PL182566B1 - Nowe pochodne indenoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne indenoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL182566B1 PL182566B1 PL96313809A PL31380996A PL182566B1 PL 182566 B1 PL182566 B1 PL 182566B1 PL 96313809 A PL96313809 A PL 96313809A PL 31380996 A PL31380996 A PL 31380996A PL 182566 B1 PL182566 B1 PL 182566B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- compounds
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- -1 C1 -C4-alkyl Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)C=CC2=C1 WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CC2=C1 BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-7-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1SC=C2 JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- PRDJGEFZGPKCSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-5-phenylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 PRDJGEFZGPKCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical group NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyltetrazolium Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical class BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001013 cariogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XQKOXWIOMWAGIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)=CC2=C1 XQKOXWIOMWAGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUSDTXUTKVYLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)CC2=C1 CRUSDTXUTKVYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
Abstract
1 Nowe pochodne indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1 r w którym R(l) oznacza atom wodoru, C1-C4 -alkil lub O-C 1 -C4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub C 1 -C4-alkil, R(3) oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru C 1 -C4-alkil. atom chlorowca lub C5 H 1 0 NSO 2, R(5) oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkil lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, C1 -C4 -alkil lub atom chlorowca, a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksyczny kwas organi- czny lub nieorganiczny 2 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (l) oznacza atom wodoru, C 1 -C4-alkil lub O-C1 -C4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub C 1 -C4-alkil, R(3) oznacza atom wodoru, C 1 -C4 -alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkiI, atom chlorowca lub C5H 10NSO 2, R(5) oznacza atom wodoru, C 1-C4 -alkil lub atom chlorowca, R(6 ) oznacza atom wodom, C1 -C4 -alkil lub atom chlorowca, a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksy- czny kwas organiczny lub nieorganiczny, znamienny tym, ze zwiazek o ogó- lnym wzorze 5, w którym R (l) - R(6) maja wyzej podane wyznaczenie, a Y oznacza grupe odszczepiajacaste w ybrana sposrod -0-(C 1 -C4-alkilu), atomu chlorowca i unidazolilu, poddaje sie reakcji z guanidyna, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sol 3 Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna 1 substan- cje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, C 1-C4-alkil lub 0 -C 1 -C4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub C1 -C4-alkil,R(3) oznacza atom wodoru, C 1 -C4-alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkil, atom chlorowca lub C5 H1 0 NSO2, R(5) oznacza atom wodoru, C 1 -C4 -alkil lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, C 1-C4 -alkil lub atom chlorowca, a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nieto- ksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indenoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Nowe pochodne benzoiloguanidyny są podstawionymi acyloguanidynami. Najważniejszym przedstawicielem znanych acyloguamdyn jest stanowiący pochodną pirazyny amiloryd, stosowany w terapii jak diuretyk oszczędzający potas. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd i etyloizopropyloamiloryd.
Ponadto znane są badania wskazujące na właściwości przeciwarytmiczne amilorydu (Circulation 79,1257-1263 (1989)). Jego szerokiemu zastosowaniu jako leku przeciwarytmicznego stoi jednak na przeszkodzie to, że to działanie przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretyczne, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. HeartJ. 9 (suplement 1): 167 (1988) (zbiór skrótów). Tak więc np. w próbach na sercach szczurów stwierdzono, że skutecznie wywołane migotanie komór można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze sibńejszym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
W europejskim opisie patentowym nr 416 499 opisano benzoiloguanidyny o działaniu przeciwarytmicznym.
182 566
W opisie patentowym US 3 780 027 ujawniono acyloguanidyny, które różnią się zasadniczo od związków według wynalazku tym, że sąto tripodstawione benzoiloguanidyny, przy czym pod względem sposobu podstawienia są to pochodne dostępnych w handlu diuretyków, takich jakbumetamd i furosemid, i w pozycji 2 lub 3 względem grupy karbonyloguanidynowej zawierają one grupę aminową, której obecność jest bardzo ważna dla uzyskania pożądanego działania salidiuretycznego. Rzeczywiście podano, że te związki mają silne działanie salidiuretyczne.
W Circulation 79,1257-1263 ujawniono przeciwarytmiczne działanie amilorydu, cząsteczki zawierającej ugrupowanie acyloguanidynowe. Również w opisach patentowych US 3780027, 2734904 i 4544670 ujawniono acyloguanidyny zawierające ugrupowanie heterocykliczne (Circulation) lub grupę fenylową (opisy US) przyłączone do ugrupowania acyloguanidyny.
Nieoczekiwanie okazało się, że bardzo dobre działanie przeciwarytmiczne, pozbawione niepożądanego i szkodliwego działania salidiuretycznego, wykazują związki według wynalazku, to jest nowe pochodne indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub 0-C1-C4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub Cj-Cą-alkii, R(3) oznacza atom wodoru, Cr-C4-alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil, atom chlorowca lub C5H!0NSO2, R(5) oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub atom chlorowca; a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(6), A i n mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że związek o ogólnym wzorze 5, w którym R(1) - R(6) mają wyżej podane wyznaczenie, a Y oznacza grupę odszczepiającąsię wybraną spośród -0-(C1-C4-alkilu), atomu chlorowca i imidazolilu, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający substancję czynnąi substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(6), A i n mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 1 różnią się od znanych acyloguanidyn budową, bowiem grupa b aromatyczna jest w nich oddzielona od ugrupowania acyloguanidyny wiązaniem etylenowym o geometrii trans zawartym w pięcioczłonowym pierścieniu karbocyklicznym.
Działanie tych związków jest znacznie korzystniejsze od działania znanych środków przeciwarytmicznych, przy czym sąone użyteczne jako leki chroniące mięsień sercowy w leczeniu i profilaktyce zawału i dusznicy bolesnej.
Przykładami nietoksycznych kwasów są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas nikotynowy, kwas ftalowy, kwas stearynowy7, kwas oleinowy i kwas szczawiowy.
O ile nie podano inaczej, w całym opisie i zastrzeżeniach niżej omówione określenia mają niżej podane znaczenia.
Określenie „C1-C4-alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nasycony alifatyczny rodnik węglowodorowy zawierający 1 -4 atomy węgla. Przykładowymi C1-C4-alkilami sąmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl i t-butyl.
Określenie „atom chlorowca” obejmuje cztery atomy chlorowców, to jest atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Przykładami nietoksycznych organicznych lub nieorganicznych kwasów A tworzących addycyjne sole są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas nikotynowy, kwas ftalowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy i kwas szczawiowy.
Związki według wynalazku mogą zawierać centra asymetrii, przy czym zakresem wynalazku objęte są izomery S i R. Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci izomerów optycznych, racematów i ich mieszanin.
182 566
W tabelach 1-2 przedstawiono reprezentatywne związki według wynalazku, przy czym wtabeli 1 przedstawiono związki o wzorze 1,wktórym R(1) i R(3) oznaczająatomy wodoru, a R(2) oznacza CH3; w tabeli 2 - związki o wzorze 1, w którym R(1), R(2) i R(3) oznaczająatomy wodoru, a w tabeli 3 przedstawiono związki o wzorze 1, w którym A oznacza CH3SO3H.
Skrót „T.t”. oznacza temperaturę topnienia.
Tabela 1
Związek nr | R(4) | R(5) | R(6) | A | T.t. (°C) |
1 | H | H | H | HCl | 250-251 |
2 | H | H | H | CH3SO3H | 226-227 |
3 | F | H | H | HCl | 230-231 |
4 | F | H | H | CH3SO3H | 243-244 |
5 | Cl | H | H | CH3SO3H | 210-212 |
6 | Br | H | H | CH3SO3H | 230-231 |
7 | I | H | H | CH3SO3H | 215-216 |
8 | c5h10nso2 | H | H | CH3SO3H | 220-221 |
9 | H | Cl | H | CH3SO3H | 198-199 |
10 | H | H | Cl | CH3SO3H | 180-181 |
11 | H | H | Br | CH3SO3H | 225-226 |
12 | H | H | I | CH3SO3H | 235-236 |
Tabela 2
Związek nr | R(4) | R(5) | R(6) | A | T.t (°C) |
13 | H | H | H | CH3SO3H | 164-165 |
14 | H | H | cH3 | CH3SO3H | 198-200 |
Tabela 3
Związek nr | R( 1) | R(2) | R(3) | R(4) | R(5) | R(6) | T.t.(°C) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
15 | H | cH3 | H | H | Br | H | 125-126 |
16 | H | cH3 | H | H | F | H | 235-236 |
17 | H | cH3 | H | H | H | c’H; | 215-216 |
18 | H | cH3 | H | cH3 | H | H | 225-226 |
19 | H | cH3 | H | H | cH3 | H | 215-216 |
20 | H | cH3 | H | cH3 | H | cH3 | 210-211 |
21 | H | CH3 | H | H | I | H | 175-176 |
22 | H | H | H | cH3 | H | H | 220-221 |
23 | H | H | cH3 | H | H | H | 225-226 |
24 | H | H | cH3 | H | H | cH3 | 230-231 |
182 566 cd. tabeli 3
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
25 | H | H | H | CH3 | H | CH3 | 215-216 |
26 | H | H | H | H | CH3 | H | 215-216 |
27 | H | ch3 | Cl | Cl | H | H | 148-149 |
28 | H | ch3 | CH3 | H | H | CH3 | 195-196 |
29 | ch3 | CH3 | H | H | H | H | 195-196 |
30 | och3 | CH3 | H | H | H | H | 188-190 |
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się niżej opisanymi sposobami.
Związki o wzorze 1, w którym R(2), ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze 2, w którym (R(1) - R(6) mają wyżej podane znaczenie, które to związki z kolei wytwarza się z użyciem znanych sposobów. Jeden z tych sposobów polega na wytworzeniu anionu przy zaktywowanym metylenie działaniem NaH/THF, a następnie alkilowaniu bromkami podstawionego benzoilu. Związki o wzorze 2 przeprowadza się w kwasy 3-podstawione-indeno-2-karboksylowe o wzorze 3 działaniem stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej, w ciągu 10-12 godzin, po czym produkt poddaje się obróbce w środowisku wodnym.
Związki o wzorze 1, w którym R(2) oznacza atom wodoru, wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze 4, w którym R(1) i R(3) - R(6) mają wyżej podane znaczenie, które to związki z kolei wytwarza się z użyciem znanych sposobów. Jeden z tych sposobów polega na wytworzeniu amonu przy zaktywowanym metylenie obok grupy karbonylowej z użyciem butylolitu, a następnie acylowaniu z użyciem chloromrówczanu etylu. Alternatywnie taki sam produkt można uzyskać metodą acylowania związków karbonylowych poprzez enaminy. Związki o wzorze 4 przeprowadza się w kwasy indeno-2-karboksylowe o wzorze 3 przez redukcję grupy karbonylowej borowodorkiem sodowym, a potem katalizowane kwasem (np. kwasem p-toluenosulfonowym) odwodnienie w bezwodnym benzenie.
Związki o ogólnym wzorze 1 można również wytworzyć sposobem według wynalazku, zgodnie z którym związek o ogólnym wzorze 5, w którym R(1) - R(6) mająwyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę odszczepiającąsię łatwo podstawialnąprzez nukleofil, poddaje się reakcji z wolną guanidyną.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 5, w którym Y oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, zaktywowany fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot heterocyklil, np. imidazolil, można wytworzyć z chlorku kwasowego (związku o wzorze 5, w którym Y oznacza Cl), który z kolei można wytworzyć z kwasu o wzorze 3 działaniem chlorku tionylu. Można także użyć innych metod wytwarzania aktywnych estrów znanych w chemii peptydów jako metod aktywowania kwasu przed reakcją sprzęgania. Związki o wzorze 5, w którym Y oznacza imidazolil, można także wytworzyć ze związku o wzorze 3 działając 1,1-karbonylodiimidazolem [C.Staab, Angew. Chem. Int. Eng. Edn, 351-367 (1962)]. Związek o wzorze 5, w którym Y oznacza Cl, również w reakcji z guanidyną, w warunkach reakcji Schotten-Baumanna, daje związek o wzorze 1. Inne mieszane bezwodniki o wzorze 5 można wytworzyć przy użyciu CICOOEt, chlorku tosylu lub chlorku trietylofosforylu w obecności trietyloammy lub innej zasady w obojętnym rozpuszczalniku. Aktywację grupy COOH w związkach o wzorze 3 można także uzyskać działaniem dicykloheksylokarbodiimidu (DCC). Inne sposoby wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 5, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley 8 Sons, 1985), str. 350.
Reakcje sprzęgania związku o wzorze 5 i guanidyny można prowadzić różnymi metodami, w polarnych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych, przy czym korzystne są obojętne rozpuszczalniki organiczne. W reakcji związku o wzorze 1, w którym Y oznacza metoksyl,
182 566 z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, THF, DMF, N-metylopirolidon, HMPA, itp., w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o wzorze 5 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan, DMF lub dioksan. Gdy na związek o wzorze 3 bezpośrednio działa się karbonylodiimidazolem dla zaktywowania grupy karboksylowej, stosuje się nieprotonowe rozpuszczalniki polarne, takie jak DMF i dimetoksyetan, po czym dodaje się guanidyny. Związki o wzorze 1 można następnie przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, np. z tymi podanymi przykładowo uprzednio.
Jakjuż wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku nie wykazujążadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, a przy tym wykazująbardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, a więc można je stosować w leczeniu takich stanów jak objawy niedotlenienia. Dzięki swym właściwościom farmakologicznym te związki są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywoływane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi,działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych, Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadająsię one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadająsię również do leczenia różnych postaci wstrząsu,. np. wstrząsu alergicznego, kariogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtómąprzyczynąjest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym komplikacjom diabetycznym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadająsię do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadająsię do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzyst182 566 ne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów sąnp. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle z stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wagowych.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków·', a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie do 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogąbyć potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 100 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim podawano karmę zawierającą2% cholesterolu przez 6 tygodni przed pobraniem krwi dla oznaczenia aktywności wymieniacza Na+/H+ w erytrocytach. W literaturze podano, że w hipercholerestemii występuje wzrost aktywności wymieniacza w erytrocytach królika (Scholz i inni, 1990, Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Kliniki; red. AssmannG. i inni, Braunschweig. Wiesbaden, Vieweg, 296-302). Próbki krwi pobierano w żyły usznej i oznaczano hematokryt. Około 200 ik krwi inkubowano w 37°C przez 1 godzinę z hiperosmolamym buforem sacharozowym zawierającym 0,1 mM roztwór Oubain i ewentualnie próbkę badanego związku. Po inkubacji reakcję zatrzymywano przez dodanie 5 ml lodowatego roztworu MgCl2 zawierającego 0,1 mM Oubain. Erytrocyty przemywano trzykrotnie 5 ml roztworu MgC^, a następnie poddawano hemolizie przez dodanie 4 ml wody destylowanej. Zawartość sodu w produkcie hemolizy badano metodą fotometru płomieniowej. Aktywność badanego związku określano jako jego zdolność do zmniejszenia
182 566 zawartości sodu w erytrocytach i wyrażano jako IC50, to jest stężenie niezbędne dla zmniejszenia zawartości sodu w erytrocytach do 50%.
Wyniki podano w tabeli 4.
Tabela 4
Związek nr | IC50 (μΜ) |
2 | 0,09 |
10 | 0,018 |
Arytmia wywołana reperfuzją w próbie z wyizolowanym sercem szczura
Samce szczurów Charles Foster (250-300 g) uśmiercono przez ogłuszenie i wykrwawienie. Serca usunięto szybko i poddano perfuzji metodąLangendorffsa. Do środowiska perfuzyjnego dodawano badane związki w różnych stężeniach. Po 20 minutach równoważenia podwiązano lewą przednią zstępującą tętnicę wieńcową (LAD). Po 15 minutach podwiązanie usunięto i pozwolono, by przez następne 30 minut zachodziła reperfuzją, którą monitorowano metodą EKG. Głównym ocenianym parametrem było migotanie komór (VFD). Działanie przeciwarytmiczne badano wyznaczając stężenie badanego związku zmniejszające VFD o 50%. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5
Związek nr | IC50 dla VFD (μΜ) |
2 | 0,025 |
10 | 0,017 |
Arytmia wywołana niedokrwieniem u uśpionych szczurów
Samce szczurów Charles Foster (220-260 g) uśpiono pentobarbitonem sodowym. Zwierzęta podłączono do urządzenia do sztucznego oddychania. Ciśnienie krwi rejestrowano poprzez tętnicę szyjną. Serca odsłonięto przez chirurgiczne otwarcie klatek piersiowych. Zidentyfikowano lewą przednią zstępującą tętnicę wieńcową (LAD). Badany związek podawano albo doustnie na 10 minut przed uśpieniem (40 minut przed podwiązaniem LAD), albo dożylnie (5 minut przed podwiązaniem LAD) W 15-minutowym okresie podwiązania rejestrowano wywołaną arytmię i wyniki analizowano metodą Lambeth Convention (Walker M.J.A. i inni, 1988, Cardiovascular Research, 22,447-455). Działanie przeciwarytmiczne badanych związków wyrażonojako zależne od dawki hamowanie długości trwania częstoskurczu komorowego (VT) i migotania komór (VF). Wyniki przedstawiono w tabelach 6a (podawanie doustne) i 6b (podawanie dożylne).
Tabela 6a
Związek nr | Dawka (mg/kg) | Hamowanie VT (%) | Hamowanie VF (%) |
2 | 1 | 26 ±0 (n=l 1) | 68± 19 (n=10) |
3 | 31 ±21 (n=13) | 93 ±5 (n=13) | |
10 | 73 ±8 (n=13) | 100 ±0 (n=13) | |
10 | 0,1 | 32 ±12 (n=7) | brak ochrony |
0,3 | 69 ± 11 (n=6) | 84 ±11 (n=8) | |
1,0 | 67 ± 11 (n=8) | 100 ±0 (n=8) |
182 566
Tabela 6b
Związek nr | Dawka (mg/kg) | Hamowanie VT (%) | Hamowanie VF (%) |
2 | 0,1 | 57 ±17 (n=9) | 100 ±0 (n=9) |
0,3 | 90 ±3 (n=12) | 100 ±0 (n=12) | |
1,0 | 98 ±1 (n=12) | 100 ±0 (n=12) | |
10 | 0,1 | 20 ± 24 (n=8) | 100 ±0 (n=8) |
0,3 | 81 ±8 (n=8) | 100 ±0 (n=9) | |
10 | 97 ± 1 (n=8) | 100 ± 0 (n=8) |
Zawał serca u uśpionego szczura
Szczury przygotowano jak w poprzednich doświadczeniach. Związki podawano dożylnie na 5 minut przed podwiązaniem. W doświadczeniu stosowano jednogodzinne podwiązanie i jednogodzinną reperfuzję. Zawał serca badano techniką podwójnego barwienia z użyciem błękitu Evansa i 2,3,5-trifenylotetrazolium dla zidentyfikowania odpowiednio obszaru ryzyka i obszaru zawału. Rozległość zawału wyrażano jako % obszaru ryzyka (Simpson i inni, 1987, Circulation Research, 60, 666-673).
Wyniki przedstawiono w tabeli 7.
Tabela 7
Związek nr | Zabezpieczenie przed zawałem (%) |
2 | 17 (n=8) |
10 | 68 (n=8) |
Wynalazek ilustrująnastępujące przykłady, w których szczegółowo opisano syntezę reprezentatywnych związków, monochlorowodorku 3-metyloinden-2-oiloguanidyny (związek nr 1 z tabeli 1) i kwasu (mden-2-oiloguamdyno)metanosulfonowego (związek nr 13 z tabeli 2). Pozostałe związki według wynalazku wytwarza się z użyciem analogicznych lub innych sposobów.
Przykład 1.' Synteza związku nr 1 z tabeli 1
a) Synteza związków o wzorze 2
NaH (13,8 g, 0,6 mola, dwukrotnie przemyto 5 ml heksanu) przeprowadzono w stan suspensji w 250 ml świeżo przedestylowanego THF. Chłodząc odbieralnik do -10°C do suspensji wkroplono ostrożnie acetylooctan etylu (75 ml, nadmiar). Po zakończeniu dodawania całość mieszano w -10°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do powstałego roztworu wkroplono w temperaturze pokojowej bromek benzylu (51,0 g 0,3 mola) w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano następnego dnia przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, odczyn roztworu doprowadzono do obojętnego i roztwór wyekstrahowano eterem/octanem etylu. Połączone ekstrakty eterowo/octanowe przemyto solanką, i wysuszono (Na^SO,,). Rozpuszczalnik usunięto ostrożnie drogą destylacji próżniowej, w wyniku czego otrzymano benzyloacetylooctan etylu o t.wrz. 276°C.
IR (czysta próbka), cm'1 2900 - 3050, 1690 - 176θ (szeroki), 1655;
NMR (CDCl3): δ 1,25 (t, 3H, C^CHj), 2,25 (s, 3H, COCH3), 3,20 (d, 2H, benzylowy CH2),
3,8 (t, 1H, COCHCO), 4,20 (q, 2H, OCH2CH3), 7,15-7,35 (m, 5H, Ar-H).
b) Synteza związków o wzorze 3
Do ochłodzonej do -2°C mieszaniny kwasu siarkowego (98%, 360 g) i wody (15 g), dodano w trakcie intensywnego mieszania, w ciągu 45 minut, benzyloacetylooctanu etylu (37 g). Powstały ciemnoczerwono-brązowy roztwór mieszano w 4°C przez 2 godziny, a następnie w 15-20°C przez noc. Mieszaninę ogrzano do 50-60°C w celu skoagulowama osadu, a następnie
182 566 przesączono i poddano obróbce. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej, a następnie rekrystalizacji otrzymano kwas 3-metyloindeno-2-karboksylowy, t.t. = 200°C.
IR (KBr), cm-1; 2900 - 3100 (szeroki), 1640 - 1680, 1600;
NMR (CDCl·,): δ 2,45 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 2H, CH2), 7,20 - 7,40 (m, 4H, Ar-H).
Analiza elementarna dla CuH,oO2:
Obliczono: C% 76,99, H% 5,79;
Stwierdzono: C% 76,43 , H% 5,86.
c) Synteza związków o wzorze 1
W temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin ogrzewano przez 4 godziny 1,0 g kwasu 3-metyloindeno-2-karboksylowego i 5 ml chlorku tionylu. Rozpuszczalnik usunięto ostrożnie drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorek 3-metylomden-2-oilu. Ten chlorek kwasowy rozpuszczony w THF wkroplono w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut do mieszaniny guanidyny i wodorotlenku sodowego 1 całość mieszano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez poddanie mieszaniny reakcyjnej obróbce i otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej.
Monochlorowodorek 3-metyloinden-2-oiloguanidyny otrzymano przez rozpuszczenie wolnej zasady w metanolu, a następnie przez dodawanie w trakcie mieszania eterowego roztworu HCl do otrzymania wartości pH 2,0. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej wytrąciła się sól w postaci białego krystalicznego proszku, t.t. = 250 - 251°C.
IR (KBr), cm4; 3100 - 3350 (szeroki), 1690,1655;
NMR (CDCl·,)· 8 2,45 (s, 3H, CH3), 4,0 (s, 2H, CH2), 7,4 - 7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,4 (bs, 2H, NH2, wymienialne z D2O).
Analiza elementarna dla C^H^O^Cl:
Obliczono: C% 53,42, H% 5,90, N% 11,57, Cl% 11.1^;
Stwierdzono: C% 53,12, H% 5,42 , N% 15,94, d% 11,68.
B) Synteza związku 13 z tabeli 2
d) Synteza związków o wzorze 4
W trój szyjnej kolbie wyposażonej w wlot azotu, przegrodę i rurkę zabezpieczaj ącąumieszczono 1-indanon (1,5 g, 11,36 mmola) rozpuszczonego w bezwodnym THF. Kolbę ochłodzono do -20°C w ciągu 10 minut. Do mieszaniny wkroplono poprzez przegrodę za pomocą strzykawki butyloht (11,37 ml, 12,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w -20 °C na 45 minut, a następnie wkroplono za pomocą strzykawki chloromrówczan etylu (1,08 ml, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 30 minut, a następnie powoli w ciągu około 1 godziny ogrzano jądo temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez odparowanie THF i produkt poddano chromatografii, w wyniku czego otrzymano 2-karboetoksy-1-indanon.
NMR (CDCla): 81,25 (t, 3H, CH2CH3), 3,45 (d, 2H, benzylowy CH2), 3,65 (t, 1H, COCHCO), 4,2 (q, 2H, OCH2CH3), 7,4-7,5 (m, 4H, Ar-H).
e) Synteza związków o wzorze 3
W temperaturze pokojowej 2-karboetoksy-5-indanon rozpuszczono w bezowdnym metanolu i do tej mieszaniny w trakcie mieszania dodano w trzech porcjach borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono substancję stałą, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym benzenie i dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Kwas p-toluenosulfonowy odsączono, a przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano indeno-2-karboksylan etylu, który rozpuszczono w metanolu, a następnie dodano 1,0 równoważnika wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Następnego dnia reakcję przerwano przez odparowanie metanolu, rozcieńczenie pozostałości w wodzie, doprowadzenie odczynu roztworu do obojętnego i wytrącony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano kwas indeno-2-karboksylowy.
NMR (CDCl3): 8 3,75 (s, 2H, benzylowy CH2), 7,4 - 7,7 (m, 4H, Ar-H), 7,95 (s, 1H, olefinowy H).
182 566
f) Synteza związków o wzorze 1
Procedurę opisaną w części c) przykładu 1 zastosowano w syntezie związku nr 13 z tabeli 2 z kwasu indeno-2-karboksylowego.
Kwas (inden-2-oiloguanidyno)metanosulfonowy otrzymano przez rozpuszczenie w temperaturze pokojowej wolnej zasady w octanie etylu, a następnie przez dodanie kwasu metanosulfonowego (1 równoważnik). Po ochłodzeniu na łaźni lodowej wytrąciła się sól w postaci żółtego krystalicznego proszku, t.t = 164-165°C.
NMR(CDCl3): 5 3,75 (s, 2H, benzylowy CH2), 7,4 - 7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,05 (s, 1H, olefinowy H), 8,35 i 11,09 (bs, NH i NH2 wymienialne z D20).
R(3)
Wzór 2
Wzór 3
182 566
R(3) O O
Wzór 4
R(6)
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
1. Nowe pochodne indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodom, CrC,-alkii lub 0-C,-C4-alkil,R(2) oznacza atom wodoru lub CpC^alkil, R(3) oznacza atom wodoru, C,-C4-alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, Cr C4-alkil, atom chlorowca lub C5Hi0NSO2, R(5) oznacza atom wodoru, C1-C4-alk.il lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub atom chlorowca; a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indenoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub 0-CrC4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil, R(3) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil, atom chlorowca lub C5H1()NSO2, R(5) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, CrC4-alkil lub atom chlorowca; a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 5, w którym R(1) - R(6) mająwyżej podane wyznaczenie, a Y oznacza grupę odszczepiającą się wybraną spośród -0-(CrC4-alkilu), atomu chlorowca i imidazolilu, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, C^-alkil lub 0-CrC4-alkil, R(2) oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil, R(3) oznacza atom wodoru, CrCL.ralkil lub atom chloru, R(4) oznacza atom wodoru, C^^C4-ałkil, atom chlorowca lub C5HwNSO2, R(5) oznacza atom wodoru, CpC4-alk.il lub atom chlorowca, R(6) oznacza atom wodoru, CpCp-alkil lub atom chlorowca; a n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas A oznacza nietoksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95105724 | 1995-04-18 | ||
US08/633,223 US5733934A (en) | 1995-04-18 | 1996-04-16 | Antiarrythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL182566B1 true PL182566B1 (pl) | 2002-01-31 |
Family
ID=26138562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96313809A PL182566B1 (pl) | 1995-04-18 | 1996-04-17 | Nowe pochodne indenoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5733934A (pl) |
EP (1) | EP0738712B1 (pl) |
JP (1) | JPH08291131A (pl) |
CN (1) | CN1061648C (pl) |
AT (1) | ATE183498T1 (pl) |
AU (1) | AU706055B2 (pl) |
BR (1) | BR9601989A (pl) |
CA (1) | CA2174406A1 (pl) |
CZ (1) | CZ291538B6 (pl) |
DE (1) | DE69603771T2 (pl) |
DK (1) | DK0738712T3 (pl) |
ES (1) | ES2135811T3 (pl) |
GR (1) | GR3031540T3 (pl) |
HU (1) | HUP9600998A3 (pl) |
IL (1) | IL117927A (pl) |
NO (1) | NO305655B1 (pl) |
NZ (1) | NZ286380A (pl) |
PL (1) | PL182566B1 (pl) |
RU (1) | RU2182902C2 (pl) |
SI (1) | SI0738712T1 (pl) |
SK (1) | SK282011B6 (pl) |
TR (1) | TR199600316A1 (pl) |
ZA (1) | ZA963046B (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998055475A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells |
US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
TW462964B (en) * | 1998-05-26 | 2001-11-11 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same |
DE19859727A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
EP1180029A4 (en) | 1999-04-23 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | BICYCLIC ACYL IHIBITORING SODIUM / PROTON EXCHANGER AND RELATED PROCEDURE. |
BRPI0411900B8 (pt) * | 2003-06-26 | 2021-05-25 | Biotron Ltd | compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
US20070099968A1 (en) * | 2004-06-26 | 2007-05-03 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4326005A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-09 | Hoechst Ag | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-04-15 DK DK96105873T patent/DK0738712T3/da active
- 1996-04-15 ES ES96105873T patent/ES2135811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 DE DE69603771T patent/DE69603771T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-15 AT AT96105873T patent/ATE183498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-15 EP EP96105873A patent/EP0738712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 SI SI9630097T patent/SI0738712T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 AU AU50676/96A patent/AU706055B2/en not_active Ceased
- 1996-04-16 US US08/633,223 patent/US5733934A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 IL IL11792796A patent/IL117927A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 TR TR96/00316A patent/TR199600316A1/xx unknown
- 1996-04-16 NZ NZ286380A patent/NZ286380A/en unknown
- 1996-04-16 CN CN96104990A patent/CN1061648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 CZ CZ19961096A patent/CZ291538B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 SK SK483-96A patent/SK282011B6/sk unknown
- 1996-04-17 PL PL96313809A patent/PL182566B1/pl unknown
- 1996-04-17 RU RU96107258/04A patent/RU2182902C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 CA CA002174406A patent/CA2174406A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 JP JP8094952A patent/JPH08291131A/ja active Pending
- 1996-04-17 HU HU9600998A patent/HUP9600998A3/hu unknown
- 1996-04-17 ZA ZA963046A patent/ZA963046B/xx unknown
- 1996-04-17 NO NO961521A patent/NO305655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 BR BR9601989A patent/BR9601989A/pt active Search and Examination
-
1999
- 1999-10-15 GR GR990402627T patent/GR3031540T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ286380A (en) | 1997-09-22 |
ATE183498T1 (de) | 1999-09-15 |
SK48396A3 (en) | 1996-12-04 |
NO961521L (no) | 1996-10-21 |
SK282011B6 (sk) | 2001-10-08 |
AU5067696A (en) | 1996-10-31 |
JPH08291131A (ja) | 1996-11-05 |
ES2135811T3 (es) | 1999-11-01 |
NO961521D0 (no) | 1996-04-17 |
IL117927A0 (en) | 1996-08-04 |
SI0738712T1 (en) | 1999-12-31 |
AU706055B2 (en) | 1999-06-10 |
CA2174406A1 (en) | 1996-10-19 |
TR199600316A1 (tr) | 1997-03-21 |
DK0738712T3 (da) | 2000-03-06 |
ZA963046B (en) | 1996-10-22 |
MX9601424A (es) | 1997-07-31 |
DE69603771T2 (de) | 2000-09-07 |
CZ291538B6 (cs) | 2003-03-12 |
CN1140164A (zh) | 1997-01-15 |
HU9600998D0 (en) | 1996-06-28 |
IL117927A (en) | 2001-12-23 |
NO305655B1 (no) | 1999-07-05 |
DE69603771D1 (de) | 1999-09-23 |
CN1061648C (zh) | 2001-02-07 |
US5733934A (en) | 1998-03-31 |
BR9601989A (pt) | 1998-04-07 |
RU2182902C2 (ru) | 2002-05-27 |
HUP9600998A2 (en) | 1997-01-28 |
CZ109696A3 (en) | 1996-11-13 |
GR3031540T3 (en) | 2000-01-31 |
EP0738712B1 (en) | 1999-08-18 |
HUP9600998A3 (en) | 1997-11-28 |
EP0738712A1 (en) | 1996-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3655650B2 (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3490739B2 (ja) | 3,4,5−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
PL182566B1 (pl) | Nowe pochodne indenoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
JPH0812643A (ja) | o−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
MXPA97005737A (en) | Substitute indianilidinacylukinides, procedure for its preparation, its use as medicines or diagnostic agents and medicines containing them | |
JPH0931045A (ja) | 4−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JPH0899950A (ja) | フルオロアルキル/アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬 | |
JP4039586B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
KR100476796B1 (ko) | 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
TW391954B (en) | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines | |
SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
MXPA96001424A (en) | Indenoilguanidines replaced antiarrhythmic and cardioprotect |