CZ290615B6

CZ290615B6 - Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ290615B6
Application number: CZ19952744A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Dr. Gericke; Dieter Dr. Dorsch; Manfred Dr. Baumgarth; Klaus Otto Dr. Minck; Norbert Dr. Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-10-22
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2002-09-11
Also published as: GR3030513T3; PL311051A1; KR960014100A; TW434211B; FI955026A; SK281363B6; HU224011B1; NO954198L; CN1130178A; TR199501278A2; EP0708088A1; MX9504454A; NO954198D0; AU3424295A; PL180174B1; CA2161072A1; DE4437874A1; JPH08283232A; HU9503025D0; AU698225B2

Abstract

Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. methyl nebo ethyl, R.sup.2.n. H, C.sub.1-6.n.alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, benzyl nebo fenyl popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze souboru methyl, methoxy, amino, F, Cl, Br a CF.sub.3.n., a jeho fyziologicky vhodné soli jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování nebo prevenci arytmií, anginy pectoris a infarktů.ŕ

Description

Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, který se hodí se zvláště dobře k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy tohoto derivátu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Dosud nejznámější farmaceuticky účinnou látkou ze souboru acylguanidinů je amilorid. Tato látka však vykazuje především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je zvláště při ošetřování poruch srdečního rytmu nežádoucí, přičemž antiarytrnické vlastnosti jsou jen slabě zvýrazněny.

Strukturně podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy nadto z evropského patentového spisu číslo EP 0416 499.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště vhodné pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I

nh₂ (I), kde znamená

R¹ skupinu methylovou nebo ethylovou,

R² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu benzylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinu, a jeho fyziologicky vhodné soli.

Zjistilo se, že deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti.

Deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I jsou inhibitory buněčného Na⁺/H⁺-antiporteru, to znamená, že jsou účinnou látkou, která brzdí mechanismus výměny Na7H buněk (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992) a tím představují dobrá antirytmika. Hodí se zvláště dobře k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.

-1 CZ 290615 B6

Deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I vykazují dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště k ošetřování infarktu, k profylaxi infarktu a k ošetřování angíny pectoris. Kromě toho působí proti všem patologickým hypoxickým a ischemickým poškozením, takže se jich může používat k ošetřování primárně a sekundárně 5 způsobených nemocí. Deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu se také dobře hodí k preventivnímu použití.

Na základě chránícího působení derivátů alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických příhodách se může 10 sloučenin podle vynálezu dále používat při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně hůře zásobených orgánů, při transplantaci orgánů k ochraně odebraných orgánů, při angioplastických zásazích do cév a do srdce, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.

Deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou používat jako terapeutický prostředek pro nemoci zaviněné proliferaci buněk, jako jsou arteriosklerosa, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofií a hyperplasií orgánů. Kromě toho jsou deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro 20 diagnostické účely k identifikaci onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na71T-antiporteru, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.

Působení derivátů alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu se zjišťuje o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa 2? (J. Membrane Biol. 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).

Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.

Symbol R² v obecném vzorci I znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo fenylovou, dále však také s výhodou skupinu benzylovou nebo cykloalkylovou s 3, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště tedy skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou. Pokud R² znamená fenylovou skupinu, je tato skupina s výhodou nesubstituovaná nebo jednou substituovaná atomem fluoru nebo chloru.

Vynález se tedy týká zvláště derivátů alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu jsou:

N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-methyM-hydroxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-methyl-4—hydroxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-methyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid,

N-diaminomethylen-2-ethyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-ethyl-4—methoxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropyloxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentyloxy-5-methylsulfonylbenzamid, N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzamid.

-2 CZ 290615 B6

Způsob přípravy derivátů alkyl-5-methylsulfonylbenzoguanidinu obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II

(II), kde R¹ a R² maj í shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxylovou skupinu nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu popřípadě mírně nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu a

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III

W	nh₂
aA/^k=		(III)
H₃CO₂S^/s^Y	nh₂
0

kde R¹ má shora uvedený význam a kde znamená

X atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo jinou vhodnou odstupující skupinu, s alkoholem popřípadě s fenolem obecného vzorce IV

R²-OH (IV) kde R² má shora uvedený význam, popřípadě po předchozím převedením na alkoholát, nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž znamená R² atom vodíku a R¹ má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce R²-X, kde mají R² a X shora uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde však jeden nebo několik atomů vodíku je nahraženo jednou nebo několika redukovatelnými skupinami a/nebo jednou nebo několika přídavnými vazbami C-C a/nebo C-N nechává reagovat s redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde však jeden nebo několik atomů vodíku je nahraženo jednou nebo několika solvolyzovatelnými skupinami, nechává reagovat se solvolyzačním činidlem, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl zpracováním kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York) a způsobem, který je zde popsán, a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce 1 připravují tak, že se nechává reagovat s guanidinem aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde Q obzvláště s výhodou znamená atom chloru nebo skupinu -O-CHj. Obzvláště výhodné jsou také reakční varianty, podle kterých se volná kyselina karboxylová obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem nechává reagovat na odpovídající aktivovaný derivát a ten se pak přímo, bez izolace, nechává reagovat s guanidinem. Jakožto způsoby, při kterých se lze zřeknout izolace meziproduktu, se uvádějí například aktivace karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo varianty Mukayamovy (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).

Karboxylové kyseliny a deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce II jsou zpravidla známy. Vyrábějí se zvláště tak, že se odpovídající derivát 2—alkyl—J-halogen-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny nechává reagovat s alkoholátem nebo s fenolátem, odvoditelným od alkoholu nebo od fenolu obecného vzorce IV.

Reakce se provádí obdobně jako níže popsaná reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.

Vhodná rozpouštědla budou následně uvedena pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan a jejich směsi s vodou. Jako reakční teploty jsou vhodné například teplota 20 °C až teplota varu rozpouštědla. Reakční doba je 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidla vázajícího kyselinu. Jakožto taková činidla se hodí zásady všech druhů, která však samotnou reakci neruší. Obzvláště vhodné je použití anorganických zásad, jako uhličitanu draselného nebo organických zásad jako triethylaminu nebo pyridinu, je však také možné použít nadbytku guanidinu.

Deriváty alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I se mohou dále vyrábět tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituovaných benzoových kyselin nebo od nich odvoditelných reaktivních kyselinových derivátů, jako jsou například halogenidy, estery nebo anhydridy kyselin, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou pro přípravu amidů známé a obecně běžné. Obzvláště vhodné jsou opět takové obměny reakce, které jsou shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Příprava sloučeniny obecného vzorce II a reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo s nadbytkem zásadité složky. Jakožto zásady jsou vhodné především například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo organické zásady, jako triethylamin nebo pyridin, kterých je možno používat i v nadbytku, kdy mohou působit současně jako rozpouštědla.

-4CZ 290615 B6

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether. diizopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol). ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nitrily jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzol; estery jako ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2—dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.

Mohou se získat rovněž sloučeniny obecného vzorce I uvolňováním ze svých funkčních derivátů solvolysou, zvláště hydrolysou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I. které však mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin odpovídající chráněné aminokyseliny a/nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, vázaného s atomem dusíku mají chráněnou aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny NH mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny obecného vzorce I, které však mají místo skupiny OH skupinu OR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. Pokud jsou chránící skupiny od sebe odlišné, mohou být v mnoha případech také selektivně oddělovány.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.

Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku.

-5CZ 290615 Β6

Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce 1, používané jakožto výchozí látky, se mohou připravovat o sobě známými způsoby ze standardní literatury a z patentové literatury, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou. 15 až 30 °C (teplota místnosti).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.

-6CZ 290615 B6

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudty. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxii poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmyí, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pektoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.

Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arteriosklerose, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocnění, fíbrosách jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích zvláště při onemocnění prostaty.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antirytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vaří se roztok 1,4 g methylesteru 2-methyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [získatelného reakcí kyseliny 2-methyM-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s ethanolátem sodným a následnou esterifikací] a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu po dobu 5 hodin a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí vodou, zbylý krystalizát se odsaje a zpracuje se zředěným roztokem hydroxidu sodného. Pevný zbytek se odfiltruje, nechá se krystalizovat z ethanolu a získá se N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 201 až 203 °C.

Obdobně se reakcí guanidinu získají:

s methylesterem 2-ethyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 185 až 188 °C, s methylesterem 2-methyl-4-terc.-butoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-terc.-butoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 205 až 207 °C, s methylesterem 2-methyl-4-butoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-

2-methyl-4-butoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-butoxy)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-butoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-cyklopentoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 238 až 241 °C, s methylesterem 2-methyl-4-(2-pentoxy)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(3~pentoxy)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl^l-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 224 až 226 °C, s methylesterem 2-methyl-4-cyklopropoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopropoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl^4-methoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 192 až 195 °C,

-8CZ 290615 B6 s methylesterem 2-ethyl-4-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-ethyl-4-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-propoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-^l-propoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl^4-butoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-butoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-butoxy)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-butoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-terc.-butoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-terc.-butoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-pentoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-pentoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-pentoxy}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pentoxy}-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(3-pentoxy)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopropoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopentoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl—4-cyklopentoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfbnylbenzamid.

Příklad 2

Vaří se 3,0 gN-diaminomethylen-2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného reakcí methylesteru kyseliny 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové s guanidinem] a 1,5 g methylátu sodného ve 25 ml methanolu po dobu 16 hodin. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 192 až 195 °C.

Obdobně se získá reakcí natriummethylátu sN-diaminomethylen--2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamidem N-diaminomethylen2-methyl^l-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 189 až 190 °C.

-9CZ 290615 B6

Příklad 3

Suspenduje se 700 mgN-diaminomethylen-2-ethyl-4-methoxy-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného podle příkladu 2] 50 ml vody a za míchání se nechá reagovat s 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a lyofilizaci se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4methoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 217 až 220 °C.

Obdobně se získají z volné zásady hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 218 až 219 °C, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 216 až 220 °C, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyM-cyklopentoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání > 250 °C, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 185 až 187 °C, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamidu, amorfní, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyM-methoxy-5-methylsulfonylbenzamidu, amorfní.

Příklad 4

Vaří se 1,8 g kyseliny 2-methyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzoové [získatelné reakcí kyseliny 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonyl benzoové s natriumfenolátem při teplotě 180 °C] se vaří po dobu tří hodin s 25 ml SOCty Čirý roztok se zahustí a zbytek se rozpustí ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru. Tato reakční směs se přidá pomalu při teplotě místnosti do 2,5 g guanidinu rozpuštěného ve 30 ml ethylenglykoldimethyletheru a míchá se dále po dobu tří hodin. Roztok se odpaří na polovinu svého objemu, zředí se 50 ml vody, okyselí se a obvyklým způsobem se zpracuje. Získá se N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 248 až 250 °C.

Po suspendování zásady v 50 ml vody a po zpracování 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkové za míchání se získá po zfiltrování a lyofilizaci hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4fenoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání > 250 °C.

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 4 se získá reakcí kyseliny 2-methyl-4-(2-chIorfenoxy)-5methylsulfonylbenzoové [získatelné reakcí kyseliny 2-methyl^4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s natrium-2-chlorfenolátem při teplotě 180 °C] s SOC1₂ a následně s guanidinem Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenoxy-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 188 až 191 °C.

Obdobně se získá s kyselinou 2-methyl-4-(3-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 205 až 207 °C,

-10CZ 290615 B6 s kyselinou 2-methyl^l-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl^-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 219 až 221 °C, s kyselinou 2-methyl-4-(2,4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyM-(2,4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyM-(2-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(3-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-fluorfenoxy}-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2,4-difluorfenoxy)-5-methylsuIfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(2,4-difluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2methyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid, o teplotě tání 212 až 217 °C, s kyselinou 2-methyl-4-(3-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(3-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyMl-(4-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(4-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2,4-dimethoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(2-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(3-trifluormethylfenoxy}-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-trifluonnethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyM-(4-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyM-(4-trifluormethylfeno.xy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(3-niethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(3-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(4-methylfenoxy)-5-niethylsulfbnylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(4-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2,4-dimethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl^4-(2,4-dimethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-methyl-4-(2-methyl-fenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-methyl-4-(2-methyl-fenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid.

- 11 CZ 290615 B6

Příklad 6

Obdobně jako podle příkladu 4 se získá reakcí kyseliny 2-ethyl—4-(2-chlorfenoxy)-5-methylsulfonyl benzoové [získatelné reakcí kyseliny 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonyl benzoové s natrium-2-chlorfenolátem při teplotě 180 °C] s SOC1₂ a následně s guanidinem N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlor-fenoxy-5-methylsulfonyl-benzamid.

Obdobně se získá s kyselinou 2-ethyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyMfenoxy-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(3-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(3-chlorfenoxy)-5-methyIsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(2,4-dichlorfenoxy}-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2,4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfonyl-benzamid, s kyselinou 2-ethyM-(2-fluorfenoxy)-5-methylsulfonyl benzoovou N-diaminomethylen-2ethyM-(2-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(3-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethy 1—4—(3—fl uorfenoxy)-5-methy 1 su lfony 1 benzam id, s kyselinou 2-ethyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(2,4-difluorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(2,4-difluor-fenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyl-4benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(3-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(3-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(4-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(4-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(2,4-dimethoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4-dimethoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(2-methoxyfenoxy)-5-methylsulfonyIbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(2-fnethoxyfenoxy)-5-methylsulfonylbenzaniid, s kyselinou 2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyl—4-(3-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl—4-(4-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid,

- 12CZ 290615 B6 s kyselinou 2-ethyl-4-(2-trifluormethylfenoxy)-5--niethylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-trifluormethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(3-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(3-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(4-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl^4-(4-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyM-(2,4-dimethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2,4-dimethylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, s kyselinou 2-ethyl-4-(2-methylfenoxy)-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2ethyl-4-(2-methylfenoxy}-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 7

Vaří se 600 mg N-diaminomethylen-2-methyl-4-methoxy-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného podle příkladu 2] v 80 ml pyridinu spolu s 1 g pyridinhydrochloridu po dobu 3 hodin. Ochladí se, odpaří se, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se N-diaminomethylen-2methyM-hydroxy-5-methyl-sulfonyl-benzamid o teplotě tání > 260 °C.

Příklad 8

Rozpustí se 1,1 gN-diaminomethylen-2-ethyl-4-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného podle příkladu 6] ve 30 ml toluenu a zpracuje se vodíkem při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa za katalytického působení 150 mg palladia na uhlí (obsah palladia 1 %). Reakční směs zfiltruje a po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-hydroxy-5methyl-sulfonylbenzamid.

Příklad 9

Obdobně jako podle příkladu 3 se získají reakcí s In roztokem methansulfonátu následující methansulfonáty:

methansulfonátN-diaminomethylen-2-methyl-4-ethoxy-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl^l-izopropoxy-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentoxy-5-methylsulfbnylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexyloxy-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyM-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 260 až 262 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-terc.-butoxy-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 164 až 167 °C,

- 13 CZ 290615 B6 methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání > 144 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-hydroxy-5-methylsulfonylbenzamidu, amorfní, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonyibenzamidu o teplotě tání 260 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 217 až 219 °C.

Příklad 10

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí methylesteru kyseliny 2-methyl-4-(3-propen-lyl)-5-methylsulfonylbenzoové s guanidinem N-diaminomethylen-2-methyM-(3-propen-lyl)-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 207 až 209 °C.

Příslušný methansulfonát se získá obdobně jako podle příkladu 9 a má teplotu tání 187 až 189 °C.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky' obecného vzorce I nebo jejich soli.

Příklad A:

Injekční fioly

Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.

- 14CZ 290615 B6

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny z ropy za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Povlečené tablety

Tablety, připravené podle příkladu E, se povléknou o sobě známým způsobem za vytvoření povlaku obsahujícího sacharózu, bramborový škrob, mastek, tragakant a barvivo.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky o sobě známým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, aby kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu a jeho fyziologicky vhodná sůl vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nebo prevenci arytmií, angíny pectoris a infarktů.

Claims

1. Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce 1 (I), kde znamená

10 R¹ skupinu methylovou nebo ethylovou,

R atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu benzylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru 15 zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinu, a jeho fyziologicky vhodné soli.

20

2. Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým je

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N--diaminomethy!en-2-methyM—ethoxy-5-methylsulfonylbenzamid,

25 d) N-diaminomethylen-2-methyM-(2-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid,

e) N-diaminomethylen-2-methyM-(4-chlorfenoxy)-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich fyziologicky vhodné soli.

30

3. Způsob přípravy derivátu alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že s guanidinem se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxylovou skupinu nebo jinou reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu popřípadě mírně nukleofílně substituovatelnou odstupující skupinu přičemž Ph znamená fenylovou skupinu,

40 A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III

-16CZ 290615 B6 nh₂ (III) kde R¹ má shora uvedený význam a kde znamená

R²-OH (IV), kde R² má shora uvedený význam, popřípadě po předchozím převedením na alkoholát, nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž znamená R² atom vodíku a R¹ má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce R²-X, kde mají R² a X shora uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde však jeden nebo několik atomů vodíku je nahrazeno jednou nebo několika redukovatelnými skupinami a/nebo jednou nebo několika přídavnými vazbami C-C a/nebo C-N nechává reagovat s redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde však jeden nebo několik atomů vodíku je nahrazeno jednou nebo několika solvolyzovatelnými skupinami, nechává reagovat se solvolyzačním činidlem, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl zpracováním kyselinou.

4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tí m , že obsahuje alespoň jeden derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu podle nároku 1 a/nebo jednu jeho fyziologicky vhodnou sůl.

5. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 4, vyznačující se tím, že se derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu podle nároku 1 a nebo jeho fyziologicky vhodná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným excipientem nebo pomocným činidlem.

6. Použití derivátu alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo prevenci arytmií, angíny pectoris a infarktů.