CZ289922B6 - Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ289922B6
CZ289922B6 CZ1996252A CZ25296A CZ289922B6 CZ 289922 B6 CZ289922 B6 CZ 289922B6 CZ 1996252 A CZ1996252 A CZ 1996252A CZ 25296 A CZ25296 A CZ 25296A CZ 289922 B6 CZ289922 B6 CZ 289922B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
diaminomethylene
ethyl
methylsulfonylbenzamide
formula
Prior art date
Application number
CZ1996252A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ25296A3 (en
Inventor
Rolf Dr. Gericke
Manfred Dr. Baumgarth
Norbert Dr. Beier
Klaus-Otto Dr. Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ25296A3 publication Critical patent/CZ25296A3/cs
Publication of CZ289922B6 publication Critical patent/CZ289922B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t 4-aminobenzoylguanidinu substituovan² v orto-poloze obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1 .n.A, CF.sub.3.n., CH.sub.2.n.F, CHF.sub.2.n., C.sub.2.n.F.sub.5.n., R.sup.2.n. a R.sup.3 .n.na sob nez visle H, A, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, Ph nebo Het, nebo spolu dohromady tak C.sub.4-5.n.alkylen, Het mono- nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 a 4 N, O a/nebo S, v zan²mi p°es N nebo C, pop° pad substituovanou jedn m, dv ma nebo t°emi substituenty ze souboru Hal, CF.sub.3.n., A, OH, OA, SH, SA, NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., CN, NO.sub.2.n. a/nebo oxoskupinu, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal F, Cl, Br nebo J, Ph fenyl pop° pad substituovan² jedn m, dv ma nebo t°emi substituenty ze souboru zahrnuj c ho A, OA, NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., F, Cl, Br a CF.sub.3.n., a jeho farmaceuticky p°ijateln soli maj antiarytmick vlastnosti a p sob jako inhibitor celul rn ho Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru.\

Description

Vynález se týká derivátu 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid popsaný v literatuře (například „Legion“). Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 416 499.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, obecného vzorce I
CI’f kde znamená
R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu symbolu A, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, Ph nebo Het, nebo spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku,
Het jednojádrovou nebo dvoujádrovou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanými přes atom dusíku nebo uhlíku, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu symbolu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, kyanoskupinu, nitroskupinu a/nebo karbonylový kyslík, A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 1 CZ 289922 B6
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinou, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H+ antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 878 až 384, 1992} a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování anginy pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, flbrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofíe a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylová, dále s výhodou skupina ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.-butylová, tercbutylová, pentylová, izopentylová, (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová) skupina.
-2CZ 289922 B6
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu symbolu A, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu.
Symbol R2 a R3, znamená s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylovou, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou, nebo skupinu symbolu Het. Obzvláště s výhodou znamená jeden z těchto dvou symbolů atom vodíku a druhý shora uvedenou výhodnou skupinu. Skupiny symbolu R2 a R3 mohou také spolu dohromady znamenat alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku.
Symbol Ph znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA2 nebo trifluormethylovou skupinu.
Symbol Hal znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 3-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4nebo 5-izothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 3-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo 5-ylovou, 1nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, l,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo 5-ylovou, l,2,3-thiadiazol-4nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolylovou, 2-, 4-, 56- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo Ίbenz-2,l,3-oxadiazylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ίnebo 8-izochinolinyIovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinazolinylovou. Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2, 3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2, 5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2, 3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrotylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2, 3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l- -2-, -3nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, —4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-,
3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo ^4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3— dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -
2- , -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -
3- , -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-izochinolinylovou skupinu.
Obecně platí, že všechny zbytky, které se několikrát ve sloučenině vyskytují, jako například symbolu Het nebo Ph, mohou být navzájem stejné nebo různé.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až li, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci
Ia R1 methylovou nebo ethylovou skupinu,
-3CZ 289922 B6
Ib R1 methylovou nebo ethylovou skupinu a R3 atom vodíku,
Ic R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a skupinu 2-thiazolylovou,
Id R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a R2 skupinu imidazolylovou nebo N-methylimidazolylovou,
Ie R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a R2 skupinu pyridylovou nebo pyriminylovou,
If R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a R2 skupinu fenylovou, fluorfenylovou nebo chlorfenylovou,
Ig R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a R2 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ih R1 methylovou, nebo ethylovou skupinu, R3 atom vodíku, a R2 skupinu piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou, li R1 methylovou skupinu, R2 a R3 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem.
Dále jsou obzvláště výhodnými sloučeninami, které mají výhodné významy substituentů podle obecného vzorce Ia až li, ve kterých přídavně znamená skupina -SO2A methylsulfonylovou skupinu a R2 methylovou nebo ethylovou skupinu místo atomu vodíku.
Způsob přípravy derivátu 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II
(IDy kde Rl, R2, R3 a A mají shora uvedený význam a kde znamená,
Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce neukleofílně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Woley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH3, nechává reagovat s guanidinem. obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná
-4CZ 289922 B6 karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravují například nukleofilní aromatickou substitucí ze vhodných derivátů kyseliny benzoové s odpovídajícími aminy.
Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 15 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.
Příprava sloučenin obecného vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Podle vhodné varianty se však reakční složky nechávají navzájem reagovat přímo bez přítomnosti rozpouštědla.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce II je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanem; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R’-N, kde znamená R’ skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeni
-5CZ 289922 B6 ny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -OH, skupinu -OR”, kde znamená R” skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu, zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorfenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo susbstituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou trichloroctovou, nebo sulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouš
-6CZ 289922 B6 tědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 60 °C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 20% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
-7CZ 289922 B6
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích pacientů a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování aiytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při ošetřování prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 8,7 g guanidinu, rozpuštěného v 60 ml ethylenglykoldimethyletheru, se přidá při teplotě místnosti po kapkách 6,6 g chloridu 2-ethyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (získatelného reakcí 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s nadbytkem piperidinu a následnou chlorací SOC12) rozpuštěného v 60 ml ethylenglykoldimethyletheru a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se smíchá s 200 ml ledové vody, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu a organická fáze se vyhodí. Vodná fáze se alkalizuje 1 roztokem hydroxidu sodného a ochladí se. Odsaje se přitom vypadlý produkt a tak se získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-piperidino-5methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 218 až 220 °C.
-8CZ 289922 B6
Analogicky se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 222 až 224 °C, s chloridem 2-ethyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-pyrrolidino-5-methyl-sulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-N’,N’-dimethylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-N’,N’-dimethyl-amino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl—4-N’,N’-diethylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-N’,N’-diethylamino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-N’,N’-dimethylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-N’,N’-dimethylamino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-N’,N’-diethylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-N’,N’-diethylamino-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 2
Suspenduje se 4 g N-diaminomethylen-2-ethyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1) ve 100 ml vody, rozpustí se stechiometrickým množstvím 1 molámího vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vysuší se vymražováním. Tak se získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzamid ve formě hydrochloridu o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Obdobně se získá zpracováním vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vymražovacím vysušením z N-diaminomethylen-2-methyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl—4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, z N-diaminomethylen-2-ethyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzamídu N-diaminomethylen-2-ethyl-4-pyrrolidino-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, z N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylamino-5-methyÍsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylamino-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, teplota tání vyšší než 260 °C.
Příklad 3
Míchá se roztok 20 g methylesteru 2-methyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (získatelného reakcí piperidinu s 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou a následnou esterifikací) a 30 g guanidinu, který se uvolnil natriummethylátem z guanidinhydrochloridu, ve 160 ml methanolu po dobu 20 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení na 0 °C se přidá voda, jednu hodinu se dále míchá a vytvořená sraženina se odsaje. Po překrystalování ze systému dichlormethan/methanol se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-piperidino-5methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 222 až 224 °C, přičemž hydrochlorid má teplotu tání 275 až 276 °C.
-9CZ 289922 B6
Příklad 4
Zpracovává se 2,1 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 3) po dobu jedné hodiny s 1 molámím vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec se suší vymražováním. Získá se N-diaminomethylen-2methyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzamiddihydrochlorid o teplotě tání 247 °C.
Příklad 5
Zahříváním se za míchání na teplotě 170 °C udržuje po dobu sedmi hodin 1 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamidu (získatelného reakcí chloridu 2-methyl-4— chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny sguanidinem podle příkladu 1), lg diizopropylaminu, 1 ml SulfolanuR a 0,55 g uhličitanu draselného. Přidá se 50 ml ethylacetátu a reakční směs se extrahuje 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se 1N roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu pH 12 a dvakrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Po zpracování obvyklým způsobem a po překrystalování z acetonu se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N’,N’diizopropylamino)-5-methylsulfonylbenzamid.
Podobně se získá reakcí N-diaminomethylen-2-methyl—4-chlor-5-methylsulfonylbenzamidu s dipropylaminem N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N’,N’-dipropylamino)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-fenylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylamino-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 202 až 207 °C, s chloridem 2-methyl-4-N-methyIanilino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-N-methylanilino-5-methyl-sulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-difenylamino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-difenylamino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-difenylamino-5-methyIsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-difenylamino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(2-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-2-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-2-chlorfenylamino)-5-methylsuIfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 193 až 197 °C, teplota tání (methansulfonátu) 234 až 237 °C, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-3-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-3-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzamid,
- 10CZ 289922 B6 s chloridem 2-methy!-4-(4-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-4-chloranilino)-5-methylsulfonyI-benzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-4-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-fluorfenylamino}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-2-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-2-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-3-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-3-fluoranilino)-5-methylsulfbnylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(N~methyM—fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-4-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl^l-(2-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl~4-(2-methoxyfenylamino}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-2-methoxyanilino)-5-methyl-sulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-methyl-l—4-(N-methyl-2-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyM—(3-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N~ diaminomethylen-2-methyl-4-(3-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-3-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-3-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(4-methoxyfenylamino}-5-methyísulfonyIbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-4-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-4-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(2-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-2-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-2-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid,
- 11 CZ 289922 B6 s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-3-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-3-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-4-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-4-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(N-methyl-2-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyM-(N-methyl-2-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-trifluormethylfenylamino}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenylamino)-5-methyl sulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl—4-(4-trifluonnethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(N-methyl-4-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N-methyl-4-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonyl benzamid.
Obdobně se získá reakcí N-diaminomethylen-2-ethyl-4-chloro-5-methylsulfonylbenzamidu s chloridem 2-ethyl-4-(N’,N’-diizopropylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-( N’,N’-diizopropylamino)-5-methylsulfbnylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N’,N’-dipropylamino)-5-methylsuIfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N’,N’-dipropylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-fenylamino-5-methysulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-fenylamino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-N-methylanilino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-N-methylanilino-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-{2-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-2-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-2-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-methylsulfbnylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-3-chloranilino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-3-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzamid,
- 12CZ 289922 B6 s chloridem 2-ethyl-4-(4-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenylamino}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-4-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyI-4-chloranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-2-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-2-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-3-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-3-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-fluorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-4-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-{N-methyl—4-fluoranilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-2-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-2-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-3-methoxyanilino)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-3-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methoxyfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-4-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-4-methoxyanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-2-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-2-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid,
-13CZ 289922 B6 s chloridem 2-ethyl-4—(N-methyl-3-kyananilino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-3-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-kyanfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-4-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-3-ethyl-4-(N-methyl-4-kyananilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-2-trifluormethylanilino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-2-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyM-(3-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(N-methyl-4-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(N-methyl-4-trifluormethylanilino)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(2-pyridylamino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny (připravitelného reakcí 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s 3-aminopyridinem a následným převedením na chlorid kyseliny SOCI2) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyridylamino}-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 225 až 226 °C, teplota tání methansulfonátu je 235 až 237 °C.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(3-pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4—pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid,
- 14CZ 289922 B6 s chloridem 2-methyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-methylsuIfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 247 až 248 °C, methansulfonátu 243 až 245 °C, s chloridem 2-methyl-4-(2-pyrimidinyl-N-methylamÍno)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyrimidinyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-methylimidazolyl-2-amino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-methylimidazolyl-2~amino)-5-methylsulfbnylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-methylimidazolyl-2-N-methylamino)-5-methyÍsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methy 1-4-( 1 -methylimidazolyl-2-N-methylamino)5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-thiazolylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-thiazolylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-thiazolyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-thiazolyl-N-methylamino}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-pyridylamino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyM-(2-pyridylamino)-5-methylsulfonyIbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyridylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyW-(3-pyridyl~N-methylamino)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl—4-(2-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-pyridylamino}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridylamino)-5-methysulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsuIfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-pyrimidinyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyrimidinyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl—4-(l-methylimidazolyl-2-amino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl—4-(l-methylimidazolyl-2-amino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-methylimidazolyl-2-N-methyIamino)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-methylimidazolyl-2-N-methylamino)-5methylsulfonylbenzamid,
- 15CZ 289922 B6 s chloridem 2-ethyM-(2-thiazolylamino)-5-methysulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-thiazolylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-thiazolyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-thiazolyl-N-methylamino)-5-methylsulfonylbenzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100g účinné látky obecného vzorce Ia 5g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 9 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce X a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
-16CZ 289922 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na+/H+ antiporteru.

Claims (6)

1. Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, obecného vzorce I
Cl) kde znamená
R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu symbolu A, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, Ph nebo Het, nebo spolu dohromady také alkandiylovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku,
Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanými přes atom dusíku nebo uhlíku, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu symbolu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, kyanoskupinu, nitroskupinu a/nebo oxoskupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze podle nároku 1, kterým je
a) N-diaminomethylen-2-ethyl-4~piperidino-5-methylsulfonylbenzamid,
b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-piperidino-5-methylsulfonylbenzamid,
c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-N,N-diizopropylamino-5-methylsulfonylbenzamid,
d) N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylamino-5-methylsulfonylbenzamid,
e) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-methylsulfonylbenzamid,
f) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-methylsulfonylbenzamid,
g) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(N’,N’-diizopropylamino)-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-18CZ 289922 B6
3. Způsob přípravy derivátu 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II (II)y kde R1, R2, R3 a A mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifíkovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, a případně se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Farmaceutický prostředek k potírání nemocí, zvláště arytmií, angíny pectoris a infarktů a k preventivnímu ošetřování těchto indikací, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát 4—aminobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. Použití derivátu 4-aminobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
6. Použití derivátu 4-aminobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování aiytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
CZ1996252A 1995-01-28 1996-01-26 Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ289922B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502644A DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ25296A3 CZ25296A3 (en) 1997-03-12
CZ289922B6 true CZ289922B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7752517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996252A CZ289922B6 (cs) 1995-01-28 1996-01-26 Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5739142A (cs)
EP (1) EP0723963B1 (cs)
JP (1) JP3770946B2 (cs)
KR (1) KR100521853B1 (cs)
CN (1) CN1057999C (cs)
AR (1) AR002273A1 (cs)
AT (1) ATE202093T1 (cs)
AU (1) AU705632B2 (cs)
BR (1) BR9600217A (cs)
CA (1) CA2168192C (cs)
CO (1) CO4700428A1 (cs)
CZ (1) CZ289922B6 (cs)
DE (2) DE19502644A1 (cs)
DK (1) DK0723963T3 (cs)
ES (1) ES2158153T3 (cs)
FI (1) FI960376A (cs)
GR (1) GR3036572T3 (cs)
HU (1) HUP9600173A3 (cs)
NO (1) NO305793B1 (cs)
PL (1) PL182219B1 (cs)
PT (1) PT723963E (cs)
RU (1) RU2160728C2 (cs)
SI (1) SI0723963T1 (cs)
SK (1) SK281198B6 (cs)
TR (1) TR199600064A2 (cs)
TW (1) TW325463B (cs)
UA (1) UA56983C2 (cs)
ZA (1) ZA96629B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
HUP0101482A3 (en) * 1998-03-23 2002-12-28 Aventis Pharm Prod Inc Piperidinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same
CZ20011785A3 (cs) * 1998-11-26 2001-10-17 Merck Patent Gmbh Pouľití benzoylguanidinů pro oąetřování diabetes mellitus nezávislého na inzulínu
DE19859727A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
DE102005030400A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
KR960029319A (ko) 1996-08-17
SK12296A3 (en) 1996-09-04
EP0723963B1 (de) 2001-06-13
NO305793B1 (no) 1999-07-26
PL312490A1 (en) 1996-08-05
NO960353L (no) 1996-07-29
AU705632B2 (en) 1999-05-27
AR002273A1 (es) 1998-03-11
CN1057999C (zh) 2000-11-01
DE19502644A1 (de) 1996-08-01
KR100521853B1 (ko) 2006-06-16
HUP9600173A2 (en) 1997-01-28
DK0723963T3 (da) 2001-09-24
CZ25296A3 (en) 1997-03-12
AU4211296A (en) 1996-08-08
JP3770946B2 (ja) 2006-04-26
EP0723963A1 (de) 1996-07-31
CO4700428A1 (es) 1998-12-29
GR3036572T3 (en) 2001-12-31
CA2168192A1 (en) 1996-07-29
UA56983C2 (uk) 2003-06-16
FI960376A0 (fi) 1996-01-26
TW325463B (en) 1998-01-21
ATE202093T1 (de) 2001-06-15
RU2160728C2 (ru) 2000-12-20
ZA96629B (en) 1996-10-24
PL182219B1 (pl) 2001-11-30
SK281198B6 (sk) 2001-01-18
NO960353D0 (no) 1996-01-26
JPH08269001A (ja) 1996-10-15
TR199600064A2 (tr) 1996-08-21
PT723963E (pt) 2001-11-30
BR9600217A (pt) 1998-01-06
SI0723963T1 (en) 2002-08-31
US5739142A (en) 1998-04-14
ES2158153T3 (es) 2001-09-01
CN1138575A (zh) 1996-12-25
HUP9600173A3 (en) 1998-07-28
FI960376A (fi) 1996-07-29
DE59607054D1 (de) 2001-07-19
CA2168192C (en) 2008-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
CZ289922B6 (cs) Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ140896A3 (en) Derivative of fluorine containing benzoylguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ289058B6 (cs) Aryl-benzoylguanidiny
JP3770947B2 (ja) ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
CZ290615B6 (cs) Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060126