CN1140164A - 抗心率失常和心保护的取代茚酰胍 - Google Patents

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Abstract

描述了式I的茚酰胍，其制备方法，其药物用途，含有它的药物，其用作诊断剂的用途和含有它的药物的用途。化合物1利于治疗心率失常。它们也利于用作哺乳动物的心保护药，包括向所述的哺乳动物施用与可药用载体相结合的具有上述性能的式I化合物。

Description

抗心率失常和心保护的取代茚酰胍
本发明涉及茚酰胍(Indenoylguanidine)，其制备方法，其药物用途、用作诊断剂的用途和含有它的药物的用途。本发明特别涉及式1的茚酰胍
其中：
R(1)和R(2)独立地或共同为氢，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烷基；具有3，4，5或6个碳原子的环烷基，具有1，2，3或4个碳原子的O-烷基，具有1，2，3或4个碳原子的O-C(＝O)-烷基，CmH2m-NR(12)R(13)，
R(12)和R(13)彼此独立地为氢或者具有1，2，3或4个碳原子的烷基；
m0，1、2，3或4；
NH-C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-NH-烷基，每个烷基具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-N(烷基)2，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的链烯基，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的炔基，烷基中具有1，2，3或4个碳原子的烷芳基，链烯基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烯芳基，炔基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的炔芳基，C1-C4烷基取代的芳基，C1-C4烷基-杂环芳基，C1-C4-烯基-杂环芳基，烷基中具有1，2，3或4个碳原子的氨基烷芳基，取代芳基，杂环芳基及取代杂环芳基；
R(3)，R(4)，R(5)和R(6)独立地或一起为氢，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的O-烷基，卤素(如F，Cl，Br，I)，OH，芳基，取代芳基，杂环芳基，取代杂环芳基，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷芳基，O-取代芳基，O-低级烷基取代芳基，O-C(＝O)-C1-C4-烷基芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N(C1-C4-烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基〕2，C1-C4-COOH，C1-C4-烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷芳基)，C(＝O)-R(11)，C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-烯基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-炔基-C(＝O)-R(11)，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R(11)，
R(11)为C1-C4烷基，C1-C4炔基，芳基，取代芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4-烷基)2，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N-(烷基)(烷芳基)；
X为O，S或NH；
R(7)，R(8)，R(9)和R(10)独立地或一起为氢，烷基，环烷基，芳基，烷芳基；或者
R(8)，R(9)同为5，6或7元杂环的局部；
A不存在或为无毒有机或无机酸。
典型的酸为氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙酸，乳酸，水杨酸，苯甲酸，烟酸，苯二甲酸，硬脂酸，油酸和草酸。
全文中除非特别指出，以下术语应理解为下列意义。
“烷基”表示直链或支链的饱和脂肪烃。优选少于约12个碳原子的烷烃，并可为甲基，乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的结构异构体。
“低级烷基”表示具有1至6个碳原子的上述烷基。低级烷基的例子为甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和新戊基。
“环烷基”表示脂肪族单环饱和碳环基。优选具有约3至约6个碳原子的基团，且典型基团包括环丙基，环戊基和环己基。
“链烯基”表示不饱和脂肪烃。优选少于约12个碳原子的基团。典型基团包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基和十二烯基或丁二烯基、戊二烯基等的任意结构异构体和几何异构件。
“低级链烯基”表示约2至6个碳原子的链烯基。优选基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基及所有其结构异构体和几何异构体。
“链炔基”表示不饱和脂肪烃。优选少于约12个碳原子具包含一个或多个三键的基团，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基，壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等的任意结构异构体和几何异构体。
“低级链炔基”表示约2至6个碳原子的链炔基。优选基团包括丙炔基、丁炔基和戊炔基的结构异构体。
“芳基”表示苯基和取代苯基。
“取代苯基”表示其一个或多个氢被相同或不同的取代基取代的苯基，取代基包括卤素、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、卤代低级烷基、硝基、氨基、酰基氨基、羟基、羧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基低级烷酰基、氰基、酰氨基、低级烷氨基、低级烷氧氨基、芳烷氨基、或低级烷基磺酰基。
“苯烷基”表示其一个或多个氢被芳基取代的烷基。优选基团为苯烷基和取代苯烷基。
“苯烷基”表示被苯基取代的烷基。
“取代苯烷基”表示其苯基氢如同上述取代苯基一样被取代的苯烷基。
“取代苯烯基”表示其苯基如同上述取代苯基一样被取代的苯烯基。
“杂环”表示具有1至3个杂原子(可为氮、氧、硫)的3、5、6或7元环，包括吡咯、吡咯烷、吡啶酮、1，7-亚庚亚氨基(heptamethyleneiminyl)、吡唑、吡啶基，嘧啶基，吡唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂单基和亚乙基亚氨基。
“取代杂环”表示其环碳原子上的一个或多个氢被用于取代苯基的取代基取代的杂环。
术语“卤代”和“卤素”包含所有的4个卤素；即氟、氯、溴和碘。卤代烷基、卤代苯基和卤代吡啶基具有一个以上的相同或不同的卤代基，如三氟甲基、1-氯-2-溴乙基、氯苯基和4-氯吡啶基。
“酰基”表示低级链烷酸的有机羰基基团。优选的酰基为低级烷酰基，如乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”为芳香酸基，如苯甲酰基、甲苯酰基。
“低级烷酰基”表示低级链烷酸的酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、硬脂酰基等。
“烷氧基”表示烷氧基并包括羟烷基。优选的低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、异丁氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
成盐的无毒有机或无机酸A为例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、烟酸、苯二甲酸、硬脂酸、油酸和草酸。
本发明优选的化合物为式II的化合物
其中R(1)为氢、C1-C4烷基，NR(12)R(13)
R(12)和R(13)彼此独立地为氢或具有1，2，3或4个碳原子的烷基，
C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低级烷基)，C(＝O)-N(低级烷基)2，C(＝O)-O-低级烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(2)为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(3)，R(4)，R(5)和R(6)独立地或一起为F，Cl，Br，I，OH，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷芳基，O取代芳基，O-低级烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，CF3，NH2，NH-低级烷基，N(低级烷基)2，O-低级烷基-NH2，O-低级烷基-NH-(低级烷基)，O-低级烷基-N-(低级烷基)2，SO2-低级烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2，杂环芳基，取代杂环芳基；
优选的杂环芳基为吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和异喹啉基；
优选于取代杂环芳基的取代基为F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低级烷基，O-低级烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，NH-低级烷基，N(低级烷基)2SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2；
X为O，S或NH，但优选X为O。
本发明的化合物可含有不对称中心，本发明涉及S和R构型的化合物。该化合物可以旋光异构体、外消旋物或其混合物形式存在。
本发明化合物的代表实例列于表1和表2中。
Figure A9610499000151
式II中
R(1)和R(3)为H，
R(2)为CH3；
X为O
表1：
 化合物序号    R(4)     R(5)    R(6)     A     M.P.℃
     1.     H     H     H    HCl     250-251
     2.     H     H     H  CH3SO3H     226-227
     3.     F     H     H    HCl     230-231
     4.     F     H     H  CH3SO3H     243-244
     5.     Cl     H     H  CH3SO3H     210-212
     6.     Br     H     H  CH3SO3H     230-231
     7.     I     H     H  CH3SO3H     215-216
     8. C5H10NSO2     H     H  CH3SO3H     220-221
9. H Cl H CH3SO3H 198-199
     10.     H     H     Cl  CH3SO3H     180-181
     11.     H     H     Br  CH3SO3H     225-226
     12.     H     H     I  CH3SO3H     235-236
表2：
式II中
R(1)，R(2)和R(3)为H；
X为O
化合物序号    R(4)  R(5)    R(6)      A    M.P.℃
     13.     H    H     H   CH3SO3H   164-165
     14.     H    H    CH3   CH3SO3H   198-200
表3
其中X＝0及A＝CH3SO3H
 化合物序号  R(1)  R(2)  R(3)  R(4)   R(5)  R(6)    M.P.℃
     15.    H  CH3    H    H    Br    H    125-126
     16.    H  CH3    H    H    F    H    235-236
     17.    H  CH3    H    H    H   CH3    215-216
     18.    H  CH3    H   CH3    H    H    225-226
     19.    H  CH3    H    H   CH3    H    215-216
     20.    H  CH3    H   CH3    H   CH3    210-211
     21.    H  CH3    H    H    I    H    175-176
 化合物序号  R(1)  R(2)   R(3)   R(4)  R(5)  R(6)   M.P.℃
     22.    H   H    H   CH3    H    H   220-221
     23.    H   H   CH3    H    H    H   225-226
     24.    H   H   CH3    H    H   CH3   230-231
     25.    H   H    H   CH3    H   CH3   215-216
     26.    H   H    H    H   CH3    H   215-216
     27.    H  CH3    Cl    Cl    H    H   148-149
     28.    H  CH3   CH3    H    H   CH3   195-196
     29.   CH3  CH3    H    H    H    H   195-196
     30  OCH3  CH3    H    H    H    H   188-190
式1的化合物为取代酰胍。酰胍的最突出的代表物是吡嗪衍生物氨氯吡咪，它作为钾补偿性利尿药用于治疗。在文献中描述了大量的氨氯吡咪型其它化合物，例如二甲基氨氯吡咪或乙基异丙基氨氯吡咪。
并且公开了表明氨氯吡咪的抗心率失常特性的研究〔Circulation 79，1257-1263(1989)〕。但因其作用很小且伴有抗高血压和促尿盐排泄作用(并且这些副作用是在治疗心率失常所不希望的)，阻碍了其广泛用作抗心率失常药。
通过离体动物心脏的实验也得到了氨氯吡咪抗心率失常特性的证明〔Eur.Heart J.9{副刊1}：167(1988)(文摘手册)}。这样例如，发现将氨氯吡咪用于鼠的心脏可完全抑制其人工诱导的心室纤颤。在该模型中，上述的氨氯吡咪衍生物乙基异丙基氨氯吡咪比氨氯吡咪更为有效。
已公开的欧洲专利说明书No416 499描述了苯甲酰基胍具有的抗心率失常特性。
美国专利3,780,027描述了与本发明所述的式I化合物基本不相同的酰胍，它们是三取代苯甲酰胍，其取代类型是由商业上适用的利尿药(如丁苯氧酸和速尿灵)衍生出的，并在相应的羰基胍基的2位或3位上存在氨基，该氨基对产生尿盐排泄作用颇为重要。
Circulation 79，1257-1263公开了氨氯吡咪(其-分子含-酰胍单元)的抗心率失常特性。美国专利说明书3780,2734 904和4544 670也公开了酰胍。它们涉及的是杂环(Circulation)或苯基(美国专利说明书)基团与酰胍单元相连的酰胍。
本发明中的杂环基或芳香基通过与5元碳环形式的反式几何构象的烯键断裂与酰胍单元分离。发现这样的化合物具有极好的抗心率失常特性。
这些化合物较常用的抗心率失常药具有显着的优点，并且作为用于治疗梗塞和心绞痛的心保护药非常有用。
令人惊奇的是本发明的化合物并无所不希望的、不良的促尿盐排泄特性，而具有良好的抗心率失常特性，故它们可用于治疗疾病，如缺氧的症状。由于它们的药理特性，该化合物尤其适于作为含有心保护成份的抗心率失常药，用于预防和治疗梗塞以及治疗心绞痛，它们也能预防和缓解形成局部缺血性损伤的病理生理学过程，特别是局部缺血性心率失常的起始阶段。由于本发明的式I化合物对病理性的缺氧及缺血部位的保护作用，因其对细胞Na+/H+交换机制的抑制，使其能用作治疗所有原发性或继发性缺血或疾病引起的急慢性损伤的药物。这样使其可用于外科手术药物的用途，例如用于器官移植，则该化合物可不仅用于在供体体内的器官和摘除前及其进行过程中器官的保护，也可用于已摘除的器官的保护，例如其在生理液中的处理和保存，以及在转变成受体器官的过程中。该化合物也是在进行血管成形外科手术(例如心脏和外周血管)中具有保护作用的有价值的药物。因其对缺血性损伤的保护作用，该化合物也适于用作治疗神经系统(特别是CNS)缺血的疾病，例如它们适用于治疗中风或脑水肿。而且本发明的式I化合物还适用于治疗各类休克，例如过敏性、心原性，hypovolemic和细菌性休克。
本发明的式I化合物的其它特征在于对细胞增生(例如纤维细胞增生和血管平滑肌细胞增生)的有效抑制作用。则将该化合物用于治疗原发性或继发性细胞增生也是有价值的治疗方法，它们也可用作抗动脉粥状硬化药和晚期糖尿病并发症、癌症、纤维变性(如肺纤维变性，肝纤维变性或肾纤维变性)以及器官肥大和增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)等疾病的药物。
本发明的化合物是细胞钠/质子转运体(Na+/H+交换体)的有效抑制剂，则在大量疾病(原发性高血压，动脉粥状硬化，糖尿病等)中该转运体在细胞(例如，红细胞，血小板或白细胞)中的增长易于测得。因此本发明的化合物适于用作突出而简便的科学工具，例如用作确定和区分某类高血压、以及动脉粥状硬化、糖尿病、增生等疾病的诊断药。本发明的化合物也适用于预防高血压病因(例如，原发性高血压)的预防性治疗。
本发明也涉及式1化合物的制备方法。通过本发明的典型化合物的制备来说明本发明化合物的制备，但并非限定性的。
式I化合物(R(2)不为H)的合成是通过式III的中间体完成的，合成是按照本领域技术人员已知的方法进行的。
方法之一是采用NaH/THF在活化亚甲基上生成阴离子，然后采用取代溴苄使其烷基化。在室温下用浓硫酸对式III化合物经10-12小时处理，使其转化成式IV的3-取代-茚-2-羧酸，并继续水处理。
式I化合物(R(2)＝H)的合成是通过式V的中间体完成的，合成是按照本领域技术人员已知的方法进行的
方法之一是用丁基锂在羰基邻位的活化亚甲基上产生阴离子，然后用氯甲酸乙酯使其酰基化。也可采用羰基化合物的烯胺酰化的方法得到同样的产物。对式V化合物采用氢硼化钠使羰基还原，再于干苯中采用酸(P-甲苯磺酸)催化脱氢，使其转化
Figure A9610499000212
式III、IV和式VI中的R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)和R(6)的意义与式I中定义的相同。
Figure A9610499000213
式V中R(1)，R(3)，R(4)，R(5)和R(6)与式I所定义的意义相同。本发明也涉及制备式I化合物的方法，包括将式VI化合物与游离胍或式VII的化合物反应
Figure A9610499000214
其中R(7)，R(8)，R(9)和R(10)与前边式I所定义的意义相同，并且Y是易于被亲核取代的离去基团。
式VI的活化酸衍生物中Y是烷氧基，优选甲氧基，活性苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基或氮杂环，如咪唑基，它们均可由酰氯(式VI；Y＝Cl)制备，酰氯则是通过式IV的酸经亚硫酰氯处理而制得的。其它可采用的活化酯方法，已知的如使酸活化，在缩氨酸部位发生偶合反应。可用1，1-羰基二咪唑处理式IV化合物，从而制备式VI的咪唑烷(Y＝咪唑烷)〔C.Staab，Angew.Chem.Int.Eng Edn 351-367(1962)〕。在Schotten-Baumann条件下用式VII化合物处理式VI(Y＝Cl)化合物，也可得到式I化合物。可在三乙胺或其它碱存在下，在惰性溶剂中，由ClcooEt，甲苯磺酰氯，三乙基磷酰氯制备其它与式VI有关的混合酸酐。也可采用DCC使式IV化合物的羧基活化。制备式VI类型的活性羧酸衍生物的其它方法的概述引自文献J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition(John Wiley &Son，1985)，p.350.式VI和VII的化合物之间的偶合反应可在质子或非质子极性溶剂(但优选惰性有机溶剂)中以不同方式进行。证明有关的甲醇，THF，DMF，N-甲基吡咯烷酮，HMPA等，从室温至这些溶剂的沸点均适用于式VI(Y＝OMe)与胍的反应。式VI化合物与除盐胍的反应利于在非质子惰性溶剂(如THF，二甲氧基乙烷，DMF或二恶烷)中进行。若用羰基二咪唑直接处理式IV化合物使羧基活化，可采用的非质子惰性溶剂是，如DMF，二甲氧基乙烷，然后加入式VII化合物。用本文前述的盐可使式I的化合物转化成可药用的酸加成盐。
本发明的活性化合物可径口服、非胃肠、静脉内、直肠或吸入式给药，优选的给药途径根据疾病的特殊临床需要而定。此处，式I化合物也可单独地或与药物辅料一同用于兽药或人药。适用于所需的药物组合物的辅料是本领域技术人员根据其专业知识所熟知的。此外还可采用溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料以及其它活性化合物载体、抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、芳香调味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
用于口服剂型的用途时，用常规方法将活性化合物与适用于该用途的添加剂(如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂)混合，形成适于给药的剂型，如片剂，包衣片，硬明胶胶囊，水溶液、酒精溶液或油溶液。可采用的惰性载体为，例如，阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。这样，可由干粒和湿粒形式进行制备。适用的油性赋形剂或溶剂是，例如，植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。
用于皮下或静脉内给药时，所需的活性化合物与适用于该用途的常用物质如增溶剂、乳化剂或其它辅料一起形成溶液、混悬液或乳液。可用的溶剂是，例如：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇的溶液，以及上述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物组合物可为，例如式I活性化合物在可药用的溶剂(如，特别是乙醇或水，或这些溶剂的混合物)中形成的溶液，混悬液或乳液。若需要，该药物组合物也可含有其它药物辅料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂及助推气。该制剂通常所含的活性化合物的浓度为重量百分比的0.1至10，特别是0.3至3％。
式I活性化合物的给药剂量和给药次数依赖于所用化合物的效价强度和作用持续时间；而且也依赖于所治疾病的性质和严重程度以及所治疗的哺乳动物的性别，年龄，重量和个体应答性。
重量约为75kg的患者每日施用式I化合物的剂量平均至少为0.001mg，优选0.01mg～至多10mg，优选每kg给药至多1.0mg。对急性疾病发作，例如正患有心肌梗塞时，需要高于以上的剂量以及需多次剂量给药，例如达到每日4次单独剂量给药。特别是用于静脉内给药时，例如对于特护病房中的梗塞患者，需要每日给药达100mg。
实验部分
描述了代表性实施例3-甲基茚-2-酰胍-单氢氯化物(表1中的式1化合物1号)和茚-2-酰胍-甲磺酸(表2中的式1化合物13号)的合成，其它化合物也照这些/其它顺序进行合成。
A.表1中化合物1的合成
a.式III化合物的合成
将NaH(13.8g，0.6mol)用己烷(2×50ml)洗涤2次，并使其悬浮于250ml新蒸馏的THF中。然后小心滴加乙酰乙酸乙酯(75ml，过量)，同时将接收瓶冷却至-10℃。滴加完毕后，在-10℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌30分钟。室温下向上述溶液中滴加溶于THF中的溴苄(51.0g，0.3mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天倒入冰水中终止该反应，调节至PH中性值，用乙醚/乙酸乙酯进行提取。将乙醚/乙酸乙酯提取物用盐水漂洗，并用Na2SO4干燥。通过小心地真空蒸馏除去溶剂，得到苄基乙酰乙酸乙酯，沸点276℃。
IR：(净相)，cm-1：2900-3050，1690-1760(宽带)，1655。
NMR(CDCl3)：δ：1.25(t，3H，CH2CH3)；2.25(s，3H，COCH3)；3.20(d，2H，
benzylic CH2)；3.8(t，1H，COCHCO)；4.20(q，2H，OCH2CH3)；7.15-7.35(m，
5H，Ar-H).
b.式IV化合物的合成
在剧烈搅拌下，向硫酸(98％，360g)和水(15g)的混合物中加入苄基乙酰乙酸乙酯(37g)，经45分钟冷却至-2℃。将所得的暗红褐色溶液在4℃下搅拌2小时，然后在15-20℃下搅拌过夜，其后将其倒入冰水(2.0升)中。将混合物加热至50-60℃使沉淀凝聚，然后过滤并处理。通过柱色谱法随后通过重结晶纯化该3-甲基茚-2-羧酸，熔点200℃。
IR：(KBr)，cm-1：2900-3100(宽带)，1640-1680，1600.
NMR：(CDCl3)：δ：2.45(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.20-7.40(m，4H，Ar-     H).
分析：               C％       H％
以C11H10O2计理论值：76.99   5.79
实测值：            76.43       5.86
c.式I化合物的合成
将1.0g 3-甲基茚-2-羧酸和5ml亚硫酰氯回流4小时。经减压蒸馏小心除去溶剂，得到3-甲基茚-2-酰氯。将溶于THF的酰氯在室温下，经10分钟滴加入胍和氢氧化钠的混合物中，搅拌1小时。经处理终止该反应，并经柱色谱法纯化该产品。
通过将游离碱溶解于甲醇中，然后加入乙醚合HCl至PH 2.0并搅拌，得到3-甲基茚-2-酰胍-单氢氯化物。该盐经冰浴冷却沉淀析出。白色晶体粉末，熔点250-251℃。
IR：(KBr)，cm-1：3100-3350(broad)；1690，1655.
NMR：(CDCl3)：δ：2.45(s，3H，CH3)；4.0(s，2H，CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；
8.4(bs，2H，NH2，可由D2O替换分析：                   C％     H％     N％      Cl％以C12H16O2N3Cl计理论值：53.42    5.90   15.57    13.16实测值：                    53.12    5.42   15.94    13.68
B.表2中化合物3的合成
d.式V化合物的合成
在接有氮导入口、隔塞和防护管的三颈烧瓶中将1-二氢茚酮(1.5g，11.36mmol)溶解于干THF中。将该烧瓶冷却至-20℃下10分钟。通过吸管由隔塞滴加入丁基锂(11.37ml，12.48mmol)。将反应混合物在-20℃下保存45分钟，然后用吸管滴加氯代甲酸乙酯(1.08ml，10mmol)。反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，并经1小时缓慢升至室温。反应经蒸发THF的处理，产品经色谱法得到2-乙酯基-1-二氢茚酮。NMR：(CDCl3)：δ：1.25(t，3H，OCH2CH3)；3.45(d，2H，苄基的CH2)；3.65(t，1H，COCHCO)；4.2(q，2H，OCH2CH3)；7.4-7.5(m，4H，Ar-H).
e.式IV化合物的合成
在室温下将2-乙酯基-1-二氢茚酮溶解于干甲醇中，持续搅拌该混合物，同时分三次加入氢硼化钠。将反应混合物继续搅拌30分钟，然后过滤固体沉淀，并将滤液蒸发干燥。将所得物质溶于干苯中，并加入催化量的p-甲苯磺酸，将反应混合物搅拌1小时。滤除P-甲苯磺酸，浓缩滤液得到茚-2-羧酸乙酯。将茚-2-羧酸乙酯溶于甲醇中并加入1.0当量的NaOH水溶液，持续搅拌该反应混合物过夜。第二天，经蒸去甲醇终止该反应，然后用水稀释剩余物质，调节至PH中性值，滤得沉淀的茚-2-羧酸。
NMR：(CDCl3)：δ：3.75 (s，2H，苄基的CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；7.95(s，
1H，烯基的H).
f.式I化合物的合成
采用与前述实验部分-A-C制备化合物1相同的方法，由茚-2-羧酸合成表2中的化合物13。
通过在室温下将游离碱溶于乙酸乙酯，然后加入甲磺酸(1当量)得到茚-2-酰胍-甲磺酸。该盐经冰浴冷却沉淀析出。黄色晶体粉末，熔点164-165℃
NMR：(CDCl3)：δ：3.75(s，2H，苄基的CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；8.05(s，
1H，烯基的H)；8.35和11.09(bs，NH和NH2，可用D2O替换测定抗心率失常和心保护作用的药理方法：
家兔红细胞中钠一质子转运的抑制：
给新西兰种白化家兔喂食2％的胆固醇食物，6周后采集血样，测定红细胞中Na+/H+转运体的活性。据报道高胆固醇血提高了家兔红细胞中该转运体的活性(Scholz等人，1990；Arterioskler ose-Neue Aspekte aus Zellbiologie undMdekulargenetik，Epidemi ologie und Klinik；Assmann，G，等人，Eds，Braunschweig，Wiesbaden，Vieweg，296-302)。从耳部静脉采集血液，并测定红细胞。将约200μl血液在37℃下，在含有被测样品和不含被测样品的情况下，用含有0.1mM乌本苷(Ouabain)的高渗蔗糖缓冲液培养1小时。培养期过后，用含0.1mM乌本苷的5ml冰冷却的MgCl2溶液停止该反应。分三次洗涤红细胞，每次用5ml MgCl2溶液。加入4ml蒸馏水使其发生溶血作用，并用火焰光度计测定发生溶血的钠含量。被测化合物的活性是通过其减少红细胞的钠含量的能力来测定的，并且是通过IC50来表征的，IC50是需将红细胞钠含量减至50％时的浓度。
表4
   化合物序号      IC50(μM)
       2        0.09
      10        0.018
重灌注法在鼠离体心脏中诱导的心率失常：
将雄性的Charles Foster鼠经击昏和放血待用。迅速取出心脏并用Langendorffs方法灌注。灌注介质中加入了不同浓度的被测化合物。平衡期20分钟后结扎左前下降(LAD)冠状动脉。15分钟后除去结扎线，重灌注约30分钟。灌注期间监视ECG。心室性纤颤(VFD)的持续时间是主要的评估参数。由要使VFD减低50％的被测化合物的浓度，测出抗心率失常活性。
表5
   化合物序号     IC50 for VFD
        2        0.025μM
       10        0.017μM
麻醉小鼠局布缺血诱导的心率失常
用戊巴比妥钠麻醉雄性Charles Foster鼠(220-260g)。对其进行人工呼吸。由颈动脉记录血压。经胸廓造口术露出心脏。辨认左前下降(LAD)冠状动脉。可在麻醉前10分钟(LAD动脉结扎前40分钟)口服或静脉内(LAD动脉结扎前5分钟)施用被测化合物。在15分钟结扎期间用Lambeth常规法(WalkerM.J.A，等人，1988，Cardiovascular Research，22，447-445)记录和分析该心率失常。被测化合物的抗心率失常效果是通过剂量及相应的心室性心搏过速时间(VT)和心室性纤颤时间(VF)来表示的。
表6
口服给药
 化合物序号 剂量mg/kg      VT抑制百分比        VF抑制百分比
     2      1310     26±0(n＝11)31±21(n＝13)73±8(n＝13)      68±19(n＝10)93±5(n＝13)100±0(n＝13)
    10     0.10.31.0     32±12(n＝7)69±11(n＝6)67±11(n＝8)        NP*84±11(n＝8)100±0(n＝8)
*NP-不保护静脉给药：
 化合物序号  剂量，mg/kg     VT抑制百分比         VF抑制百分比
      2      0.10.31.0    57±17(n＝9)90±3(n＝12)98±1(n＝12)      100±0(n＝9)100±0(n＝12)100±0(n＝12)
     10      0.10.31.0    20±24(n＝8)81±8(n＝8)97±1(n＝8)      100±0(n＝8)100±0(n＝9)100±0(n＝8)
麻醉小鼠的心肌梗塞：
按前述方法处理小鼠。结扎前5分钟经静脉给入化合物。实验包括1小时的结扎及其后1小时的重灌注。通过双染技术，采用Evans蓝和三苯基四唑分别标出危险区和梗塞区从而测定心肌梗塞。梗塞程度通过危险区的百分比来表示。(Simpson等人，1987，Circulation Research，60，666-673)
表7：
   化合物序号     对心肌梗塞的预防
       2        17％(n＝8)
      10        68％(n＝8)

Claims (16)

1.式I的茚酰胍
其中：
R(1)和R(2)独立地或共同为氢，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烷基；具有3，4，5或6个碳原子的环烷基，具有1，2，3或4个碳原子的O-烷基，具有1，2，3或4个碳原子的O-C(＝O)-烷基，CmH2m-NR(12)R(13)，
R(12)和R(13)彼此独立地为氢或者具有1，2，3或4个碳原子的烷基；
m为0，1，2，3或4；
NH-C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-NH-烷基，每个烷基具有1，2，3或4个碳原子的C(＝O)-N(烷基)2，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的链烯基，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的炔基，烷基中具有1，2，3或4个碳原子的烷芳基，链烯基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烯芳基，炔基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的炔芳基，C1-C4烷基取代的芳基，C1-C4烷基-杂环芳基，C1-C4-烯基-杂环芳基，烷基中具有1，2，3或4个碳原子的氨基烷芳基，取代芳基，杂环芳基及取代杂环芳基；
R(3)，R(4)，R(5)和R(6)独立地或共同地为氢，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的O-烷基，卤素(如F，Cl，Br，I)，OH，芳基，取代芳基，杂环芳基，取代杂环芳基，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷芳基，O-取代芳基，O-低级烷基取代芳基，O-C(＝O)-C1-C4-烷基芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N(C1-C4-烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基〕2，C1-C4-COOH，C1-C4-烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷芳基)，C(＝O)-R(11)，C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-烯基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-炔基-C(＝O)-R(11)，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R(11)，
R(11)为C1-C4烷基，C1-C4炔基，芳基，取代芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4-烷基)2，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N-(烷基)(烷芳基)；
X为O，S或NH；
R(7)，R(8)，R(9)和R(10)独立地或共同地为氢，烷基，环烷基，芳基，烷芳基；或者
R(8)，R(9)可一起为5，6或7元杂环的局部；
A不存在或为无毒有机或无机酸。
2.权利要求1中的式2的化合物
其中R(1)为氢、C1-C4烷基，NR(12)R(13)
R(12)和R(13)彼此独立地为氢或具有1，2，3或4个碳原子的烷基，
C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低级烷基)，C(＝O)-N(低级烷基)2，C(＝O)-O-低级烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(2)为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(3)，R(4)，R(5)和R(6)独立地或共同为F，Cl，Br，I，OH，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷芳基，O-取代芳基，O-低级烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，CF3，NH2，NH-低级烷基，N(低级烷基)2，O-低级烷基-NH2，O-低级烷基-NH-(低级烷基)，O-低级烷基-N-(低级烷基)2，SO2-低级烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2，杂环芳基，(选自含吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和异喹啉基的)或者被选自以下基团的1-3取代基取代的杂环芳基：F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低级烷基，O-低级烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，NH-低级烷基，N(低级烷基)2-SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2；
X为O，S或NH。
3.权利要求1-2中任一项或多项中的式I或式II的化合物，
式中：
其中R(1)为氢、C1-C4烷基，NR(12)R(13)
R(12)和R(13)彼此独立地为氢或具有1，2，3或4个碳原子的烷基，
C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低级烷基)，C(＝O)-N(低级烷基)2，C(＝O)-O-低级烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(2)为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；
R(3)，R(4)，R(5)和R(6)独立地或共同为F，Cl，Br，I，OH，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷芳基，O-取代芳基，O-低级烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，CF3，NH2，NH-低级烷基，N(低级烷基)2，O-低级烷基-NH2，O-低级烷基-NH-(低级烷基)，O-低级烷基-N-(低级烷基)2，SO2-低级烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2，杂环芳基，(选自含吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和异喹啉基的)或者被选自以下基团的1-3取代基取代的杂环芳基：F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低级烷基，O-低级烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低级烷基，CN，NH-低级烷基，N(低级烷基)2-SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低级烷基，SO2-N(低级烷基)2；
X为O。
4.制备权利要求1中式I化合物的方法，包括a)将式VI的化合物与式VII的胍反应，如适合，可将该产品转化为可药用的盐
Figure A9610499000061
其中：R(1)，R(2)，R (3)，R(4)，R(5)和R(6)与权利要求1中所定义的相同，其中Y是选自-O-(C1-C4)-烷基，卤素或咪唑基的离去基团，
其中：R(7)，R(8)，R(9)，R(10)与权利要求1中所定义的相同。
5.将权利要求1中式I的化合物用于生产治疗心率失常的药物的用途。
6.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗和预防心肌梗塞的药物的用途。
7.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗和预防心绞痛的药物的用途。
8.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗和预防心脏局部缺血状态的药物的用途。
9.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗和预防末梢和中枢神经系统局部缺血状态以及中风的药物的用途。
10.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗和预防器官和肢端末梢局部缺血状态的药物的用途。
11.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗休克状态的药物的用途。
12.将权利要求1中式I的化合物用于制备用于外科手术和器官移植的药物的用途。
13.将权利要求1中式I的化合物用于制备外科移植措施中的防腐和保藏的药物的用途。
14.将权利要求1中式I的化合物用于制备治疗由原发性或继发性细胞增生导致的疾病的药物的用途。以及由此将它用作抗动脉粥状硬化药和用作治疗晚期糖尿病并发症、癌症、纤维变性疾病如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性，以及前列腺增生的药物。
15.将权利要求1中式I的化合物用于制备抑制Na+/H+转运体和诊断高血压及增生疾病的科学工具的用途。
16.一种药物，含有有效量的权利要求1至3中的任一项或多项中的式I化合物。
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