JPH08283232A - アルキル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン誘導体 - Google Patents

アルキル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン誘導体

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JPH08283232A
JPH08283232A JP7295929A JP29592995A JPH08283232A JP H08283232 A JPH08283232 A JP H08283232A JP 7295929 A JP7295929 A JP 7295929A JP 29592995 A JP29592995 A JP 29592995A JP H08283232 A JPH08283232 A JP H08283232A
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diaminomethylene
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ロルフ・ゲリッケ
Dieter Dr Dorsch
ディーター・ドルシュ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Klaus-Otto Dr Minck
クラウス−オットー・ミンク
Norbert Beier
ノルベルト・バイエル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の
製造に使用することができる新規化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表わされるベンゾイルグ
アニジン誘導体およびその生理学的に許容される塩： 式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、そしてＲ２
は、Ｈであるか、あるいは直鎖状または分岐鎖状のＣ１
〜Ｃ６−アルキル基またはアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ７−
シクロアルキル基、ベンジル基あるいは未置換のまたは
置換基として、１個、２個または３個のメチル、メトキ
シ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３を有するフエ
ニル基である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾイルグア
ニジン誘導体およびその生理学的に許容される塩、それ
らの製造方法、それらを含有する医薬組成物、特に不整
脈、狭心症および梗塞症の治療または予防処置に有用な
医薬組成物ならびにその医薬を製造する方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】最も良く知られているアシルグアニジン
群の活性化合物は、アミロライド（amiloride）であ
る。この物質は、真先に、血圧降下作用および塩分排泄
作用を示すが、これらの作用は特に心拍障害を処置する
場合には望ましくなく、一方でその抗不整脈作用は非常
に弱く現れるのみである。さらにまた、構造上で類似す
る化合物が、例えばEP0416499に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有用
な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。また本
発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞
症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置
に適し、さらにまた、あらゆるタイプの病因性低酸素障
害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって
一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することがで
き、また予防用にも良好に適した医薬を提供することに
ある。さらに本発明の課題は、細胞増殖から発現する疾
患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾
患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、お
よびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として
使用することもでき、これに加えて、Ｎａ+／Ｈ+対向輸
送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該
対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、
診断検査に使用するのにも適した医薬を提供することに
ある。さらにまた本発明の課題は、別の医薬活性化合物
を製造するための中間体を提供することにある。
【０００４】
【発明の開示】本発明によるベンゾイルグアニジン誘導
体およびその生理学的に許容される塩は下記式Ｉで表わ
される：
【化４】 式中、Ｒ1は、メチルまたはエチルであり、そしてＲ
2は、Ｈであるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状のＣ1
〜Ｃ6アルキル基またはアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロ
アルキル基、ベンジル基あるいは未置換のまたは置換基
として、１個、２個または３個のメチル、メトキシ、ア
ミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ3を有するフェニル基
である。
【０００５】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩が、良好な耐容性と組み合わされ
ている、価値ある薬理学的性質を有することが見出され
た。これらの新規化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+対向輸送体
（antiporter）の抑制薬である。すなわち細胞Ｎａ+／
Ｈ+交換メカニズム（Duesing 等による、Med.Klin.,87,
378-384(1992)）を抑制する活性を有する化合物であ
り、従って良好な抗不整脈薬であって、特に酸素不足の
結果として発症する不整脈の処置に適している。
【０００６】本発明による新規物質は良好な心臓保護効
果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、お
よびまた狭心症の処置に適している。さらにまた、これ
らの物質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚
血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にま
たは二次的に生じる障害を処置することができる。これ
らの活性化合物はまた、予防用にも良好に適している。
【０００７】これらの物質は、病因性低酸素状態または
虚血状態において予防効果を有することから、これらの
化合物はまた、一時的に供給不足になる臓器を保護する
ために外科手術に関連して、臓器移植に関連して取り除
かれた臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関
連して、神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療
に関連して、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に
使用することができる。さらにまた、これらの化合物
は、細胞増殖から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖
尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝
臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過
形成における治療剤として使用することもできる。さら
にまた、これらの物質は、Ｎａ+／Ｈ+対向輸送体、例え
ば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体
の活性増大に関連する疾患の診断において、診断検査に
使用するのにも適している。
【０００８】本発明による化合物の効果は、それ自体公
知の方法、例えばN.Escobales およびJ.Figueroa によ
りJ.Membrane Biol.,120,41-49(1991) に、あるいはL.C
ounillon,W.Scholz,H.J.Lang およびJ.Pouyssegurによ
りMol.Pharmacol.,44,1041-1045(1993) に記載されてい
る方法を使用して確認することができる。適当な実験動
物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネ
コ、サルまたはブタがある。従って、本発明に係る化合
物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性化合物
として使用することができる。さらにまた、これらの化
合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体と
して使用することもできる。
【０００９】Ｒ2は好ましくは、メチル、エチルまたは
フェニルであり、また好ましくはベンジルまたはＣ原子
３個、５個または６個を有するシクロアルキル、すなわ
ち特に、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルであることもできる。Ｒ2がフェニルである場
合に、この基は好ましくは、未置換であるか、あるいは
置換基として、１個のフッ素または塩素を有する。従っ
て、本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に存在す
る前記基の少なくとも１個が上記の好適な意味の１つを
有する化合物に関する。数種の式Ｉで表わされる好適化
合物には、下記の化合物がある：
【００１０】Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
フェノキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェノキシ−５−
メチルスルホニルベンズアミド；Ｎ−ジアミノメチレン
−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアミド；Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；Ｎ
−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ベンジルオキシ
−５−メチルスルホニルベンズアミド；Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−エチル−４−ベンジルオキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミド；
【００１１】Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
メトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−エチル−４−メトキシ−５−メチ
ルスルホニルベンズアミド；Ｎ−ジアミノメチレン−２
−エチル−４−シクロプロピルオキシ−５−メチルスル
ホニルベンズアミド；Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアミド；Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−シクロヘキシルオキシ−５−メチルスルホニルベンズ
アミド。
【００１２】本発明はまた、請求項１に記載の式Ｉで表
わされる化合物およびそれらの塩の製造方法に関し、こ
の方法は、式ＩＩ
【化５】 式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意味を有し、そしてＱは、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈまた
はＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性のエステル
化されているＯＨ基であり、あるいはまたＱは、求核置
換を容易に受けることができる脱離性基であり、そして
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルである、で表わ
される化合物をグアニジンと反応させる、あるいは
【００１３】式ＩＩＩ
【化６】 式中、Ｒ1は、前記の意味を有し、そしてＸは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは別の適当な脱離性基である、で表わ
されるベンゾイルグアニジン化合物を、式ＩＶ Ｒ2−ＯＨ ＩＶ 式中、Ｒ2は、前記の意味を有する、で表わされるアル
コールまたはフェノール化合物と、この化合物を必要に
応じて、予めアルコキシドに変換した後に、反応させ
る、あるいは
【００１４】式Ｉにおいて、Ｒ2＝Ｈであり、そしてＲ1
は、前記の意味を有する式Ｉのアルコール（フェノー
ル）化合物を、式Ｒ2−Ｘ（式中、Ｒ2およびＸは前記の
意味を有する）で表わされる化合物と反応させる、ある
いは１個または２個以上の水素原子の代わりに１個また
は２個以上の還元可能な基および（または）１個または
２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結
合を有すること以外式Ｉに対応する化合物を、還元剤に
より処理する、あるいは１個または２個以上の水素原子
の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を有す
ること以外式Ｉに対応する化合物を、加溶媒分解剤によ
り処理する、および（または）得られる式Ｉで表わされ
る塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に
変換する、ことを特徴とする方法である。
【００１５】別法として、式Ｉで表わされる化合物は刊
行物（例えば、Houben-Weyl によるMethoden der Organ
ishen Chemie （有機化学の方法）、Georg-Thieme 出版
社、Stuttgart ; Organic Reactions, John Wiley & So
ns,Inc., New York、および上記特許出願書）に記載の方
法などのそれ自体公知の方法により、すなわち当該反応
に適する、公知の反応条件の下に製造される。この場合
に、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されて
いない変法を使用することもできる。所望により、出発
物質はまた、これらを反応混合物から単離することな
く、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を
生成させるような方法により、その場で生成させること
もできる。
【００１６】好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、
式ＩＩで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体
（ここで、Ｑは特に好ましくは、Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＨ
3である）をグアニジンと反応させることにより製造さ
れる。この反応には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ
＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体
に変換し、この誘導体を次いで、直接に、中間体を単離
することなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当
である。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボ
ニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いる活性化、あるいはMukayamaの変法（Angew.
Chem., 91,788-812(1979)）がある。
【００１７】一般に、式ＩＩで表わされるカルボン酸化
合物およびカルボン酸誘導体は、公知である。これらの
化合物は特に、相当する２−アルキル−４−ハロ−５−
メチルスルホニル安息香酸誘導体を、式ＩＶで表わされ
るアルコール化合物またはフェノール化合物から誘導す
ることができるアルコキシドまたはフェノキシドと反応
させることによって製造される。この反応は、化合物Ｉ
ＩＩと化合物ＩＶとの反応と同様に行うことができる。
この方法に関しては、以下で説明する。式ＩＩで表わさ
れる反応性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、
それ自体公知の方法で、好ましくは中性またはプロトン
放出性の極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
【００１８】化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応に適す
る溶媒を以下に挙げる。しかしながら、特に好適な溶媒
は、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサ
ンまたはこれらの溶媒から調製できる混合物並びに水で
ある。適当な反応温度は、例えば２０゜から溶媒の沸点
までの温度である。反応時間は５分ないし１２時間であ
る。この反応には、酸捕獲剤を使用すると有利である。
この目的に適する酸捕獲剤は、反応それ自体を干渉しな
い、あらゆるタイプの塩基である。しかしながら、炭酸
カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンまたは
ピリジンなどの有機塩基、あるいはまた過剰量のグアニ
ジンを使用すると特に適当である。
【００１９】請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物
はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化
合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによ
って製造することもできる。式ＩＩＩで表わされる出発
化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、ま
たはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性
酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物な
どを、アミド製造に係わりそれ自体公知であって、一般
に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応さ
せることによって、簡単な方法で製造することができ
る。特に好適な反応方法は、化合物ＩＩとグアニジンと
の反応に係わり前記した方法である。
【００２０】式ＩＩで表わされる化合物の製造、および
また化合物ＩＩＩと式ＩＶで表わされる化合物との反応
は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン放出性
または中性の極性不活性有機溶媒中で行う。化合物ＩＩ
の製造、または化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応にお
いて、これらの反応は塩基の存在の下で、または過剰量
の塩基成分を用いて行うことがまた推奨される。適当な
塩基の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩あるいはアルコキシド、あるいはまた
有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンがあ
り、これはまた過剰量で使用することができ、これらを
同時に溶媒として使用することもできる。
【００２１】適当な不活性溶媒は特に、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコ
ールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエ
ーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセ
トンまたはブタノンなどのケトン類；アセトニトリルな
どのニトリル類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンな
どのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；ヘキ
サメチルホスホン酸アミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロ
ロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２
−ジクロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水
素類；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水
素類である。これらの溶媒の相互混合物もまた適当であ
る。
【００２２】式Ｉで表わされる化合物はまた、加溶媒分
解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解によ
り、それらの官能性誘導体から遊離させることによって
得ることができる。加溶媒分解あるいは水素添加分解に
好適な出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ
基および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当す
る保護アミノ基および（または）ヒドロキシル基を含有
する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくはＮ原子に
結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有する化
合物、特にＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（式中、Ｒ’は
アミノ保護基である）を有する化合物および（または）
ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基
を有する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ”基（式
中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は
式Ｉに相当する化合物である。
【００２３】出発化合物の分子中には、同一または相違
していてもよい２個または３個以上の保護されているア
ミノ基および（または）ヒドロキシル基が存在すること
がある。存在する保護基が相互に相違している場合に
は、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離する
ことができる。「アミノ保護基」の用語は周知であり、
アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適
し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行わ
れた後に、容易に分離することができる基に関する用語
である。この種の基の代表的な例には、特に未置換の、
または置換基を有する、アシル基、アリール基（例え
ば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコ
キシメチル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯ
Ｍ））あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−
ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００２４】アミノ保護基は、所望の反応（または一連
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに格別の制限はない。しかしながら、好ましい基と
しては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が
挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語
は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル
基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または
ヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導され
るアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた
特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００２５】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノ
イル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラルキ
ルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル
（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルお
よび９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）
がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢ
ＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチ
ルである。
【００２６】「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の
部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語
である。この種の基の代表的な例には、前記の未置換
の、または置換基を有する、アリール基、アラルキル基
またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。
このヒドロキシル基は、所望の反応または一連の反応が
行われた後にまた分離されるから、これらのヒドロキシ
ル保護基の性質および大きさに格別の制限はない；好ま
しい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜１０個を
有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の例には、
中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあ
り、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチル
を挙げることができる。
【００２７】出発化合物として使用される、式Ｉで表わ
される化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標
準的学術書および特許出願書に記載されているような慣
用の方法を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物お
よび式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合
物の少なくとも一方がＨ原子の代わりに保護基を有する
化合物を反応させることにより製造することができる。
使用されている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化
合物は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用
することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩
素酸を使用することにより、あるいはまた、その他の強
無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボ
ン酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例
えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸
を使用して、遊離させることができる。この反応は、追
加の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これ
は常時必須ではない。
【００２８】適当な不活性溶媒は好ましくは、有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類、さらにまた水を使用することもできる。
前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸
は、追加の溶媒を使用することなく、過剰量で好ましく
使用され、また過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０
％過塩素酸からなる混合物の形態で使用すると好まし
い。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜５０
゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）で行うと
好ましい。
【００２９】ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメ
タン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジ
オキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０
゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤ
ＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜にお
いて分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例
えばＤＭＦ／水中の２−メルカプトエタノールのほぼ３
〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏
に達成することができる。
【００３０】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、
例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支
持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、
水素により処理することによって分離することができ
る。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特
別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのア
ルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を使用する
ことができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１
００゜の温度および約１〜２００バールの圧力におい
て、好ましくは２０〜３０゜および１〜１０バールで行
われる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール
中で、５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上において２０〜３０゜で容
易に生じる。
【００３１】式Ｉで表される塩基化合物はまた、酸を用
いて相当する酸付加塩に変換することができる。この反
応に適する酸は、生理学的に無害の塩を生成させる酸で
ある。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオル
トリン酸、あるいはスルファミン酸、およびまた有機
酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族または
ヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スル
ホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェ
ニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸およびまたラウリル硫酸を使用するこ
とができる。
【００３２】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩は、特に非化学的経路により医薬
製剤の製造に使用することができる。この目的には、こ
れらの化合物を、少なくとも１種の固体、液体および
（または）半液体の賦形剤または助剤とともに、所望に
より１種または２種以上の別の活性成分と組み合わせ
て、適当な剤型に変えることができる。本発明はまた、
組成物、特に少なくとも１種の式Ｉで表される化合物お
よび（または）それらの生理学的に許容される塩の１種
を含有する医薬製剤に関する。これらの製剤は、ヒトま
たは動物医療における医薬として使用することができ
る。使用できる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口
または局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化
合物と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植
物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例
えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ラノリンおよび石油ゼリーがある。
【００３３】錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、
ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬
は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水
性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラ
ントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリーム、
ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フォーム、エ
アゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノー
ルなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチ
ルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたはその
相互の、および（または）水との混合物中の溶液）ある
いはまた粉末は局所投与に使用される。本発明の新規化
合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結
乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができ
る。
【００３４】リポソーム製剤はまた、特に局所用途に適
している。上記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および
（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩
衝物質、着色剤、味覚調整剤および（または）風味付与
剤を含有することができる。所望により、これらの製剤
はまた、１種または２種以上の別の活性成分、例えば１
種または２種以上のビタミン類を含有することができ
る。
【００３５】式Ｉで表される化合物およびそれらの生理
学的に許容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イ
ヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与す
ることができ、ヒトまたは動物身体の治療的処置におよ
び病気の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および
（または）予防に関連して使用することができる。従っ
て、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足に
より発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系
の虚血、例えば卒中または脳浮腫の処置に、さらにまた
ショック状態の処置に、およびまた予防的処置に適して
いる。
【００３６】本発明による物質はまた、細胞増殖が役割
を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に
対して、特に前立腺の障害に対して、治療薬として使用
することができる。この態様に関して、本発明による物
質は一般に、公知抗不整脈薬、例えばアプリンジン（ap
rindine）と同様に投与され、好ましくは投与単位あた
りで約０．０１〜５ｍｇ、特に０．０２〜０．５ｍｇの
用量で投与される。一日薬用量は好ましくは、約０．０
００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０００３〜
０．０１ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定
の患者に対する特定の薬用量は、非常に広く種々の因
子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体
重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方
法、排泄速度、使用医薬の組み合わせおよび治療しよう
とする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ま
しい。
【００３７】
【実施例】以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、この混合物を酢酸エチルなどの有機溶
剤により抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで濾過し、この濾液を蒸発さ
せ、この残留物をクロマトグラフイおよび（または）結
晶化により精製する。
【００３８】例１ メタノール５０ｍｌ中のメチル ２−メチル−４−エト
キシ−５−メチルスルホニルベンゾエート１．４ｇ［こ
の化合物は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスル
ホニル安息香酸をナトリウムエトキシドと反応させ、次
いでエステル化することによって得られる］およびグア
ニジン１．５ｇの溶液を、５時間沸騰させ、次いで溶媒
を分離する。この残留物を水で処理し、残留する結晶を
吸引濾過により採取し、次いで稀水酸化ナトリウム溶液
により処理する。この固形残留物を濾別し、次いでエタ
ノールから再結晶させ、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−エトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る、融点：２０１〜２０３゜。
【００３９】同様に、グアニジンとの反応により下記の
化合物が得られる：メチル ２−エチル−４−エトキシ
−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−エチル−４−エトキシ−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２−メ
チル−４−イソプロポキシ−５−メチルスルホニルベン
ゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−イソプロポキシ−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る、融点：１８５〜１８８゜；メチル ２
−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチルスルホ
ニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン
−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る、融点：２０５〜２０７
゜；メチル ２−メチル−４−ブトキシ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−ブトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；
【００４０】メチル ２−メチル−４−（２−ブトキ
シ）−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブ
トキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−シクロペントキシ−５−メチ
ルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノ
メチレン−２−メチル−４−シクロペントキシ−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２３８〜２
４１゜；メチル ２−メチル−４−（２−ペントキシ）
−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ペントキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチ
ル ２−メチル−４−（３−ペントキシ）−５−メチル
スルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−（３−ペントキシ）−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る；
【００４１】メチル ２−メチル−４−シクロヘキシル
オキシ−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘ
キシルオキシ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る、融点：２２４〜２２６゜；メチル ２−メチル−４
−シクロプロポキシ−５−メチルスルホニルベンゾエー
トを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−シクロプロポキシ−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る；メチル ２−エチル−４−メトキシ−５−
メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−エチル−４−メトキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る、融点：１９２〜１９５
゜；メチル ２−エチル−４−イソプロポキシ−５−メ
チルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−イソプロポキシ−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る；
【００４２】メチル ２−エチル−４−プロポキシ−５
−メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−エチル−４−プロポキシ−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２−エチ
ル−４−ブトキシ−５−メチルスルホニルベンゾエート
を反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−ブトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；メチル ２−エチル−４−（２−ブトキシ）−５−
メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブトキシ）−５
−メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２−
エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；メチル ２−エチル−４−
ペントキシ−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応
させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ペン
トキシ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００４３】メチル ２−エチル−４−（２−ペントキ
シ）−５−メチルスルホニルベンゾエートを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ペ
ントキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；メチル ２−エチル−４−（３−ペントキシ）−５
−メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−エチル−４−（３−ペントキシ）
−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル
２−エチル−４−シクロプロポキシ−５−メチルスルホ
ニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン
−２−エチル−４−シクロプロポキシ−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；メチル ２−エチル−４−
シクロペントキシ−５−メチルスルホニルベンゾエート
を反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−シクロペントキシ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る メチル ２−エチル−４−シクロヘキシルオキシ−５−
メチルスルホニルベンゾエートを反応させて、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルオキシ
−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００４４】例２ Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フルオロ−５
−メチルスルホニルベンズアミド３．０ｇ［この化合物
は、メチル ２−エチル−４−フルオロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートとグアニジンとの反応により得ら
れる］およびナトリウムメトキシド１．５ｇを、メタノ
ール２５ｍｌ中で１６時間沸騰させる。慣用の仕上げ処
理を行い、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メ
トキシ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融
点：１９２〜１９５゜。同様に、ナトリウムメトキシド
との反応によって、下記の化合物が得られる：Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−メチル−４−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る、融点：１８９〜１９０゜。
【００４５】例３ Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メトキシ−５
−メチルスルホニルベンズアミド７００ｍｇ［この化合
物は、例２にしたがい得られる］を、水５０ｍｌ中に懸
濁し、次いで撹拌しながら、１Ｎ ＨＣｌ １．８ｍｌ
により処理する。濾過し、凍結乾燥させた後に、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−エチル−４−メトキシ−５−メチ
ルスルホニルベンズアミド塩酸塩が得られる、融点：２
１７〜２２０゜。
【００４６】同様にして、遊離塩基から下記の化合物が
得られる：Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エ
トキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩、
融点：２１８〜２１９゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−
メチル−４−イソプロポキシ−５−メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩、融点：２１６〜２２０゜；Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−シクロペントキシ−
５−メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩、融点：＞
２５０゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シ
クロヘキシルオキシ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ド、塩酸塩、融点：１８５〜１８７゜；Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−ベンジルオキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミド、塩酸塩、無定形；Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンズアミド、塩酸塩、無定形。
【００４７】例４ ２−メチル−４−フェノキシ−５−メチルスルホニル安
息香酸１．８ｇ［この化合物は、２−メチル−４−クロ
ロ−５−メチルスルホニル安息香酸を、１８０゜におい
て、ナトリウムフェノキシドと反応させることによって
得られる］を、ＳＯＣｌ2２５ｍｌとともに、３時間沸
騰させる。この清明な溶液を濃縮し、残留物をエチレン
グリコールジメチルエーテル２０ｍｌ中に溶解する。こ
の反応混合物を、室温でエチレングリコールジメチルエ
ーテル３０ｍｌ中に溶解したグアニジン２．５ｇに加
え、この混合物を引き続いて、３時間攪拌する。この溶
液を次いで、半分に濃縮し、水５０ｍｌにより処理し、
酸性にし、次いで慣用の仕上げ処理を行う。Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−フェノキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミドが得られる、融点：２４８〜２
５０゜。この塩基を水５０ｍｌ中に懸濁し、次いで撹拌
しながら１Ｎ ＨＣｌ １．８ｍｌにより処理し、次い
で濾過および凍結乾燥させた後に、Ｎ−ジアミノメチレ
ン−２−メチル−４−フェノキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：＞２５０゜。
【００４８】例５ 例４と同様にして、２−メチル−４−（２−クロロフェ
ノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸［この化合物
は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安
息香酸を、１８０゜において、ナトリウム２−クロロフ
ェノキシドと反応させることにより得られる］とＳＯＣ
ｌ2とを反応させ、引き続いてグアニジンと反応させる
ことによって、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４
−（２−クロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベ
ンズアミドを得る、融点：１８８〜１９１゜。
【００４９】同様にして、２−メチル−４−（３−クロ
ロフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロ
フェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る、融点：２０５〜２０７゜；２−メチル−４−（４−
クロロフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸か
ら、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る、融点：２１９〜２２１゜；２−メチル−４−
（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルホニ
ル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２−フ
ルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸か
ら、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−フ
ルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る；
【００５０】２−メチル−４−（３−フルオロフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−（３−フルオロフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
メチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル
スルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
メチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−
（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホ
ニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−ベン
ジルオキシ−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−ベンジルオキシ−
５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２１
２〜２１７゜；
【００５１】２−メチル−４−（３−メトキシフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−（３−メトキシフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
メチル−４−（４−メトキシフェノキシ）−５−メチル
スルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
メチル−４−（４−メトキシフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−
（２，４−ジメトキシフェノキシ）−５−メチルスルホ
ニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２
−メトキシフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香
酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２
−メトキシフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズ
アミドを得る；
【００５２】２−メチル−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る；２−メチル−４−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸か
ら、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２−トリフル
オロメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香
酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２
−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルスルホ
ニルベンズアミドを得る；
【００５３】２−メチル−４−（３−メチルフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
メチル−４−（４−メチルフェノキシ）−５−メチルス
ルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−（４−メチルフェノキシ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２，４
−ジメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香
酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２−メチル
フェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルフ
ェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る。
【００５４】例６ 例４と同様にして、２−エチル−４−（２−クロロフェ
ノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸［この化合物
は、２−エチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安
息香酸を、１８０゜において、ナトリウム２−クロロフ
ェノキシドと反応させることにより得られる］とＳＯＣ
ｌ2とを反応させ、引き続いてグアニジンと反応させる
ことによって、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−（２−クロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベ
ンズアミドを得る。
【００５５】同様にして、２−エチル−４−フェノキシ
−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−エチル−４−フェノキシ−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−ク
ロロフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸か
ら、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ク
ロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る；２−エチル−４−（４−クロロフェノキシ）−
５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−エチル−４−（４−クロロフェノキシ）−５
−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−
４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスル
ホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；
【００５５】２−エチル−４−（２−フルオロフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−（２−フルオロフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
エチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチル
スルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（４
−フルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香
酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４
−フルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズ
アミドを得る；２−エチル−４−（２，４−ジフルオロ
フェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジフ
ルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る；
【００５６】２−エチル−４−ベンジルオキシ−５−メ
チルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−ベンジルオキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−メトキ
シフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メトキ
シフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；２−エチル−４−（４−メトキシフェノキシ）−
５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−エチル−４−（４−メトキシフェノキシ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−エチル
−４−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル
スルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５７】２−エチル−４−（２−メトキシフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−（２−メトキシフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−
５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る；
【００５８】２−エチル−４−（３−メチルフェノキ
シ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェノキ
シ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−
エチル−４−（４−メチルフェノキシ）−５−メチルス
ルホニル安息香酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エ
チル−４−（４−メチルフェノキシ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２，４
−ジメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香
酸から、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２−メチル
フェノキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸から、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフ
ェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る。
【００５９】例７ Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メトキシ−５
−メチルスルホニルベンズアミド６００ｍｇ［この化合
物は、例２にしたがい得られる］を、ピリジン塩酸塩１
ｇとともにピリジン８０ｍｌ中で３時間沸騰させる。こ
の混合物を冷却させ、次いで蒸発させ、この残留物を慣
用の仕上げ処理に付し、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る、融点：＞２６０゜。
【００６０】例８ Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ベンジルオキ
シ−５−メチルスルホニルベンズアミド１．１ｇ［この
化合物は、例６にしたがい得られる］を、トルエン３０
ｍｌ中に溶解し、次いで室温で１時間、Ｐｄ−炭素（Ｐ
ｄ含有量：１％）１５０ｍｇの触媒作用の下に、水素ガ
ス（圧力＝１気圧）により処理する。この反応混合物を
次いで、濾過し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−ヒドロキシ−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る。 例９ 例３と同様に、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４
−Ｒ−５−メチルスルホニルベンズアミドと１ｎ メタ
ンスルホネート溶液との反応により、下記のメタンスル
ホネートが得られる（Ｒ＝４位置に存在する、下記に示
すとおりの置換基）：
【００６１】Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
エトキシ−５−メチルスルホニル−ベンズアミド、メタ
ンスルホネート；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−イソプロポキシ−５−メチルスルホニル−ベンズア
ミド、メタンスルホネート；Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−シクロペントキシ−５−メチルスルホニ
ル−ベンズアミド、メタンスルホネート；Ｎ−ジアミノ
メチレン−２−メチル−４−シクロヘキシルオキシ−５
−メチルスルホニル−ベンズアミド、メタンスルホネー
ト；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ベンジル
オキシ−５−メチルスルホニル−ベンズアミド、メタン
スルホネート；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４
−フェノキシ−５−メチルスルホニル−ベンズアミド、
メタンスルホネート、融点：２６０〜２６２゜；
【００６２】Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチルスルホニル−ベンズア
ミド、メタンスルホネート、融点：１６４〜１６７゜；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロ
フェノキシ）−５−メチルスルホニル−ベンズアミド、
メタンスルホネート、融点：＞１４４゜；Ｎ−ジアミノ
メチレン−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−メチルス
ルホニル−ベンズアミド、メタンスルホネート；Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェノ
キシ）−５−メチルスルホニル−ベンズアミド、メタン
スルホネート、融点：＞２６０゜；Ｎ−ジアミノメチレ
ン−２−メチル−４−（２−クロロフェノキシ）−５−
メチルスルホニル−ベンズアミド、メタンスルホネー
ト、融点：２１７〜２１９゜。
【００６３】例１０ 例１と同様にして、メチル ２−メチル−４−（３−プ
ロペン−１−イル）−５−メチルスルホニル−ベンゾエ
ートをグアニジンと反応させることによって、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−メチル−４−（３−プロペン−１−
イル）−５−メチルスルホニル−ベンズアミドを得る、
融点：２０７〜２０９゜。例９と同様にして、関連する
メタンスルホネートが得られる、融点：１８７〜１８９
゜。
【００６４】以下の例は、医薬製剤に関するものであ
る。 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物
１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過
し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に、凍
結乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下にシー
ルする。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有す
る。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レ
シチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融
し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各
座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００６５】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合
物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウ
ムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐ
Ｈを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照
射により殺菌する。この溶液は、 点眼剤の形態で使用す
ることができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００６６】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の
方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有す
る錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法
で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【００６７】例Ｇ：カプセル剤 硬質ゼラチンカプセル中に、式Ｉで表わされる活性化合
物２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合
物２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、無
菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各
アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ロルフ・ゲリッケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ディーター・ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト・バイエル ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるベンゾイルグアニ
    ジン誘導体およびその生理学的に許容される塩： 【化１】 式中、 Ｒ1は、メチルまたはエチルであり、そしてＲ2は、Ｈで
    あるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−ア
    ルキル基またはアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキ
    ル基、ベンジル基あるいは未置換のまたは置換基とし
    て、１個、２個または３個のメチル、メトキシ、アミ
    ノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ3を有するフェニル基で
    ある。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の、 （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェノ
    キシ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メトキ
    シ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エトキ
    シ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−
    クロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
    ド； （ｅ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−
    クロロフェノキシ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
    ド； およびそれらの生理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされるベン
    ゾイルグアニジン誘導体およびそれらの塩の製造方法で
    あって、式ＩＩ 【化２】 式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意味を有し、そしてＱは、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈまた
    はＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性のエステル
    化されているＯＨ基であり、あるいはまたＱは、求核置
    換を容易に受けることができる脱離性基であり、そして
    Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルである、で表わ
    される化合物をグアニジンと反応させる、あるいは式Ｉ
    ＩＩ 【化３】 式中、Ｒ1は、前記の意味を有し、そしてＸは、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは別の適当な脱離性基である、で表わ
    されるベンゾイルグアニジン化合物を、式ＩＶ Ｒ2−ＯＨ ＩＶ 式中、Ｒ2は、前記の意味を有する、で表わされるアル
    コールまたはフェノール化合物と、この化合物を必要に
    応じて、予めアルコキシドに変換したのちに、反応させ
    る、あるいはＲ2＝Ｈであり、そしてＲ1は、前記の意味
    を有する式Ｉのアルコール（フェノール）化合物を、式
    Ｒ2−Ｘ（式中、Ｒ2およびＸは前記の意味を有する）で
    表わされる化合物と反応させる、あるいは１個または２
    個以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の還元
    可能な基および（または）１個または２個以上の追加の
    Ｃ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有すること以
    外式Ｉに対応する化合物を、還元剤により処理する、あ
    るいは１個または２個以上の水素原子の代わりに１個ま
    たは２個以上の加溶媒分解性基を有すること以外式Ｉに
    対応する化合物を、加溶媒分解剤により処理する、およ
    び（または）得られる式Ｉで表わされる塩基を、酸で処
    理することによって、その塩の１種に変換する、ことを
    特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
    に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）その
    生理学的に許容される塩の１種を、少なくとも１種の固
    体、液体または半液体の賦形剤あるいは助剤と一緒にし
    て、適当な剤型にすることを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも１種の請求項１に記載の一般
    式Ｉで表わされる化合物および（または）その生理学的
    に許容される塩の１種を含有することを特徴とする医薬
    製剤。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物またはそれらの生理学的に許容される塩の医薬製造へ
    の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物またはそれらの生理学的に許容される塩の病気制御へ
    の使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物の、不整脈、狭心症および梗塞症の処置、およびまた
    上記疾患の予防的処置への使用。
JP7295929A 1994-10-22 1995-10-20 アルキル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン誘導体 Pending JPH08283232A (ja)

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