CZ289058B6

CZ289058B6 - Aryl-benzoylguanidiny

Info

Publication number: CZ289058B6
Application number: CZ19952182A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Dr. Gericke; Dieter Dr. Dorsch; Manfred Dr. Baumgarth; Klaus Otto Dr. Minck; Norbert Dr. Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-08-28
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2001-10-17
Also published as: CZ218295A3; DE4430213A1; US5807896A; CN1055919C; HUT72303A; HU9502516D0; PL310193A1; NO305242B1; NO953351L; CA2156960A1; EP0699660A3; ATE172716T1; AU704630B2; CN1117962A; NO953351D0; PL180872B1; EP0699660A2; HU216833B; JPH0859598A; SK281135B6

Abstract

Aryl-benzoylguanidiny vzorce I, kde R.sup.1.n. znamen A, CF.sub.3.n., CH.sub.2.n.F, CHF.sub.2.n., C.sub.2.n.F.sub.5.n., CN, NO.sub.2.n., Hal, C=CH nebo -X-R.sup.4.n.,.sup. .n.R.sup.2.n. a R.sup.3.n. v dy nez visle na sob J, Hal, A, -X-R.sup.4.n., CH, NO.sub.2.n., CF.sub.3.n., CH.sub.2.n.F, CHF.sub.2.n., C.sub.2.n.F.sub.5.n., CH.sub.2.n.CF.sub.3.n., -SO.sub.n.n.-R.sup.6.n., -SO.sub.2.n.NR.sup.4.n.R.sup.5.n., Ph nebo OPh, a jejich fyziologicky nez vadn soli. Slou eniny vykazuj antiarytmick vlastnosti a p sob jako inhibitory celul rn ch antiport Na.sup.+.n./H.sup.+.n.. Jsou pops ny rovn zp soby v²roby slou enin vzorce I a farmaceutick prost°edky tyto slou eniny obsahuj c .\

Description

Aryl-benzoylguanidiny

Oblast vynálezu

Vynález se týká ortho - substituovaných aryl-benzoylguanidinů vzorce I

(I), kde znamená

R¹ A, CF₃, CH₂F, CHF₂, C₂F₅, CN, NO₂, Hal, OCH nebo -X-R⁴,

R² a R³ vždy nezávisle na sobě J, Hal, A, -X-R⁴, CH, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R⁶, -SO2NR⁴R⁵, Ph nebo OPh,

R⁴ H, A, cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethyl a 6 až 8 atomy uhlíku, CF₃, CH₂F, CHF₂, CH₂CF₃, Ph nebo -CHr-Ph,

R⁵ H nebo A nebo

R⁴ a R⁵ společně alkylen s 4 až 5 atomy uhlíku, při čemž skupina CH₂ může být také nahrazena O, S, NH, N-A nebo N-CH₂-Ph,

R⁶ A nebo Ph,

A alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

X O, SneboNR⁵,

Ph nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát A, OA, NR⁴R⁵, F, Cl, Br, I nebo CF₃substituovaný fenyl, naftyl nebo bifenylyl, η 1 nebo 2 a

Hal F, Cl, Br nebo I, zrovna tak jako jejich fyziologicky nezávadných solí.

Dosavadní stav techniky

Vynález si klade za cíl objevit nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zejména však takové, které lze využít pro výrobu léčiv.

-1 CZ 289058 B6

U nových sloučenin jde o inhibitory celulámích antiporterů Na+/H+, tedy o účinné látky, které brání výměnnému buněčnému mechanismu Na+/H+ (Diising et al., Med. Kliň. 87, 378-384 (1992)) a proto jsou dobrými antiaiytmiky, které se hodí zejména pro léčbu arytmií, které vznikají v důsledku nedostatku kyslíku.

Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka však především vykazuje saluretický účinek a působí na snížení krevního tlaku, což je při léčení poruch srdečního rytmu nežádoucí a dále jsou antiarytmické vlastnosti jen velmi slabé.

Strukturálně podobné sloučeniny jsou např. také známy ze spisu EP 416 499.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, zrovna tak, jako jejich farmaceuticky nezávadné soli.

Látky podle vynálezu vykazují dobrý kardioprotektivní účinek a hodní se zejména pro léčení infarktu, ochraně proti infarktu a k léčení angíny pectoris. Dále působí proti všem patologickým hypoxickým a ischemickým poškozením, takže je možno jimi léčit jak primárně, tak i sekundárně vyvolané nemoci. Účinné látky jsou rovněž vhodné pro preventivní použití.

Z chránících účinků těchto substancí u pathologických hypoxických nebo ischemických situací vyplývají další možnosti použití při chirurgických zákrocích za účelem ochrany přechodně méně zásobovaných orgánů, dále při transplantaci orgánů k ochraně odebraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemii nervového systému, při léčení šokových stavů a k preventivnímu zabránění hypertonie.

Dále je možno uvedené sloučeniny použít jako léčiva při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací jako je arteriosklerosa, diabetické následné komplikace, nádorová onemocnění, horečnatá onemocnění, zejména pak plic, jater, ledvin jako i hypertrofie a hyperplasie orgánů. Dále se tyto sloučeniny hodí pro použití v diagnostice k odhalení nemocí, které jsou provázeny zvýšenou činností antiporterů Na+/H+ např. v erytrocytech, trombocytech a leukocytech.

Účinky sloučenin lze stanovit pomocí známých metod, jako např. uvádí N. Escobales aj. Figueroa v J. Membrane Biol. 120, 41-49(1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur v Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

Jako pokusná zvířata se hodí např. myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice a vepři.

Sloučeniny lze využívat jako léčiva jak v humánní, tak i veterinární medicíně. Dále je lze uplatnit rovněž jako meziprodukty pro výrobu dalších účinných látek léčiv.

Ve výše uvedeném vzorci představuje A rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu z 1 -6, s výhodou 1-4, zejména 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, s výhodou methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, dále sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, isopentyl (3-methyibutyl), hexyl nebo isohexyl (5-methylpentyl).

R¹ znamená především A, OA nebo Hal, zejména Br nebo Cl, dále však také CH₂F, CHF₂, CF₃nebo C₂F₅.

R² a R³ znamenají především nezávisle na sobě H, A-SO₂, A, CF₃, Cl, Br, CN nebo OA.

-2CZ 289058 B6

R² a R³ představují nezávisle na sobě H, A-SO₂, A, CF₃, Cl, Br, CN nebo OA. Přednost se dává zejména jednomu z obou zbytků pro H3C-SO2-, zatímco další je s výhodou vodík. Pokud jeden ze zbytků znamená A-SO₂, nalézá se s výhodou v meta - pozici ke skupině guanidinkarbonyl. Rovněž se dává přednost benzoylskupině, která má na páté pozici zbytek methylsulfonyl a na druhé pozici alkylskupinu, s výhodou methyl nebo ethyl.

R⁴ znamená, zrovna tak jako R⁵, H nebo A.

Když R⁴ a R⁵ znamenají dohromady alkyly, pak je alkylskupina s výhodou nerozvětvená, dává se přednost -(CH2)k~, přičemž k znamená 4 nebo 5; výhodné jsou také -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-, ~(CH₂)2-NH-(CH₂)2-, -CCH₂)₂-NA-(CH2)2-, CH₂-O-(CH₂)₂, -CH₂-NH-(CH₂)₂, nebo CH₂NA-(CH₂)₂- resp. -CO-(CH₂)₃-, -CO-(CH₂)4- nebo -CH₂-CO-(CH₂)2.

Ph znamená s výhodou nesubstituovaný nebo jednou substituovaný fenyl Cl, Br, A, OA, NH₂, NHA, NA₂ nebo CF₃.

R⁶ představuje přednostně A, zejména methyl nebo i s výhodou nesubstituovaný fenyl.

Zbytek X znamená především O nebo NH.

Obecně platí, že zbytky jako např. R⁴, R⁵ nebo Ph, které se vyskytují několikrát, mohou být stejné nebo rozdílné, tzn. jsou na sobě nezávislé.

Předmětem vynálezu jsou tedy zejména ty sloučeniny vzorce I, ve kterých alespoň jeden z uváděných zbytků má výše udaný výhodný význam. Některé předností skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny v dalším textu uvedenými vzorci - Ia až Ih, které odpovídají vzorci I a kde nikoli blíže označené zbytky, které mají ve vzorci I udaný význam v Ia a R²-SO₂-CH₃ nebo -SO2-NH2 znamenají;

v lb R^ a Ph znamenají nesubstituovaný nebo jednou A nebo Hal substituovaný fenyl;

v lc R^ a R₂ SOr-CH₃ znamenají;

v Id Ph je v para-pozici ke guanidylkarbonylskupině a znamená nesubstituovaný nebo jednou A substituovaný fenyl, v le Ph má význam přednostní podle Id a R² znamená SO₂-A a je v metapozici ke guanidylkarbonylskupině;

v If R¹ znamená methyl, ethyl nebo propyl resp. isopropyl a R³ je H;

v Ig zbytek Ph je v p-pozici ke skupině guanidylkarbonyl, R² znamená SO₂-CH₃ a R³ znamená H;

v Ih znamená R¹ Hal a R² SOr-A.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin výše uvedeného vzorce I, zrovna tak jako jejich solí, vyznačený tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II

-3CZ 289058 B6

(II)* kde R^l, R², R³ a Ph mají výše uvedené významy a

Q znamená Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo reaktivní esterifikovanou OH-skupinu nebo slabě nukleofílní odstupující skupinu s guanidinem nebo že se benzoylguanidin vzorce III

kde R¹, R² a R³ mají výše uvedené významy, a

R⁷ znamená Cl, Br, I nebo O-SO₂-R⁸ a

R⁸ znamená A, Ph nebo CF₃ uvede do reakce se sloučeninou vzorce IV

Ph-B(OR⁹)₂ (IV), kde

R⁹ vždy znamená H, A nebo společně alkylen s 2 až 4 atomy uhlíku a

PhaA mají výše uvedené významy nebo že se na sloučeninu odpovídající vzorci 1, která místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných C-C a/nebo C-N vazeb, působí redukujícím prostředkem 35 nebo že se na sloučeninu odpovídající vzorci I, která má však namísto jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolysovatelných skupin, působí solvolysujícím prostředkem a/nebo že se dosažená báze vzorce I přemění působením kyseliny na jednu z jejích solí.

-4CZ 289058 B6

Sloučeniny podle vzorce I se mohou ostatně zhotovit obvyklými metodami, jak je popsáno v literatuře (např. ve standardních pracích jako je Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; zrovna tak jako ve výše uvedené patentové přihlášce), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známy a vhodné. Přitom lze také využít o sobě známých variant, které zde nejsou zmíněny.

Výchozí látky mohou být dle přání také zhotoveny in šitu tak, že se neisolují z reakční směsi, ale dále se uvádějí do reakce se sloučeninami vzorce I.

Dává se přednost sloučeninám vzorce I, při čemž se aktivovaný derivát kyseliny karboxylové vzorce II, kde Q je s výhodou Cl nebo -O-CHj, uvede do reakce s guanidinem. Zejména vhodné jsou ty reakční varianty, při kterých se volná kyselina karboxylová II (Q = OH) známým způsobem přemění na aktivovaný derivát, který se pak přímo bez jakékoli meziizolace uvede do reakce s guanidinem. Metody, u kterých je možno meziizolaci postrádat, jsou např. aktivace karbonyldiimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo tzv. Mukayama-Varianta (Angew. C. hem. 91, 788-812 (1979)).

Karboxylové kyseliny vzorce Π jsou známé. Připravují se zejména tzv. křížovou vazbou s katalyzátorem Pd, jako např. Suzuki-vazbou (Synlett. 207, 1992). Výhodné katalyzátory jsou např. Pd(PPH₃)4 nebo (Ph₃P)₂PdCl₂.

Karboxylové kyseliny vzorce II se také připravují nukleofilní aromatickou substitucí z vhodných derivátů kyseliny reakcí s kyselinou arylboronovou nebo esteiy kyseliny arylboronové vzorce IV. Reakce probíhá analogicky jako reakce sloučenin ΙΠ a IV. Bude v dalším textu popsána.

Zvláště vhodné sloučeniny vzorce IV jsou např. kyselina phenylboranová a 2, -3- nebo 4-alkylfenylboronová kyseliny nebo její alkylestery, které mohou případně obsahovat přídavné substituenty.

Reakce vhodného derivátu kyseliny karboxylové podle vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědlu.

V dalším se uvádějí vhodná rozpouštědla pro reakce sloučenin ΙΠ a IV. Výhodná rozpouštědla jsou methanol, THF, dimethoxyethan, dioxan nebo z nich připravené směsi, zrovna tak jako voda. Reakční teploty jsou např. teploty mezi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla. Reakční časy se pohybují mezi 5 min a 12 hodinami. Je vhodné aplikovat při reakci neutralizátor. Ktomu se hodí některé druhy bází, které nemohou reakci rušit. Zejména vhodné je použít anorganické báze jako je uhličitan draselný nebo z organických bází triethylamin nebo pyridin nebo také přebytek guanidinu.

Sloučeniny vzorce I mohou být také připravovány tak, že se benzoylguanidin vzorce III uvede do reakce se sloučeninou vzorce IV. Výchozí látky pro sloučeniny podle vzorce II mohou být jednoduše připraveny reakcí příslušně substituovaných kyselin benzoových nebo z nich odvozených, reakce schopných derivátů kyseliny jako jsou halogenidy, esteiy nebo anhydridy s guanidinem za reakčních podmínek známých a všeobecně obvyklých pro přípravu amidů. Vhodné jsou zase takové reakční varianty, které byly již dříve udány pro reakci sloučeniny II s guanidinem.

Sloučeniny vzorce IV jsou zrovna tak jako jejich příprava obecně známy. Pokud známy nejsou, mohou být připraveny známými metodami.

-5CZ 289058 B6

Příprava sloučeniny II, zrovna tak jako reakce sloučeniny III se sloučeninou vzorce IV probíhá o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.

Při přípravě sloučeniny vzorce II, při reakci sloučeniny vzorce II s guanidinem nebo při reakci sloučeniny II se sloučeninou IV je vždy účelné pracovat za přítomnosti báze nebo s přebytkem bazických komponentů. Jako báze se hodí např. hydroxidy, uhličitany, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické báze jako tríethylamin nebo pyridin, jež lze také použít v přebytku a které pak mohou sloužit jako rozpouštědla.

Jako inertní rozpouštědlo se hodí především alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol nebo tertbutanol; étery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglymy); ketony jako aceton nebo butanon; nitrily jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzol; estery jako ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý; uhlovodíky jako benzol, toluol nebo xylol. Dále se hodí směsi těchto rozpouštědel.

Výhodný postup při reakci sloučeniny III se sloučeninou IV spočívá vtom, že se příslušný benzoylguanidin rozpustí v inertním rozpouštědle jako např. toluolu s tetrakis (triphenylphosphin-palladium-(0)) a pak se po kapkách přidá kyselina boronová nebo odpovídající ester kyseliny boronové (Suzuki-vazba).

Dále je možno obdržet sloučeniny vzorce I tím, že se uvolní ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zejména pak hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodné výchozí látky pro solvolýzu resp. hydrogenolýzu jsou takové látky, které odpovídají vzorci I, ale namísto jedné nebo více volných amino- a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněnou amino- a/nebo hydroxyskupinu, s výhodou takovou, která namísto jednoho atomu vodíku, který je spojen s atomem dusíku, nese chránící skupinu aminoskupiny, zejména takové, které místo NH-skupiny nesou R'-N-skupinu, kde R znamená chránící skupinu aminoskupiny a/nebo takové, které místo atomu vodíku hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, např. ty, které odpovídají vzorci I, avšak namísto skupiny OH nesou skupinu OR, kde R znamená chránící skupinu hydroxyskupiny.

V molekule výchozí sloučeniny může být také obsaženo více stejných nebo různých chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že se přítomné chránící skupiny od sebe liší, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpeny.

Výraz „chránící skupina aminokyseliny“ je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné k tomu, aby chránily aminoskupinu před chemickými reakcemi (aby ji blokovaly), ale jsou přitom snadno odstranitelné poté, co požadovaná chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acyl-, aiyl- (např. 2,4 dinitrofenyl (DNP)), aralkoxymethyl - (např. benzyloxymethyl nebo aralkylskupiny (např. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmethyl). Protože se aminochránicí skupiny po požadované reakci (nebo reakčních sledech) odstraňují, není jejich typ a velikost obecně podstatná, výhodné jsou však ty, které obsahují 1-20, zejména 1-8 C-atomů. Výraz „acylskupina“ má v souvislosti s předloženým způsobem nejširší význam. Zahrnuje alifatickými, aralifatickými, aromatickými nebo heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jako zejména alkoxykarbonyl-, aiyloxykarbonyl- a především aralkoxykarbonylskupiny. Příklady takových acylskupin jsou alkanoyl jako acetyl, propionyl, butyryl; arylalkanoyl jako fenylacetyl, aroyl jako benzoyl nebo toluoyl, aryloxyalkanoyl jako fenoxyacetyl, alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxy

-6CZ 289058 B6 karbonyl, isopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl jako benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC). Výhodné aminochránicí skupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.

Výraz „hydroxychránicí skupina“ je obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné proto, aby chránily hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou snadno odstranitelné poté, co žádoucí chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typickými takovými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované aryl-, aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Charakter a velikost hydroxychránicích skupin není podstatný, protože se po požadovaných chemických reakcích nebo reakčním sledu opět odstraňují; výhodné jsou skupiny s 1-20, zejména 1-10 C-atomy. Příklady hydroxychránicích skupin jsou mezi jinými terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a acetyl.

Funkční deriváty sloučenin vzorce I, používané jako výchozí látky, mohou být vyrobeny obvyklými způsoby, které jsou popsány např. v uvedených základních pracích a patentových přihláškách, např. reakcí sloučenin, které odpovídají vzorcům Π a ΙΠ, kde však alespoň jedna z těchto sloučenin místo H-atomu obsahuje chránící skupinu.

Uvolnění sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - např. silnými kyselinami, výhodně s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chloristou, ale také s jinými silnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina trichloroctová nebo sulfonovými kyselinami jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nezbytná.

Jako inertní rozpouštědla jsou výhodné organické, například karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, ether jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol, jakož i voda. Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. Kyselina trifluoroctová se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi z kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení výhodně leží mezi asi 0 a asi 50 °C, výhodně se pracuje mezi 15 a 30 °C (laboratorní teplota).

BOC-skupina může být např. výhodně odštěpena se 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo s asi 3 až 5 N HC1 vdioxanu při 15 až 60 °C, FMOC-skupina sasi 5-20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 50 °C. Odštěpení DNP-skupiny se daří např. sasi 3-10% roztokem 2-merkaptoethanolu vDMF/vodě při 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (např. BOM, CBZ nebo benzyl), mohou být odštěpeny např. zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru např. katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí. Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná výše uvedená rozpouštědla, zejména např. alkoholy jako je methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF: Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotách mezi asi 0 a 100 °C a tlaku mezi asi 10⁵a 2.10⁷Pa (1 a 200 bar), výhodně 20 až 30 °C a 10⁵-10⁶a (1—10 bar). Hydrogenolýza CBZ-skupiny se daří např. dobře na 5-10% Pd-C v methanolu při 20-30 °C.

Báze vzorce I může být s kyselinou převedena na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro reakci přicházejí zejména v úvahu ty kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mohou být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné jako je kyselina orthofosforečná, sulfaminové kyseliny, dále organické kyseliny, zejména alifatické,

-7CZ 289058 B6 alicyklické, araíifatické, aromatické nebo heterocyklické mono- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírová kyselina, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny nafitalen-mono- a disulfonové, kyselina laurylsírová.

Sloučeniny vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli je možno využít pro přípravu farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Za tímto účelem mohou být spojeny s nejméně jedním pevným, kapalným a/nebo polotuhým nosičem nebo pomocnou látkou a i případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími účinnými látkami a upraveny do vhodné dávkovači formy.

Předmětem vynálezu jsou pak prostředky, zejména pak farmaceutické přípravky, které obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I a/nebo jednu z jejích fysiologicky nezávadných solí.

Tyto přípravky mohou být využity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (např. orální), parenterální nebo topickou aplikaci a nereagují s novými sloučeninami, např. voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlovodíky jako laktosa nebo škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin, vazelína. Pro orální užití slouží zejména tablety, dražé, kapsle, syrupy, šťávy nebo kapky, pro rektální užití jsou to čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, zejména olejové nebo vodné roztoky, dále suspense, emulse nebo implantáty, pro topickou aplikaci pak masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (např. roztoky v alkoholech jako je ethanol nebo isopropanol, acetonitril, DMF, dimethylacetamid, 1,2 propandiol nebo jejich směsi navzájem a /nebo s vodou) nebo pudr. Nové sloučeniny mohou být rovněž lyofílizovány a získané lyofilizáty mohou být použity např. pro přípravu injekčních preparátů.

Zejména pro topické použití přicházejí v úvahu liposomální přípravky. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako jsou látky doprovodné, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli za účelem ovlivnění osmotického tlaku, dále pufřy, barviva, ochucovadla a/nebo aromáty. Je možno rovněž - pokud je to žádoucí přidat jednu nebo několik dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.

Sloučeniny vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli mohou být použity u lidí nebo zvířat, zejména pak u savců jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a při terapeutickém ošetřování lidského nebo zvířecího těla k potlačování nemocí, zejména při terapii a/nebo profylaxi narušeného kardiovaskulárního systému. Hodí se zejména k léčení arytmií, zejména těch, které jsou vyvolány nedostatkem kyslíku, k léčení angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému jako např. záchvatů mrtvice nebo mozkových edémů, šokových stavů a pro preventivní ošetřování.

Látky lze dále nasadit jako terapeutické prostředky při onemocněních, kde dochází k proliferaci buněk jako je arteriosklerosa, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrosy, zrovna tak jako hypertrofíe nebo hyperplasie orgánů.

Přitom se podávají látky podle vynálezu, obvykle analogicky jako známá antiarytmika, např. aprindin, s výhodou v množstvích mezi 0,5 a 5 mg, zejména mezi 0,02 a 0,5 mg na dosovací jednotku. Denní dávkování se pohybuje s výhodou mezi cca 0,0001 až 0,1, zejména mezi 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávkování pro určitého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, zejména na účinnosti nasazených specielních sloučenin, na věku, tělesné hmotnosti, na všeobecném zdravotním stavu, na pohlaví, na stravování, na délce podávání léku,

-8CZ 289058 B6 na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti příslušného onemocnění, které se má léčit. Dává se přednost orální aplikaci.

Příklady

V dále uváděných příkladech je třeba pod „obvyklým zpracováním“ rozumět:

je-li zapotřebí, přidá se voda, extrahuje se organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, oddělí se, vysuší se organická fáze nad síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a vyčistí se pomocí chromatografie a/nebo krystalizace.

Příklad 1

Roztok 1,8 g methylesteru kyseliny 2-methyl-4-(4-methylfenyl-suIfonyl-benzoové (lze připravit reakcí methylesteru kyseliny 3-methylsulfonyl-4-brom-6-methylbenzoové s kyselinou tolylboronovou) a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu po dobu 5 hodin a poté se odloučí rozpouštědlo. Zbytek se upraví vodou, zbylý krystalizát se odsaje a působí se na něj verd. louhem sodným. Odfiltruje se pevný zbytek, který vykrystalizuje z ethanolu a dostaneme N-diaminomethylen-2-methyl-4—(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamid, t.t. 222-224 °C.

Analogicky získáme reakcí guanidinu s methylesterem kyseliny 2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-propyl-4(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-propyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-isopropyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-butyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-butyl-4-(4~methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-(2-butyl)-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-methyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-methyl—4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-ethyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-propyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-propyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-isopropyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-butyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-butyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-(2-butyl)-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzoové

-9CZ 289058 B6

N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-methylsulfbnylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-chlor-4(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-chlor-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-brom-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-brom-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfbnylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-fluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-trifluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-trifluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-pentafluorethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfbnylbenzoové N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-methoxy-4~(4-methylíenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-kyano-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethyIen-2-kyano-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyIbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid;

a methylesterem kyseliny 2-ethinyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 2

700 mg N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenyl)methylsulfonyl-benzamidu (lze připravit podle příkladu 1) se suspenduje v 50 ml vody a smíchá s 1,8 ml 1 n HCI. Po filtraci a lyofilizaci obdržíme N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamíd-hydrochlorid t.t. 205 °C.

Analogicky získáme z volných bází tyto hydrochloridy:

N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid; N-diaminomethylen-2-propyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid; N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamidhydrochlorid; N-diaminomethylen-2-butyl-4--(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid; N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid; N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-propyl-4-fenyl—4-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-isopropyl—4-fenyl-5-methylsulfbnyIbenzamidhydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid; N-diaminomethylen-2-butyl-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamidhydrochloríd;

N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-methyM-fenyl-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-chlor-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfbnylbenzamid hydrochlorid;

-10CZ 289058 B6

N-diaminomethylen-2-brom-4-(4-methylfenyl-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid; N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-trifluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamid hydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamid hydrochlorid,

N-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzaniid hydrochlorid; N-diaminomethylen-2-kyano-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid;

N-diaminomethylen-2-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid; N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid hydrochlorid.

Příklad 3

K suspensi 6,02 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonyl-benzamidu (lze připravit reakcí 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonyl benzoylchloridu s guanidinem za přítomnosti triethylaminu) v 100 ml toluolu se postupně přidá 10 mg tetrakisu (trifenyl-fosfin)Pd(0), zrovna tak jako 1,8 g Na₂CO₃, rozpuštěného v 15 ml vody a reakční směs se ohřeje na 50-60 °C. Pak se po kapkách přidá 3 g kyseliny 3-methylfenylboronové rozpuštěné v 20 ml ethanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při 90 °C. Po filtraci a odstranění rozpouštědla i obvyklém zpracování obdržíme N-diaminomethylen-2-methyl-4--(3-methyífenyl)-5-methyisulfonylbenzamid, z kteréhož je možno připravit odpovídající hydrochlorid nebo methansulfonát působením vodného zředěného roztoku HC1 nebo kyseliny methansulfonové a vymrazením.

Analogicky získáme z N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamidu reakcí s kyselinou 2,4 dimethylfenylboronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethylfenyl)-4-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;

s kyselou 2,4 dichlorfenylboronovou

N-diaminomethylen-2-methyM—(2,4-dichlorfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid, t.t. 209 111 °C;

s kyselinou 4-methoxyfenylboronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;

s kyselinou 4-fluorfenylboronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid, t.t. 23 5237 °C, methansulfonát t.t. 191-194 °C;

s kyselinou 3,4-bis-(trifluormethylfenyl)boronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-[3,5-bis-(trifluormethylfenyl)]-5-methylsulfonylbenzamid, t.t. 190-194 °C, methansulfonát t.t. 150 °C;

s kyselinou 3-bromfenylboronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-bromfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamid, hydrochlorid;

s kyselinou 2,4-dimethoxyfenylboronovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid;

-11 CZ 289058 B6 s kyselinou 3,5-dichlorfenylboronovou

N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3,5-dichlorfenyl)-5-methylsulfonylbenzamid, t.t. 215218 °C, methansulfonát t.t. 231-233 °C.

Příklad 4

1,0 g 2-ethyl-3-methylsulfonyM-fenyl-boronové kyseliny (lze připravit reakcí methylesteru 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-brom-benzoové s kyselinou fenylboronovou za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)-Pd(0) a následných zmýdelněním) se rozpustí v 15 ml l-methylpyrrolidonu, s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a 15 min. se míchá. Poté se přidá 0,9 g guanidinchloridu, zrovna tak jako 2,6 ml diisopropylethylaminu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě laboratoře. Po obvyklé úpravě dostaneme N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-fenyl-benzamid.

Analogicky obdržíme z kyseliny 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-chlorfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl—4-(3-chlorfenyl)benzamid;

z esteru kyseliny 2-nitro-3-methylsulfonyl-4-(4-methoxyfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-nitro-3-methylsulfonyl-4-(4-methoxyfenyl)benzamid;

z kyseliny 2-kyan-3-methylsulfonyl-4-fenyl-benzoové N-diaminomethylen-2-kyano-3-methylsulfonyl-4-fenylbenzamid;

z kyseliny 2-ethinyl-3-methylsulfonyl-4-(4-chlorfenyl)benzoové N-díaminomethyIen-2-ethinyl-3-methylsulfonyl-4-(4-chlorfenyi)benzamid;

z kyseliny 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-fenyl-benzoové N-diaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-fenylbenzamid;

z kyseliny 2-difluormethyl-3-methylsulfonyl-4-fenyl-benzoové N-diaminomethylen-2-difluormethyl-3-methylsulfonyl-4-fenyl-benzamid;

z kyseliny 2-fluormethyl-3-methylsulfbnyl-4-(4-methylfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-fluormethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylfenyl)benzamid.

Příklad 5

Analogicky k příkladu 4 obdržíme reakcí 1,0 g 2-ethyl-3-aminosulfonyl-4-fenyl-benzoové kyseliny (možno získat reakcí methylesteru kyseliny 2-ethyl-3-aminosulfonyl-4-brombenzoové s kyselinou fenylboronovou za přítomnosti tetrakis (trifenylfosfín)-Pd(O) a následným zmýdelněním) s 0,9 g guanidinchloridu N-diaminomethylen-2-ethyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid.

Analogicky obdržíme z methylesteru kyseliny 2-methyl-3-aminosulfonyl-4-(3-chlorfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-methyl-3-aminosulfonyl-4-(3-chlorfenyl)benzamid;

z kyseliny 2-nitro-3-aminosulfonyl-4-(4—methoxyfenyl)-benzoové N-diaminomethylen-2-nitro-3-aminosulfonyl-4-(4-methoxyfenyl)benzamid;

-12CZ 289058 B6 z kyseliny 2-kyan-3-aminosulfonyl-4-fenyl-benzoové N-diaminomethylen-2-kyano-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid;

z kyseliny 2-ethinyl-3-aminosulfonyl-4-(4-chlorfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-ethinyl-3-aminosulfbnyl-4-(4-chlorfenyl)benzaniid;

z kyseliny 2-fluor-3-aminosulfonyl-4-fenyl-benzoové N-diaminomethylen-2-fluor-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid;

z kyseliny 2-difluormethyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzoové N-diaminomethylen-2-difluormethyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid;

z kyseliny 2-fluormethyl-3-aminosulfonyl-4-(4-methylfenyl)benzoové N-diaminomethylen-2-fluonnethyl-3-aminosulfonyl-4-(4-methylfenyl) benzamid.

Příklad 6

Analogicky k příkladu 1 obdržíme reakcí 1,8 g methylesteru kyseliny 2-methyl-4-(4— methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové (možno získat reakcí methylesteru kyseliny 3-aminosulfonyl-4-brom-6-methylbenzoové s kyselinou tolylboronovou) s 1,5 g guanidinu v methanolu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid.

Analogicky obdržíme reakcí guanidinu s methylesterem kyseliny 2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-propyl—4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-propyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-isopropyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonyl-benzoové. N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-(4—methylfenyl)-5-aminosulfonyl-benzamid;

s methylesterem kyseliny 2-butyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfbnyl-benzoové N-diaminomethylen-2-butyl—4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonyl-benzamid;

s methylesterem kyseliny 2-(2-butyl)-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonyl-benzoové N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4—(4-methylfenyl)-5-aminosulfonyl-benzamid;

s methylesterem kyseliny 2-ethyM—fenyl-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenyl-5-aminosulfbnylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-propyl—4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-propyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-isopropyM—fenyl-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-isopropyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-butyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-butyl—4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-(2-butyl)-4-fenyl-5-amino sulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-aminosulfbnylbenzamid;

- 13CZ 289058 B6 s methylesterem kyseliny 2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-chlor-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-chlor—4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-brom-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-brom-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-fluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-trifluormethyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-trifluormethyl—4-(4-methylfenyl)-sulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-pentafluorethyl~4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-(4-methylfenyl)-5-amino-sulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-methoxy^4—(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-kyano-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-kyano-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;

s methylesterem kyseliny 2-ethinyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-(4-methylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid.

Příklad 7

Analogicky k příkladu 1 dostaneme reakcí guanidinu s methylesterem kyseliny 2-trifluormethyl-5-fenylbenzoové N-diaminomethylen-2-trifluormethyl-5-fenylbenzamid; t.t, 195 °C (Hydrochlorid);

s methylesterem kyseliny 2-brom-5-fenylbenzoové N-diaminomethylen-2-brom-5-fenylbenzamid, t.t. 204 °C (hydrochlorid);

s ethylesterem kyseliny 2-methyl-5-fenylbenzoové N-diaminomethylen-2-methyl-5-(4-methylfenyl)benzamid, t.t. 168 °C (hydrochlorid).

Další příklady se týkají farmaceutických přípravků:

Příklad A - Injekční ampule

Roztok 100 g jedné z účinných látek vzorce I a 5 g hydrofosforečnanu sodného se rozpustí ve 3 1 dvakrát destilované vody spolu s 2N kyselinou solnou a upraví se na pH 6,5, sterilně se zfiltruje, naplní do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

- 14CZ 289058 B6

Příklad B - Čípky

Směs 20 jedné z účinných látek vzorce I spolu s 100 g sojalecithinu a 1400 g kakaového másla se roztaví, naleje do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C - Roztok

Připraví se roztok z jednoho gramu účinné látky podle vzorce 1,9,38 gNaH₂PO₄.2 H₂0,28,48 g Na₂HPO₄ . 12 H₂O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Roztok se upraví na pH 6,8, doplní na 1 litr a sterilizuje se ozářením. Tento roztok lze používat jako oční kapky.

Příklad D - Mast

500 g účinné látky podle vzorce I se smíchá s 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.

Příklad E - Tablety

Směs 1 kg účinné látky vzorce I, 1,4 laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem upraví do tablet, takže každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F - Dražé

Podle příkladu E se zhotoví tablety, které se pak známým způsobem povlečou směsi sacharosy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.

Příklad G - Kapsle kg účinné látky vzorce I se obvyklým způsobem naplní do želatinových kapslí, takže jedna kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H - Ampule

Roztok 1 kg účinné látky v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, naplní do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Farmakologická zpráva

Ph

-15CZ 289058 B6

Tabulka IR³ = Η

Příklad/str.	teplota tání (°C)	R²	R¹	Ph	C50 (nM)¹
2/20	205	5-SO₂Me	Me	4-(4-Me-Ph)	25
7/29	195	H	CF₃	4-Ph	19
7/29	204	H	Br	4-Ph	12
7/29	184	H	Me	4-Ph	11
3/22	191-194	5-SO₂Me	Me	4-(4-F-Ph)	32

1) 50% inhibice Na⁺/H⁺ antiportu (Na⁺-příjem)

Všechny EMD sloučeniny jsou schopny inhibovat Na⁺-příjem, který je závislá na aktivaci Na⁺/H-antiportu v nanomolámím rozsahu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Arylbenzoylguanidiny vzorce I (D, kde znamená

R¹ A, CF₃, CH₂F, CHF₂, C₂F₅, CN, NO₂, Hal, C=CH nebo -X-R⁴,

R² a R³ vždy nezávisle na sobě H, Hal, A, -X-R⁴, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R⁶, -SO2NR⁴R⁵, Ph nebo OPh,

R⁴ H, A, cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethyl a 6 až 8 atomy uhlíku, CF₃, CH₂F, CHF₂, CH₂CF₃, Ph nebo -CH₂-Ph,

R⁵ H nebo A nebo

R⁴ a R^s společně alkylen s 4 až 5 atomy uhlíku, přičemž skupina CH₂ může být také nahrazena O, S, NH, N-A nebo N-CH₂-Ph,

R⁶ A nebo Ph,

A alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

X O, SneboNR⁵,

-16CZ 289058 B6

Ph nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát A, OA, NR⁴R⁵, F, Cl, Br, I nebo CF₃substituovaný fenyl, nafityl nebo bifenylyl, η 1 nebo 2 a

Hal F, Cl, Br nebo I, jakož i jejich fysiologicky nezávadné soli.
2. N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenyl)-5-methylsulfonyl-benzamid
3. Způsob přípravy aryl-benzoylguanidin-derivátů vzorce I podle nároku 1, a jejich solí, vyznačený t í m, že se sloučenina vzorce II (II), kde R¹, R², R³ a Ph mají výše uváděné významy a

Q znamená Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo reaktivní esterifíkovanou OH-skupinu nebo slabě nukleofilní odstupující skupinu uvede do reakce s guanidinem, nebo že se benzoylguanidinu vzorce III (III), kde R¹, R² a R³ mají výše uvedené významy, a

R⁷ znamená Cl, Br, I nebo O-SO₂-R⁸ a

R⁸ znamená A, Ph nebo CF₃ uvede do reakce se sloučeninou vzorce IV,

-17CZ 289058 B6

Ph-B(OR⁹)₂ (IV), kde Ph a A mají výše uvedený význam a

R⁹ vždy znamená H, A nebo společně alkylen s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo že se na sloučeninu odpovídající vzorci I, která místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných C-C a/nebo C-N vazeb, působí redukujícím prostředkem nebo že se na sloučeninu odpovídající vzorci I, která má však namísto jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolysovatelných skupin, působí solvolysujícím prostředkem a/nebo že se získaná báze vzorce I přemění působením kyseliny na jednu z jejich solí.
4. Způsob přípravy farmaceutických přípravků, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo jedna z jejich fysiologicky nezávadných solí zpracuje spolu s nejméně jedním tuhým, kapalným nebo polotuhým nosičem nebo pomocnou látkou do vhodné dávkovači formy.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednu z jejích fysiologicky nezávadných solí.
6. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fysiologicky nezávadných solí pro přípravu léčiva.
7. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv k léčení arytmií, angíny pectoris, infarktů, zrovna tak jako k preventivnímu léčení uvedených indikací.