UA45949C2 - Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents

Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA45949C2
UA45949C2 UA95062830A UA95062830A UA45949C2 UA 45949 C2 UA45949 C2 UA 45949C2 UA 95062830 A UA95062830 A UA 95062830A UA 95062830 A UA95062830 A UA 95062830A UA 45949 C2 UA45949 C2 UA 45949C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methylsulfonyl
pyridyloxy
formula
diaminomethylene
denotes
Prior art date
Application number
UA95062830A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Рольф ГЕРІКЕ
Рольф Герике
Дітер Дорш
Дитер Дорш
Манфред БАУМГАРТ
Клаус-Отто МІНК
Клаус-Отто Минк
Норберт Баер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA45949C2 publication Critical patent/UA45949C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Гетероциклілоксибензоїлгуанідини формули (I) , (I) де: R1 означає Н чи А, R2 означає SO2A чи NО2, А означає C1-6-алкіл, Het означає піриділ чи заміщений хлором піриділ, а також їх фізіологічно прийнятні солі, що виявляють інгібуючу активність механізму Nа+/Н+-обміну. Способи отримання гетероциклілоксибензоїлгуанідинових похідних. Фармацевтична композиція, що має інгібуючу активність по відношенню до механізму Nа+/Н+-обміну та спосіб отримання фармацевтичних композицій.

Description

Опис винаходу
Изобретение относится к гетероциклилокси-бензоилгуанидинам формульі (1): 95 ни 2
Ї Я ма
Нес-о0 о "Ми, где В! и В2, каждьй независимо друг от друга, обозначают водород, фтор, хлор, бром, йод. А, СМ, МО»,
Се, СоБв, СНоСР», -804-В5, -ВО2МА ЗВ", РИ, ОРИ, Неї, или -Х-В3;
ВЗ обозначаєт Н, А, цихлоалкия с 5-7 С-атомами, циклоалкилметил с 6-8 С-атомами, СЕз, СНоСЕз, РИ или -Сно-Ри;
В обозначаєт Н или А, или, однако,
ВЗ и 27 вместе также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна СНо-группа также может бьть заменена на 0, 5, МН, М-А или М-СНо-РИ;
ВЕ5 обозначаєт А или РИ;
А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами;
Х обозначаєт О, 5 или МА;
Рі обозначаєт незамещенньій или одно-, двух- или трехкратно замешенньй на А, ОА, МАВ, Е, СІ, Вг, или СЕзфенил;
Неї обозначает насьшщенньій или ненасьіщенньій пяти- или шестичленний гетероциклический остаток с 1-4 атомами М, О и/или 5, которьій может бьіть незамещен или может бьїть одно- или двухкратно замещен ЕК, СІ, Вг, с
СЕ», А, ОН, ОА, МАВ, МО», СМ и/или карбонильньїм кислородом; и о п обозначаєт 1 или 2, а также к их физиологически приемлемь!м солям.
В основу изобретения положена задача нахождения новьх соединений с ценньми свойствами, в Фу 20 особенности таких, которніе могут применяться для приготовления лекарственньх средств.
Найдено, что соединения формульї (І) и их физиологически приемлемье соли при хорошей совместимости «І обладают ценньіми фармакологическими свойствами. Фу
В случає новьх соєдинений речь дет об ингибиторах целлюлярного Ма "/Н" - антипортера (аптипереносчика), т.е. о биологически активньїх веществах, которне ингибируют механизм Ма"/Н'-обмена в о
Зз5 Кклетках (Юивіпд и др. Меа. Кіїп 87, 378-384 (1992)) и которне таком образом представляют собой хорошие «І антиаритмические средства, пригоднье в особенности для лечения аритмий, которье появляются как следствие недостатка кислорода.
Самьїм известньім биологически активньм веществом из группьї ацилгуанидинов является Амилорид. Зто вещество, однако, в первую очередь обладает понижающим кровяное давление и салуретическим действием, « что в особенности нежелательно при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические с свойства вьіражень! только очень слабо. й Сверх того, известнь! структурно подобнье соединения, например, из европейского патента Мо0416499. "» Предлагаемьсе согласно изобретению вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитньм действием и позтому особенно пригоднь! для лечения и профилактики инфаркта и для лечения стенокардии.
Далее, вещества противодействуют всем патологическим гидоксическим и ишемическим повреждениям, так что «їз» можно лечить вьізваннье благодаря зтому первичнье или вторичнье заболевания. Биологически активнье вещества также хорошо пригодньі для профилактических применений. і-й На оснований защитньх действий зтих веществ при патологических гипоксических или ишемических
Те) ситуациях существуют другие возможности их применения при хирургических вмешательствах для защить временно недостаточно снабжаємьх кровью органов, при трансплантациях органов для зашить! извлекаемьх е органов, при ангиопластических вмешательствах в сосудьі или в сердце, при ишемиях нервной системь!, при
Ге) терапий шоковьїх состояний и для профилактического предотвращения зссенциальной гипертонии.
Далее, соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленньх пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевье заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофия и гиперплазия органов. Сверх того, вещества пригодньї для диагностического применения с целью распознавания о заболеваний, которье сопровождаются повьішенной активностью Ма 7/Н'- антипортера, например, в іме) зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Действия соединений можно определять с помощью само по себе известньїх методов, которье указань, 60 например, М. Евзсораіез и Ї. Рідоегоа в у). Метрьгапе Віої 120, 41-49 (1991) или Ї Соцпійоп, МУ. Зспої2, Н.).
Ї апд и 3. Рошцуззедиг в Мої. Рпагтасої. 44, 1041-1045 (1993).
В качестве подопьїтньїх животньїх пригодньї, например, мьіши, крьісь), морские свинки, собаки, кошки, обезьянь! или свиньи.
Вследствие вьішесказанного, соединения можно применять в качестве биологически активньїх веществ 65 лекарственньїх средств в медицине и ветеринарии. Далее, они могут найти применение в качестве промежуточньїх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньх средств.
В указанньїх формулах "А" обозначаеєт линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1-4, в особенности с 1, 2 или З-мя С-атомами, в особенности предпочтительно метил; далее предпочтительно зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил; далее предпочтительно втор-бутил, трет-бутил, Чентил, изопентил (З-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).
Ви в предпочтительно обозначают независимо друг от друга Н, А-50»5, А, СР»з, СІ, Вг, СМ или ОА.
Особенно предпочтительно один из обоих остатков обозначаєт НзС-505-, в то время как другой имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньх значений или, однако, обозначаєт водород. Один из обоих остатков В! и 2 предпочтительно находится в положений З или б бензоильной группьі. Особенно предпочтительно, однако, 70 расположение, при котором один остаток находится в орто-положении, а другой в мета-положении к амидной группе, причем, однако, оба остатка как: правило не расположеньі! непосредственно радом друг с другом. Если один из остатков обозначает А-505-, то он находится предпочтительно в мета-положениий. Особенно предпочтительна также бензоильная группа, которая в положений З содержит метилсульфонильньй остаток, а в положений - алкильную группу, предпочтительно метил или зтил. вив предпочтительно обозначают Н или А.
В случає, если ВЗ и В" вместе обозначают алкиден, то алкиленовая группа предпочтительно неразветвлена, в особенности предпочтительно обозначает -(СНо)-, причем "К" обозначает 4 или 5; однако также предпочтительно представляет собой -СН о 2)5-0-(СНоа)»-, -(СНо)»-МН-(СНо)»-, /-«(«СНо)»-МА-(СНо)»-, - -Сно-0-(СНо)»-, -СНоО-МН-(СНо)»- или -СНО-МА-(СН»о)»- соответственно, -СО-(СНо)з-- -СО-(СНо)/- или 20. -снН.-СОо-СНо)».
Рі обозначаеєт предпочтительно незамещенньій или однократно замещенньій хлором, бромом, группами А,
ОА, МН», МНА, МА» или СЕз фенил.
В? предпочтительно обозначаєеєт А, в особенности метил или, однако, предпочтительно также незамещенньй фенил. с
Остаток "Х" обозначаєт предпочтительно О или МН. Ге)
Неї обозначает предпочтительно 2- иди З3-фурил, 2- или З-тиенил, 1- или 2- или З-пирролил, 1-, 2-, 4- или б-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или б--тиазолил, 3-, 4- или Б5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или б-пиримидинил; далее предпочтительно 1,2,3-триазол-ї, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или б5-тетразолил, о 1,2,3-оксадиазол-4- или -Б-иИл; 1,2,4-оксадиазол-3- или -Б-иИл; 1,3,4-тиадиазол-2- или -Б-иИл; «І 1,2,4--тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил; З-или 4-пиридазинил, пиразинил, 201-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или іа 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидиазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- иди ю 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил;, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6б- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, в 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохтнолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.
Гетероциклические остатки могут бьіть также частично или полностью гидрированьі. Следовательно, Неї « также можно обозначать 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; - тетрагидро-2- или -3-фурил; 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -З-тиенил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- с или - 5-пирролил; 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или З-пирролидинил; тетрагидро-1-, з» -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил; тетрагидро-1-, -3-или -4-пиразолил; 14-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-т-етрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1-, 2-, З3- или 4-пиперидил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил; 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро-1-, шк -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил; 1-, 2-, или З-пиперазинил; ос 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7/- мили -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4, -5-, -6-, -7- или -8-изЗохХинОоли ни. о Для всего изобретения имеет значение то, что все без исключения остатки, как например Неї ида РИ, «їз» 20 которье имеются в многократном количестве, могут бьіть одинаковьми или разньми.
Соответственно зтому, предметом изобретения являются, в частности, те соединения формульї! (І), в с которьіїх по меньшей мере один из указанньх остатков имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньх значений. Некоторье предпочтительнье группь! соединений могут отвечать нижеследующим формулам (Іа) - (Іп), которье соответствуют формуле (І), и где подробнее не указаннье остатки имеют указанное для формульї 29 (І) значение, где, однако:
ГФ) в а Б! обозначаєт Н и КВК? обозначаєт -5:05-СНз, -505-МНо или фенокси-группу в замещенной или 7 незамещенной форме; в ІБ В! обозначаеєт Н и В? обозначает СЕз или СМ; во в 1с один из остатков В! или В2 обозначаєт -5:05-СН»з, а другой остаток обозначаєт А, СЕз, СІ, Вг, СМ или
ОА; в ІЗ один из остатков в! иди 22 обозначаєт -505-СН»з, а О-Неї обозначает 2-, 3- или пиридилоксигруппу, которая незамещена или одно- или двухкратно замещена с помощью А, ОН, СІ, Вг или МО»; в Іе один из остатков КЕ! или В? обозначаєт СЕз или СМ и -О-Неї обозначаєт З-пиридилоксигруппу; бо в й один из остатков КЕ" или Б? обозначаєет - 505-СНу и -О-Неї обозначает 2-пиразинилокси-, 3- или
4-пиридизинилокси-, 2-пиримидинилокси- или 4-пиримидинилоксигруппу; в Ід остаток О-Неї находится в пара-положений к гуалидинкарбонильной группе и Б или КБ? обозначаєт -50.-СН»; в Ій один из остатков В! или В2 обозначаєт 5О»-СН», в то время как другой обозначаєт Н, А или СІ, и О-Неї обозначает З-пиридилоксигруппу.
Предметом изобретения, далее, является способ получения соединений формуль! (І) по п.1 формуль! изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (І): в 2 бо
Неї- а где в, В2 и Неї имеют вьішеуказанньсе значения, и С), обозначаєт СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-РИ, ОН или другую реакционноспособную, превращенную в сложно-зфирную ОН-группу соответственно, легко нуклеофильно замещаему удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином; или бензоилгуанидин формуль (ІІ) ие 2 в о е где В! и В? имеют вьішеуказаннье значения, сч 29 обозначает СІ, Е, МО» или другую нуклеофильно удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гетероциклическим соединением формульї (ІМ): і) не -0-1, где Неї имеет указанное значение, и
Ї обозначаєт Н, (СНз)з3-3і, катион щелочного металла, МН.", ду" или Си", или соответствующее обьічно /Ф) формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или « несколько восстанавливаємьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М-связей, обрабатьвают с помощью восстановителя; (22) или обьічно соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких ою атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьх групп, обрабатьвают с помощью сольволизирующего средства; «І и/или полученное основание формульі (І) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
Соединения формуль! (І) получают впрочем само по себе известньми способами, которье описань! в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейль "Методь! органической химии", изд. сеога «
Тпіете, Штутгарт; Огдапіс Кеасіопз, допйт УМіеу апа Зопз Іпс., Мем/ МогкК; а также в вьішеуказанной заявке на патент), а именно при реакционньїх условиях, которье известньі и пригодньі для указанньїх взаймодействий. - с При зтом также можно использовать сами по себе известньсе, здесь подробнее не упомянутье варианть. а Исходнье вещества в желательном случае также можно получать іп зіш, таким образом, что их не вьбіделяют є» из реакционной смеси, а сразу вводят во взаймодействие далее до получения соединений формульі (1).
Предпочтительно соединения формуль! (І) получают тем, что активированное производное карбоновой Ккислотьі формуль! (Ії), причем СО особенно предпочтительно обозначает Сі или -О-СНз, вводят во т» взаймодействие с гуанидином. Особенно пригодньі! вариантьі реакции, в случае которьїх свободную кислоту сл формуль! (І) (9-ОН) само по себе известньм образом превращают в соответствующее активированное производное и затем его непосредственно, без промежуточного вьіделения, вводят во взаймодействие с се) гуанидином. Способь), при которьїх промежуточное вьіделение не нужно, представляют собой, например, їх 50 активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариантьї МаКауата (Апдему, Спет. 91, 788-812 (1979)). іЧе) Карбоновье кислоть! формульї! (ІІ) получают путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодньїх производньїх бензойной кислоть! путем введения их во взаймодействие с соответствующими гетероциклическими соединениями формуль! (ІМ). Взаймодействие осуществляют по аналогии с реакцией соединений формул (Ії) и (ІМ), Зто взаймодействие описьіваєтся ниже. о Особенно пригодньмми соегдинениями формуль! (ІМ) являются, например, 2-, 3- или 4-гидроксипиридиньї, которье в случає необходимости могут содержать дополнительнье заместители; далее, однако, также ко 2-гидроксипиразиньі, 2-, 4- или Б5-гидроксипиримидиньй или 3- или 4-гидроксипиридазинь. В особенности триметилсилилокси-производнье указанньїх гетероциклов представляют собой опригоднье в качестве бо соединений формуль! (ІМ) компоненть! реакции.
Взаиймодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоть! формуль! (Ії) с гуанидином осуществляют сами по себе известньім образом, предпочтительно в протонном иди апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.
Пригоднье растворители указьваются ниже для взаимодействия соединений формул (ІІІ) и (ІМ). Особенно 65 предпочтительньми растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксизтан, диоксан или получаемьсе из них смеси, а также вода. В качество реакционной температурь! пригодньї, например, температурь! в пределах от 207"С до температурьі кипения растворителя. Время реакции составляет от 5 минут до 12 часов.
Целесообразно при реакции использовать связьівающее кислоту средство. Для зтой цели пригоднь! любье видьі оснований, которье сами не мешают реакции. Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как тризтиламин или пиридин, или, однако, избитка гуанидина.
Соединения формуль! (І) по п.1 формуль! изобретения, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формульї! (ІІІ) вводят во взаймодействие с соединением формуль! (ІМ). Исходнье вещества формульї (ІІ) можно получать просто путем взаймодействия соответствующим образом замещенньх бензойньх кислот или 7/0 производимьх от них реакционноспособньїх производньїх кислот, как например галоидангидридь, сложнье зфирь! или ангидридь! кислот, с гуанидином в реакционньїх условиях, которье сами по себе известнь и обьІчнь для получения амидов. Особенно пригодньі опять такие варианть! реакций, которье указань! вьіше для взаймодействия соединения формульиьі (ІІ) с гуанидином.
Соединения формуль! (ІМ), точно так же, как способьі их получения, сами по себе известньі. Если они /5 неизвестнь,, то их можно получать само по себе известньми способами.
Получение соединения формуль! (Ії), а также взаймодействие соединения формуль! (ІІ) с соединением формуль (ІМ), осуществляют само по себе известньім образом, предпочтительно в протонном или агфотонном, полярном инертном органическом растворителе.
При получении соединения формуль! (Ії), при введений во взаймодействие соединения формульї! (ІІ) с го Ггуанидином или при взаймодействий соединений формул (І) и (ІМ), таюке целесообразно работать в присутствий оснований или с избьтком основной компоненть. В качестве оснований предпочтительно пригодньії, например, гидроксидьі, карбонатьї, алкоголятьь щелочньх и щелочноземельньх металлов или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которье также применяются в избьтке, и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя. с
В качестве инертньїх растворителей в особенности пригодньі спиртьї, как метанол, зтанол, изопропанол, н-буганол или трет-бутанол; простье зфирьї, как дизтиловьій зфир, диизопропиловьій зфир, тетрагидрофуран і) (ТГФ) или диоксан; простье гликолевье зфирьї, как простой зтиленгликольмонометиловьй или -монозтилоовьй зфир (метилгликоль или зтилгликоль), простой зтиленгликольдиметиловьій зфир (диглим) ; кетоньї, как ацетон или бутанон; нитридь, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь, ду зо как зтилацетат; амидьі, как гексаметил-триамид фосфорной кислоть; сульфоксидьі, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированньюе углеводородь, как дихлорметан, хлороформ, трихлорзотилен, 1,2-дихлорзтан или - четьіреххлористьій углерод; углеводородь, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодньі смеси зтих ду растворителей друг с другом.
Особенно предпочтительньій вариант осуществления состоит в том, что избьток гетероциклического о
Зв Соединения формуль (ІМ) в форме триметилсилилокси-производного непосредственно, без добавки «Е растворителей, вводят во взаймодействие с бензоилгуанидином: формульї (ІІІ) при температурах 100" - 400"С, особенно предпочтительно при 100" - 20020.
Далее, в соєдинениий формуль! (І) один или несколько остатков В, Е2 и/или Неї можно превращать в другие « остатки В, 22 шили Неї.
Например, Н-атом можно путем галогенирования заменять на атом галогена или посредством нитрования - с заменять на нитро-группу и/или нитро-группу можно восстанавливать до амино-группьі и/или амино- или а гидроксильную группу можно алкилировать или ацилировать и/или бензильньй остаток можно ,» гидрогенолитически отщеплять (например, с помощью Но в присутствии катализатора, как палладий, или с помощью формиата аммония в метаноле).
Нитрование проводят при обьічньїх условиях, например с помощью смеси из концентрированной НМО 3 и т» концентрированной НьЗО»), при температурах 0" - 30". сл Аналогичное имеет значение дам галогенирования, которое можно осуществлять, например, с помощью злементарного хлора или брома в одном из обьічньїх инертньїх растворителей при температурах 0" - 30". се) Первичную или вторичную амино-группу и/или ОН-группу путем обработки с помощью алкилирующих їз 50 средств можно превращать в соответствующую вторичную или третичную амино-группу и/или алкоксильную группу. В качестве алкилирующих средств пригодньії, например, соединения формул А-СІ, А-Вг или А-Ї, или
Ме, соответствующие сложнье зфирь серной или сульфоновой кислоть), как метилхлорид, метилбромид, метилиодид, диметилсудьфат, метил-п-толуолсульфонат. Далее, например, одну или две метальнье группь! можно вводить с помощью формальдегида в присутствий муравьиной кислотьі. Алкилирование целесообразно осуществляют в присутствийи или в отсутствий одного из указанньїх инертньїх растворителей, например, ДМФ, о при температурах примерно 07 - примерно 120"С, причем также можно добавлять катализатор, предпочтительно основание, как трет-бутилат калия или Ман. іме) Основание формуль! (І) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислотьі. Для зтого превращения применяют кислоть!, которне дают физиологически приемлемьсе соли. Так, бо можно применять неорганические кислотьї, например, серную кислоту, азотную кислоту; галогенводороднье кислоть, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорньсе кислотьї, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее органические кислотьі, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические, одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или серньсе кислотьї, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая 65 кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, цимелиновая кислота, фумаровая кислота, малейновая кислота, молочая кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота,
салициловая кислота, 2- или З-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотановая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансульфокисислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислоть!, лаурилсерная кислота.
Соединения формули (І) и их физиологически приемлемье соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случаеє необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньіми веществами доводят 70 до пригодной дозировочной форми.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формуль! (І) и/или одну из его физиологически приемлемьх солей.
Зти композициий можно применять в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В /5 качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которье пригоднь! для знтерального (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новьіми соединениями, например как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьі, полизтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина; углеводородьї, как лактоза или крахмал; стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения: служат в особенности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки и капли; для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или воднье растворьі, далее суспензиий, змульсий или имплантантьо; для топического применения служат мази, кремьї, пастьі, лосьоньі, гели, пульверизуемье препарать, пеньї, азрозоли, растворь! (например, растворь! в спиртах, как зтанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, даметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки. Новьіе соединения можно также лиофилизировать и полученнье с пиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекций.
В особенности, для тонического применения принимают во внимание также липосомальнье композиции. і)
Указаннье композиции могут бьіть стерилизованьії и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как мягчители, консерванть!ї, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторьі, соли для вливания на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовье вещества и/или ароматизирующие вещества. Если ду зр жЖелательно, они могут содержать таюке одно или несколько других биологически активньїх веществ, например, один или несколько витаминов. -
Соединения формуль! (І) и их физиологически приемлемье соли можно вводить людям или животньм, в б особенности млекопитающим, как обезьянь, собаки, кошка, крьІсь! или мьіши, и применять для терапевтической обработки человеческого или животного организма, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности в о з5 спучаеє терапиий и/или профилактики: нарушений сердечно-сосудистой системь. Позтому они пригоднь! для «г лечения аритмий, в особенности когда они вьізьіваются недостатком кислорода, стенокардий, инфарктов; ишемий нервной системь), как например инсульт или отеки головного мозга; шоковьїх состояний и для профилактической обработки (лечения).
Вещества, далее, можно применять в качестве терапевтических средств в случае заболеваний, при которьїх « Мграют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, поздние диабетические осложнения, опухолевье в с заболевания, фиброзь, а также гипертрофии и гиперплазии органов.
При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества как правило вводят по аналогии с известньми ;» антиаритмическими средствами, например как Априндин, предпочтительно в дозах примерно 0,01 - 5мгГ, в особенности 0,02 - О,5мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,0001 - 0,1, в особенности 0,0003 - 0,01мг на кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного ї5» пациента, однако, зависит от самьх различньх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути о введения, от скорости вьіделения, комбинации лекарственньх средств и тяжести соответствующего со заболевания, которое имеет значение для терапии.
Предпочтительно оральное применение. о В нижеследующих примерах вьіражение "обьічная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо,
Ге) воду; зкстрагируют с помощью органического растворителя, как зтилацетат; отделяют; 5Б органическую фазу сушат над сульфатом натрия; отфильтровьівают; (Ф, вьпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации. ка Пример 1.
Раствор 540мг З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3- пиридазинилокси) -бензойной кислоть! (получают бо путем взаймодействия З-метилсульфонил-4-хлор-бензойной кислОтьІ с
З-триметилсилилокси-6б-оксо-1,6-дигидропиридазином) и Зб0Омг карбонилдиимидазола в їібмл ТГФ перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем зтот раствор добавляют к З83мМг гуанидина. Перемешивают следующие 2 часа. После обьічной обработки получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-а4- (1,6-дигидро-6-оксо-3- пиридазинилокси)бензамид. Т. пл. 2687 - 27026. 65 Аналогичньїм образом, путем введения во взаймодействие гуанидина с
З-метилсульфонил-4-(-2-пиримидинилокси) бензойной кислотойЙ, получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-2-пиримидинилокси)бензамид; с З-метилсульфонил-4-(-пиразинилокси)-бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиразинилокси)-бензамид, т. пл. 2537 - 25470; с З-метилсульфонил-4-(4-пиримиднилокси)бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-«4-пиримидинилокси)бензамид; с З-метилсульфонил-4-(5-пиримидинилокси)бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(5-пиримидинилокси)бензамид; с З-метилсульфонил-4-(З-пиридазинилокси)бензойной кислотТОой получают 70 М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридазинилокси)бензамид; с З-метилсульфонил-4-(4-пиридазинилокси)бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пиридазинилокси)-бензамид; со З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-б-оксо-3- пиридазинилокси)-6-метилбензойной кислотой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси). -бЄ-метилбензамид; с З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-зтилбензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-зтилбензамид; со З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6б-хлор-бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-хлор- бензамид; с З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-изопропил-бензойной кислотой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-изопропил-бензамид; с З-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-трифторметил-бензойной кислотТОой получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-трифторметил-бензамид.
Пример 2. сч
К раствору 32бмг гуанидина в 15мл метанола добавляют 1,1г метилового зфира З-метилсульфонил-4- (2-пиридилокси)бензойной кислотьі |получают путем взаймодействия З-метилсульфонил-4-хлорбензойной і) кислотьі с 2-гидроксипиридином и последующей зтерификации до сложного зфира продукта с помощью метилиодида/КеСО3 в диметилформамиде (ДМФ)). Перемешивают 45 минут при 50"С и посте удаления растворителя и обьічной обработки получают б зо М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-бензамид, из которого после обработки разбавленньм водньім раствором НСІ и сушки вьімораживанием получают соответствующий гидрохлорид, т. пл. 2477 - 25076. -
Аналогичньмм образом, путем введения во взаймодействие гуанидина с о метиловьм зфиром б
З-метилсульфонил-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензоиной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензамид, Щео, зв Ггидрохлорид, т. пл. » 270"; т. пл. (основаниє) 2357 - 23770; «Е с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(1-изопропил-6б-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензойной кислотьі! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1-изопропил-6б-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид; « с метиловьм зфиром З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают 4 тв) с М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, т. пл. 2507С; т. пл. (основание) 2227 - 22476; ;» с о метиловьм зфиром З-метилсульфонил-4-(1-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензойной кИслОтьІ получают М-диаминометилен-3З-метилсульфонил-4-(1-пропил-6б-оксо-1,6- Ддигидро-З-пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид; їх с метиловим зфиром / З-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-бметил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-6-метил-бензамид, гидрохлорид; о с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-б-зтил-бензойной кКислотьі /получают
Ге) М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-6-зтил-бензамид, гидрохлорид; с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-б-хлор-бензойной кислотьі /получают ве М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)-6-хлор-бензамид, гидрохлорид;
Ге) с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-б-зтил-бензойной кКислотьі /получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил -4 -(З-пиридилокси)-6б-зтил-бензамид, т. пл. 2197 - 22876; с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-б6-хлор-бензойной кислотьі / получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-хлор-бензамид, т. пл. 2157 - 21670; с метиловьм зфиром З-нитро-4-(З-пиридилокси)-6-метил-бензойной кИслОтьІ получают (Ф) М-диаминометилен-3-нитро-4-(З-пиридил-окси)-б-метил-бензамид, т. пл. 1977 - 198752; ка с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(1-зтил-6-оксо-1,6-дигидро-З-пиридазинил)-бензойной кислоть получают М-диамино-метилен-3-метилсульфонил-4-(1-зтил-6-оксо-1,6-дигидро-3- пиридазинилокси)-бензамид, бо гидрохлорид; с метиловьм зфиром З-трифторметил-4-(З-пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-трифторметил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид; с метиловьм зфиром З-циан-4-(З-пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-циан-4-(З-пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид; 65 с метиловьм зфиром З-пентафторзтил-4-(3- пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-пентафторзтил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид;
с метиловьм зфиром 3-(2,2,2-трифторзтил)-4--З-пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-(2,2,2-трифторзтил)-4-(З-пиридилокси -бензамид, гидрохлорид.
Пример 3. 1,5г. 4-Хлор-М-диаминометилен-3-метилсульфонил-б-зтил-бензамида (получают путем взаиймодействия гуанидина с З-метилсульфонил-4-хлор-6-зтил-бензойной кислотой), їОмл триметилсилилоксипиридина и 2,9г
КоСОзперемешивают в течение З часов при 1407С в закрьтой колбе. После охлаждения отделяют твердьй остаток, промьівают с помощью небольшого количества дизтилового зфира и растворяют в 50мл водьі. После обьічной обработки получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-б-зтил-4-(З-пиридилокси)-бензамид. т. пл. /0 2197-2276.
Пример 4. 6,1г М-Диаминометилен-3-метилсульфонил-4-фтор-бензамида (получают путем взайимодействия метилового зфира З-метилсульфонил-4-фтор-бензойной кИслОтьІ с гуанидином) вместе с д4Омл
З-триметил-силилоксипиридина в присутствий 12г КСО» в закрьїтой трубке встряхивают в течение 6 часов при 75...15770. После охлаждения путем декантации удаляют избьточное количество силильного соединения и остаток промьшвают зфиром. Затем твердьй остаток растворяют в Бб5Омл водь, встряхивают с зтилацетатом и органическую фазу обрабатьвают как обьічно. Получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, т. пл. 2227 - 22476.
Пример 5. 7О00мг М-Диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигадро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-бензамида (т. пл. 2687 - 27072) суспендируют в 5Омл водьії и при перемешиваний смешивают с 1,8мл 1 Н Неї. После отфильтровьівания и лиофилизации получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид, «ж. пл. » 25070. Аналогичньїм образом, сч из М-диаминометилен-3-метилсульфонил-6б-зтил-4-(З3-пиридилокси)-бензамида получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-6б-зтил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, дигидрохлорид, т. пл. » 2507С; (8) из М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензамида получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, т. пл. » 25076.
Пример 6. Ге! зо 1,0г. 3-Метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-метил-бензойной кислотьі! (получают путем взаймодействия
З-метилсульфонил-4-хлор-6- метил-бензойной кислотьі с о З-гидрокси-пиридином) растворяют в 15бмл - 1-метил-пирролидона, смешивают с 0,67г 1-метил-2-хлор- пиридинийхлорида и перемешивают в течение 15 Ге! минут. Затем добавляют 0,9г гуанидинийхлорида, а также 2,бмл М-зтил-диизопропиламина и перемешивают 1 час при комнатной температуре. После обьчной обработки получают М-диаминометилен-3- о метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6-метил-бензамид, т. пл. 2212 - 2247С. Аналогичньіїм образом, «Е из 2-метил-З3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-бензамид, т. пл. 2147 - 2167С; из З-метилсульфонил-4-(3З-пиридилокси)-6-пропил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-пропил-бензамид; « из З-метилсульфонил-4-(3З-пиридилокси)-6-трифторметил-бензойной кИслОтьІ получают4лттву с М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-трифторметил-бензамид; из З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-хлор-бензойной кИслОтьІ получают ; » М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-хлор-бензамид; из З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-бром-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-бром-бензамид; из їх З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-циан-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-циан-бензамид; о из З-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-метокси-бензойной кИслОтьІ получают
Ге) М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-6-метокси-бензамид.
Пример 7. о Аналогично примеру 2, путем взаймодействия гуанидина с метиловьм зфиром
Ге) З-метилсульфонил-4-(б-метил-З3-пиридилокси)- бензойной кислотьі (получают путем взаймодействия
З-метилсульфонил-4-хлор-бензойной кислотьі с б-метил-3- триметилсилилоксипиридином и последующей зтерификации до осложного зфира продукта с помощью о метилиодида /К»ЄСОз в ДМФ) получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(б-метил-3-пиридилокси)-бензамид, т. пл. 1977 - 19926.
Аналогичньїм образом, путем введения во взаймодействие гуанидина
Ф) с о метиловьм зфиром /З-метилсульфонил-4-(2-нитро-3-пиридилокси)-бензойной кислотьі получают ка М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-нитро-3-пиридилокси)-бензамид; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(2-гидрокси-3-пиридилокси)-бензойной кислотьі! получают во М-диаминометилен-3-метил-сульфонил-4-(2-гидрокси-3-пиридилокси)-бензамид; с метиловьім зфиром З3-метилсульфонил-4-(2-гидрокси-5-хлор-3-пиридилокси)-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-гидрокси-5-хлор-3-пиридилокси)-бензамид; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(5-хлор-3-пиридилокси)-б-метил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-3-метил-сульфонил-4-(5-хлор-3-пиридилокси)-6-метил-бензамид, т. пл. 2087 - 2107С; 65 с о метиловьм зфиром / З-метилсульфонил-4-(2-бром-2-пиридилокси)-бензойной кКислотьі получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-бром-3-пиридилокси)-бензамид;
с о метиловьім зфиром /З-метилсульфонил-4-(4-метил-З-пиридилокси)-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-метил-3-пиридилокси)-бензамид; с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(5-хлор-З3-пиридилокси)-бензойной кислотьі /получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(5-хлор-3-пиридилокси)-бензамид, т. пл. 2337С; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(4-гидрокси-3-пиридилокси)-бензойной кислотьі! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-гидрокси-3-пиридилокси)-бензамид; с о метиловьм зфиром /З-метилсульфонил-4-(2-нитро-4-пиридилокси)-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-нитро-4-пиридилокси)-бензамид; 70 с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(2-гидрокси-4-пиридилокси)-бензойной кислотьі! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-гидрокси-4-пиридилокси)-бензамид; с о метиловьім зфиром / З-метилсульфонил-4-(2-оксо-1-пиридилокси)-бензойной кКислотьі / получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-оксо-1-пиридилокси)-бензамид; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(2,5-диоксо-1-пирролидинилокси)-бензоийиной кислоть! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2,5-диоксо-1-пирролидинилокси)-бензамид.
Нижеследующие примерь! относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А. Стеклянньсе пузьірьки с препаратом для иньекции.
В растворе 100г биологически активного вещества формуль! (І) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дваждь перегнанной водь! с помощью 2 Н соляной кислоть! устанавливают рН 6,5, затем раствор стерильно фильтруют, 2о Заполняют им стекляннье пузьірьки для препарата для иньекции, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьвают. Каждьй пузьфдек с препаратом для иньекции содержит 5мг биологически активного вещества.
Пример Б. Свечи.
Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формульї (І) вместо со 100г соевого лецитина и сч 1400г масла какао, вьіливают в формь! и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически о активного вещества.
Пример В. Раствор.
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формульі (І), 9,38г МаНоРО,Х п 2Н20; 28,48г МагНРО,
О 12Н50 и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН 6.8, доливают до Ге! зо общего обьема 1 литр и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять, например, в форме глазньїх капель. -
Пример Г. Мазь. Ге!
Смешивают 50Омг биологически активного вещества формульі (І) с 99,5г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки. о
Смесь из ї1кг биологически активного вещества формульї! (І), 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала, «Е
О,2кг талька и 0,Ткг стеарата магния обьічньім образом прессуют в таблетки таким образом, что каждая таблетка содержит 1Омг биологически активного вещества.
Пример Е. Драже.
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьітие из « сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя. в с Пример Ж. Капсуль!. 2кг биологически активного вещества формуль! (І) обьічньм образом вносят в твердье желатиновье ;» капсуль так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3. Ампуль!.
Раствор из їкг биологически активного вещества формуль (І) в бл дваждь! перегнанной водьі! стерильно ї5» фильтруют, разливают в ампульі, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьівают (запаийвают).
Каждая ампула содержит 1О0мг биологически активного вещества. о Исследовали соединения общей формуль!: о Неї-0 ' т Хо о 2 с В, У
ОО мн 2 59 Данньсе приведень! в таблице. о м » 0 бувисаюме воно людом нот юедитение оравня 01101001 в новою злії в НІ-БОоСНЗІ 5-СІ-пиридин-3-ил 75) 1

Claims (7)

Формула винаходу
1. Гетероциклилоксибензоилгуанидиньї формульі (І) 70 і ЩО) Не - Е 7 М МЕ я. 7 о МН у; где В! обозначаєт Н или А; В? обозначает ЗО5А или МО»; с А обозначаєт С. в-алкил; (5) Негобозначает пиридил или замещенньй хлором пиридил, а также их физиологически приемлемье соли.
2. Гетероциклилоксибензоилгуанидинь! по п.1, представляющие собой М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-пиридилокси)бензамид, (о) М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)бензамид, « М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(З-пиридилокси)-б6-зтилбензамид, а также их физиологически приемлемье соли. (о)
3. Соеєдинения формульї (І) по п.1, проявляющие ингибирующую активность механизма Ма"/Н"-обмена. ю
4. Способ получения гетероциклилоксибензоилгуанидиновьїх производньїх формуль! (І) по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульї (І) « «1 Не -О В! « -
с . "» о. 2 Е щ» сл о (Се) где В", в2 и Не имеют указаннье значения; їз 50 О обозначаєт СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Ри, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН-группу, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, (Че) подвергают взаймодействию с гуанидином с вьіделением полученного основания формульі (І) или путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
5. Способ получения гетероциклилоксибензоилгуанидиновьїх производньїх формульі (І) по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что бензоилгуанидин формульїі (ЇЇ) іме) 60 б5 ю ЕЕ одн /5 где В" и в имеют указанньєе значения; 29 обозначает СІ, Е, МО» или другую, нуклеофильно удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гетероциклическим соединением формуль (ІМ) Нео-ї ХМ) где Неї имеет указанное значение; Ї обозначаєт (СН3з)з-Зі, катион щелочного металла, МН/", Ад" или Си", с вьіделением полученного основания формульі (І) или путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении механизма Ма"/Н"-обмена, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединениє общей формуль (по «М п. и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве. о
7. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что соединение формульї (І) по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей вместе с по меньшей мере одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньм веществом доводят до пригодной дозировочной формьі. (о) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (о) ІФ) «
- . и? щ» 1 се) щ» 3е) іме) 60 б5
UA95062830A 1994-06-20 1995-06-16 Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання UA45949C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45949C2 true UA45949C2 (uk) 2002-05-15

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95062830A UA45949C2 (uk) 1994-06-20 1995-06-16 Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (uk)
EP (1) EP0694537B1 (uk)
JP (1) JPH0827113A (uk)
KR (1) KR960000867A (uk)
CN (1) CN1126202A (uk)
AT (1) ATE205834T1 (uk)
AU (1) AU684355B2 (uk)
CA (1) CA2152030A1 (uk)
CZ (1) CZ285854B6 (uk)
DE (2) DE4421495A1 (uk)
DK (1) DK0694537T3 (uk)
ES (1) ES2162879T3 (uk)
GR (1) GR3036837T3 (uk)
HU (1) HUT74872A (uk)
NO (1) NO305597B1 (uk)
PL (1) PL182184B1 (uk)
PT (1) PT694537E (uk)
RU (1) RU2160732C2 (uk)
SK (1) SK283040B6 (uk)
TW (1) TW406074B (uk)
UA (1) UA45949C2 (uk)
ZA (1) ZA955049B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2389805T3 (es) * 2003-09-12 2012-10-31 University Of Colorado Glutamina para su uso en el tratamiento de una lesión

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (uk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
SK78995A3 (en) 1996-01-10
AU2170795A (en) 1996-01-04
NO952443D0 (no) 1995-06-19
SK283040B6 (sk) 2003-02-04
CZ160395A3 (en) 1996-02-14
DE4421495A1 (de) 1995-12-21
JPH0827113A (ja) 1996-01-30
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
TW406074B (en) 2000-09-21
PL309163A1 (en) 1995-12-27
RU95109874A (ru) 1997-05-10
AU684355B2 (en) 1997-12-11
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
NO952443L (no) 1995-12-21
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
PL182184B1 (pl) 2001-11-30
CZ285854B6 (cs) 1999-11-17
CN1126202A (zh) 1996-07-10
HUT74872A (en) 1997-02-28
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
US6022883A (en) 2000-02-08
PT694537E (pt) 2002-03-28
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
ZA955049B (en) 1996-02-08
NO305597B1 (no) 1999-06-28
KR960000867A (ko) 1996-01-25
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140412C1 (ru) 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
KR20040030668A (ko) 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드, 이의제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 당해화합물을 함유하는 약제학적 제제
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
RU2159230C2 (ru) Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
UA45949C2 (uk) Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
KR100372312B1 (ko) 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법
RU2162079C2 (ru) Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения