CZ285854B6 - Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents

Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ285854B6
CZ285854B6 CZ951603A CZ160395A CZ285854B6 CZ 285854 B6 CZ285854 B6 CZ 285854B6 CZ 951603 A CZ951603 A CZ 951603A CZ 160395 A CZ160395 A CZ 160395A CZ 285854 B6 CZ285854 B6 CZ 285854B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylsulfonyl
formula
diaminomethylene
pyridyloxy
acid
Prior art date
Application number
CZ951603A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ160395A3 (en
Inventor
Rolf Dr. Gericke
Dieter Dr. Dorsch
Manfred Dr. Baumgarth
Klaus Otto Dr. Minck
Norbert Dr. Beier
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ160395A3 publication Critical patent/CZ160395A3/cs
Publication of CZ285854B6 publication Critical patent/CZ285854B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/6432-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/65One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/68One oxygen atom attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70One oxygen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • C07D237/16Two oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34One oxygen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Heterocyklyloxybenzoylquanidiny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. každý jednotlivě nezávisle představuje H, F, Cl, Br, I, A, CN, NO.sub.2.n., CF.sub.3.n., C.sub.2.n.F.sub.5.n., CH.sub.2.n.CF.sub.3.n., - SO.sub.n.n. - R.sup.5.n., - SO.sub.2.n.NR.sup.3.n.R.sup.4.n., Ph, OPh, Het, nebo -X-R.sup.3.n.; R.sup.3 .n.představuje H, A, cykloalkyl s 5 až 7 C, cykloalkylmethyl s 6 až 8 C, CF.sub.3.n., CH.sub.2.n.CF.sub.3.n., Ph nebo - CH.sub.2.n.-Ph; R.sup.4.n. představuje H nebo A, nebo též R.sup.3.n. a R.sup.4.n. dohromady představují také alkylen se 4 až 5 C, v němž jedna skupina CH.sub.2 .n.je popřípadě nahrazena O, S, NH, N-A nebo N-CH.sub.2.n.-Ph; R.sup.5.n. představuje A nebo Ph; A představuje alkyl s 1 až 6 C; X představuje O, S nebo NR.sup.4.n.; Ph představuje fenyl popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný A, OA, NR.sup.3.n.R.sup.4.n., F, Cl, Br, I nebo CF.sub.3.n.; Het představuje nasycený nebo nenasycený pěti-nebo šestičlenný heterocyklický zbytek s 1 až 4 N, O ŕ

Description

Heterocyklyloxybenzoylguanidiny, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých heterocyklyloxyguanidinů, jejich použití, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu vykazují především antiarytmickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou ze skupiny acylguanidinů je amylorid. Tato látka však vykazuje především účinnost při snižování krevního tlaku a saluretickou účinnost, což je nežádoucí zejména při léčbě poruch srdečního rytmu. Antiarytmické vlastnosti této látky nejsou příliš výrazné.
Sloučeniny, které se svou strukturou podobají sloučeninám podle vynálezu, jsou dále též známy například z EP 0 416 499, EP 0 556 672 a EP 0 589 336. Sloučeniny, uvedené v citovaných dokumentech, jsou substituovány v benzoylovém kruhovém systému dvakrát a definice zbytků v poloze 4 tohoto benzoylového kruhového systému nezahrnuje heterocyklyloxyskupiny. Sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, které jsou přídavně substituovány v o-poloze benzoylového kruhového systému, vykazují výhodnější farmakologický profil ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce I
kde
R1 a R2 každý jednotlivě a nezávisle jeden na druhém představuje fluor, chlor, brom, jod, A, CN, NO2, CF3, C2F5, CH2CF3, -SO„-R5, -SO2NR3R4, Ph, OPh, Het nebo -X-R3;
R3 představuje vodík, A, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, CF3, CH2CF3, Ph nebo -CH2-Ph;
R4 představuje vodík nebo A;
R5 představuje A nebo Ph;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
- 1 CZ 285854 B6
X představuje kyslík, síru nebo NR4;
Ph představuje fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaná zbytkem, zvoleným ze souboru, skládajícího se z A, O A, NR3R4, fluoru, chloru, bromu, jodu nebo CF3;
Het představuje pyridylskupinu nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem, zvoleným ze souboru, skládajícího se z fluoru, chloru, bromu, CF3, A, OH, OA, NR3R4, NO2, CN a oxoskupiny;
n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory buněčných Na+/H+-antiporterů, tj. jedná se o účinné látky, blokující výměnný mechanismus Na+/H+ (Dusing et al., Med. Kliň. 87, 378 až 384 (1992)), tedy o dobrá antiarytmika, která se hodí zejména pro léčbu arytmií, vznikajících jako důsledek nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou kardioprotektivní účinnost a hodí se proto zejména pro léčbu a profylaxi infarktu a pro léčbu angíny pectoris. Dále působí tyto látky proti všem patologickým hypoxickým a ischemickým poškozením, takže je možné jich použít pro léčbu primárních nebo sekundárních chorob. Tyto účinné látky se také dobře hodí pro preventivní použití.
Protektivní působení sloučenin podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích otevírá možnost dalších aplikací při chirurgických zásazích za účelem ochrany dočasně špatně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů, za účelem ochrany odejmutých orgánů, při angioplastických zásazích u cév nebo srdce, při ischemiích nervového systému, při léčbě šokových stavů a při preventivním potlačování esenciální hypertonie.
Dále lze těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel při léčbě chorob, podmíněných proliferací buněk, jako je arterioskleróza, komplikace pozdní diabetes, nádorové choroby, fibrotické choroby, zejména plic, jater a ledvin, a při hypertrofiích a hyperplasiích orgánů. Kromě toho se tyto sloučeniny hodí pro diagnostickou aplikaci k určování chorob, doprovázených vystupňovanou aktivitou Na+/H+-antiporterů, například v eiytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí o sobě známých metod, například metodou, popsanou vN. Escobales a J. Figueroa, J. Membrane Biol. 120, 41 až 49 (1991), nebo L. Counillon, W. Schlolz, H. J. Lang a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993).
Jako pokusná zvířata se například hodí myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin podle vynálezu je proto možno používat jako účinných látek v léčivech pro humánní a veterinární lékařství. Dále jich lze používat jako meziproduktů při výrobě dalších účinných složek léčiv.
Ve vzorcích uvedených v tomto popisu A představuje přednostně rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6, přednostně 1 až 4, zvláště 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
-2CZ 285854 B6 přednostně tedy methyl, dále přednostně ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, dále přednostně sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl (3-methylbutyl), hexyl nebo izohexyl (4methylpentyl).
R1 a R2 přednostně představují navzájem nezávisle vždy, A-SO2, A, CF3, atom chloru, atom bromu, CN nebo OA. Zvláštní přednost se dává tomu, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje H3C-SO2-, zatímco druhý má jeden ze shora uvedených přednostních významů. Zvláštní přednost se dává také benzoylskupině, ke které je v poloze 3 připojen methylsulfonylový zbytek a v poloze 6 alkylskupina, přednostně methylskupina nebo ethylskupina.
R3 a R4 představuje přednostně atom vodíku nebo A.
Ph přednostně představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou jedním zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom bromu, A, OA, NH2, NHA, NA2 nebo CF3.
R5 přednostně představuje A, zejména methyl, ale také přednostně nesubstituovaný fenyl.
Zbytek X přednostně představuje atom kyslíku nebo NH.
V celém vynálezu platí, že ve všech sloučeninách, které obsahují více skupin Het nebo Ph, mohou být tyto skupiny stejné nebo různé.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden zvýše uvedených zbytků má výše uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin podle vynálezu je možno charakterizovat následujícími obecnými vzorci la až Ie, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže neuvedené zbytky mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci la jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2-CH3 a zbývající představuje A, CF3, atom chloru, atom bromu, CN nebo OA;
lb jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SOr-CI-f a O-Het představuje 2-, 3- nebo 4pyridyloxyskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího A, OH, atom chloru, atom bromu nebo NO2;
Ic jeden ze zbytků R1 a R2 představuje CF3 nebo CN a O-Het představuje 3-pyridyloxyskupinu;
Id jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SOr-CH3 a O-Het představuje 3- nebo 4pyridazinyloxyskupinu;
Ie jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2CH3, zatímco zbývající představuje A nebo atom chloru a zbytek O-Het představuje 3-pyridyl- oxyskupinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Π (II)
-3CZ 285854 B6 kde R1, R2 a Het mají výše uvedený význam, a
Q představuje chlor, brom, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxyskupinu nebo jinou reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce ΙΠ
(III).
kde Rl a R2 mají výše uvedený význam, a
R6 představuje fluor, chlor, nitroskupinu nebo jinou nukleofilně vytěsnitelnou skupinu, nechá reagovat s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
Het-O-L (IV), kde Het má výše uvedený význam, a
L představuje vodík, (CH3)3-Si, kation alkalického kovu, NH4 +, Ag+ nebo Cu+, a získaná báze obecného vzorce I se popřípadě převede působením kyseliny na některou ze svých solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně mohu vyrábět o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; jakož i ve výše citované patentové přihlášce), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může použít též o sobě známých zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky je popřípadě možno vyrábět též in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se přímo nechají dále reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Přednostně se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, kde Q přednostně představuje chlor nebo methoxyskupinu, s guanidinem. Obzvláště vhodné jsou ty varianty reakce, při nichž se volná karboxylová kyselina obecného vzorce Π (Q = hydroxyskupina) o sobě známým způsobem převádí na aktivovaný derivát, který se potom přímo bez meziizolace nechá reagovat s guanidinem. Jako metody, při kterých není nutno izolovat meziprodukt, je například možno uvést aktivaci pomocí karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo Mukayamovu variantu (Angew. Chemie, 91, 788 až 812 (1979)).
-4CZ 285854 B6
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se vyrábějí nukleofilní aromatickou substitucí z výchozích vhodných derivátů kyseliny benzoové za použití reakce s odpovídajícími heterocyklickými sloučeninami obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí analogicky jako reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV a je popsána dále.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce IV je možno například uvést 2-, 3- nebo 4hydroxypyridin, který je popřípadě navíc substituován, a dále také 3- nebo 4-hydroxypyridazin. Jako sloučeniny obecného vzorce IV jsou zvláště vhodným reakčním partnerem zejména trimethylsilyloxyderiváty uvedených heterocyklických sloučenin.
Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, přednostně v protickém nebo aprotickém, polárním nebo nepolárním, inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla jsou uvedena dále v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce UI se sloučeninami obecného vzorce IV. Obzvláštní přednost se však dává methanolu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu, nebo jejich směsím a také vodě. Vhodná reakční teplota například leží v rozmezí od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakční doba leží v rozmezí od 5 minut od 12 hodin. Při reakci se účelně přidává látka, vázající kyseliny. K tomu se hodní všechny druhy bází, které samy o sobě nenarušují reakci. Obzvláště vhodné je však použití anorganických bází, jako je uhličitan draselný, nebo organických bází, jako je triethylamin nebo pyridin. Také se může použít nadbytku guanidinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou vyrábět také reakcí benzoylguanidinu obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Výchozí látky obecného vzorce ΙΠ se mohou snadno získat reakcí odpovídajícím způsobem substituovaných benzoových kyselin nebo z nich odvozených reaktivních derivátů kyselin, jako například halogenidů kyselin, esterů nebo anhydridů, s guanidinem, za reakčních podmínek, které jsou o sobě známé a obvyklé při výrobě amidů. Zvláště vhodné je opět použití reakčních variant, které byly uvedeny výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem.
Sloučeniny obecného vzorce IV a způsoby jejich výroby jsou o sobě známé. Pokud známé nejsou, mohou se vyrobit o sobě známými metodami.
Výroba sloučenin obecného vzorce II a reakce sloučenin obecného vzorce ΙΠ se sloučeninami obecného vzorce IV se provádějí o sobě známým způsobem, přednostně v protickém nebo aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce Π, při reakci sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem nebo při reakci sloučenin obecného vzorce ΠΙ se sloučeninami obecného vzorce IV se účelně pracuje za přítomnosti báze nebo v nadbytku bazické složky. Jako vhodné báze, kterým se dává přednost, je možno uvést například hydroxidy, uhličitany nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a potom slouží současně též jako rozpouštědlo.
Jako inertní rozpouštědla se hodí zejména alkoholy, jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, n-butanol nebo terc.butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethyl- nebo -monoethylether (tzv. methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy, jako je hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou též vhodné vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
-5CZ 285854 B6
Obzvláštní přednost se dává postupu, při němž heterocyklická sloučenina obecného vzorce IV ve formě trimethylsilyloxyderivátu se v přebytku nechá reagovat přímo s benzoylguanidinem obecného vzorce III při teplotě v rozmezí od 100 do 400, přednostně od 100 do 200 °C, bez přísady rozpouštědel.
Dále je též možno ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo více zbytků R1, R2 a/nebo Het převádět na jiné zbytky R1, R2 a/nebo Het.
Tak například se atom vodíku může halogenací vyměnit za atom halogenu nebo nitrací za nitroskupinu a/nebo se nitroskupina může redukovat na aminoskupinu a/nebo se aminoskupina nebo hydroxyskupina může alkylovat nebo acylovat a/nebo se může benzylový zbytek hydrogenolyticky odštěpit (například působením plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, nebo působením mravenčanu amonného v methanolu).
Nitrace se provádí za obvyklých podmínek, například za použití směsi koncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C.
Podobně i halogenace se může provádět obvyklým způsobem, například pomocí elementárního chloru nebo bromu v některém z obvyklých inertních rozpouštědel při teplotě v rozmezí od asi 0 do 30 °C.
Primární nebo sekundární aminoskupina a/nebo hydroxyskupina se může působením alkylačních činidel převést na odpovídající sekundární nebo terciární aminoskupinu a/nebo alkoxyskupinu. Jako alkylační činidla se hodí například sloučeniny obecného vzorce A-Cl, A-Br nebo A-I nebo odpovídající estery kyseliny sírové nebo sulfonových kyselin, jako je například methylchlorid, methylbromid, methyljodid, dimethylsulfát a methyl-p-toluensulfonát. Dále je také možno například zavést jednu nebo dvě methylskupiny působením formaldehydu za přítomnosti kyseliny mravenčí. Alkylace se účelně provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti některého z výše uvedených inertních rozpouštědel, například dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C, přičemž se také může přidávat katalyzátor, přednostně báze, jako je terc.butoxid draselný nebo natriumhydrid.
Báze obecného vzorce I je možno převádět reakcí s kyselinami na příslušné adiční soli s kyselinami. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které tvoří fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná a amidosulfonové kyseliny. Dále se mohou používat organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové kyseliny nebo kyseliny, odvozené od kyseliny sírové. Takovými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2—hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmono- a disulfonová a kyselina laurylsírová.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, která zejména probíhá mechanickou cestou. Přitom se tyto sloučeniny mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem
-6CZ 285854 B6 nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných solí.
Takto získaných prostředků lze používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo parenterální aplikaci nebo topickou aplikaci a s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Jako příklady takových látek lze uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát, želatinu, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin a vazelínu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topickou aplikaci se může používat mastí, krémů, past, lotionů, gelů, sprejů, pěn, aerosolů, roztoků (například roztoků v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropylalkohol, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu nebo jejich vzájemných směsí a/nebo směsí s vodou) nebo pudrů. Nové sloučeniny podle vynálezu je možno lyofilizovat a takto získaných lyofilizátů použít například pro výrobu injekčních přípravků.
Zejména pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu též liposomální přípravky. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako lubrikanty, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši, a může se jich použít k léčebnému ošetření lidských nebo zvířecích těl a k potlačování chorob, zejména k léčbě a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto pro léčbu arytmií, zejména pokud se jedná o arytmie, vyvolané nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, jako například mozkové mrtvice nebo edémů mozku a šokových stavů. Také se hodí k preventivnímu ošetření.
Těchto sloučenin je také možno použít jako terapeutických činidel v případě onemocnění, při nichž má svou úlohu proliferace buněk, jako je arterioskleróza, komplikace pozdní diabetes, nádorová onemocnění, fibrózy a hypertrofie nebo hyperplasie orgánů.
Přitom se sloučeniny podle vynálezu zpravidla podávají podobně jako jiná známá antiarytmika, například aprindin. Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 0,01 do 5 mg, zejména v rozmezí od 0,02 do 0,5 mg, počítáno na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí od asi 0,0001 do 0,1, zejména od 0,0003 do 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka u každého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti specificky použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví stravě, době a cestě podávání, rychlostí vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, na něž je léčba zaměřena. Orální aplikaci se dává přednost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pod pojmem „obvyklé zpracování“ se v následujících příkladech rozumí tento postup:
-7CZ 285854 B6
Pokud je to zapotřebí, přidá se k reakční směsi voda, směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje, odpaří a zbytek se přečistí chromatografii a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 540 mg 3-methylsulfonyl—4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny [kterou lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoová kyselina s 3trimethylsilyloxy-6-oxo-l,6-dihydropyridazinem] a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k roztoku přidá 383 mg guanidinu. V míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen3-methylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamid o teplotě tání 268 až 270 °C.
Podobným způsobem se reakcí guanadinu s 3-methylsulfonyl-4-(2-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-pyrimidinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(2-pyrazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-pyrazinyloxy)benzamid o teplotě tání 253 až 254 °C;
s 3-methylsulfonyl-4-(4-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(4-pyrimidinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(5-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl—4-(5-pyrimidinyloxy)benzamid;
s 3-methyIsulfonyl-4—(3-pyridazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl—4-(3-pyridazinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(4—pyridazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl—4-(4-pyridazinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-methylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6methylbenzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-ethylbeiizoovou kyselinou získá N-diaminomethy len-3-methy lsulfony 1-4—(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6ethylbenzamid;
s 3-methylsulfonyl—4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlorbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethy len-3-methylsulfonyl—4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6chlorbenzamid;
s 3-methylsulfonyl—4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6izopropylbenzamid; a
-8CZ 285854 B6 s 3-methylsulfony 1-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluormethylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluormethy lbenzamid.
Příklad 2
K roztoku 928 mg guanidinu v 15 ml methanolu se přidá 1,1 g methylesteru 3-methylsulfonyl4-(2-pyridyloxy)benzoové kyseliny [který lze získat tak, že se 3-methylsulfonyl—4-chlorbenzoová kyselina nechá reagovat s 2-hydroxypyridinem a vzniklý produkt se následně esterifikuje působením směsi methyljodidu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu (DMF)]. Směs se míchá 45 minut při 50 °C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí obvyklému zpracování. Získá se N-diaminomethyIen-3-methylsulfonyM-(2-pyridyloxy)benzamid, který se nechá reagovat se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt se lyofílizuje, čímž se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 247 až 250 °C.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-( l-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-dimainomethylen-3-methylsulfonyl—4-( l-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 270 °C; báze má teplotu tání 235 až 237 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( l-izopropyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-( l-izopropyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3pyridazinyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C; báze má teplotu tání 222 až 224 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( l-propyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( l-propyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3pyridazinyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-methylbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-ethylbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-ethylbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethyIen-3-methylsulfonyl—4-{2-pyridyloxy)-6-chlorbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-ethylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(3-pyridyloxy)-6-ethylbenzamid o teplotě tání 219 až 223 °C;
-9CZ 285854 B6 s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzamid o teplotě tání 215 až216°C;
s methylesterem 3-nitro-4—(3-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-nitro-4-(3-pyridyloxy)-6-methylbenzamid o teplotě tání 197 až 198 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( l-ethyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyl)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( l-ethyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-trifluormethyl—4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-trifluormethyl—4-(3-pyridyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-kyan-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-kyan—4-(3-pyridyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-pentafluorethyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-pentafluorethyl^l—(3-pyridyloxy)benzamidu; a s methylesterem 3-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid n-diaminomethylen-3-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-pyridyloxy)benzamidu.
Příklad 3
1,5 g 4-chlor-N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethylbenzamidu [který lze získat reakcí guanidinu s 3-methylsulfonyl-4-chlor-6-ethylbenzoovou kyselinou], 10 ml 3-trimethylsilyloxypyridinu a 2,9 g uhličitanu draselného se míchá 3 hodiny při 140 °C v uzavřené baničce. Poté se směs ochladí a oddělí se pevný zbytek, který se promyje malým množstvím diethyletheru a rozpustí v 50 ml vody. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethyl—4-(3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 219 až 223 °C.
Příklad 4
6,1 g N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4—fluorbenzamidu [který lze získat reakcí methylesteru 3-methylsulfbnyl-4-fluorbenzoové kyseliny s guanidinem] a 40 ml 3-trimethylsilyloxypyridinu za přítomnosti 12 g uhličitanu draselného se v uzavřené trubce třepe 6 hodin při 157 °C. Poté se reakční směs ochladí a přebytečná silylová sloučenina se dekantuje. Zbytek se promyje etherem. Poté se pevný zbytek rozpustí v 50 ml vody a roztok se protřepe s ethylacetátem. Organická fáze se podrobí obvyklému zpracování. Získá se N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 222 až 224 °C.
-10CZ 285854 B6
Příklad 5
700 mg N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu (o teplotě tání 268 až 270 °C) se suspenduje v 50 ml vody. Suspenze se za míchání smísí s 1,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a lyofílizaci se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C.
Podobným způsobem se zN-dimanomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethyl—4-(3-pyridyloxy)benzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethyl-4-(3-pyridyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C, a z N-diaminomethylen-3-methyIsulfonyl-4—(3-pyridyloxy)benzamidu získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C.
Příklad 6
1,0 g 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny [kterou lze získat reakcí 3-methylsulfonyl-4-chlor-6-methylbenzoové kyseliny s 3-hydroxypiridinem] se rozpustí v 15 ml 1-methylpyrrolidonu. Roztok se smísí s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a směs se míchá 15 minut. Poté se k ní přidá 0,9 g guanidiniumchloridu a 2,6 ml N-ethyldiizopropylaminu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá Ndiaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-methylbenzamid o teplotě tání 221 až 224 °C.
Podobným způsobem se z 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfbnyl-4—(3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 214 až216°C;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-propylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfónyl-4-(3-pyridyloxy)-6-propylbenzamid;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-trifluormethylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-trifluormethylbenzamid;
z 3-methylsulfonyl—4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzamid;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-brombenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-brombenzamid;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-kyanbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-kyanbenzamid, a
-11CZ 285854 B6 z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-methoxybenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4—(3-pyridyloxy)-6-methoxybenzamid.
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 2 se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-(6-methyl3-pyridyloxy)benzoové kyseliny [který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4chlorbenzoová kyselina se 6-methyl-3-trimethylsilyloxypyridinem, načež se vzniklý produkt esterifikuje směsí methyljodidu a uhličitanu draselného v DMF] získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(6-methyl-3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 197 až 199 °C.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-(5-chlor-3-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3-pyridyloxy)-6-methylbenzamid o teplotě tání 208 až 210 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-brom-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(2-brom-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-methyl-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(4-methyl-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4—(5-chlor-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 233 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4—(4-hydroxy-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-hydroxy-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-(2-nitro-4-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-4-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyloxy)benzamid;
-12CZ 285854 B6 s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyridyloxy)benzamid, a s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyloxy)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4—(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyloxy)benzamid.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Injekce
Připraví se roztok lOOg účinné látky obecného vzorce I a 5g hydrogenfosforečnanu dvojsodného ve 3 litrech redestilované vody. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se jeho pH nastaví na 6,5, roztok se sterilizuje filtrací, plní do injekčních nádob, za sterilních podmínek lyofilizuje. Nádoby se sterilně uzavřou. Každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla se roztaví, nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na2HPO4. 12 H2O) a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6,8. Objem roztoku se doplní do jednoho litru a roztok se sterilizuje ozářením. Tohoto roztoku je možno používat například ve formě očních kapek.
Příklad D
Mast
Za aseptických podmínek se smísí 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinné látky.
-13CZ 285854 B6
Příklad F
Dražé
Podobně jako v příkladu E se lisují tablety, které se potom potahují povlakem na bázi sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem plní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech redestilované vody se sterilizuje filtrací a naplní do ampulí, kde se za sterilních podmínek lyofilizuje. Poté se ampule sterilně uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Farmakologická zpráva
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, uvedené v následující tabulce, a srovnávací sloučeniny podle EP 0 416 499 a EP 0 589 336 se podrobí zkoušce, popsané vN. Escobales a J. Figueroa, J. Membrane Biol. 120, 41 až 49 (1991) nebo L. Counillon, W. Schlolz, H. J. Lang a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993). V tabulce je uvedena struktura zkoušených sloučenin a jsou zde uvedeny hodnoty IC50, vztahující se k inhibici výměny Na+/H+ erytrocytů králíka.
O
Příklad číslo t.t. [°C] R1 R2 Het IC50[M]
3 6 2 7 219 až 223 221 až 224 197 až 198 208 až 210 Et Me Me Me -SO2Me -SO2Me -no2 -SO2Me pyridin-3-yl pyridin-3-1 pyridin-3-yl 5-Cl-pyridin-3-yl 3,7x10“8 1,1 x 10’8 1,1 x 10’8 1,4 x 10'8
EP 0 416 499 Příklad 3* 220 H -SO2Me Cl 3,3 x 10~7
EP 0 589 336 Příklad 3* 292 až 293 H -SO2Me ο-θ-α 0,34x10^
-14CZ 285854 B6
Příklad číslo t.t. [°C] R1 R2 Het IC5o[M]
EP 0 589 336 Příklad 8* 268 (rozklad) H -SO2Me CH(CH3)2 0,19 x1ο-6
(Me = methyl; Et = ethyl)
Hydrochlorid
Jak je zřejmé z hodnot, uvedených v tabulce, vykazují sloučeniny podle vynálezu hodnotu IC50 v rozmezí od 1,1 do 3,7 x 10-8 [M], zatímco sloučenina z referenčního příkladu 3, uvedená na str. 8 EP 0 589 336, vykazuje hodnotu IC50 0,34 x1ο-6 [M] (viz str. 10 tohoto dokumentu) a sloučenina z příkladu 8, uvedená na str. 10 EP 0 589 336, vykazuje hodnotu IC50 0,19 x 10-6 [M] (viz str. 10 tohoto dokumentu). To znamená, že sloučeniny podle předloženého přihlášky jsou 5 až 31x účinnější. Sloučenina z příkladu 3 EP 0 416 499 vykazuje hodnotu IC50 3,8 x 10-7 [M], což znamená, že sloučeniny podle předložené přihlášky jsou 10 až 34x účinnější.

Claims (7)

1. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce I kde
R1 a R2 každý jednotlivě a nezávisle jeden na druhém představuje fluor, chlor, brom, jod, A, CN, NO2, CF3, C2F5, CH2CF3, -SOn-R5, -SO2NR3R4, Ph, OPh, Het, nebo -X-R3;
R3 představuje vodík, A, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, CF3, CH2CF3, Ph nebo -CH2-Ph;
R4 představuje vodík nebo A;
R5 představuje A nebo Ph;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X představuje kyslík, síru nebo NR4;
Ph představuje fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaná zbytkem, zvoleným ze souboru, skládajícího se z A, OA, NR3R4, fluoru, chloru, bromu, jodu nebo CF3;
-15CZ 285854 B6
Het představuje pyridylskupinu nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem, zvoleným ze souboru, skládajícího se z fluoru, chloru, bromu, CF3, A, OH, OA, NR3R4, NO2, CN a oxoskupiny;
n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
2. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny podle nároku 1, kterými jsou
a) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzamid;
b) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamid;
c) N-diaminomethylen-3-methy lsulfonyl-4-( 1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridaziny 1oxy)benzamid;
d) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzamid; a
e) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-ethylbenzamid, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
3. Způsob výroby heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I a jejich solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1, R2 a Het mají výše uvedený význam, a
Q představuje chlor, brom, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxyskupinu nebo jinou reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce ΙΠ kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a (III),
-16CZ 285854 B6
R6 představuje fluor, chlor, nitroskupinu nebo jinou nukleofilně vytěsnitelnou skupinu, nechá reagovat s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
Het-O-L (IV), kde Het má výše uvedený význam, a
L představuje vodík, (CH3)3-Si, kation alkalického kovu, NH/, Ag+ nebo Cu+, a získaná báze obecného vzorce I se popřípadě převede působením kyseliny na některou ze svých solí.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden heterocyklyloxybenzoylguanidin obecného vzorce I a/nebo některou z jeho fyziologicky neškodných solí podle nároku 1.
5. Použití heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky neškodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
6. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli podle nároku 1 pro použití při potlačování chorob.
7. Použití heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky neškodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu arytmií, angíny pectoris, infarktů, jakož i pro preventivní ošetření s výše uvedenými indikacemi.
CZ951603A 1994-06-20 1995-06-19 Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby CZ285854B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160395A3 CZ160395A3 (en) 1996-02-14
CZ285854B6 true CZ285854B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951603A CZ285854B6 (cs) 1994-06-20 1995-06-19 Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (cs)
EP (1) EP0694537B1 (cs)
JP (1) JPH0827113A (cs)
KR (1) KR960000867A (cs)
CN (1) CN1126202A (cs)
AT (1) ATE205834T1 (cs)
AU (1) AU684355B2 (cs)
CA (1) CA2152030A1 (cs)
CZ (1) CZ285854B6 (cs)
DE (2) DE4421495A1 (cs)
DK (1) DK0694537T3 (cs)
ES (1) ES2162879T3 (cs)
GR (1) GR3036837T3 (cs)
HU (1) HUT74872A (cs)
NO (1) NO305597B1 (cs)
PL (1) PL182184B1 (cs)
PT (1) PT694537E (cs)
RU (1) RU2160732C2 (cs)
SK (1) SK283040B6 (cs)
TW (1) TW406074B (cs)
UA (1) UA45949C2 (cs)
ZA (1) ZA955049B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH11502876A (ja) * 1996-01-26 1999-03-09 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU2004279314B2 (en) * 2003-09-12 2010-12-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Glutamine for use in treating injury
GB2422828A (en) * 2005-02-03 2006-08-09 Hunter Fleming Ltd Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ES2129485T3 (es) * 1992-12-02 1999-06-16 Hoechst Ag Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
AU2170795A (en) 1996-01-04
KR960000867A (ko) 1996-01-25
UA45949C2 (uk) 2002-05-15
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
NO952443L (no) 1995-12-21
NO305597B1 (no) 1999-06-28
NO952443D0 (no) 1995-06-19
JPH0827113A (ja) 1996-01-30
SK283040B6 (sk) 2003-02-04
ZA955049B (en) 1996-02-08
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
DE4421495A1 (de) 1995-12-21
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
SK78995A3 (en) 1996-01-10
PL309163A1 (en) 1995-12-27
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
CN1126202A (zh) 1996-07-10
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
PL182184B1 (pl) 2001-11-30
RU95109874A (ru) 1997-05-10
HUT74872A (en) 1997-02-28
TW406074B (en) 2000-09-21
US6022883A (en) 2000-02-08
AU684355B2 (en) 1997-12-11
CZ160395A3 (en) 1996-02-14
PT694537E (pt) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100375788B1 (ko) 헤테로시클릴-벤조일구아니딘유도체
CZ286681B6 (en) N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
CZ285854B6 (cs) Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby
CZ25296A3 (en) Derivative of 4-aminobenzoylguanidine being substituted in ortho position, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030619