси)бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис-(2,2,2- трифторзтокси)бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-метил-бром-5-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4- бром-б-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьмм зфиром 2-зтил-4-бром-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-зтил-4- бром-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,4-дибром-5-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2,4-дибром-5- трифторметокси-бензамамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4-бром-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- изопропил-4-бром-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4-хлор-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- изопропил-4-хлор-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-метил-4-хлор-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-метил- 4-хлор-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьїм зфиром 2-метил-4-циан-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4- циан-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид;
с метиловьім зфиром 2-нитро-4-хлор-5-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-нитро-4- хлор-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьїм зфиром 2-нитро-4-бром-5-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-нитро-4- бром-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметокси)-4-бром-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметокси)-4-бром-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметокси)-4-хлор-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметокси)-4-хлор-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметокси)-4-дциан-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметокси)-4-циан-бензамид-гидрохлорид; с ометиловьм зфиром 2-хлор-5-трифторметил-бензойной кислотьії получают М-диаминометилен-2-хлор-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; т. пл. 20570; с о метиловьм зфиром /2,5-бис-(трифторметил)бензойной кислотьі получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметил)-бензамид-гидрохлорид, т. пл. 232 С; с о метиловьм зфиром /2,4-бис-(трифторметил)-бензойной кислотьі ополучают М-диаминометилен-2,4-бис- (трифторметил)-бензамид-гидрохлорид, т. пл. 17920; с о метиловьм зфиром /2,3-бис-(трифторметил)-бензойной кислотьі ополучают М-диаминометилен-2,3-бис- (трифторметил)-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-метил-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4- бром-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-зтил-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-зтил-4- бром-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьмм зфиром 2,4-дибром-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,4-дибром-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- изопропил-4-бром-5-трифтор-метил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4-хлор-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- изопропил-4-хлор-5-трифтор-метил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-метил-4-хлор-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4- хлор-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-метил-4-циан-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4- циан-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-нитро-4-хлор-5-трифторметил-бензоной кислотьї получают М-диаминометилен-2-нитро-4- хлор-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-нитро-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-нитро-4- бром-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметил)-4-бром-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметил)-4-бром-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметил)-4-хлор-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметил)-4-хлор-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,5-бис-(трифторметил)-4-циан-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,5-бис- (трифторметил)-4-циан-бензамид-гидрохлорид;
Пример З
Аналогично примеру 2, путем взаймодействия гуанидина с метиловьім зфиром 2-нитро-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-нитро-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловим зфиром 2-метил-5-трифторметил-бензойной кислотьі получают М-диаминометилен-2-метил-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с о метиловьм зфиром /2-зтил-5--трифторметил-бензойной кислотьі ополучают М-диаминометилен-2-зтил-б- трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с о метиловьім зфиром 2-бутил-5--трифторметил-бензойной кислотьії получают М-диаминометилен-2-бутил-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловь!м зфиром 2-трет.-бутил-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-трет.-бутил-
Б-трифтормеил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-пропил-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-пропил-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-изопропил-5-трифторметил-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-изопропил-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с ометиловьм о зфиром 2-фтор-5-трифторметил-бензойной кислотьії получают М-диаминометилен-2-фтор-5- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с ометиловьм о зфиром 2-фтор-З-трифторметил-бензойной кислотьії получают М-диаминометилен-2-фтор-3- трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-фтор-4--трифторметил-бензойной кислотьії получают М-диаминометилен-2-фтор-4- трифторметил-бензамид-гидрохлорид.
Пример 4
Аналогично примеру 2, путем взаймодействия гуанидина с метиловьм зфиром 2-нитро-5-трифторметокси- бензойной кислоть! получают Н-диаминометилен-2-нитро-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-метил-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-метил-5- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-зтил-5-трифторметохси-бензойной кислотьі получают М-диаминометилен-2-зтил-б- б трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-бутил-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-бутил-5- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-трет.-бутил-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-трет.- бутил-5-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьмм зфиром 2-пропил-5-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-пропил-5- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-изопропил-5-трифторметокси-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-изопропил-
Б-трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-фтор-5трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-фтор-5- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-фтор-З-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-фтор-3- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-фтор-4-трифторметокси-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-фтор-4- трифторметокси-бензамид-гидрохлорид.
Пример 5
Аналогично примеру 2, путем взаймодействия гуанидина с метиловьм зфиром 2,4-диметил-5-трифторметил- бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2,4-диметил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-метил-4-изопропил-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- метил-4-изопропил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-зтил-4-метил-5--трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-зтил-4- метил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-бутил-4-трет.-бутил-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2- бутил-4-трет.-бутил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,4-бис-(трет.-бутил)-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,4- бис-(трет.-бутил)-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-пропил-4-зтил-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-пропил- 4-зтил-5--трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьм зфиром 2,4-диизопропил-5-трифторметил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2,4- диизопропил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид; с метиловьім зфиром 2-фтор-З-трифторметил-4-метил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-фтор-3- трифторметил-4-метил-бензамид-гидрохлорид.
Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим композициям.
Пример А: Пузьірьки с препаратом для иньекции
В растворе из 100г биологически активного вещества формульі (1) и 5г вторичного кислого фосфата натрия в Зл дваждь! перегнанной водьії с помощью 2н соляной кислоть! устанавливают рН - 6,5, раствор стерильно фильтруют, разливают в пузьірьки для препаратов для иньекций, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьівают.
Каждьй стеклянньй пузьірек с препаратом для иньекции содержит 5мг биологически активного вещества.
Пример Б: Свечи
Расплавляют смесь 20г биологически активного вещества формуль! (1) со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формь! и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример В: Раствор
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формульі (1), 9,38г МангРоО»- . 2Н20, 28,48г МагНРО» . 12Н20 и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь перегнанной водьі. Устанавливают рН - 6,8, доливают до общего обьема
Тл и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять, например, в форме глазньх капель.
Пример Г. Мазь 500мг биологически активного вещества формуль! (1) смешивают с 99,5г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь из їкг биологически активного вещества формуль! (1), 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,їкг стеарата магния обьічньім образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активноговещества.
Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которье затем обьічньмм образом наносят покрьтие из сахарозь, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж: Капсуль! 2кг биологически активного вещества формуль! (1) обьічньім образом вносят в твердье желатиновьсе капсульї, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3: Ампуль!
Раствор из їкг биологически активного вещества формуль! (1) в ббл дваждь перегнанной водь! стерильно фильтруют, разливают в ампуль), лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьвают. Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества.
Фармакологические даннье
Изучали ингибирующую активность некоторьїх характерньїх соединений общей формуль! (І)
БІ 1
Дод
Ингибирующую активность в отношений Ма-поглощения, зависимого от Ма"/Н'-обмена, определяли также и для соединения сравнения, известного из ЕР 0556673, пример 20.
Приведеннье в таблице даннье подтверждают, что предлагаемье соединения формуль (І) характеризуются величиной ІСзо, превьиішающей в 4 - 30 раз известньїй уровень. Поскольку величина ІСзо в наномолях соответствует 5095- ному ингибированию Ма"/Н--обмена, можно сделать вьївод, что соединения формуль! (І) по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношений зависимого от Ма"/Н'-обмена поглощения Ма", в 4 - 30 раз большей, чем соединение сравнения.
Таблица 1в 111 | 777777 Соль///// | ІСворм) 11111110111бні | оС | сСНеВО» |метансульфонат./-/ | 47 1111111сні | Сбз 0 СНО» Цтидрохлорид/-/|7 37 осоединениесравнения/////17777771Ї11111Ї111111111111111111ссС 111сні но рос | 77777771 50
Claims (7)
1. Фторсодержащие бензоилгуанидиньі! формульі (І) В в! М МН» о ща от ФО где В! - Н, Е, СІ, Ви, І, А, СМ, МО», СпЕтНапя-тОр, алкинил с 2-4 С-атомами или Х-В7; вг- СпЕтНопч-тОр; ві- Н.А, БЕ, СІ, ВІ, Ї, СпЕтНгпчл-тОр, 5Оа-НВе, 5028, ОН, 5, где В" и 2? каждьй независимо друг от друга - Н или А или вместе обозначают алкилен с 4-5 атомами, ВЯ-РпП или А, В'-Нили А, А - алкил с 1-6 С-атомами, Х-О, 5 или МВ", Рі - фенил, незамещенньй или одно-, двух- или трехкратно замещенньй группами А, ОА, МВА", Е, СІ, ВІ, І или СпЕтНоапяі-тОр, т 2 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, при зтом самое большее 2п 4-1, п - 1,2 или 3, реОили!, д : 1 или 2, при условий, что В! может обозначать Н только тогда, когда ВЗ - 504-892 или 502МВ В, а также их физиологически приемлемье соли.
2. Бензоилгуанидинь! формульі (І) по п.1, представляющие собой а) М-диаминометилен-2-метил-4-трифторметил-5-метилсульфонилбензамид, б) М-диаминометилен-2-метил-4--трифторметокси-5-метилсульфонилбензамид, а также их физиологически приемлемье соли.
3. Бензоилгуанидиньії формуль! (І) по п.ї и их физиологически приемлемье соли в качестве ингибиторов клеточного Ма"/Н"-антипорта.
4. Бензоилгуанидинь!ї формульі (І) по п.1 или их физиологически приемлемье соли, используемье для получения фармацевтической композиции.
5. Способ получения фторсодержащих бензоилгуанидинов формуль! (І) по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (І) КУ з їх вч м и ой з в ди тних Во ЛЯ й І ТЕ І где В", В? и ЕЗ имеют указанньєв в п. 1 значения; О - Е, СІ, Вг, ОА, О-СО-РІ, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН- группу или легко нуклеофильно замещаємую удаляємую группу вводят во взаймодействиє с гуанидином и в случае необходимости соединение формульї (І) переводят в одну из его солей.
6. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношений клеточного Ма"/Н"-антипорта, отличающийся тем, что соединение формуль (І) по п.ї и/или одну из его физиологически приемлемьх солей вместе с по меньшей мере одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньім веществом доводят до пригодной дозировочной формь!.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношений клеточного Ма"/Н"- антипорта, содержащая активное вещество и по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение общей формульі (І) по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19517848A DE19517848A1 (de) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44260C2 true UA44260C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=7761987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96051860A UA44260C2 (uk) | 1995-05-16 | 1996-05-13 | Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747539A (uk) |
| EP (1) | EP0743301B1 (uk) |
| JP (1) | JPH08311011A (uk) |
| KR (1) | KR960041154A (uk) |
| CN (1) | CN1064955C (uk) |
| AT (1) | ATE204856T1 (uk) |
| AU (1) | AU713743B2 (uk) |
| CA (1) | CA2176553A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ287750B6 (uk) |
| DE (2) | DE19517848A1 (uk) |
| DK (1) | DK0743301T3 (uk) |
| ES (1) | ES2161936T3 (uk) |
| GR (1) | GR3037033T3 (uk) |
| HU (1) | HU223046B1 (uk) |
| NO (1) | NO306157B1 (uk) |
| PL (1) | PL184192B1 (uk) |
| PT (1) | PT743301E (uk) |
| RU (1) | RU2159230C2 (uk) |
| SI (1) | SI0743301T1 (uk) |
| SK (1) | SK282052B6 (uk) |
| TW (1) | TW363052B (uk) |
| UA (1) | UA44260C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA963870B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19606509A1 (de) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608161A1 (de) | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5747639A (en) * | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| WO2000030624A2 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Merck Patent Gmbh | Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
| OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
| DE10353204A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| DK0556674T3 (da) * | 1992-02-15 | 1996-10-14 | Hoechst Ag | 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation |
| EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| TW250477B (uk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| TW250479B (uk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1995
- 1995-05-16 DE DE19517848A patent/DE19517848A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-25 TW TW085103561A patent/TW363052B/zh active
- 1996-05-02 ES ES96106881T patent/ES2161936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 AT AT96106881T patent/ATE204856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 PT PT96106881T patent/PT743301E/pt unknown
- 1996-05-02 SI SI9630361T patent/SI0743301T1/xx unknown
- 1996-05-02 EP EP96106881A patent/EP0743301B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 DE DE59607559T patent/DE59607559D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-02 DK DK96106881T patent/DK0743301T3/da active
- 1996-05-09 SK SK590-96A patent/SK282052B6/sk unknown
- 1996-05-13 CN CN961058854A patent/CN1064955C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 UA UA96051860A patent/UA44260C2/uk unknown
- 1996-05-13 AU AU52252/96A patent/AU713743B2/en not_active Ceased
- 1996-05-14 CA CA002176553A patent/CA2176553A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-15 HU HU9601305A patent/HU223046B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 US US08/647,789 patent/US5747539A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 KR KR1019960016096A patent/KR960041154A/ko active IP Right Grant
- 1996-05-15 ZA ZA963870A patent/ZA963870B/xx unknown
- 1996-05-15 RU RU96109204/04A patent/RU2159230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 CZ CZ19961408A patent/CZ287750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PL PL96314259A patent/PL184192B1/pl unknown
- 1996-05-15 NO NO961997A patent/NO306157B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 JP JP8144881A patent/JPH08311011A/ja active Pending
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401903T patent/GR3037033T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO961997L (no) | 1996-11-18 |
| EP0743301A3 (de) | 1997-06-11 |
| SI0743301T1 (en) | 2002-02-28 |
| PL314259A1 (en) | 1996-11-25 |
| AU5225296A (en) | 1996-11-28 |
| ZA963870B (en) | 1996-11-21 |
| HU223046B1 (hu) | 2004-03-01 |
| CN1143632A (zh) | 1997-02-26 |
| SK282052B6 (sk) | 2001-10-08 |
| NO961997D0 (no) | 1996-05-15 |
| HU9601305D0 (en) | 1996-07-29 |
| TW363052B (en) | 1999-07-01 |
| SK59096A3 (en) | 1996-12-04 |
| EP0743301B1 (de) | 2001-08-29 |
| JPH08311011A (ja) | 1996-11-26 |
| HUP9601305A2 (en) | 1997-05-28 |
| DK0743301T3 (da) | 2001-11-26 |
| KR960041154A (ko) | 1996-12-19 |
| RU2159230C2 (ru) | 2000-11-20 |
| DE59607559D1 (de) | 2001-10-04 |
| CZ140896A3 (en) | 1997-02-12 |
| NO306157B1 (no) | 1999-09-27 |
| CA2176553A1 (en) | 1996-11-17 |
| HUP9601305A3 (en) | 1997-11-28 |
| ATE204856T1 (de) | 2001-09-15 |
| PL184192B1 (pl) | 2002-09-30 |
| DE19517848A1 (de) | 1996-11-21 |
| ES2161936T3 (es) | 2001-12-16 |
| EP0743301A2 (de) | 1996-11-20 |
| AU713743B2 (en) | 1999-12-09 |
| US5747539A (en) | 1998-05-05 |
| CZ287750B6 (en) | 2001-01-17 |
| PT743301E (pt) | 2002-01-30 |
| CN1064955C (zh) | 2001-04-25 |
| GR3037033T3 (en) | 2002-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| UA43834C2 (uk) | 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| RU2152390C1 (ru) | Гетероциклил-бензоил-гуанидины, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| UA44260C2 (uk) | Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання | |
| RU2159232C2 (ru) | Производные 4-сульфонилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5840761A (en) | Alkylbenzoylguanidine derivatives | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| RU2160728C2 (ru) | 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера | |
| EP0811610B1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| RU2160732C2 (ru) | Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| RU2162079C2 (ru) | Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| SI9500281A (en) | Fluoro-alkyl/alkenyl substituted benzoylguanidines,process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them | |
| CZ293144B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
| DE10001879A1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| MXPA96005675A (en) | Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the |