SK282011B6 - Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK282011B6 SK282011B6 SK483-96A SK48396A SK282011B6 SK 282011 B6 SK282011 B6 SK 282011B6 SK 48396 A SK48396 A SK 48396A SK 282011 B6 SK282011 B6 SK 282011B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- lower alkyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)C=CC2=C1 WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 108
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 5
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 heptenyl Chemical class 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CC2=C1 BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-7-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1SC=C2 JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-benzylacetoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GAMFIUSSNXANEK-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-1H-indene-2-carboxamide Chemical class C1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N=C(N)N GAMFIUSSNXANEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical class C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical class [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XQKOXWIOMWAGIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)=CC2=C1 XQKOXWIOMWAGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUSDTXUTKVYLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)CC2=C1 CRUSDTXUTKVYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- XRNKEFOSRDXRNI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1h-indene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)NC(N)=N)CC2=C1 XRNKEFOSRDXRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006194 pentinyl group Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical class C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical class [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical group NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyltetrazolium Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDDSIMRABKWGD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(Cl)=O)CC2=C1 RNDDSIMRABKWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical class C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical group C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical class C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical class C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical class C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical class C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise. Uvedené zlúčeniny sú použiteľné na liečenie srdcových arytmií, sú použiteľné ako kardioprotektívne činidlá u cicavcov, pričom sa podávajú týmto cicavcom v kombinácii s farmaceuticky prijateľným nosičom.ŕ
Description
Vynález sa týka indenoylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv, ich použitia ako diagnostických činidiel a liečiv, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
V literatúre je opísané množstvo podobných zlúčenín typu amiloridu, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
Taktiež existujú štúdie, ktoré opisujú antiarytmické vlastnosti amiloridu [Circulation 79, 1257 - 1273 (1989)]. Ale prekážkou jeho širokého použitia ako antiarytmického činidla je to, že jeho účinok je len miemy a je sprevádzaný antihypertenzným a saluretickým účinkom a tieto vedľajšie účinky sú nežiaduce pri liečení porúch srdcového rytmu.
Indikácie antiarytmických vlastností amiloridu sa môžu tiež získať pri pokusoch na izolovanom zvieracom srdci [Eur. Heart J. 9 supplement 1}: 167 (1988)(book of abstracts)]. Tak napríklad na srdci krysy sa zistilo, že amiloridom sa môže celkom potlačiť umelo vyvolaná ventrikulárnu fibrilácia. Derivát amiloridu etylizopropylamilorid bol na tomto modeli účinnejší ako amilorid. Benzoylguanidíny, ktoré majú antiarytmické vlastnosti, sú opísané vo zverejnenej európskej prihláške č. 416 499.
US patent 3 780 027 opisuje acylguanidíny, ktoré sú podstatne odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, a to v tom, že sú to trisubstituované benzoylguanidíny, ktoré sú odvodené vo svojej substitučnej štruktúre od komerčne dostupných diuretík, ako je bumetanid a furosemid, a majú aminoskupinu v polohe 2 alebo 3 vzhľadom na karbonylguanidinovú skupinu, pričom táto aminoskupina je dôležitá na sledovanie salidiuretického účinku. Pri týchto zlúčeninách je opísaný silný salidiuretický účinok.
Circulation 79, 1257 - 1263 opisuje antiarytmické vlastnosti amiloridu - molekuly obsahujúce acylguanidínovú časť. US patenty 3 780 027, 3 734 904 a 4 544 670 opisujú tiež acylguanidíny. Týkajú sa acylguanidínov, ktoré majú heterocyklický zvyšok (Circulation) alebo fenylový zvyšok (US patenty) pripojené k acylguanidlnovej časti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú indenoylguanidiny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina CmH2m-NR12R13,
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, m je nula, 2, 3 alebo 4, skupiny NH-C(=O)-NH2, C(=O)-O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkylarylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenylarylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinylarylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná arylová skupina, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylovú skupina, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylová skupina, aminoalkylarylová skupina s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina,
R3, R4, R3 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, atóm halogénu (ako je fluór, chlór, bróm, jód), skupina OH, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, ŇÓ2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, skupina alkyl-COOH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl), C(=O)-R”, alkyl-C(=O)-R s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-R11 s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-R*1 s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, O-alkyl-C(=O)R s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2.N-(alkyl)2, SOj-N(alkyl) (alkylaryl), X je O, S alebo NH,
R , R8, R9 a R10 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylovú skupina, cykloalkylovú skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alebo
R8 a R9 spolu dohromady môžu byť časti 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu,
A je buď neprítomné alebo znamená organickú alebo minerálnu kyselinu.
Ako príklady kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu toluénsulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu salicylovú, kyselinu benzoovú, kyselinu nikotínovú, kyselinu fialovú, kyselinu stearovú, kyselinu olejovú a kyselinu oxalovú.
SK 282011 Β6
V opise majú nasledujúce termíny, pokiaľ sa neuvádza inak, nasledovné významy:
„Alkyl“ znamená nasýtený alifatický uhľovodík, ktorý môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Výhodné alkylové skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka a môžu to byť metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
„Nižší alkyl“ znamená alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkylových skupín sa môžu uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl a neopentyl.
„Cykloalkyľ znamená alifatickú monocyklickú nasýtenú karbocyklickú skupinu. Výhodné skupiny majú asi 3 až 6 atómov uhlíka a ako príklady sa môžu uviesť cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Alkenyl“ znamená nenasýtený alifatický uhľovodík. Výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka. Ako príklady sa môžu uviesť štruktúrne a geometrické izoméry etenylu, propenylu, butenylu, pentenylu, hexenylu, heptenylu, oktenylu, nonenylu, decenylu, undecenylu a dodecenylu alebo butadienyl, pentadienyl atď.
„Nižší alkenyl“ znamená alkenyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť etenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl a všetky ich štruktúrne a geometrické izoméry.
,Alkinyl“ znamená nenasýtený alifatický uhľovodík. Výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka a obsahujú jednu alebo viac trojitých väzieb, ako príklady sa môžu uviesť akékoľvek štruktúrne izoméry etinylu, propinylu, butinylu, pentinylu, hexinylu, heptinylu, oktinylu, noninylu, decinylu, undecinylu, dodecinylu atď.
„Nižší alkinyl“ znamená alkinyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť štruktúrne izoméry propinylu, butinylu a pentinylu.
„Aryľ znamená fenyl alebo substituovaný fenyl.
„Substituovaný fenyl“ znamená fenylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradený rovnakými alebo rôznymi substituentmi, ako je halogén, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, halogén-nižší alkyl, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, aryl-nižšia alkoxyskupina, acyloxyskupina, nižší alkanoyl, kyanoskupina, amidoskupina, nižšia alkylaminoskupina, nižšia alkoxyaminoskupina, aralkylaminoskupina alebo nižšia alkylsulfonylskupina.
„Aralkyl“ znamená alkylovú skupina, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených arylovou skupinou. Výhodnými skupinami sú fenalkyl a substituovaný fenalkyl.
„Fenalkyl“ znamená alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
„Substituovaný fenalkyl“ znamená fenalkylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka vo fenyle nahradených tak, ako je uvedené pri substituovanom fenyle.
„Substituovaný fenalkenyl“ znamená fenalkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná tak, ako je uvedené pri substituovanom fenyle.
„Heterocyklický kruh“ alebo „heterocyklus“ znamená 3-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, ktorý má 1 až 3 heteroatómy, ktorými môžu byť dusík, kyslík alebo síra, ako príklady sa môžu uviesť pyrol, pyrolidín, pyridón, heptametyléniminyl, pyrazol, pyridyl, pirimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, furyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, piperidyl, morfolinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, tiamorfolinyl, azepinyl a etyléniminyl.
„Substituovaný heterocyklus“ znamená heterocyklus, v ktorom jeden alebo viac atómov vodíka na kruhovom uhlíku je nahradených substituentmi tak, ako je uvedené pre substituovaný fenyl.
Výraz „halogén“ zahŕňa všetky štyri halogény, a to fluór, chlór, bróm a jód. Halogénalkyly, halogénfenyl a halogénom substituované pyridylové skupiny majú viac ako jeden halogénovaný substituent, ktorý môže byť rovnaký alebo rozdielny, ako je trifluórmetyl, l-chlór-2-brómetyl, chlórfenyl a 4-chlórpyridyl.
,Acyľ‘ znamená organicky karbonylový zvyšok nižšej alkánovej kyseliny. Výhodnými acylskupinami sú nižšie alkanoylové skupiny, ako je acetyl a propionyl.
„Aroyl“ znamená zvyšok aromatickej kyseliny, ako je benzoyl, toluoyl.
„Nižší alkanoyl“ znamená acylový zvyšok nižšej alkánovej kyseliny, ako je acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, stearoyl a pod.
„Alkoxyskupina“ znamená alkyloxyskupiny včítane hydroxyalkylových skupín. Výhodnými nižšími alkoxyskupinami sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina a izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, n-butoxyskupina a terc.butoxyskupina.
Netoxickými organickými alebo minerálnymi kyselinami A, ktoré tvoria adičné soli, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina nikotínová, kyselina fialová, kyselina stearová, kyselina olejová a kyselina oxalová.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NR12R13,
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkylNH2, O-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl), C(=O)-N(nižší alkyl)^ C(=O)-O-nižší alkyl, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R3, R4, Rs a R6 sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl, CN, CF3, NH2, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, O-nižší alkyl-NH2, O-nižší alkyl-NH(nižší alkyl), O-nižší alkyl-N(nižší alkyl)2, SO2-nižší alkyl, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-N(nižší alkyl)2, heteroaiylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, výhodnými heteroarylovými skupinami sú pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl, výhodnými substituentmi pre substituovanú heteroarylovú skupinu sú F, Cl, Br, I, OH, NH2> O-nižší alkyl, 0-nižšíalkyl-aryl, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl, CN, NH3
SK 282011Β6
-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2-NHnižší alkyl, SO2-N- (nižší alkyl)2,
X je O, S alebo NH, ale výhodne je O.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá, vynález sa týka tak zlúčenín S-konfigurácie, ako aj zlúčenín R-konfigurácie. Zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa vynálezu sú zhrnuté v tabuľkách 1 a 2.
kde:
R1 a R3 sú H, X je O, vo vzorci (II)
Tabuľka 1
| zioe.c. | R4 | R5 | R6 | A | t.t. °C |
| 1 | H | H | H | HC1 | 250-251 |
| 2 | H | H | H | CH-jSO-jH | 226-227 |
| 3 | F | H | H | HC1 | 230*231 |
| 4 | F | H | H | CH,SO,H | 243-244 |
| 5 | Cl | H | H | CH,SO,H | 210-212 |
| 6 | Br | H | H | CH,SO,H | 230-231 |
| 7 | I | H | H | CH,SO,H | 215-216 |
| 8 | C5H10HS°2 | H | H | CH^SO^H | 220-221 |
| d | H | ci | H | CH,SO,H | 198-199 |
| 10 | H | H | Cl | CH,SO,H | 180-161 |
| 11 | K | H | Br | CH,SO,H | 225-226 |
| 12 | H | H | I | ch3so3h | 235-236 |
Tabuľka 2 kde:
R1, R2 a R3 sú H,
Y je O, vo vzorci (II) zlúč.č. R4 R5 R6 A t.t. °C
H H H CHjSOjH 154-165
H H H3 CH3SO3H 198-200
Tabuľka 3 kdeXjeOaAjeCH3SO3H zlúč.č. R1 R2 R3 R4 RS R6 t.t. °C
| 15 | H | ch3 | H | H | Br | H | 125-126 |
| 16 | H | ch3 | H | H | F | H | 235-236 |
| 17 | H | ch3 | H | H | H | ch3 | 215-216 |
| 18 | H | ch3 | H | C«3 | H | H | 225-226 |
| 19 | H | ch3 | H | H | ch3 | H | 215-216 |
| 20 | H | ch3 | H | ch3 | H | ch3 | 210-211 |
| 21 | H | CH-j | H | H | I | H | 175-176 |
| 22 | H | H | H | ch3 | H | H | 220-221 |
| 23 | H | H | ch3 | H | H | H | 225-226 |
| 24 | H | H | CH-j | H | H | ch3 | 230-231 |
| 25 | H | H | H | ch3 | H | ch3 | 215-216 |
| 26 | H | H | H | H | ch3 | H | 215-216 |
| 27 | H | ch3 | d | Cl | H | H | 148-149 |
| 28 | H | ch3 | ch3 | H | H | ch3 | 195-196 |
| 29 | CH, | ™3 | K | H | H | H | 195-196 |
| 30 | och3 | ch3 | H | H | H | H | 183-190 |
Zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny. Najreprezentatívnejšie z týchto acylguani dínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa pri terapii ako diuretikum chrániace draslík.
V predloženom vynáleze je heterocyklický alebo aromatický zvyšok oddelený od acylguanidínovej časti etylénickou väzbou v geometrii trans vo forme päťčlenného karbocyklického kruhu. Zistilo sa, že tieto zlúčeniny majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti.
Tieto zlúčeniny majú značnú výhodu oproti bežne dostupným antiarytmickým farmaceutickým prostriedkom a sú použiteľné ako kardioprotektívne zlúčeniny na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris.
Je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne nežiaduce alebo nepriaznivé salidiuretické vlastnosti, ale majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, takže sa môžu použiť na liečenie porúch zdravia, ako sú symptómy defíciencie kyslíka. Pre svoje farmakologické vlastnosti sa zlúčeniny podľa vynálezu výborne hodia ako antiarytmické liečivá, ktoré majú kardioprotektívnu zložku na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu a na liečenie angíny pectoris, kde tiež preventívne inhibujú alebo značne redukujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaného poškodenia, najmä začiatok ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na svoje protektívne účinky voči patologickému hypoxickému a ischemickému stavu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ako výsledok inhibície mechanizmu celulámej Na+/H+ výmeny, môžu použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení spôsobených ischémiou alebo ochorení vznikajúcich takto primáme alebo sekundárne. To sa týka ich použitia ako liečiv pri chirurgických zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, kde sa môžu tieto zlúčeniny použiť na ochranu orgánov u darcu pred ich odstraňovaním a počas ich odstraňovania, na ochranu odstránených orgánov, napríklad počas zaobchádzania s nimi alebo pri ich skladovaní v kúpeli s fyziologickou tekutinou a tiež počas prenosu do organizmu príjemcu. Zlúčeniny sú tiež cenné liečivá, ktoré majú protektívny účinok pri uskutočňovaní angioplastických chirurgických zákrokov, napríklad na srdci a tiež na periférnych cievach. V súlade s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovanému poškodeniu sú tieto zlúčeniny vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, zvlášť centrálnej nervovej sústavy, kde sa hodia napríklad na liečenie apoplexie alebo mozgového edému. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú okrem toho vhodné na liečenie foriem šoku, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroplastových buniek a na proliferáciu buniek hladkých vaskulámych svalov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu použiť ako cenné liečivá na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a môžu sa preto použiť ako antiartériosklerotické činidlá a ako činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fíbrotické choroby, ako je fibróza pľúc, hepatická fibróza alebo renálna fibróza, a hypertrofia a hyperplázia orgánov, najmä hyperplázia prostaty a hypertrofia prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového antiportu sodík/protón (Na+/H+ výmena), ktorý je pri mnohých chorobách (idiopatická hypertenzia, artérioskleróza, diabetes a pod.) tiež vyšší aj v bunkách, ktoré sú prístupné na meranie, ako napríklad v erytrocytoch, doštičkách alebo v leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché prostriedky, napríklad ako diagnostiká na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertenzie, ale tiež artériosklerózy, diabetu, proliferačných chorôb a pod. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej vhodné na preventívnu liečbu, na prevenciu pôvodu vysokého krvného tlaku, napríklad idiopatickej hypertenzie.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Príprava zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná, ale nie obmedzená, prípravou typických zlúčenín podľa vynálezu.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 je iné ako atóm vodíka, sa uskutočňuje cez medziprodukt všeobecného vzorca (III)
ktorý sa môže pripraviť známymi spôsobmi. Jedným z týchto spôsobov je vytvorenie aniónu na aktivovanej metylénovej skupine pomocou NasH/THF a následnou alkyláciou s použitím substituovaných benzylbromidov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa prevedú na 3-substituované indén-2-karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (IV) pôsobením koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti počas 10 až 12 hodín a následným spracovaním vodou.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 je atóm vodíka, sa uskutočňuje cez medziprodukt všeobecného vzorca (V)
ktorý sa môže pripraviť známymi spôsobmi. Jedným z týchto spôsobov je vytvorenie aniónu na aktivovanej metylénovej skupine vedľa karbonylovej skupiny s použitím butyllítia a následnou acyláciou s použitím etylchlórformiátu. Alternatívne sa môže ten istý produkt pripraviť s použitím spôsobu enamínovej acylácie karbonylových zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa prevedú na kyseliny indén-2-karboxylové všeobecného vzorca (IV)
redukciou karbonylovej skupiny borohydridom sodným a následnou dehydratáciou katalyzovanou kyselinou (kyselinou p-toluénsulfónovou) v bezvodom benzéne.
Významy substituentov R1, R2, R3, R4, R5 a R6 vo všeobecných vzorcoch (III), (IV) a vo všeobecnom vzorci (VI)
sú rovnaké, ako bolo definované pre všeobecný vzorec (I). Vo všeobecnom vzorci (V) majú R1, R3, R4, R5 a R6 rovnaké významy, ako sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I).
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s voľným guanidínom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
NHR’ (Vil),
110 v ktorom R7, R8, R9 a R10 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a Y je odštiepiteľná skupina, ktorá sa môže ľahko nahradiť nukleofilom.
Aktivované deriváty všeobecného vzorca (VI), kde Y je alkoxyskupina, výhodne metoxyskupina, aktivovaná fenoxyskupina, fenyltioskupina, metyltioskupina, 2-pyridyltioskupina alebo dusíkatý heterocyklus, ako je imidazolyl, sa môžu pripraviť z chloridu kyseliny (všeobecný vzorec (VI), kde Y je Cl), ktorý sa môže pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca (IV) pôsobením tionylchloridu. Môžu sa použiť ďalšie spôsoby aktivovania esterov, ktoré sú známe z chémie peptidov na aktivovanie kyseliny na kopulačnú reakciu. Imidazolidy všeobecného vzorca (VI), kde Y je imidazolid, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pôsobením 1,1-karbonyldiimidazolu [C. Staab, Angew. Chem. Int. Eng. Edn. 351/367 (1962)]. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (Y=C1) sa môže reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v podmienkach Schottenovej Baumanovej reakcie tiež pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca (I). Ostatné zmiešané anhydridy, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (VI) sa môžu pripraviť napríklad reakciou s CICOOEt, tosylchloridom a trietylfosforylchloridom v prítomnosti trietylamínu alebo inej zásady v inertnom rozpúšťadle. Aktivácia COOH skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) sa môže uskutočňovať pomocou DCC. Ostatné spôsoby prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín typu všeobecného vzorca (VI) sú uvedené s odkazom na zdroj literatúry v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie (John Wiley & Son, 1985), str. 350. Kopulačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VII) sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi v protických alebo aprotických polárnych rozpúšťadlách, ale inertné organické rozpúšťadlá sú výhodné. V tejto súvislosti sa zistilo, že na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (Y=OMe) s guanidínom sú vhodnými rozpúšťadlami metanol, THF, DMF, N-metylpy-rolidón, HMPA a pod., pričom reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu týchto rozpúšťadiel. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (VI) so soľou voľného guanidínu sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je THF, dimetoxyetán, DMF alebo dioxán. V prípade, že sa na aktiváciu karboxyskupiny zlúčenina všeobecného vzorca (IV) nechá reagovať priamo s karbonyldiimidazolom, použijú sa aprotické poláme rozpúšťadlá, ako je DMF, dimetoxyetán, následne sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (VII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu previesť na farmakologicky prijateľné soli s kyselinami, pričom tieto soli boli už opísané.
Účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodne podanie závisí od špecifickej klinickej požiadavky na dané ochorenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež použiť samostatne alebo spolu s farmaceutickými pomocnými látkami, pričom zlúčeniny sa môžu použiť tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne. Pracovníkom v odbore je známe, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel sa môžu tiež použiť gélotvomé činidlá, čapíkové základy, pomocné látky na tablety a ostatné nosiče účinných látok, antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňovacie činidlá, ochucovadlá, ochranné prostriedky, látky uľahčujúce rozpúšťanie alebo farbivá.
Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny známymi spôsobmi zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tieto účely, ako sú vehikulá, stabilizátory alebo inertné riedidlá a upravia sa do foriem vhodných na podávanie, ako sú tablety, potiahnuté tablety, tvrdé želatínové kapsuly, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob.
V tomto prípade sa môžu pripravovať tak suché, ako aj vlhké granuly. Vhodnými olejovými nosičmi alebo rozpúšťadlami sú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na podkožné alebo intravenózne podania sa účinné látky s látkami bežnými na tieto účely, ako činidlami uľahčujúcimi rozpúšťanie, emulgátormi a ostatnými pomocnými látkami, uvedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako možné rozpúšťadlá sa môže napríklad uviesť voda, fyziologický soľný roztok alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, a navyše tiež roztoky cukrov, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo alternatívne zmes rôznych rozpúšťadiel.
Farmaceutické prípravky vhodné na podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo zmes takýchto rozpúšťadiel. Ak je potrebné, prípravky môžu tiež obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú povrchové aktívne látky, emulgátory a stabilizátory a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obvykle obsahuje účinnú látku v koncentrácii asi 0,1 až 10, najmä asi 0,3 až 3 % hmotnosti.
Dávka účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa má podať, a počet dávok, závisia od účinnosti a času pôsobenia použitej zlúčeniny a navyše tiež od povahy a prudkosti choroby, ktorá sa má liečiť, pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti liečeného cicavca.
V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg aspoň 0,001 mg, výhodne 0,01 mg až maximálne 10 mg, výhodne maximálne 1,0 mg na 1 kg hmotnosti. Pri akútnom vypuknutí choroby, napríklad bezprostredne po srdcovom infarkte, je potrebné podávať vyššie dávky a tiež omnoho častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok denne. Najmä pri intravenóznom použití, napríklad u pacienta na jednotke intenzívnej starostlivosti, je nutné použiť až do 100 mg denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opisuje sa príprava reprezentatívnych zlúčenín, a to 3-metylinden-2-oylguanidín-monohydrochloridu (zlúčenina č. 1 vo vzorci (I) z tabuľky 1) a soli inden-2-oylguanidínu a metánsulfónovej kyseliny (zlúčenina č. 13 vo vzorci (I) z tabuľky 1), ďalšie zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť s použitím týchto alebo iných postupov.
Príklad 1
A. Syntéza zlúčeniny č. 1 z tabuľky 1
a) Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
NaH (13,8 g, 0,6 mol) sa premyje dvakrát hexánom (2 x 50 ml) a suspenduje sa v 250 ml čerstvo destilovaného THF. Ďalej sa opatrne po kvapkách pridá etylacetoacetát (75 ml, nadbytok), pričom sa banka chladí na -10 °C. Po pridaní celého množstva etylacetoacetátu sa reakčná zmes mieša pri -10 °C počas 2 hodín a potom pri teplote miest nosti počas 30 minút. Potom sa k roztoku pri teplote miestnosti pridá po kvapkách benzylbromid (51,0 g, 0,3 mol) v THF. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí ďalší deň naliatím do ľadovej vody, pH sa nastaví na neutrálne a extrahuje sa éterom a etylacetátom. Spojené éterové a etylacetátové extrakty sa prepláchnu roztokom chloridu sodného a vysušia so síranom sodným. Odstránenie rozpúšťadla sa uskutoční opatrne vákuovou destiláciou a získa sa etylbenzylacetoacetát, teplota varu 276 °C.
IČ: (in substantia), cm'1: 2900-3050, 1690-1760 (široký), 1655.
NMR (CDCL3): δ: 1,25 (t, 3H, CH2CH3), 2,25 (s,3H, COCH3), 3,20 (d, 2H, benzylický CH2), 3,8 (t, 1H, COCHCO), 4,20 (q, 2H OCH2CH3), 7,15-7,35 (m, 5H, Ar-H).
b) Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
K zmesi kyseliny sírovej (98 %, 360 g) a vody (15 g) ochladenej na -2 °C sa počas 45 minút pri intenzívnom miešaní pridá etylbenzylacetoacetát (37 g). Roztok, ktorý je teraz tmavočervenohnedý, sa mieša pri 4 °C počas 2 hodín a potom cez noc pri teplote 15 - 20 °C, následne sa naleje do ľadovej vody (2,01). Zmes sa zohreje na 50 - 60 °C, aby sa vyzrážal kal, a potom sa prefiltruje a spracuje. Kyselina 3-metylindén-2-karboxylová sa čistí chromatograficky na kolóne a po rekryštalizácii má teplotu topenia 200 °C. IČ; (KBr), cm1: 2900-3100, (široký), 1640-1680,1600. NMR (CDCL3): δ: 2,45 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 2H, CH2), 7,20-7,40 (m, 4H, Ar-H).
Analýza: C % H % vypočítané pre Cj flu) O2: 76,99 5,79 nájdené: 76,43 5,86
c) Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I)
1,0 g kyseliny 3-metylindén-2-karboxylovej a 5 ml tionylchloridu sa spolu zohrievajú pod spätným chladičom počas 4 hodín. Opatrným odstránením rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku sa získa 3-mefylinden-2-oylchlorid. Tento chlorid kyseliny sa rozpustí v 1TIF a potom sa pridá po kvapkách k zmesi guanidínu a hydroxidu sodného pri teplote miestnosti počas 10 minút, následne sa mieša 1 hodinu. Po skončení reakcie sa spracovaný produkt čistí chromatograficky na kolóne.
3-Metylinden-2-oylguanidín-monohydrochlorid sa získa rozpustením voľnej zásady v metanole, potom pridávaním éterickej HCI až do pH 2,0 a miešaním. Soľ sa vyzráža ochladením v kúpeli s ľadom. Získa sa biely kryštalický prášok, teplota topenia 250-251 °C.
IČ: (KBr), cm1: 3100-3350, (široký), 1690, 1655.
NMR: (CDCL3): δ: 2,45 (s, 3H, CH3), 4,0 (s, 2H, CH2), 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,4 (široký s, 2H, NH2, vymeniteľný s D2O)
Analýza: C% H% N% Cl% vypočítané pre CI2H16O2N3C1: 53,42 5,90 15,57 13,16 nájdené: 53,12 5,42 15,94 13,68
Príklad 2
B. Syntéza zlúčeniny č. 13 z tabuľky 2
d) Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (V)
V trojhrdlovej banke vybavenej prívodom dusíka, šeptom a poistnou trubicou sa rozpustí 1-indanón (1,5 g, 11,36 mmol) v bezvodom THF. Banka sa chladí na -20 °C počas 10 minút. Potom sa cez septum pomocou injekčnej striekačky prikvapká butyllítium (11,37 ml, 12,48 mmol). Reakčná zmes sa nechá stáť pri -20 °C počas 45 minút a po tom sa pomocou injekčnej striekačky prikvapká etylchlórformiát (1,08 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri -20 °C počas 30 minút a počas asi 1 hodiny sa pomaly nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa spracuje odparením THF a produkt sa chromatografuje, čím sa získa 2-karbetoxy-l-indanón.
NMR: (CDCLJ: δ: 1,25 (t, 3H,OCH2CH3), 3,45 (d, 2H, benzylický CHJ, 3,65 (t, 1H, COCHCO), 4,2 (q, 2H, OCH2CH3), 7,4-7,5 (m, 4H, Ar-H).
e) Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
2-Karbetoxy-l-indanón sa rozpustí v bezvodom metanole pri teplote miestnosti, pridá sa borohydrid sodný v troch dávkach, pričom sa reakčná zmes stále mieša. Reakčná zmes sa potom mieša ďalších 30 minút, následne sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom benzéne, ku ktorému sa pridá katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Kyselina p-toluénsulfónová sa odfiltruje a filtrát sa zahusti, čím sa získa etylindén-2-karboxylát. Tento etylindén-2-karboxylát sa rozpustí v metanole a pridá sa 1,0 ekvivalentu vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša cez noc. Ďalší deň sa reakcia ukončí odparením metanolu, zvyšok sa zriedi vodou, upraví sa na neutrálne pH a zrazenina kyseliny indén-2-karboxylovej sa odfiltruje.
NMR: (CDCLJ: δ: 3,75 (s, 2H, benzylický CHJ, 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 7,95 (s, 1H, olefinický H).
f) Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I)
Na syntézu zlúčeniny č. 13 z tabuľky 2 z kyseliny indén-2-karboxylovej sa použije rovnaký postup, ako je opísaný v odsekoch a-c v príklade 1.
Soľ inden-2-oylguanidínu s kyselinou metánsulfónovou sa získa rozpustením voľnej zásady v etylacetáte pri teplote miestnosti, následne sa pridá kyselina metánsulfónová (1 ekv.).
Soľ sa vyzráža ochladením v kúpeli s ľadom.
Žltý kryštalický prášok, teplota topenia 164 až 165 °C. NMR: (CDCLj): δ: 3,75 (s, 2H, benzylický CHJ, 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,05 (s, 1H, olefinický H), 8,35 a 11,09 (široký s, NH a NH2, vymeniteľný s D2O).
Farmakologické spôsoby vyhodnotenia antiarytmického a kardioprotektívneho účinku
Inhibícia výmeny sodík-protón v erytrocytoch králikov.
Albíny králika-kmeň Nový Zéland sa šesť týždňov kŕmia 2 % cholesterolovou diétou, následne sa im odoberie krv na stanovenie účinnosti výmeny Na+/H+ v erytrocytoch. Už sa opísalo, že hypercholesterolémia zvyšuje účinnosť výmeny v erytrocytoch králikov (Scholz a i., 1990, Arteriosklerose Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulagenetik, Epidemiológie und Kliník, Assman G. a i., Eds, Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296-302). Z ušných žíl sa odoberú vzorky krvi a stanoví sa hematokrit. Asi 200 μΐ krvi sa inkubuje pri 37 °C počas 1 hodiny s hyperosmolárnym sacharózovým pufrom obsahujúcim 0,1 mM ouabainu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej vzorky.
Po inkubačnej perióde sa reakcia zastaví pridaním 5 ml ľadovo studeného roztoku MgCl2 obsahujúceho 0,1 mM ouabainu. Erytrocyty sa premyjú trikrát 5 ml roztoku MgCl2. Hemolyzujú sa pridaním 4 ml destilovanej vody a obsah sodíka v hemolyzáte sa stanoví plameňovou fotometriou. Účinnosť testovanej zlúčeniny sa stanoví jej schopnosťou znižovať obsah sodíka v erytrocytoch a vyjadrí sa ako IC50, čo je koncentrácia nutná na zníženie obsahu sodíka v erytrocytoch na 50 %.
Tabuľka 4 zlúčenina číslo IC^(uM)
0,09
0,018
Reperfiizia indukovanej arytmie na izolovanom srdci krysy Krysy Charles Foster obidvoch pohlaví (250 až 300 g) sa usmrtia úderom a vykrvácaním. Srdce sa rýchle vyberie a premyje sa Langendorffovou metódou. Do premývacieho prostredia sa pridajú rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Po 20 minútovom ustálení rovnováhy sa podviaže ľavá predná zostupná (LAD) koronárna tepna. Po 15 minútach sa podviazanie odstráni a 30 minút sa nechá prebiehať reperfúzia. Počas nej sa monitoruje EKG. Čas trvania ventrikulámej fibrilácie (VFD) je hlavným parametrom určenia. Antiarytmický účinok sa skúma ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobuje 50 % zníženie VFD.
Tabuľka 5 zlúčenina číslo IC^> pre VFD
0,025 μΜ
0,017 μΜ
Ischémia indukovanej arytmie pri anestetizovaných krysách Samce krýs Charles Foster (220 až 260 g) sa anestetizujú pentobarbitonom sodným. Zvieratá majú umelé dýchanie. Krvný tlak sa zaznamenáva krčnou tepnou. Na obnaženie srdca sa uskutočni torakotómia. Nájde sa ľavá predná zostupná (LAD) koronárna tepna. Testovaná zlúčenina sa podáva buď orálne 10 minút pred anestéziou (40 minút pred podviazaním LAD tepny) alebo intravenózne (5 minút pred podviazaním LAD tepny). Počas 15 minútovej periódy podviazania sa zaznamenávajú arytmie a analyzujú sa podľa Lambethovej Konvencie (Walker M. J. A., a i., 1988, Cardiovascular Research, 22, 447-455). Antiarytmický účinok testovanej zlúčeniny sa vyjadri ako dávka inhibície závislej od trvania ventrikulámej tachykardie (VT) a ventrikulámej fibrilácie (VF).
Tabuľka 6 orálna aplikácia:
| zlúč.č. | dávka mg/kg | VT % inhibícia | VP i inhibícia |
| 2 | 1 | 26 ± 0 | 68 ± 19 |
| (n - 11) | (n - 10) | ||
| 3 | 31 t 21 | 93 i 5 | |
| (n - 13) | (n - 13) | ||
| 10 | 73 ± 8 | 100 ± 0 | |
| 10 | 0,1 | 32 i 12 | NP* |
| (n - 7) | |||
| 0,3 | 69 ± 11 | 84 i 11 | |
| (n « 6) | (n - 8) | ||
| 1/0 | 67 * 11 | 100 ± 0 | |
| (n - 8) | (n - 8) |
*NP *= žiadna ochrana intravenózna aplikácia
| zlúč.č. | dávka mg/kg | VT t inhibícia | VF % inhibícia |
| 2 | 0,1 | 57 t 17 | 100 i 0 |
| (n « 9) | (n = 9) | ||
| 0,3 | 90 ± 3 | 100 ± 0 | |
| (n » 12) | (n = 12) | ||
| 1,0 | 98 f 1 | 100 ± 0 | |
| (n - 12) | (n = 12) | ||
| 10 | 0,1 | 20 i 24 | 100 i 0 |
| (n - 8) | (n - 8} | ||
| 0,3 | 81 ± 8 | 100 1 0 | |
| (n » 8) | (n * 9) | ||
| 1.0 | 97 ± 1 | 100 ± 0 | |
| (n - 8) | (n - 8) |
Infarkt myokardu anestetizovanej krysy
Krysy sa pripravia ako v predchádzajúcich pokusoch. Zlúčeniny sa podávajú intravenózne 5 minút pre podviazaním. Pokus spočíva v jednej hodine podviazania a v jednej hodine reperfuzie. Infarkt myokardu sa posudzuje technikou dvojakého zafarbenia s použitím Evansovej modrej a 2,3,5-trifenyltetrazólia, čím sa určí oblasť rizika a prípadne oblasť infarktu. Rozsah infarktu sa vyjadrí ako percento oblasti rizika. (Simpson a i., 1987, Circulation Research, 60,666-673).
Tabuľka Ί zlúčenina číslo ochrana pred infarktom
17% (n = 8)
68% (n =8)
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Indenoylguanidín všeobecného vzorca (I) (i), v ktorom
R1 a R2 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina CmH2m-NR'2R13,kde
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, m je nula, 2,3 alebo 4, skupiny NH-C(=O)-NH2, C(=O)-O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkylarylová skupina s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenylarylová skupina s 2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinylarylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná arylová skupina, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná hete roarylová skupina, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylovú skupina, aminoalkylarylová skupina s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, substituovaná arylová skupina, heteroarylovú skupina a substituovaná heteroarylovú skupina,
R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2,3,4,5, 6,7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, atóm halogénu (ako je fluór, chlór, bróm, jód), skupina OH, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylovú skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina O-nižši alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, O-aryl, O-nižší alkylaryl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, O-substituovaný aryl, O-nižší alkylsubstituovaný aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NHC(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, skupina alkyl-COOH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl), C(=O)-R, alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-Rn s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-Rn s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C^Oj-R11 s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, O-alkyl-C^OjR11 s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2.N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl), X je O, S alebo NH,
R7, R8, R9 a R10 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylovú skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alebo
R8 a R9 spolu dohromady môžu byť časti 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu,
A je buď neprítomné alebo znamená organickú alebo minerálnu kyselinu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) (II), v ktorom
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NRI2R13, kde
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkylNH2, O-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka,
SK 282011Β6
C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NHj s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, CF3, NH2, NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, N(nižši alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, O-nižší alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, O-nižší alkyl-NH(nižší alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, O-nižší alkyl-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO2-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO2-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, heteroarylová skupina (vybraná zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl) alebo heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej F, Cl, Br, I, OH, NH2, O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, O-nižší alkyl-aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO2-N-(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami v každej alkylovej skupine,
X je O, S alebo NH.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) podľa nároku 1 alebo 2, kde
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NRI2R13,
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkylNH2, O-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, CF3> NH2> NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, O-nižší alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, O-nižši alkyl-NH(nižší alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, 0-nižší alkyl-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO2-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO2-N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, heteroarylová skupina (vybraná zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl) alebo heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej F, Cl, Br, I, OH, NH2, O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, O-nižši alkyl-aryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, N(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO2-N-(nižší alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine,
X je O.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a £ u j ú c i sa t ý m, že sa a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
R3 R2 o rYi ‘ IVI1' kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1 a
Y je odštiepiteľná skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo imidazolyl, s guanidínom všeobecného vzorca (VII)
NHR’ llO (Vil), v ktorom
R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v nároku 1, a prípadne sa produkt prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie srdcových arytmii.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a apoplexie.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a pri transplantáciách orgánov.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ochranu a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a preto sa používajú ako antiartériosklerotické činidlá alebo ako činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fíbrotické choroby, ako je pľúcna fibróza, hepatická fibróza alebo renálna fibróza a hyperplázia prostaty.
SK 282011Β6
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu prostriedku na inhibíciu Na+/H+ výmeny a na diagnózu hypertenzie a proliferačných chorôb.
16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95105724 | 1995-04-18 | ||
| US08/633,223 US5733934A (en) | 1995-04-18 | 1996-04-16 | Antiarrythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK48396A3 SK48396A3 (en) | 1996-12-04 |
| SK282011B6 true SK282011B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=26138562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK483-96A SK282011B6 (sk) | 1995-04-18 | 1996-04-16 | Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733934A (sk) |
| EP (1) | EP0738712B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08291131A (sk) |
| CN (1) | CN1061648C (sk) |
| AT (1) | ATE183498T1 (sk) |
| AU (1) | AU706055B2 (sk) |
| BR (1) | BR9601989A (sk) |
| CA (1) | CA2174406A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291538B6 (sk) |
| DE (1) | DE69603771T2 (sk) |
| DK (1) | DK0738712T3 (sk) |
| ES (1) | ES2135811T3 (sk) |
| GR (1) | GR3031540T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9600998A3 (sk) |
| IL (1) | IL117927A (sk) |
| NO (1) | NO305655B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ286380A (sk) |
| PL (1) | PL182566B1 (sk) |
| RU (1) | RU2182902C2 (sk) |
| SI (1) | SI0738712T1 (sk) |
| SK (1) | SK282011B6 (sk) |
| TR (1) | TR199600316A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA963046B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055475A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells |
| US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
| US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| TW462964B (en) | 1998-05-26 | 2001-11-11 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same |
| DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| CA2370607A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| CA2529949C (en) * | 2003-06-26 | 2013-08-06 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| US20070099968A1 (en) * | 2004-06-26 | 2007-05-03 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| EP0556673B1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4326005A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-09 | Hoechst Ag | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-04-15 DK DK96105873T patent/DK0738712T3/da active
- 1996-04-15 DE DE69603771T patent/DE69603771T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-15 EP EP96105873A patent/EP0738712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 SI SI9630097T patent/SI0738712T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-15 ES ES96105873T patent/ES2135811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 AT AT96105873T patent/ATE183498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 TR TR96/00316A patent/TR199600316A1/xx unknown
- 1996-04-16 CN CN96104990A patent/CN1061648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 US US08/633,223 patent/US5733934A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 NZ NZ286380A patent/NZ286380A/en unknown
- 1996-04-16 IL IL11792796A patent/IL117927A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 AU AU50676/96A patent/AU706055B2/en not_active Ceased
- 1996-04-16 SK SK483-96A patent/SK282011B6/sk unknown
- 1996-04-16 CZ CZ19961096A patent/CZ291538B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 NO NO961521A patent/NO305655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 HU HU9600998A patent/HUP9600998A3/hu unknown
- 1996-04-17 PL PL96313809A patent/PL182566B1/pl unknown
- 1996-04-17 CA CA002174406A patent/CA2174406A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 RU RU96107258/04A patent/RU2182902C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 JP JP8094952A patent/JPH08291131A/ja active Pending
- 1996-04-17 ZA ZA963046A patent/ZA963046B/xx unknown
- 1996-04-18 BR BR9601989A patent/BR9601989A/pt active Search and Examination
-
1999
- 1999-10-15 GR GR990402627T patent/GR3031540T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69603771D1 (de) | 1999-09-23 |
| NO305655B1 (no) | 1999-07-05 |
| US5733934A (en) | 1998-03-31 |
| HU9600998D0 (en) | 1996-06-28 |
| EP0738712A1 (en) | 1996-10-23 |
| CZ291538B6 (cs) | 2003-03-12 |
| CA2174406A1 (en) | 1996-10-19 |
| SK48396A3 (en) | 1996-12-04 |
| DK0738712T3 (da) | 2000-03-06 |
| CN1140164A (zh) | 1997-01-15 |
| MX9601424A (es) | 1997-07-31 |
| AU5067696A (en) | 1996-10-31 |
| DE69603771T2 (de) | 2000-09-07 |
| ZA963046B (en) | 1996-10-22 |
| CN1061648C (zh) | 2001-02-07 |
| NZ286380A (en) | 1997-09-22 |
| IL117927A0 (en) | 1996-08-04 |
| IL117927A (en) | 2001-12-23 |
| GR3031540T3 (en) | 2000-01-31 |
| AU706055B2 (en) | 1999-06-10 |
| SI0738712T1 (en) | 1999-12-31 |
| BR9601989A (pt) | 1998-04-07 |
| NO961521D0 (no) | 1996-04-17 |
| RU2182902C2 (ru) | 2002-05-27 |
| JPH08291131A (ja) | 1996-11-05 |
| ES2135811T3 (es) | 1999-11-01 |
| CZ109696A3 (en) | 1996-11-13 |
| NO961521L (no) | 1996-10-21 |
| EP0738712B1 (en) | 1999-08-18 |
| TR199600316A1 (tr) | 1997-03-21 |
| HUP9600998A2 (en) | 1997-01-28 |
| PL182566B1 (pl) | 2002-01-31 |
| HUP9600998A3 (en) | 1997-11-28 |
| ATE183498T1 (de) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0640593B1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| EP0825178A1 (de) | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| SK96596A3 (en) | Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them | |
| JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK282011B6 (sk) | Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
| JPH0782234A (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP4039589B2 (ja) | 置換インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| MXPA97005737A (en) | Substitute indianilidinacylukinides, procedure for its preparation, its use as medicines or diagnostic agents and medicines containing them | |
| AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| DE19608161A1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| EP0787717A1 (de) | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA96001424A (en) | Indenoilguanidines replaced antiarrhythmic and cardioprotect |