HRP20020517A2 - Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds - Google Patents
Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020517A2 HRP20020517A2 HR20020517A HRP20020517A HRP20020517A2 HR P20020517 A2 HRP20020517 A2 HR P20020517A2 HR 20020517 A HR20020517 A HR 20020517A HR P20020517 A HRP20020517 A HR P20020517A HR P20020517 A2 HRP20020517 A2 HR P20020517A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- exo
- methane
- inden
- endo
- amine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical class C1CC2C(N)CC1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 14
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(I)=C1 BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCERKBSPVRUVQL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 RCERKBSPVRUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091006650 SLC9A2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030382 Sodium/hydrogen exchanger 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- OMIDXVJKZCPKEI-UHFFFAOYSA-N corodane Chemical compound C12CCCC2C2CC(=O)C1C2 OMIDXVJKZCPKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IEGYXSAHRKJELM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC1C=C2 IEGYXSAHRKJELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1 VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 1755-01-7 Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@H]3[C@@H]1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 0.000 description 1
- SJGKYVCZSNGHPC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C(O)=O)=C1 SJGKYVCZSNGHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPSOHMYNZCMGS-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-4,7-methanoinden-6-amine Chemical compound C12CC=CC2C2CC(N)C1C2 QCPSOHMYNZCMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150114464 ATRN gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001086826 Branta bernicla Species 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000702479 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702450 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710097665 Leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETOUYKOGSVVFJ-UHFFFAOYSA-N N-[(3-methoxyphenyl)methyl]tricyclo[5.2.1.02,6]decan-8-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CNC2C3CC(C4CCCC43)C2)=C1 HETOUYKOGSVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082688 Probable leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100421625 Rattus norvegicus Slc9a3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022147 Torsin-1A-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical class OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000052674 human SLC9A1 Human genes 0.000 description 1
- 102000054754 human SLC9A3 Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XPYQCZQYZDOSOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(8-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-enyl)carbamate Chemical compound C12C=CCC2C2CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1C2 XPYQCZQYZDOSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
- C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes
Description
Izum se odnosi na supstituirane derivate norbornilamina s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero-, šestero- ili sedmeročlanim prstenom formule I i s egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero-, šestero- ili sedmeročlanim prstenom formule Ia,
[image]
u kojoj
A je (C1-C4)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par ili (C1-C4)- alkil;
S2 je (C1-C4)-alkil ili H;
pri čemu ako S1 i S2 predstavljaju alkil, tada X- u dobivenoj skupini [-N+(S1S2)-X-] odgovara farmakološki podnošljivom anionu ili trifluoracetatu;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero-, šestero- ili sedmeročlano prsten koji može biti jednostruko ili višestruko, međusobno neovisno supstituiran s okso, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i (C1-C4)-alkilom; i
R1, R2, R3, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, amidino, -CO2R(11),
-CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkiloksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkoksi ili feniloksi, pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran sa do tri supstituenta, koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine F, Cl, Br i metoksi;
amino, (C1-C4)-alkilamino, di-(C1-C4)-alkilamino, amino- (C1-C4)-alkil, di- (C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
r je 0, 1 ili 2;
s je 1 ili 2; ili
R1 i R2, R2 i R3, R3 i R4 ili R4 i R5 u svakom slučaju zajedno tvore skupinu -O-(CH2)n-O-;
n je 1 ili 2; i
u svakom slučaju preostali ostaci R1, R2, R3, R4 ili R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, amidino, -CO2R(11), -CONR(11)R(12),-SOrR(11),
-SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C3-C7) -cikloalkoksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, amino, (C1-C4)-alkilamino, di-(C1-C4)-alkilamino, amino-(C1-C4)-alkil, di-(C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilamino- (C1-C4)-alkil,
pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil,
pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
r je 0, 1 ili 2;
s je 1 ili 2;
pri čemu je izuzet benzil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin, te njihove farmaceutske podnošljive soli ili trifluor-acetati.
Prednost se daje spojevima s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule I i s egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule Ia, u kojoj
A je (C1-C2)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par ili metil,
S2 je H;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero- ili šesteročlani prsten;
R1, R2, R3, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, amino, hidroksimetil, OH, metoksi, F, Cl, Br ili J;
ili R2 i R3 zajedno tvore -O-CH2-O-; i
preostali radikali R1, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C2)-alkoksi, amino, (C1-C2)-alkilamino ili di-(C1-C2)-alkilamino,
pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom; te njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluor-acetatima.
Posebnu prednost se daje spojevima s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule I i s egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule Ia, u kojoj A je (C1-C2)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par;
S2 je H;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero- ili šesteročlani prsten;
R1, R3 i R5 predstavljaju vodik; i
R2 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, metoksi, F ili Cl;
ili R2 i R3 zajedno tvore -O-CH2-O-; i R1, R4 i R5 predstavljaju vodik;
te njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluor-acetatima.
Posve posebnu prednost se daje slijedećim spojevima s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero-ili šesteročlanim prstenom formule I i s egzo-konf iguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim peteročlanim prstenom formule Ia:
exo/endo-(3-klor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin;
exo/endo-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(rac)-(3-metoksi-benzil)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(+)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(-)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-[1-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(3,5-difluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/ekso-(3-fluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ii)-amin i
exo/ekso-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
te njihovim farmaceutski prihvatljivim solima ili trifluor-acetatima.
Izvanredni spojevima kojima se daje posebnu prednost s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero-ili šesteročlanim prstenom formule I i s egzo-konf iguraci jom na dušiku i egzo-kondenziranim peteročlanim prstenom formule Ia su slijedeći:
exo/endo-(3-klor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a, 4, 5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(rac)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-( + )-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(-)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin i
exo/endo-(3,5-difluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluor-acetati.
Pri tome, kao kiselinske adicijske soli u obzir dolaze soli svih farmakološki podnošljivih kiselina, kao na primjer halogenidi, posebno hidrokloridi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metilsulfonati, p-toluolsulfonati, adipinati, fumarati, glukonati, glutamati, glicerolfosfati, maleinati i pamoati. Te skupine također odgovaraju farmakološki prihvatljivim anionima. Međutim, u obzir također dolaze i trifluoracetati.
Ako spoj formule I ili Ia sadrži jedno ili više središta asimetrije, tada on može imati kako S, tako također i R konfiguraciju. Spojevi mogu postojati kao optički izomeri, diastereomeri, racemati ili njihove smjese. U svakom slučaju amino supstituent mora stajati egzo i prsten mora biti kondenziran endo, odnosno egzo.
Navedeni alkilni ili alkilenski ostaci mogu imati ravan lanac ili također mogu biti razgranati.
Izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu spojeva formule I ili Ia, koji je karakteriziran time, da
a) spoj formule II ili IIa
[image]
reagira sa spojem formule III
[image]
u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva i eventualno također Lewisove kiseline, čime se izravno dobiju spojevi formule I ili Ia, u kojoj S1, S2, B, R1, R2, R3, R4 i R5 imaju gore navedena značenja, dok međusobno neovisno A' predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil i A" je H ili (C1-C3)-alkil, i A' i A" zajedno s ugljikovom atomom karbonilne skupine predstavljaju isto toliko ugljikovih atoma kao i A; ili
b) intermedijat formule IV ili IVa, dobiven iz spojeva
[image]
formula II ili IIa i III,
u kojima, ako S1 predstavlja (C1-C4)-alkil, nastaje dušik s pozitivnim nabojem, kojem pripada ion suprotnog naboja kao na primjer klorid ili tosilat, se izolira i zatim se s prikladnim redukcijskim sredstvima prevodi u spojeve formule I ili Ia, ili
c) spoj formule II ili IIa reagira sa sredstvom za alkiliranje formule V,
[image]
u kojoj U predstavlja nukleofilnu supstitucijsku skupinu -kao klor, brom, i jod, te mesilat, tosilat ili triflat, a preostali radikali su definirani kako je gore opisano, ali ovdje ugljikovom atomu karbonilne skupine odgovara ugljikov atom na koji je povezana skupina U,
ponajprije u prisutnosti ne-nukleofilne baze kao što je diizopropiletilamin, ili
[image]
d) amidi karbonskih kiselina formula VI ili VIa, u kojima A* predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil, a preostali radikali su definirani kao gore, se reduciraju u odgovarajuće amine; ili
e) spojevi formule I ili Ia, u kojima S1 predstavlja slobodni elektronski par i S2 je vodik, se mono- ili dialkiliraju sa sredstvima za alkiliranje formule VII,
S*-U VII
u kojoj S* predstavlja (C1-C4)-alkil, a U ima gore navedeno značenje,
čime se dobiju tercijrani amini ili kvaterne amonijeve soli; ili
f) kompleks diciklopentadienilplatine formule VIII,
[image]
reagira s aminima tipa formule IX,
[image]
u kojoj S1, S2, R1, R2, R3, R4 i R5 imaju gore navedeno značenje, dok međusobno neovisno A' predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil, a A" je H ili (C1-C3)-alkil, i A' i A" zajedno s ugljikovim atom na koji je povezan dušikov atom ima isto toliko ugljikovih atoma kao i A,
i zatim se nastali intermedijarni proizvodi reduciraju u spojeve formule I (J. K. Stille, D. B. Foks JACS 1970 (92), 1274),
i prema potrebi prevode se u farmaceutski podnošljivu sol ili trifluoracetat.
U US patentnom spisu 4 024 274 (Hoe 74/F018) opisuju se norbornilamini sličnog tipa strukture, ali nepoznate prostorne strukture s dobrim diuretičkim i saluretičkim djelovanjem.
Iz velikog broja tamo navedenih patentnih primjera pretraživanjem je nađeno nekoliko spojeva tog tipa strukture kao jakih inhibitora izmjenjivača natrij-protona, podtipa 3 (NHE3). Najjači spoj je zatim bio ispitan u pogledu njegove salidiuretične učinkovitosti i iznenađujuće se je moglo utvrditi da on nema nikakvog salidiuretičkog učinka, tako da se nije mogla pokazati ovisnost između NHE3 aktivnosti i salidiureze.
Kako prostorna struktura tricikla nije bila poznata, postojao je izbor između četiri moguća para enantiomera, dakle ukupno osam prostorno različitih struktura. Kod tih parova enantiomera pokazalo se je da samo dva para imaju jako NHE3 inhibicijsko djelovanje, dok dva druga para enantiomera pokazuju slaba svojstva u smislu blokiranja NHE3. Razmatranje najaktivnije strukture rendgenskom strukturnom analizom otkrilo je da se kod najjačeg NHE3 aktivnog para enantiomera radi o spojevima s definiranom egzo-konfiguracijom na dušiku te o definiranom endo-kondenziranom peteročlanom prstenu. Nešto manje aktivan par enantiomera ima definiranu egzo-konfiguraciju na dušiku kao i definirani egzo-kondenzirani peteročlani prsten. Obadva preostala para enantiomera s definiranom endo/egzo, odnosno endo/endo-konfiguracijom pokazuju neznatan učinak inhibicije NHE3.
Iznenađujuće je bilo, nadalje, da definirano rastavljeni enantiomeri jednog spoja iz primjera, spojevi, koji imaju definiranu egzo-konfiguraciju na dušiku kao i definirani endo-kondenzirani peteročlani prsten, obadva imaju sličnu učinkovitost prema NHE3. Zbog njihove zrcalne prostorne strukture ovdje se je očekivalo jasniju razliku djelovanja.
Suprotno poznatim inhibitorima izmjenjivača natrij -protona, podtipa 3 prema EP-OS 825 178 (HOE 96/F226), koji predstavljaju relativno polarne strukture i odgovaraju tipu acilgvanidina (J.R. Schwark et al., Eur. J. Physiol (1998) 436:797), kod spojeva prema izumu radi se o iznenađujućim lipofilnim tvarima koje nisu tipa acilgvanidina i koje predstavljaju posve nove strukture za inhibiciju NHE3. Na osnovi našeg pretraživanja, također o spomenutim acilgvanidinima i skvalaminu usporenog djelovanja (M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Celi Physiol. 45) : C13G-C144; aktivnost se opaža nakon jednog sata) radi se upravo o trećem razredu tvari koje inhibiraju NHE3, a koje dosad nisu bile poznate. Suprotno gornjim poznatim NHE3 inhibitorima, oni se odlikuju nadmoćnom sposobnošću prolaska kroz membranu i neusporenim početkom djelovanja.
NHE3 se može naći u tijelu različitih vrsta ponajprije u žuči, crijevima i u bubrezima (Larry Fliegel et al., Biochem. Celi. Biol. 76: 735-741, 1998), no međutim, on također se može naći u mozgu (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591-603).
Spojevi formule I ili Ia prema izumu prikladni su za upotrebu kao antihipertenzivi za liječenje primarne i sekundarne hipertonije.
Osim toga, ovi spojevi, sami ili zajedno s NHE inhibitorima potipa drugačije spezifičnosti, mogu zaštititi organe koji se akutno ili kronično nedovoljno opskrbljuju s kisikom ograničenjem ili sprečavanjem ozljeda uzrokovanih ishemijom.
Oni su stoga prikladni kao lijekovi npr. za operativne zahvate (npr. kod transplantacije organa, npr. bubrega i jetre, pri čemu se ovi spojevi mogu upotrijebiti za zaštitu organa u davaocu i tijekom uzimanja, za zaštitu izvađenog organa, na primjer kod njegove obrade ili njegovog odlaganja u kupelj s fiziološkom tekućinom, kao također i kod prenošenja u organizam primaoca) ili kod akutnog i kroničnog zakazivanje bubrega. Posebno se povoljno mogu spriječiti ozljede na crijevima uzrokovane ishemijom.
U skladu s njihovim protektivnim djelovanjem protiv ozljeda uzrokovanih ishemijom, ovi spojevi su potencijalno također prikladni kao lijekovi za liječenje ishemije nervnog sistema, posebno CNS-a, pri čemu su oni prikladni npr. za liječenje udara kapi ili moždanog edema. Nadalje, spojevi formule I ili Ia prema izumu prikladni su također za liječenje oblika šoka, kao na primjer alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.
Nadalje, ovi spojevi uzrokuju poboljšanje impulsa disanja i zbog toga su prikladni za liječenje stanja disanja u slijedećim kliničkim situacijama: poremećen središnji impuls disanja (npr. središnja apneja spavanja, iznenadna smrt djeteta, postoperativna hipoksija), poremećaji disanja zbog mišića, poremećaji disanja nakon dugotrajnog umjetnog disanja, poremećaji disanja kod prilagodbe na visinsku razliku, opstrukcijski i miješani oblici apneje spavanja, akutne i kronične plućne bolesti s hipoksijom i hiperkapnijom.
Dodatno, ovi spojevi povisuju tonus mišića gornjih dišnih puteva, tako da potiskuju hrkanje.
Kombinacija NHE inhibitora s inhibitorom karbo-anhidraze (npr. acetazoiamid), pri čemu potonji uzrokuje metaboličku acidozu i time već povisuje sposobnost disanja, pokazala se je korisnom također i zbog pojačanog djelovanja i smanjene upotrebe aktivne tvari.
Pokazalo se je da spojevi prema izumu imaju blago laksativno djelovanje i zbog toga su prikladni kao sredstvo za čišćenje ili se mogu korisno upotrijebiti kod opasnog začepljenja crijeva, pri čemu je posebno korisno sprečavanje nastanka ishemijskih ozljeda u području crijeva uzrokovanih začepljenjem.
Nadalje, postoji mogućnost sprečavanja stvaranja žučnog kamenca.
Osim toga, spojevi formule I ili Ia prema izumu mogu djelovati na proliferaciju stanica, na primjer staničnu proliferaciju fibroblasta i na proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Zbog toga spojevi formule I ili Ia dolaze u obzir kao dragocjeni terapeutici za bolesti kod kojih stanična proliferacija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, i oni se zbog toga mogu upotrijebiti kao antiaterosklerotici, kao sredstvo protiv dijabetskih kasnih komplikacija, bolesti raka, fibroznih bolesti, kao što je plućna fibroza, fibroza jetre ili fibroza bubrega, disfuncija endotela, hipertrofija i hiperplazija organa, posebno kod hiperplazije, odnosno hipertrofije prostate.
Spojevi prema izumu su učinkoviti inhibitori staničnih natrij-proton antiportera, koji su povišeni kod brojnih bolesti (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, dijabetes itd.) također i u takovim stanicama koje su lako dostupne mjerenju, kao na primjer u eritrocitima, trombocitima ili u leukocitima. Spojevi prema izumu prikladni su stoga kao istaknuto i jednostavno znanstveno sredstvo, na primjer kod njihove upotrebe kao dijagnostika za određivanje i istraživanje određenih oblika hipertonije, ali također kod ateroskleroze, dijabetesa, proliferativnih bolesti itd. Osim toga, spojevi formule I ili Ia prikladni su za preventivnu terapiju za sprečavanje geneze visokog krvnog tlaka, na primjer esencijalne hipertonije.
Osim toga, pronađeno je da NHE inhibitori pokazuju povoljan utjecaj na serumske lipoproteine. Općenito se priznaje da bitan faktor rizika za nastanak artero-sklerotičnih promjena na krvnim žilama, posebno koronarnih srčanih bolesti, predstavljaju previsoke vrijednosti masnoće u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. Zbog toga za profilaksu i regresiju aterosklerotičnih promjena izvanredan značaj ima sniženje serumskih lipoproteina. Spojevi prema izumu mogu se stoga upotrijebiti za profilaksu i za regresiju aterosklerotičnih promjena, pri čemu oni isključuju kauzalni faktor rizika. S tom zaštitom krvnih žila protiv sindroma disfunkcije endotela spojevi formule I ili Ia su dragocjeni lijek za prevenciju i za liječenje koronarnih spazmi krvnih žila, aterogeneze i ateroskleroze, hipertrofije lijeve ventrikule i dilatacijske kardiomiopatije, i trombozbih bolesti.
Navedeni spojevi mogu se stoga upotrijebiti za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje apneja spavanja i poremećaja spavanja uzrokovanih muskulaturom; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje hrkanja; za proizvodnju lijeka za sniženje krvnog tlaka; za proizvodnju lijeka s učinkom čišćenja za prevenciju i liječenje intestinalnih začepljenja; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje bolesti uzrokovanih ishemijom i reperfuzijom središnjih i perifernih organa kao što je akutno otkazivanje bubrega, udar kapi, stanje endogenog šoka, crijevne bolesti itd.; za proizvodnju lijeka za liječenje hiperholesterinemije; za proizvodnju lijeka za prevenciju aterogeneze i ateroskleroze; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje bolesti koje uzrokuje povišena količina holesterina; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje bolesti koje uzrokuje disfunkcija endotela; za proizvodnju lijeka za liječenje zaraze s ektoparazitima; za proizvodnju lijeka za liječenje spomenutih tegoba u kombinacijama s tvarima za sniženje krvnog tlaka, ponajprije s enzinom koji pretvara angiotenzin (e. Angiotensin Converting Enzime, ACE-inhibitori) i angiotenzin-rezeptor antagonistima. Kombinacija NHE inhibitora formule I ili Ia sa sredstvom koje snizuje količinu masnoće u krvi, ponajprije s inhibitorom HMG-CoA-reduktaze (npr. lovastatin ili pravastatin), pri čemu potonji donosi hipolipidemijski učinak i time povisuje hipolipidemijska svojstva NHE inhibitora formule I ili Ia, pokazala se je najpovoljnijom kombinacijom s pojačanim učinkom i smanjenom upotrebom aktivne tvari.
Predmet zahtjeva je davanje inhibitora izmjenjivača natrij-protona formule I ili Ia kao novog lijeka za sniženje povišene količine masti u krvi, kao i kombinacije inhibitora izmjenjivača natrij-protona s lijekovima koji djeluju u smislu sniženja krvnog tlaka i/ili hipo-lipidemijski.
Pri tome, lijekovi koji sadrže spoj I ili mogu se dati oralno, parenteralno, intravenski, rektalno ili inhalacijom, pri čemu prednosni način aplikacije u svakom slučaju ovisi o pojavnoj slici bolesti. Pri tome, spojevi I ili Ia mogu se dati sami ili zajedno s galenskim pomoćnim tvarima, i to kako u veterini tako također i u humanoj medicini.
Izbor pomoćnih tvari za željenu formulaciju lijeka stručnjaku je dostupan na osnovi njegovog stručnog znanja. Pored otapala mogu se upotrijebiti sredstva za tvorbu gela, podloge za čepiće, pomoćne tvari za tablete i drugi nosači aktivne tvari kao na primjer antioksidanti, disperzanti, emulgatori, sredstva protiv stvaranja pjene, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje otapanja ili bojila.
Za oralni primjenski oblik, aktivni spojevi se pomiješaju s dodatnim tvarima koje su prikladne za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrjeđivanje, i uobičajenim metodama se prerade u oblike prikladne za aplikaciju kao što su tablete, dražeje, utične kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može dobiti kao suhi ili također kao vlažni granulat. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze, na primjer, biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ulje ili jetreno ulje.
Za supkutanu ili intravensku aplikaciju aktivni spojevi se prerade u otopinu, suspenziju ili emulziju, prema potrebi s tvarima koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili druge pomoćne tvari. Kao otapala u obzir dolaze voda, fiziološka otopina NaCl ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, i osim toga također i otopine šećera kao otopine glukoze ili manita, ili također mješavine različitih navedenih otapala.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I ili Ia u farmaceutski nedvojbenom otapalu, kao što je posebno etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala.
Prema potrebi formulacija može sadržavati također još i druge farmaceutske pomoćne tvari kao tenzide, emulgatore i stabilizatore kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži obično aktivnu tvar koncentracijom od pribl. 0,1 do 10, ponajprije od pribl. 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje aktivne tvari formule I ili Ia, koju se daje, i učestalost davanja ovise o jačini i trajanju djelovanja upotrijebljenih spojeva; te osim toga i o vrsti i jačini bolesti koju se liječi, o spolu, starosti, težini i individualnoj reakciji liječenog sisavca.
U prosjeku dnevna doza spoja formule I ili Ia za pacijenta teškog pribl. 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg, ponajprije 1-10 mg/kg, do najviše 100 mg/kg tjelesne težine. Kod akutnih izbijanja bolesti također mogu biti potrebna još viša i prije svega češća doziranja, npr. sve do 4 pojedinačne doze dnevno. Posebno kod i. v. aplikacije, eventualno kod pacijenata s infarktom na intenzivnoj njezi, može biti potrebno i do 200 mg dnevno.
Upotrijebljene kratice
[image]
Opis sinteze nekih amina
Amin 1)
Sinteza egzo/endo-konfiguriranog oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina
[image]
a1) Bis-(6-klor-3a,4,5,6,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-diazeri N,N'-dioksid i izomeri
[image]
U smjesu od 167 g diciklopentadiena, 160 ml ledene ostene kiseline 160 ml etanola doda se 167 g izo-amil-nitrita i zatim se uz miješanje pri -10°C dokaplje 420 ml 15%-tne otopine klorovodika u etanolu. Miješa se još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 500 ml diizopropil etera miješa se još 10 minuta i kristali se odfiltriraju. Gotovo bezbojni kristali, tal. 177-178°C. bi) Oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamin.
Suspenziju od 10 g bis-(6-klor-3a,4,5,6,7,7a-heksa-hidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-diazen N,N'-dioksida, 60 ml metanola i Raney nikla hidrogenira se 10 sati pri 100°C pod tlakom vodika od 100 atrn. Katalizator se odfiltrira, otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s vodom i dodatkom 10 N NaOH se namjesti jako alkalno. Nakon 3 do 4 ekstrakcije s metil-terc-butil eterom i sušenja organske faze preko natrijevog sulfata otapalo se izdestilira i ulje se rektificira u vakuumu. Vrel.5mm 86-91°C;
ili
a2) 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamin i 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-ilamin
[image]
20 g ekso-5-izotiocijanat-5,6-dihidro-endo-diciklo-pentadiena (Maybridge International) otopi se u 60 ml mravlje kiseline i kuha se 27 sati pod refluksom. Hlapijivi sastojci se odstrane u vakuumu, doda se 50 ml 20%-tne vodene otopine NaOH i ekstrahira se tri puta sa po 100 ml CH2Cl2. Osuši se preko MgSO4 i otapala se odstrane u vakuumu. Dobije se 13,4 g blijedo žutog ulja.
Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 32:8:1:1) = 0,57;
MS (ES+): 150 (M+H)+
b2) (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester i (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-SH-4,7-metano-inden-S-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester
12,8 g smjese od 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina i 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-ilamina otopi se u 200 ml THF-a i pri sobnoj temperaturi pomiješa se s otopinom od 18,7 g di-terc-butil-dikarbonata u 200 ml THF-a. Zatim se dokaplje 12 ml trietilamina i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gela s DIP. Dobije se 15 g bezbojnog ulja koje kristalizira iz n-heptana; tal. 94° C.
Rf (DIP) = 0,68 MS (CI+) : 250 (M+H)*
c2) (oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester
500 mg smjese od (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-S-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera i (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera otopi se u 20 ml metanola i 2 ml octene kiseline i hidrira se 6 sati s 200 mg Pd/C 10% (50% u vodi) pod tlakom od 1 atmosfere vodika (1 bar). Katalizator se odfiltrira i hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu. Dobije se 470 mg smolaste amorfne krute tvari.
Rf (DIP) = 0,70 MS (CI+) : 252 (M+ H)+
d2) Oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamin-trifluoracetat
460 mg (oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera otopi se u 5 ml trifluoroctene kiseline i miješa se i 24 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se hlapijivi sastojci odstrane u vakuumu, čime se dobije se 390 mg blijedo žute pjene.
Rf (EE/HEP/MeOH/CH2Cl2/zasićena vodena otopina NH3 10:5:5:5:1) = 0,30; MS (CI+): 152 (M+H)+
ili
a3) oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamin
3,3 g smjese iz 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina i 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-ilamina (primjer amin 1, a2) otopi se u 30 ml metanola i reducira se pod 1 atmosferom vodika u prisutnosti 0,5 g Pd/C (10%). Nakon 4 sata katalizator se odfiltrira i ispere s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije 3 g željenog proizvoda kao ulje.
MS (ES+): 152(M+H)*
Amin 2)
Sinteza endo/egzo-konfiguriranog oktahidro-4,7-metano-inden-S-ilamina:
[image]
Otopinu od 15g triciklo [5,2,1,02,6] dekan-8-ona u 60 ml metanola, zasićenu prethodno s NH3 pri 10°C i nakon dodatka Raney-nikla hidrira se 10 sati u autoklavu pri 90°C pod tlakom vodika od 100 bara. Katalizator se odfiltrira i otapalo se odstrani destilacijom pod smanjenim tlakom, s 10 N NaOH namjesti se jako alkalno i ekstrahira se 2 - 3 puta s etil acetatom ili s diizopropil eterom. Sjedinjene organske faze se osuše i frakcijski destiliraju u vakuumu. Vrel.6-7mm 86 - 88°C.
Amin 3)
Sinteza endo/endo-konfiguriranog oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina:
[image]
a) 1,3a,4,6,7,7a-heksahidro-4,7-metano-inden-5-on-oksim
10 g bis- (6-klor-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-diazen N,N'-dioksida iz amina I, a1) suspendira se u 75 ml izoamilnog alkohola i uz miješanje se polako zagrije do refluksa. Kad se sve otopi, ohladi se na sobnu temperaturu i doda se 25 ml suhog etanola, 12,5 ml ledene octene kiseline i 6 g cinkovog praha. Ohladi se nakon 1 sata pod refluksom, cink se odfiltrira i etanol se odstrani. Ostatak se promiješa u 300 ml etera i pusti se stajati preko noći. Zatim se dekantira od taloga i ispere se tri puta s otopinom natrijevog karbonata i dva puta s vodom. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata se profiltrira i zatim se filtrat koncentrira. Nakon vakuumske destilacije dobije se 3,3 g ulja koje se izravno dalje pretvara.
b) Oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamin
2,2 g 1,3a,4,6,7,7a-heksahidro-4,7-metano-inden-5-on-oksima otopi se u 50 ml metanola i doda se pribl. 10% Raney nikla otopljenog u 50% vode. Zatim se hidrira 20 sati pod 100 bara i pri 100°C, katalizator se odfiltrira i otapalo se odstrani. Ostatak se preuzme u eter i 6 N natrijevu lužinu, faze se rastave, vodenu fazu se ekstrahira tri puta s eterom, sjedinjene organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i filtrat se koncentrira. Zaostane 1,8 g bezbojnog ulja, koje se očisti destilacijom. Dobiveno je 0,96 g željenog amina kao ulja. MS (CI+) : 152,2 (M+H)+
Amin 4)
Sinteza exo/egzo-konf iguriranog oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina:
[image]
a) Oktahidro-4,7-metano-inden-5-ol
25 g triciklo[5.2.1.0(2, 6)]dekan-8-ona (Aldrich) se otopi u 100 ml metanola i pri sobnoj temperaturi, uz lagano hlađenje i miješanje, u obrocima tijekom 2 h pomiješa se sa 6,3 g krutog natrijevog borhidrida. Zatim se miješa još 2 h i pusti se stajati preko noći. Uz hlađenje se zatim dokaplje pribl. 40 ml 2 N HCl, i zatim 20 ml vode. Smjesu se koncentrira, ostatak se pomiješa s octenim esterom i fazu u octenom esteru se ispere jednom s vodom i jednom s otopinom natrijevog hidrogen-karbonata. Nakon sušenja s magnezijevim sulfatom fazu u octenom esteru se profiltrira i koncentrira, nakon čega ostane 26 g ulja, koje se očisti vakuumskom destilacijom. Dobiveno je 20,7 g uljaste tekućine (vrel.0,5 76°C).
b) 2-(oktahidro-4, 7-metano-inden-5-il)-izoindol-1,3-dion
K otopini od 1,66 g oktahidro-4,7-metano-inden-5-ola, 1,47 g ftalimida i 2,62 g trifenilfosfina u 15 ml THF-a uz miješanje se doda 1,7 g dietil-azodikarboksilata razrijeđenog s 5 ml THF-a. Nakon stajanja preko noći reakcijsku smjesu se koncentrira, ostatak se promiješa s eterom, talog se odsisa i filtrat se koncentrira. Ostatak se očisti preko silika gel s toluolom. Dobiveno je 1,36 g žutog ulja.
MS (CI+): 282,2 (M+H)+
c) exo/ekso-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamin
K otopini od 1,12 g 2-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-izoindol-1,3-diona i 15 ml etanola dokaplje se 0,4 g hidrazinhidrata i miješa se 2 h pri 65°C. Zatim se s konc. HCl namjesti na pH 1-2, pomiješa se s 10 ml etanola, talog se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem dobije se 567 mg proizvoda kao trifluoracetat. Obradom s natrijevom lužinom i s octenim esterom dobije se 322 mg slobodnog amina.
MS (CI+) : 152,O(M+H)+
PRIMJERI
Ako nije navedeno drugačije, u navedenim primjerima se radi o racematima.
Primjer 1
(exo/endo)-(3-klor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
Otopinu od 0,54 g egzo/endo-konfiguriranog oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 0,562 g 3-klorbenz-aldehida u 20 ml toluola, nakon dodatka male katalitičke količine p-toluolsulfonske kiseline, miješa se 5 sati pri vrelištu, zatim se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo izdestilira. Ostatak se otopi u metanolu i zatim se uz miješanje u malim obrocima doda žutu, ledeno hladnu otopinu od 0,181 g natrijevog boranata. Miješa se više sati pri sobnoj temperaturi i zatim se sa suviškom metanolne otopine klorovodika namjesti jako kiselo. Nakon kratkog miješanja talog se odfiltrira i otapalo se izdestilira iz filtrata. Ostatak daje slabo žutu kristaliničnu tvar, tal. 241°C.
Primjer 2
(exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-amin i (exo/endo)-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-amin
[image]
300 mg smjese od 3a,4,5,6,7,7a-heksanidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina i 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-ilamina (vidi amin 1, a2), 315 μl 3-fluor-benzaldehida, te 10 mg p-toluolsulfonske kiseline otopi se u 5 ml toluola (bezvodnog) i kuha se 5 sati pod refluksom. Zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu, ostatak se preuzme u 20 ml MeOH, doda se 152 mg NaBH4 i pusti se stajati 15 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s 200 ml EE i ispere dva puta sa po 50 ml zasićene vodene otopine NaHCO3. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Preparativnom HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (gradijent: 5:95 - 95:5) dobije se 150 mg bezbojnog ulja.
Rf (EE) = 0,40; MS (CI+): 258 (M+H)+
Primjer 3
(exo/endo)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin i (exo/endo)-(3a,4,5,6,7,7a-
heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin
[image]
Spojevi iz primjera 3 sintetizirani su analogno primjeru 2).
Rf(EE) = 0,35; MS (CI+): 270 (M+H)*
Primjer 4
(exo/endo)-5-(3-metoksi-benzilamino)-oktahidro-4,7-metano-inden-2-ol
[image]
a) (3a,3,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester i (3a,4,5,6,7,7a-heksanidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester
12,8 g smjese od 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina i 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina otopi se u 200 ml THF-a i pri sobnoj temperaturi se pomiješa s otopinom od 18,7 g di-terc-butil-dikarbonata u 200 ml THF-a. Zatim se dokaplje 12 ml trietilamina i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Hlapijivi sastojci se odstrane u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s DIP dobije se 15 g bezbojnog ulja. Kristalizacijom iz n-heptana dobije se 4,9 g bezbojnih kristala, tal. 94°C.
Rf (DIP) = 0,68; MS (ES+): 250 (M+H)+
b) (2-hidroksi-oktahidro-4, 7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil ester
4,87 g smjese od (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH,4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera i (3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera otopi se u 30 ml toluola (bezvodnog) i pri sobnoj temperaturi ubrizga se 20 ml 2 M otopine kompleksa boran dimetilsulfida u toluolu. Miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi, doda se još 10 ml 2 M otopine kompleksa boran dimetilsulfida u toluolu i miješa se još 6 sati pri sobnoj temperaturi. Hlapljivi sastojci se zatim odstrane u vakuumu, doda se 200 ml CH2Cl2 i 33 ml 3 N vodene otpine NaOH i polako se pomiješa sa 7 ml 30%-tne vodene otopine H2O2. Miješa se 10 minuta pri sobnoj temperaturi i doda se još 100 ml 3 N vodene otopine NaOH i 20 ml 30%-tne vodene otopine H2O2. Miješa se još 10 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu ekstrahira tri puta sa po 200 ml CH2Cl2. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s MTB dobiveno je 2,9 g amorfne krute tvari koja je još bila onečišćena s regioizomerima.
Rf (MTB) = 0,47; MS (CI+): 268 (M+H)+
c) 5-amino-oktahidro-4,7-metano-inden-2-ol-trifluoracetat
300 mg (2-hidroksi-oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-karbaminska kiselina-terc-butil estera otopi se u 3 ml trifluoroctene kiseline i miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se hlapijivi sastojci odstrane u vakuumu. Dobije se 340 mg smolaste krute tvari, koja se kao takova dalje upotrebljava.
Rf (EE/HEP/MeOH/CH2Cl2/zasićena vodena otopina NH3 10:5:5:5:1) = 0,28; MS (ES+):168(M+H)+
d) 5-(3-metoksi-benzilamino)-oktahidro-4,7-metano-inden-2-ol
309 mg 5-amino-oktahidro-4,7-metano-inden-2-ol-tri-fluoracetata i 225 mg 3-metoksibenzaldehida otopi se u 10 ml toluola (bezvodnog) i kuha se 5 sati pod refluksom. Zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu. Ostatak se preuzme u 10 ml MeOH, pomijša se s 208 mg NaBH4 i miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se razrijedi sa 100 ml EE i ispere se dva puta sa po 30 ml 10%-tne vodene otopine NaHCO3. Osuši se preko MgSO4 i otapala se odstrane u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s EE/MeOH 2:1 dobije se 100 mg amorfne krute tvari.
Rf (EE/MeOH 2:1) = 0,20; MS (ES+): 288 (M+H)+
Primjer 5
rac-(exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
Smjesu od 1,08 g 3-metoksibenzaldehida, 1,1 g (exo/ endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1), katalitičke količine p-toluolsulfonske kiseline i 20 ml bezvodnog toluola kuha se 3 sata pod refluksom. Toluol se izdestilira pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u 20 ml metanola. K toj metanolnoj otopini u malim obrocima i uz hlađenje doda se 0,36 g natrijevog borhidrida i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka otopine klorovodika u metanolu, talog se odfiltrira i otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom. Ostatak se prokuha u etanolu, odfiltrira i uz miješanje k filtratu se doda 150 ml dietil etera. Drži se više sati u frižideru i kristaliničnu tvar se odfiltrira. Bezbojni kristali, tal. 190-194°C.
Primjer 6
(+)-(exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid i (-)-(exo/endo)-(3-metoksi-benzil) -(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
500 mg rac-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorida iz primjera 5) rastavi se s više protoka na preparativnom stupcu Diacel Chemicals (CSP-Chiralpak-AS 250 x 25, 10 μ). Uvjeti su slijedeći: protok 3 ml/min, temperatura 24°C, mješavina za ispiranje: n-heksan/ etanol/i-propanol/TFA 10/1/1/0,1, valna duljina 230 nm. Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je (+)-enantiomer: 198 mg, čistoća prema HPLC: 98% (-)-enantiomer: 218 mg, čistoća prema HPLC: 99%
Za prevođenje u hidroklorid 75 mg dotičnog enantiomera se pomiješa s otopinom kalijevog karbonata i dobro se promućka s etil acetatom. Nakon rastavijanja faza, vodenu fazu se ekstrahira još dva puta s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se profiltrira preko 5 g silika gela s etil acetatom, filtrat se koncentrira, ostatak se pomiješa s 2 N solnom kiselinom i osuši smrzavanjem. Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je:
(+)-enantiomer: 53 mg, vrijednost zakretanja: +33° (Na, 589 nm), MS (ES+): 272,2 (M+H)+
(-)-enantiomer: 51 mg, vrijednost zakretanja: -32°, (Na, 589 nm), MS (ES+): 272,2 (M+H)+
Primjer 7
(endo/ekso)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4, 7-metano-inden-5-iI)-amin-hidroklorid
[image]
Mješavinu od 2,2 g 3-metoksibenzaldehida, 40 ml metanola, 3,3 g (endo/ekso)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 2) i Raney nikla kao katalizatora hidrira se u autoklavu 6 sati pri 80°C i pod 60 bara tlaka vodika. Ostatak se otopi u etil acetatu, katalizator se odfiltrira, otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom, osuši se preko natrijevog sulfata i otapalo se ponovno odstrani na rotacijskom isparivaču. Ostatak se otopi u malo etil acetata i promiješa se sa suviškom eterske solne kiseline, pri čemu se izluči talog. Bezbojna kristalinična tvar (iz diizopropil eter/metanola) s tal. 206-208°C.
Primjer 8
(endo/endo)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
190 mg 3-metoksibenzaldehida, 211 mg (endo/endo)-oktahidro-4, 7-metano-inden-5-ilamina (amin 3) i 423 mg trietil-amina stavi se uz isključenje vlage u 5 ml suhog CH2Cl2. Pomoću pipete uz miješanje se dokaplje 0,7 ml 1 molarne otopine titanovog tetraklorida u toluolu. Nakon 18 sati pri sobnoj temperaturi doda se 887 mg triacetoksibor-hidrida i miješa se još l sat. Zatim se doda 3 ml 5 N otopine natrijevog hidroksida i 10 ml vode, zatim se ekstrahira tri puta s 20 ml etil acetata, osuši, profiltrira i koncentrira u vakuum. Ostatak se otopi u 2 N solnoj kiselini i ekstrahira se s eterom. Vodenu fazu se ispari i očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s aceto-nitril/vodom. Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se odstrani na rotacijskom isparivaču, s kalijevim karbonatom se namjesti na pH 11, ekstrahira se sa CH2Cl2, sjedinjene faze se osuše i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N solnu kiselinu i malo acetonitrila i osuši smrzavanjem. Dobiveno je 10 mg hidroklorida kao bijela kruta tvar.
MS (ES+): 272,2 (M+H)+
Primjer 9
(exo/ekso)- (3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
Smjesu od 150 mg 3-metoksibenzaldehida, 167 mg (exo/ekso)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 4), katalitičke količine p-toluolsulfonske kiseline i 15 ml bezvodnog toluola kuha se 3 sata pod refluksom, toluol se izdestilira pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u 10 ml metanola. K toj metanolnoj otopini doda se uz hlađenje ledom i u malim obrocima 50 mg natrijevog borhidrida i pusti se da dođe na sobnu temperaturu. Talog koji nastane nakon dodatka otopine klorovodika u metanolu se odfiltrira i otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Iz toga se nakon sušenje smrzavanjem dobije trifluoracetat koji se pomoću natrijeve lužine i octenog estera prevede u slobodni amin i zatim s 2 N HCl u hidroklorid. Dobiveno je 125 mg bijelog proizvoda.
MS (CI+): 272,2 (M+H)+
Primjer 10
(exo/endo)-(3-fluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
124 mg 3-fluorbenzaldehida, 151 mg (exo/endo)-okta-hidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 303 mg trietil-amina stavi se uz isključenje vlage u 10 ml suhog CH2Cl2. Pomoću pipete i uz miješanje se dokaplje 0,5 ml 1M otopine titanovog tetraklorida u toluolu. Nakon 18 sati pri sobnoj temperaturi doda se 3 ml 1 M otopine natrijevog cijanobor-hidrida u THF-u i miješa se još 15 min. Zatim se doda 5 ml 5 N otopine natrijevog hidroksida i 15 ml vode, ekstrahira se tri puta s 25 ml etil acetata, osuši, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se profiltrira preko silika gela (CH2Cl2/metanol 97:3), ponovno se osuši i sirov proizvod se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom. Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se odstrani na rotacijskom isparivaču, s kalijevim karbonatom se namjesti na pH 11, ekstrahira se tri puta s etil acetatom i sjedinjene faze se osuše i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N solnu kiselinu i malo acetonitrila i osuši smrzavanjem. Dobiveno je 144 g mg bijele krute tvari.
MS (Cl+): 260 (M+H)+
Primjer 11
(exo/endo)-(3,5-difluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
200 mg 3,5-difluorbenzaldehida i 151 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) otopi se u 15 ml toluola (bezvodnog), pomiješa se s 11 mg para-toluol-sulfonske kiseline i kuha se 3 sata pod refluksom. Zatim se hlapijivi sastojci odstrane u vakuumu. Ostatak se preuzme u 10 ml metanola, uz hlađenje ledom i miješanje pomiješa se sa 64 mg NaBH4 i pusti se stajati preko noći. Otopinu se namjesti na pH 1-2 s metanolnom HCl, izlučenu krutu tvar se odfiltrira i otopinu se koncentrira. Ostatak se otopi u etanolu uz grijanje, profiltrira i ohladi uz miješanje. Proizvod, koji se izlučuje dodatkom dietil etera se odsisa, ispere se s eterom i osuši. Dobiveno je 212 mg bijele krute tvari.
MS (CI+): 278,3 (M+H)+
Primjer 12
(exo/endo)-[1-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
K otopini od 0,75 g 3-metoksi-acetofenona i 2,7 g (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) u 15 ml n-pentana pri 5-10°C tijekom 10 minuta dokaplje se mješavinu od 0,73 g titanovog tetraklorida i 3 ml n-pentana. Miješa se još jedan sat pri 5-10°C i zatim se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i otapalo se izdestilira na rotacijskom isparivaču. Zatim se ostatak otopi u 20 ml metanola i u obrocima i uz hlađenje pri 5-10°C se pomiješa s 0,96 g natrijevog borhidrida. Smjesu se miješa 15-20 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo izdestilira. Ostatak se pomiješa s vodom, sa solnom kiselinom se zakiseli i ekstrahira se s etila acetatom, pri čemu se izlučuju kristali, koji se odfiltriraju i prekristaliziraju iz malo vode (tal. 257-259°C). Vodeni filtrat se namjesti jako alkalno s 2 N NaOH, ekstrahira se s etil acetatom i otapalo se izdestilira nakon sušenja organske otopine preko natrijevog sulfata. Ostatak se otopi u malo etil acetata i s otopinom klorovodika u dietil eteru se jako zakiseli, kristali se odfiltriraju i prekristaliziraju iz malo vode (tal. 257-259°C).
Primjer 13
(exo/endo)-(3-brom-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
1,9 g 3-brombenzaldehida, 1,5 g (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 60 mg p-toluol-sulfonske kiseline otopi se u 180 ml bezvodnog toluola i kuha se 5 sati pod refluksom. Hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu i ostatak se otopi u 120 ml metanola. Doda se 530 mg NaBH4 i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Pusti se stajati 18 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu. Ostatak se preuzme u 200 ml zasićene vodene otopine NaHCO3 i tri puta se esktrahira sa po 200 ml EE. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 12 ml 10%-tne vodene otopine HCl i hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu. Ostatak se pomiješa s 50 ml EE i dobije se 3,0 g kristaliničnog hidroklorida, tal. 248°C.
Rf (EE) - 0,44; MS (CI+): 320 (M+H)+
Primjer 14
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina
[image]
a) 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina-butil ester 1 g (3-brom-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorida iz primjera 13), 115 mg 1,3-bis(difenil-fosfino)propana, 63 mg Pd(II) acetata te 4 ml tri-n-butil-amina se otopi u 10 ml 1-butanola i 2 ml DMF-a i u atmosferi CO (normalan tlak) miješa se 8 sati pri 110°C. Zatim se opet doda 115 mg 1,3-bis (difenilfosf ino) propana i 63 mg Pd(II) acetata i miješa se još 7 sati pri 110°C. Kad se ohladi, doda se 100 ml zasićene vodene otopine Na2CO3 i tri puta se ekstrahira sa po 100 ml EE. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s DIP/2% trietilamina dobije se 600 mg
bezbojnog ulja.
Rf (DIP/2% trietilamin) = 0,42; MS (ES+): 342 (M+H)+
b) 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina
600 mg 3-[(oktahidro-4, 7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina-butil estera otopi se u 1 ml n-butanola i doda se 2,1 ml 1N vodene otopine NaOH. Miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim još 4 sata pri 60°C. Zatim se hlapijivi sastojci odstrane u vakuum i ostatak n-butanola se azeotropno izdestilira sa po 5 ml vode pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 5 ml 10%-tne vodene otopine HCl, hlapijivi sastojci se odstrane u vakuumu i vodu se azeotropno izdestilira dva puta sa po 5 ml toluola. Proizvod sadrži još zamjetne količine polaznih materijala i zbog toga se ponovno otopi u 6 ml metanola i pomiješa s 1 ml 2N vodene otopine NaOH. Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se doda još 5 ml 2N vodene otopine NaOH i kuha se 4 sata pod refluksom. Hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu, ostatak se preuzme u 20 ml vode i s razrijeđenom vodenom otopinom HCl namjesti se na pH 7. Miješa se još l sat pri sobnoj temperaturi, proizvod se odsisa i osuši u vakuumu. Dobije se 260 mg kristalinične krute tvari, tal. 258-261°C.
MS (CI+): 286 (M+H)+
Primjer 15
exo/endo)-[3-(2-metoksi-etoksi)-benzil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
a) 3-(2-metoksi-etoksi)-benzaldehid
1,0 g 3-hidroksi-benzaldehid, 1,1 g 1-brom-2-metoksi etana i 10,7 g Cs2CO3 miješa se 4 sata u 10 ml DMF-a (bezvodnog) pri 40°C. Razrijedi se sa 100 ml vode i ekstrahira se dva puta sa po 50 ml EE. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 1,3 g bezbojnog ulja.
Rf (DIP) = 0,24; MS (CI+): 181 (M+H)+
b) [3-(2-metoksi-etoksi)-benzil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
300 mg 3-(2-metoksi-etoksi)-benzaldehida, 253 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 10 mg p-toluolsulfonske kiseline otopi se u 30 ml bezvodnog toluola i kuha se 5 sati pod refluksom. Hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu i ostatak se otopi u 20 ml metanola. Doda se 90 mg NaBH4 i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Pusti se stajati 18 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu. Ostatak se preuzme u 50 ml zasićene vodene otopine NaHCO3 i tri puta se ekstrahira sa po 50 ml EE. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 2 ml 10%-tne otopine HCl i hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu. Ostatak se promiješa s 10 ml dietil etera čime se dobije 163 mg kristaliničnog hidroklorida, tal. 134°C.
Rf (EE) = 0,30; MS (CI+): 316 (M+H)+
Primjer 16
(exo/endo)-(3-jod-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
a) 1-brom-metil-3-jod-benzol
4,4 g 3-jod-toluola otopi se u 10 ml klorbenzola i pri 132°C u obrocima se pomiješa s mješavinom od 3,6 g N-brom-sukcinimida i 100 mg dibenzoilperoksida. Miješa se jedan sat pri 132°C, kad se ohladi razrijedi se sa 100 ml EE i najprije se ispere sa 100 ml zasićene vodene otopine Na2SO3 i zatim sa 100 ml zasićene vodene otopine Na2CO3. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 5,3 g blijedo žutog ulja.
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,44; MS (ES+): 298 (M+H) +
b) (3-jod-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ii)-amin-hidroklorid
755 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 830 μl trietilamina otopi se u 20 ml bezvodnog THF-a i pri 0°C polako se pomiješa s 2,8 g 1-brom-metil-3-jod-benzola. Miješa se 30 minuta pri 0°C, i zatim 5 dana pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 100 ml zasićene vodene otopine Na2CO3 i ekstrahira se dva puta sa po 100 ml EE. Osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u 20 ml metanola i s 10%-tnom vodenom otopinom HCl namjesti se na pH < 2. Zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu, ostatak se promiješa s 10 ml EE i osuši u vakuumu. Dobije se 1,74 g bezbojnih kristala, tal. 220-224°C (uz raspadanje).
Primjer 17
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzonitril-hidroklorid
[image]
750 mg 3-cijanobenzaldehida, 865 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 1,74 g trietilamina uz isključenje vlage stavi se u 30 ml suhog CH2Cl2. Pomoću pipete se dokaplje 2,86 ml 1 M otopine titanovog tetraklorida u toluolu uz miješanje. Nakon 18 sati pri sobnoj temperaturi doda se 17,2 ml 1 M otopine natrijevog cijanoborhidrida u THF-u i miješa se još 15 min. Zatim se doda 20 ml 5 N otopine natrijevog hidroksida i 60 ml vode. Zatim se ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata, osuši, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se profiltrira preko silika gela (CH2Cl2/metanol 97:3), ponovno se osuši i sirov proizvod se očisti preparativnom HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctena kiselina). Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 1,1 g željenog proizvoda kao bijeli prah u obliku trifluor-acetata.
250 mg tog praha prevedeno je u hidroklorid kao što je opisano u primjeru 9). Dobiveno je 175 mg bijele krute tvari. MS (CI+): 267,3 (M+H)+
Primjer 18
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina-metil ester-hidroklorid i
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-itamino)-metil]-benzojeva kiselina-etil ester-hidroklorid
[image]
a) (exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzimidinska kiselina-etil ester-dihidroklorid
500 mg 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzonitril-trifluoracetata iz primjera 17) otopi se u 20 ml suhog etanola (koji sadrži 5% metanola i 5 izopropanola) i uz hlađenje ledom kroz tu otopinu se 3 sata provodi plin klorovodik. Pusti se stajati preko noći pri sobnoj temperaturi i slijedećeg dana se prekomjerni plin klorovodik istjera s dušikom i ostatak se koncentrira. Dobije se 587 mg etil estera benzamidinske kiseline kao bijeli prah, koji je onečišćen s malim udjelom metil estera benzamidinske kiselina. Sirov proizvod se izravno dalje pretvara.
b) (exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina-metil ester-hidroklorid i (exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzojeva kiselina etil ester-hidroklorid
100 mg proizvoda iz a) otopi se u 6 ml mješavine vode i trifluoroctene kiseline (5:1) i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Pusti se stajati preko noći i zatim se otapalo odstrani, a ostatak se očisti preparativnom HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctena kiselina). Pri tome se izluče trifluoracetatni spojevi etil- i metil estera koji se preuzmu u otopinu kalijevog karbonata i ekstrahiraju s octenim esterom. Ostatak nakon sušenja i odstranjivanja octenog estera se pomiješa s 2 N solnom kiselinom osuši smrzavanjem.
Dobiveno je 28 mg etil estera i 7 mg metil estera.
Metil ester: MS (ES+): 300,2 (M+H)+ Etilester: MS (ES+): 314,3 (M+H)+
Primjer 19
(exo/endo)-{3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-fenil}-metanol-hidroklorid
[image]
K 0,43 ml 1 M otopine litij-aluminijevog hidrida u THF-u uz miješanje i isključenje vlage dokaplje se 50 mg mješavine metil i etil estera otopljenih u 5 ml THF-a, a pripravljenih kako je opisano u primjeru 18 b). Miješa se pri sobnoj temperaturi i zatim se pusti stajati preko vikenda. Nakon toga se uz hlađenje ledom polako dokaplje vodu. Nastali talog se odsisa i dobro ispere s octenim esterom. Vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom i sjedinjene organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom. Sredstvo za sušenje se odfiltrira i otapalo se odstrani, a ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/ vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Zatim se prevede u hidroklorid na način opisan u primjeru 10). Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 7 mg proizvoda.
MS (ES+): 272,2 (M+H)+
Primjer 20
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzamid-trifluoracetat
[image]
45 mg 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzimidinska kiselina-etil ester-dihidroklorida iz primjera 18a) grije se 8 sati pri 60°C i zatim se pusti stajati tri tjedna pri sobnoj temperaturi. Zatim se krutu tvar očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s aceto-nitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem izolirano je 4 mg željenog proizvoda.
MS (ES+); 285,2 (M+H)+
Primjer 21
(exo/endo)-(3-aminometil-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il-amin-bis-trifluoacetat
[image]
K 5 ml 1M otopine litij-aluminijevog hidrida u THF-u dokaplje se 100 mg 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzonitril-trifluoracetata iz primjera 17), otopljenog u 5 ml suhog THF. Zatim se grije 5 sati pri 80°C. Uz hlađenje s ledom polako se dokaplje vodu i pomiješa se s natrijevom lužinom. Talog se odfiltrira i ispere s eterom. Nakon ekstrakcije vodene faze, sjedinjene organske faze se osuše i zatim se sredstvo za sušenje odfiltrira. Ostatak nakon koncentriranja se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem izolirano je 26 mg proizvoda.
MS (ES+) : 271,2 (M+H) +
Primjer 22
(exo/endo)-3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino metil]-benzamidin-bis-trifluoracetat
[image]
200 mg 3-[(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamino)-metil]-benzimidinska kiselina-etil ester-dihidroklorida iz primjera 18 a) otopi se u 15 ml suhog etanola i polako se kondenzira s pribl. 20 ml amonijaka. Kuha se 3 sata pod refluksom i u amonijaku, a zatim se pusti da amonijak preko noći ispari. Ostatak se koncentrira i zatim se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem dobije se 89 mg željenog proizvoda.
MS (CI+): 284,3 (M+H)+
Primjer 23
(exo/endo)-(3-nitro-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
750 mg 3-nitrobenzaldehida, 751 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1) i 1,5 g trietilamina stavi se uz isključenje vlage u 30 ml suhog CH2Cl2. Pomoću pipete dokaplje se 2,48 ml 1 M otopine titanovog tetraklorida u toluolu uz miješanje. Nakon 18 sati pri sobnoj temperaturi doda se 14, 89 ml 1 M otopine natrijevog cijanoborhidrida u THF-u i miješa se još 15 min. Zatim se doda 20 ml 5 N otopine natrijevog hidroksida i 60 ml vode. Zatim se ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata, osuši, profiltrira i koncentrira u vakuum. Ostatak se profiltrira preko silika gela (CH2Cl2/metanol 95:5), ponovno se osuši i sirov proizvod se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Dio tako dobivenog (3-nitro-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-trifluor-acetata se podijeli između octenog estera i otopine kalijevog karbonata (pH 11). Vodenu fazu se ekstrahira još tri puta s etil acetatom i sjedinjene organske faze se osuše i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N solnu kiselinu i malo acetonitrila i osuši smrzavanjem. Dobiveno je 300 mg bijele krute tvari.
MS (ES+): 287,2 (M+H)+
Primjer 24
(exo/endo)-(3-amino-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-bis-trifluoracetat
[image]
100 mg (3-nitro-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-trifluoracetata iz primjera 23) otopi se u mješavini od po 5 ml etanola i ledene octene kiseline. Zatim se doda 57 mg cinkovog praha i miješa se 4 sata pri 60°C. Doda se još 25 g cinkovog praha i još jednom se miješa dva sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira, ostatak se preuzme u octeni ester i organsku fazu se ispere tri puta s otopinom kalijevog karbonata, osuši, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 23 mg željenog proizvoda.
MS (ES+): 257,2 (M+H)+
Primjer 25
(exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-metil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
50 mg (exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina iz primjera 5) stavi se u 5 ml suhog acetona, doda se 20 mg kalijevog karbonata, miješa se 30 minuta i zatim se dokaplje 9 μl metil jodida. Pusti se stajati preko noći i zatim se reakcijsku smjesu koncentrira, ostatak se preuzme u vodu i etil acetat, faze se rastave, vodenu fazu se ekstrahira dva puta s etil acetatom i sjedinjene organske faze se osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se kromatografira na silika gelu s octeni ester/heptanom. Dobiveni amin se preuzme u 2 N solnu kiselinu i osuši smrzavanjem. Dobiveno je 14 mg željenog proizvoda.
MS (CI+): 286,4 (M+H)+
Primjer 26
(exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-dimetil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amonijev trifluoracetat
[image]
53 mg (exo/endo)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina iz primjera 5 stavi se u 5 ml suhog acetona i zatim se dokaplje 61 μl metil jodida. Pusti se stajati preko vikenda i zatim se doda još 50 μl metil jodida. Pusti se stajati preko noći i zatim se dodaju tri kapi N-etil-dizopropilamina i miješa se još 5 sati. Zatim se reakcijsku smjesu koncentrira i očisti se pomoću preparativne HPLC na RP-18 s scetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 53 mg željenog proizvoda.
MS (ES+): 300,3 (M*)
Primjer 27
(exo/ekso)-(3-fluoro-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
Smjesu od 80 mg 3-f luorbenzaldehida, 97 mg (exo/ ekso)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 4), katalitičke količine p-poluolsulfonske kiseline i 7,5 ml bezvodnog toluola kuha se 3 sata pod refluksom, toluol se izdestilira pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u 5 ml metanola. K toj metanolnoj otopini doda se uz hlađenje ledom u malim obrocima 29 mg natrijevog borhidrida i pusti se da dođe na sobnu temperaturu. Doda se 2 N HCl, talog se odfiltrira, otopi se u vrućem etanolu i doda se u hladni eter. Tako dobiven talog se preuzme u 2 N NaOH i diklormetan, vodenu fazu se odvoji i organsku fazu se ispere s 2 N NaOH. Zatim se organsku fazu osuši s MgSO4 profiltrira i koncentrira. Ostatak se zatim, prevede u hidroklorid s 2 N HCl. Dobiveno je 35 mg bijelog proizvoda.
MS (CI+): 260,0 (M+H)+
Primjer 28
(exo/endo)-(2-trifluormetil-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
K mješavini od 98 mg (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1), 103 mg dizopropiletilamina i 2 ml diklormetana uz miješanje polako se dokaplje 158 mg 2-(trifluormetil)-benzilbromida otopljenog u 2 ml diklormetana. Nakon stajanja preko noći, otapalo se odstrani i ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoreoctene kiseline). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine, acetonitril se odstrani na rotacijskom isparivaču, s kalijevim karbonatom se namjesti na pH 11 i doda se etil acetat. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s etil acetatom i sjedinjene faze se osuše i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N solnu kiselinu i malo acetonitrila i osuši smrzavanjem. Nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 127 mg željenog proizvoda.
MS (CI+): 310,2 (M+H)+
Primjer 29
(exo/endo)-(3-dimetilamino-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
a) (exo/endo)-3-dimetilamino-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-benzamid
Nakon dodatka 1,78 g (0,011 mola) N,N-karbonil-di-imidazola u otopinu od 1,65 g (0,01 mola) 3-N,N-dimetil-aminobenzojeve kiseline u 40 ml bezvodnog THF miješa se još 3 sata pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona i zatim se pomiješa s 1,82 g (0,012 mola) (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1). Miješa se jedan sat pri sobnoj temperaturi, pusti se stajati preko noći i zatim se otapalo izdestilira. Ostatak se pomiješa s vodom i s 2 N HCl se namjesti na pH 3-4. Miješa se s magnetskom mješalicom pribl. 30 minuta, bezbojni kristali (exo/endo)-3-dimetilamino-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-benz-amida se odfiltriraju/ krutu tvar se ispere s vodom i osuši u struji zraka. Tal.: 152-156°C;
MS (CI+): 299,4 (M+H)+
b) (exo/endo)-(3-dimetilamino-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
K otopini od 2 g (0,0067 mola) (exo/endo)-3-dimetilamino-N- (oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-benzamida u 100 ml bezvodnog 1,2-dimetoksietana doda se najprije 1,38 g (0,0097 mola) bortrifluorid eterata i zatim pri 10-15°C u obrocima se doda 1,13 g (0,03 mola) natrijevog boranata. Grije se više sati pri 70°C i zatim pri 90°C i pusti se stajati preko noći. Zatim se otapalo izdestilira, ostatak se pomiješa s vodom i s 2N NaOH se namjesti jako alkalno. Ekstrahira se 4 puta s etil acetatom, organsku fazu se ispere s vodom, osuši i otapalo se ispari. Zatim se kromatografira na stupcu silika gela s mješavinom od l dijela etil acetata i 3 dijela toluola, pomiješa se sa suviškom otopine klorovodika. Talog (exo/endo)-(3-dimetil-amino-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidro-klorida se odfiltrira i osuši. Bezbojna kristalinična kruta tvar, tal.: 166-170°C (uz raspadanje).
MS (CI+): 285,2 (M+H)+
Primjer 30
(exo/endo)-[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
a) (exo/endo)-2-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-acetamid
(exo/endo)-2-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-acetamid je dobiven analogno postupku opisanom u primjeru 29 a) iz 3-metoksifeniloctene kiseline, N,N'-karbonildiimidazola i (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1). Žuto viskozno ulje.
MS (CI+): 300,4 (M+H)+
b) (exo/endo)-[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
(exo/endo)-[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid dobiven je analogno postupku opisanom u primjeru 29 b) redukcijom (exo/endo)-2-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-acet-amida. Bezbojna kristalinična kruta tvar, tal.; 222-225°C;
MS (ES+): 286,3 (M+H)+
Primjer 31
(exo/endo)-[3-(3-metoksi-fenil)-propil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
a) (exo/ekso)-3-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-propionamid
[image]
(exo/exo)-3-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-propionamid dobiven je analogno postupku opisanom u primjeru 29 a) iz 3-metoksifenilpropionske kiseline, N,N'-karbonildiimidazola i (exo/endo)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina (amin 1). Svjetlo žuti uljasti proizvod.
MS (CI+): 314,O (M+H)+
a) (exo/endo)-[3-(3-metoksi-fenil)-propil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
(exo/endo)-[3-(3-metoksi-fenil)-propil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid dobiven je analogno postupku opisanom u primjeru 29 b) redukcijom (exo/ekso)-3-(3-metoksi-fenil)-N-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-propionamida. Bezbojna kristalinična kruta tvar. Tal.: 186-188°C.
MS (ES+): 300,3 (M+H)+
Primjer 32
(exo/endo)-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin-hidroklorid
[image]
a) Bis-(3-klor-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metano-naftalin-2-il)-diazen N,N'-dioksid
K otopini od 3,56 g benzonorbornadiena [L. Friedman and F.M. Logullo, J. Org. Chem. 34: 3089-3092, (1969)] u 6 ml ledene octene kiseline i 6 ml etanola doda se 3,34 g izo-amilnitrita i zatim se dokaplje 8,5 ml 15%-tne otopine plina klorovodika u etanolu. Nastalu suspenziju se miješa dva i pol sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s 20 mg diizopropil etera. Miješa se još 30 minuta i zatim se krutu tvar odfiltrira. Svjetla kristalinična kruta tvar; tal. 187-188°C. MS (FAB): 415,1 (M+H)+
b) (ekso)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalin-2-ilamin
3 g bis-(3-klor-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-diazen N,N'-dioksida suspendira se u 150 ml metanola i hidrira se 20 sati s Raneyniklom kao katalizatorom u autoklavu s vodikom pod 100 bara i pri 100°C. Katalizator se odfiltrira i zatim se otapalo ispari. Ostatak se pomiješa s vodom, s NaOH se namjesti jako alkalno i ekstrahira se više puta s metil-terc-butil eterom. Nakon sušenja organske faze dobije se željeni amin kao svjetlo žuta tekućina.
MS(ES+): 160,O (M+H)+
c) (exo/endo)-dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-ilamin
Otopinu od 1 g ekso-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalin-2-ilamina u 10 ml metanola i 30 ml 2 N solne kiseline hidrira se 10 sati u autoklavu s 0,4 g RuO2 i s vodikom pod 100 bara i pri 90°C. Katalizator se odstrani, ispari se na polovicu, tako dobivenu vodenu otopinu se s 10 N NaOH namjesti jako alkalno i više puta se ekstrahira s metil-terc-butil eterom. Nakon sušenja i isparavanja otapala dobije se ekso-dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-ilamin kao bezbojno ulje, koje se povoljno skladišti pod argonom.
MS (CI+): 166,2 (M+H) +
d) (exo/endo)-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin-hidroklorid
0,97 g (exo/endo)-dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il-amina se otopi u 25 ml bezvodnog toluola i nakon dodatka 0,8 g 3-metoksibenzaldehida i male katalitičke količine p-toluolsulfonske kiseline kuha se 3 sata pod povratnim hladilom. Ostatak nakon isparavanja otapala se otopi u 50 ml metanola, u obrocima i uz miješanje doda se 0,26 g natrijevog borhidrida i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi pribl. 20 sati. Zatim se otopinu zakiseli s otopinom plina klorovodika u metanolu, miješa se 30 minuta i istaloženu sol se odfiltrira. Filtrat se ispari i ostatak se prekristalizira iz mješavine diizopropil etera i etanola. Bezbojna kristalinična tvar; tal. 234-236°C. MS (ES+): 286,3 (M+H)+
Slijedeći opisani spojevi proizvedeni su u klasu s navedenim primjerom:
[image]
[image] [image] [image] [image]
[image]
Primjer 70
(exo/endo)-(3-metansulfonil-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-hidroklorid
[image]
65 mg proizvoda iz primjera 61 otopi se u 3 ml metanola. Zatim se doda 4 ml pufera natrijevog acetata i smjesu se ohladi ma 0°C. Zatim se polako doda 617 mg Oxona® i miješa se dalje tri sata pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa s otopinom natrijevog hidrogen-karbonata i ekstrahira se s etil acetatom. Ostatak nakon sušenja i filtriranja se koncentrira u vakuumu. Dobivenih 60 mg sirovog proizvoda se očisti pomoću preparativne HPLC preko RP-18 s acetonitril/vodom (0,05% trifluoroctene kiseline). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine, acetonitril se odstrani na rotacijskom isparivaču, s kalijevim karbonatom se namjesti na pH 11 i doda se etil acetat. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s etil acetatom, sjedinjene faze se osuše i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N solnu kiselinu i malo acetonitrila i osuši se smrzavanjem. Nakon sušenja smrzavanjem dobije se 8 mg željenog proizvoda. MS (CI+): 320,l (M+H)+
FARMAKOLOŠKI PODACI
Opis ispitivanja diureze
Metode
Pokus salidiureze proveden je na mužjacima štakora Wistar težine od 155 do 175 g. 16 sati prije početka pokusa životinjama je uskraćena hrana ali ne i voda za piće. Štakori su randomski stavljeni u kaveze za diurezu. Tvar iz primjera 5) otopljena je u vodi za piće i aplicirana je s doziranjem od 20 mg/kg tjelesne težine oralno u volumenu od 10 ml/kg. Kontrolna skupina dobila je oralno odgovarajući volumen pitke vode kao vehikel. Izlučivanje urina mjereno je u svakoj skupini prvih 5 sati i u vremenu od 6 - 24 sata. Mokraćni elektroliti natrij i kalij su određeni plamenom fotometrijom (Flammen-Photometer Eppendorf, Hamburg), a klorid je određen potenciometrijski (Chloridmeter Eppendorf). Mokraćna osmolalnost je određena metodom sniženja temperature skrućivanja) (Osmometer Vogel, Gieβen). Vrijednosti izlučivanje urina i elektrolita kao i osmolalnosti navedene su u ml/kg, mmol/kg, odnosno mosmol/kg tjelesne težine. Iz omjera Na+/K+ može se vidjeti kakvoća djelovanja diuretika. Rezultati u tablici predstavljaju aritmetičke srednje vrijednosti sa standardnim odstupanjem.
Rezultati:
[image]
Ocjena: Tvar iz primjera 5) kod oralnog doziranja štakorima količinom od 50 mg/kg ne pokazuje nikakav salidiuretički učinak u usporedbi prema kontroli.
Opis modela Caco 2
Stanična linija Caco-2 dobivena je od American Type Culture Collection (ATCC) i držana je u sredtvu Dulbecco's Modified Eagle Medium (s visokim udjelom glukoze) nadopunjenim s ne-esencijalnim amino kiselinama, L-glutaminom, penicilin/streptomicinom i 10%-tnim fetalnim telećim serumom, u inkubatoru u atmosferi s 10% CO2 pri 95%-tnoj relativnoj zračnoj vlazi i 37°C. Stanice su prenesene u posude za stanične kulture (175 cm2).
Za istraživanje transporta, stanice Caco-2 su posađene na polikarbonatne monoslojeve za stanične kulture (Costar Transwells®, veličina pora: 3 μm, površina: 4,71 cm2) s gustoćom stanica od 6,5 x 104 stanica/cm2 i inkubirane su u pločicama za kulture sa šest jamica s izmjenom medija nakon 4 dana i nakon osam dana i zatim svaki drugi dan. Za pokuse su upotrijebljeni monoslojevi stari 21 do 25 dana.
U svakom ispitnom nizu monosloj star 21 dan ispitan je u pogledu njegovih svojstava s 3H-dekstranom kao markerom za permeabilnost. Vrijednost brzine prijelaza (zbirna) nakon 120 minuta morala je biti u području od 2%.
Nakon uklanjanja medija za rast s apikalne i bazolateralne strane, monoslojevi su isprani s transportnim puferom (Hankova izbalancirana otopina soli pH 7,8 koja je sadržavala 2,8 g/1 glukoze) i stanice su ekvilibrirane 15 minuta pri 37°C u atmosferi s 10% CO2. Nakon toga je HBSS pufer ponovno odstranjen.
Ispitni spojevi su otopljeni u mješavini HBSS pufera i DMSO i dodani su u apikalni pufer, tako da je dobivena 1%-tna (v/v) otopina u DMSO. Ispitna koncentracija u prvom pokusu bila je 1 mM, u drugom 100 uM. Pokusi su provedeni pri 37°C i započeti su dodatkom 1,5 ml ispitne otopine na stranu donora (apikalno). Transportni pufer bez spoja dodan je na stranu prihvata (bazolateralno, 2,5 ml). U raznim trenucima uzeti su uzorci s bazolateralne strane (1 ml) i zamijenjeni sa svježom, toplom 37°C, otopinom pufera. Apikalni uzroci su uzeti na početku i na kraju (120 min) i iz tih koncentracija i iz ukupne bazolateralne koncentracije utvrđena je brzina ponovnog pronalaženja spojeva.
Spojevi su analizirani pomoću HPLC.
Prividni koeficijent permeabilnosti (Papp) izračunat je pomoću slijedeće jednadžbe:
[image]
u kojoj dC/dt znači protok kroz monosloj (μg ili spoj/ml x s), V je volumen tekućine u prihvatnoj komori (ml), A je veličina površine monosloja (cm2) i c0 je početna koncentracija (μg ili spoj/ml) u komori donora. Protok kroz monosloj izračunat je iz ukupne bazolateralne koncentracije u odgovarajućem trenutku pomoću linearnih krivulja početnih podataka (linearno do 60 minuta). Svako određivanje je izvršeno po tri puta, tako da izračunata vrijednost PapP predstavlja srednju vrijednost iz tri mjerenja. Vrijednosti Papp za odabrane spojeve bile su u skladu s vrijednostima apsorpcije koje su poznate iz literature i iz njih je dobivena sigmoidna baždarna krivulja. Nakon ispitivanja prema Arturssonu (Artursson P., Karlsson J.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991/175/3: 880-885) moglo se je pomoću tih krivulja brojačno izraziti absorbiranu količinu spoja.
Rezultati:
[image]
U usporedbi sa NHE3 aktivnim spojevima koji su poznati iz literature, tipa acilgvanidina (J.R. Schwark et al. Eur. J. Physiol (1998) 436:797) spojevi formule I ili Ia pokazuju jasno bolji prolaz kroz membranu.
Opis mjerenja NHE aktivnosti
Većina tehnika molekularne biologije slijedi protokole iz djela "Current Protocols in Molecular Biology (izd. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G., Smith, J.A. i Struhl, K.; John Wiley & Sons)", odnosno "Mofecular Cloning: A Laboratori Manual (Sambrock, J., Fritsch, E.F. i Maniatis, T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989))".
U okviru našeg rada proizvedene su stabilne transficirane stanične linije koje u svakom slučaju eksprimiraju jedan od slijedećih NHE podtipova: ljudski NHE1 (Sardet et al. (1989) Celi 56, 271-280), NHE2 zamorca (Tse et al. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11917-11924), ljudski NHE3 (Brant et al, (1995) Am. J. Phγsiol. 269 (Ćeli Physiol. 38), C198-C206), odnosno NHE3 štakora (Orlowski et al.; J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)).
cDNA-klonovi dobiveni od prof. Pouissegur dotičnih NHE podtipova su nakon uvođenja prikladnih linkerskih sekvenci uklonirani u ekspresijski plazmid pMAMneo (koji se može dobiti npr. od CLONTECH, Heidelberg) tako da se sekvenca prepoznavanja za restrikcijsku endonukleazu Nhel plazmida nalazi za pribl. 20 - 100 parova baza ispred početnog kodona dotičnog NHE podtipa, i čitava kodirajuća sekvenca je prisutna u konstruktu. Kod humanog HNE3, dobivenog preko RT-PCR iz ljudske bubrežne mRNA, prajmer RT-PCR je odabran tako da dobivene trake cDNA imaju odgovarajuća mjesta presjeka na svojim krajevima prema pMAMneo.
Takozvanom "metodom kaićijevog fosfata" (opisana u poglavlju 9.1 u "Current Protocols in Molecular Biology") NHE-deficijentna stanična linija LAP1 (Franchi et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1986)) transficirana je s plazmidima koji sadrže dotične kodirajuće sekvence NHE podtipova. Nakon selekcije transficiranih stanica putem rasta u mediju koji je sadržavao G418 (pod tim uvjetima mogu preživjeti samo stanice koje transfekcijom mogu dobiti neo-Gen), izvršena je funkcionalna selekcija prema NHE ekspresiji. U tu svrhu primijenjena je tehnika opterećenja kisleinom (e. "Acid Load") koju je opisao Sardet (Sardet et al.; Celi 56, 271-280 (1989)). Stanice koje eksprimiraju funkcionalno sposobne NHE podtipove, mogu kompenzirati kiselost, do koje dolazi u ovom ispitivanju, također u odsutnosti CO2 i HCO3-, dok suprotno tome, netransficirane stanice to ne mogu. Stanice koje su preživjele nakon više puta ponovljene selekcije prema "Acid Load" posađene su u mikrotitarske pločice tako da se je statistički u svakoj jamici nalazila po jedna stanica. Broj izraslih kolonija u jamicama provjeravan je pomoću mikroskopa nakon pribl. 10 dana. Zatim su populacije stanica iz pojedinačnih kolonija ispitane pomoću garniture za XTT proliferaciju (Boehringer Mannheim) u pogledu njihove sposobnosti preživljavanja nakon "Acid Load". Za daljnja ispitivanja su upotrijebljene najbolje linije stanica i da se spriječi gubitak transficirane sekvence stanice su uzgajane pod konstatnim selekcijskim tlakom u mediju koji je sadržavao u G418.
Za određivanje vrijednosti IC50 kod inhibicije pojedinačnih NHE podtipova sa specifičnim tvarima primijenjen je malo izmijenjen pokus koji je razvio S. Faber (Faber et al.; Gell. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)), a koji se temelji na tehnici "Acid Load".
Tim pokusom utvrđeno je povišenje intracelularnog pHs (pHi) nakon zakiseljavanja do kojeg dolazi kod funkcionalno sposobnog NHE također i pod uvjetima bez bikarbonata. U tu svrhu pHi je određen pomoću pH-osjetljive fluorescentne boje BCECF (Calbiochem, upotrijebljen je raniji stupanj BCECF-AM). Stanice su bile najprije opterećene s BCECF. BCECF-fluorescija je određena pomoću "Ratio Fluorescence Spectrometera" (Photon Technologγ International, South Brunswick, N.J., USA) pri pobudnim valnim duljinama od 505 i 440 nm i emisijskoj valnoj duljini 535 nm i pomoću baždarnih krivulja je preračunata u pHi. Od opisanog protokola odstupilo se je u toliko što su stanice bile inkubirane (pufer NH4Cl: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepesa, 5 mM glukoze, 1 mg/ml BSA; s 1 M NaOH je namješten pH 7,4) odmah pri opterećenju s BCECF u puferu NH4Cl (pH 7,4). Intracelularno zakiseljavanje izazvano je dodatkom 975 μl pufera bez NH4Cl u alikvote od 25 μl stanica inkubiranih u NH4Cl puferu. Zatim je brzina povišenja pH vrijednosti bilježena 2 minute kod NHE1, 5 minuta kod NHE2 i 3 minute kod NHE3. Za izračunavanje jačine inhibicije ispitnih tvari, stanice su najprije ispitane u puferima u kojima dolazi do potpunog, odnosno u kojima uoče ne dolazi do povišenja pH vrijednosti. Za potpuno povišenje pH vrijednosti (100%) stanice su inkubirane u puferu koji je sadržavao Na+ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepesa, 5 mM glukoze, s 1 M NaOH je namješten na pH 7,0). Za određivanje 0%-tne vrijednosti, stanice su inkubirane u puferu bez Na+ (133,8 mM holin klorida, 4,7 raM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepesa, 5 mM glukoze, s 1 M NaOH je namješten na pH 7,0). Ispitne tvari stavljene su u pufer koji je sadržavao Na+. Povišenje intracelularne pH vrijednosti za svaku ispitanu koncentraciju tvari izraženo je kao postotak od najvišeg povišenja. Iz tih postotnih vrijednsoti povišenja pH vrijednosti i pomoću programa SigmaPlot izračunate su vrijednosti IC50 za svaku tvar i za pojedinačne podtipove NHE.
NHE3 aktivnost
[image]
Claims (21)
1. Supstituirani derivati norbornilamina s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero-, šestero- ili sedmeročlanim prstenom formule I i s egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero-,
[image]
šestero- ili sedmeročlanim prstenom formule Ia, naznačeni time, da
A je (C1-C4)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par ili (C1-C4)- alkil;
S2 je (C1-C4)-alkil ili H;
pri čemu ako SI i S2 predstavljaju alkil, tada X- u dobivenoj skupini [-N+(S1S2)-X-] odgovara farmakološki podnošljivom anionu ili trifluoracetatu;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero-, šestero- ili sedmeročlano prsten koji može biti jednostruko ili višestruko, međusobno neovisno supstituiran s okso, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i (C1-C4)-alkilom; i
R1, R2, R3, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, amidino, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(11), -SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkiloksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkoksi ili feniloksi, pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran sa do tri supstituenta, koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine F,
Cl, Br i metoksi;
amino, (C1-C4)-alkilamino, di-(C1-C4)-alkilamino, amino-(C1-C4)-alkil, di- (C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
r je 0, 1 ili 2;
s je 1 ili 2; ili
R1 i R2, R2 i R3, R3 i R4 ili R4 i R5 u svakom slučaju zajedno tvore skupinu -O-(CH2) n-O-;
n je 1 ili 2; i
u svakom slučaju preostali ostaci R1, R2, R3, R4 ili R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, amidino, -CO2R(11), -CONR(11)R(12),-SOrR (11), -SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkoksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, amino, (C1-C4)-alkilamino, di-(C1-C4)-alkilamino, amino- (C1-C4)-alkil, di-(C1-C4)-alkilamino- (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilamino- (C1-C4)-alkil,
pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil,
pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom;
r je 0, 1 ili 2;
s je 1 ili 2;
pri čemu je izuzet benzil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin, te njihove farmaceutske podnošljive soli ili trifluor-acetati.
2. Spojevi formule I ili Ia prema zahtjevu 1 s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule I i egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule Ia, naznačeni time, da A je (C1-C2)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par ili metil,
S2 je H;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero- ili šesteročlani prsten;
R1, R2, R3, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, amino, hidroksimetil, OH, metoksi, F, Cl, Br ili J;
ili R2 i R3 zajedno tvore -O-CH2-O-; i
preostali radikali R1, R4 i R5 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C2)-alkoksi, amino, (C1-C2)-alkilamino ili di-(C1-C2)-alkilamino, pri čemu atomi vodika u alkilnim ostacima mogu biti potpuno ili djelomično supstituirani s fluorom; te njihove farmaceutske podnošljive soli ili trifluor-acetati.
3. Spojevi formule I ili Ia prema zahtjevu 1 s egzo-konf iguraci jom na dušiku i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule I i egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule Ia, naznačeni time, da A je (C1-C2)-alkilen;
S1 je slobodni elektronski par;
S2 je H;
B je zasićen ili nezasićen ugljikovodični petero- ili šesteročlani prsten;
R1, R3 i R5 predstavljaju vodik; i
R2 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, metoksi, F ili Cl;
ili R2 i R3 zajedno tvore -O-CH2-O-; i
R1, R4 i R5 predstavljaju vodik; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
4. Spojevi formule I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3 s egzo-konfiguracijom na dušiku i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlani prstenom formule I i s egzo-konfiguracijom na dušiku i egzo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom formule Ia, naznačeni time, da su to slijedeći spojevi:
exo/endo-(3-klor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin;
exo/endo-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(rac)-(3-metoksi-benzil)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(+)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(-)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-[1-(3-metoksi-fenil)-etil]-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(3,5-difluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/ekso-(3-fluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-ii)-amin i
exo/ekso-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
te njihove farmaceutski prihvatljive soli ili trifluor-acetati.
5. Spojevi formule I prema jednom ili više zahjteva 1 do 4, s egzo-aminom i endo-kondenziranim petero- ili šesteročlanim prstenom, naznačeni time, da su to slijedeći spojevi:
exo/endo-(3-klor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(3-fluor-benzil)-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(rac)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(+)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
exo/endo-(dekahidro-1,4-metano-naftalin-2-il)-(3-metoksi-benzil)-amin,
exo/endo-(-)-(3-metoksi-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin i
exo/endo-(3,5-difluor-benzil)-(oktahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin,
te njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluor-acetati.
6. Postupak za pripravu spojeva formule I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačen time, da,
a) spoj formule II ili IIa
[image]
reagira sa spojem formule III
[image]
u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva i eventualno također Lewisove kiseline, čime se izravno dobiju spojevi formule I ili Ia, u kojoj S1, S2, B, R1, R2, R3, R4 i R5 imaju gore navedena značenja, dok međusobno neovisno A' predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil i A" je H ili (C1-C3)-alkil, i A' i A" zajedno s ugljikovom atomom karbonilne skupine predstavljaju isto toliko ugljikovih atoma kao i A; ili
b) intermedijat formule IV ili IVa, dobiven iz spojeva formula II ili IIa i III,
[image]
u kojima, ako SI predstavlja (C1-C4)-alkil, nastaje dušik s pozitivnim nabojem, kojem pripada ion suprotnog naboja kao na primjer klorid ili tosilat,
se izolira i zatim se s prikladnim redukcijskim sredstvima prevodi u spojeve formule I ili Ia, ili
c) spoj formule II ili Ha reagira sa sredstvom za alkiliranje formule V,
[image]
u kojoj U predstavlja nukleofilnu supstitucijsku skupinu -kao klor, brom, i jod, te mesilat, tosilat ili triflat, a preostali radikali su definirani kako je gore opisano, ali ovdje ugljikovom atomu karbonilne skupine odgovara ugljikov atom na koji je povezana skupina U,
ponajprije u prisutnosti ne-nukleofilne baze kao što je diizopropiletilamin, ili
d) amidi karbonskih kiselina formula VI ili Via,
[image]
u kojima A* predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil, a preostali radikali su definirani kao gore, se reduciraju u odgovarajuće amine; ili
e) spojevi formule I ili Ia, u kojima S1 predstavlja slobodni elektronski par i S2 je vodik, se mono- ili di-alkiliraju sa sredstvima za alkiliranje formule VII,
S*-U VII
u kojoj S* predstavlja (C1-C4)-alkil, a U ima gore navedeno značenje,
čime se dobiju tercijrani amini ili kvaterne amonijeve soli; ili
f) kompleks diciklopentadienilplatine formule VIII,
[image]
reagira s aminima tipa formule IX,
[image]
u kojoj S1, S2, R1, R2, R3, R4 i R5 imaju gore navedeno značenje, dok međusobno neovisno A' predstavlja vezu ili (C1-C3)-alkil, a A" je H ili (C1-C3)-alkil, i A' i A" zajedno s ugljikovim atom na koji je povezan dušikov atom ima isto toliko ugljikovih atoma kao i A, i zatim se nastali intermedijarni proizvodi reduciraju u spojeve formul I;
i prema potrebi prevode se u farmaceutski podnošljivu sol ili trifluoracetat.
7. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja impulsa disanja.
8. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja disanja, posebno poremećaja disanja uzrokovanog spavanjem kao što su apnoje spavanja.
9. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu hrkanja.
10. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili za profilaksu akutnih i kroničnih bolesti bubrega, posebno akutnog otkazivanja bubrega i kroničnog otkazivanja bubrega.
11. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije crijeva.
12. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije žuči.
13. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i središnjeg živčanog sistema i udara kapi.
14. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i udova.
15. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje stanja šoka.
16. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava pri kirurškim operacijama i transplantacijama organa.
17. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za konzerviranje i odlaganje transplantata za kirurške zahvate.
18. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica.
19. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja izmjene masnih tvari.
20. Upotreba spoja I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu zaraze s ektoparazitima.
21. Lijek, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19960204A DE19960204A1 (de) | 1999-12-14 | 1999-12-14 | Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PCT/EP2000/012107 WO2001044164A1 (de) | 1999-12-14 | 2000-12-01 | Substituierte norbornylamino-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020517A2 true HRP20020517A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=7932583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020517A HRP20020517A2 (en) | 1999-12-14 | 2002-06-13 | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6825231B2 (hr) |
EP (1) | EP1255724B1 (hr) |
JP (1) | JP2003517033A (hr) |
KR (1) | KR20030004308A (hr) |
CN (1) | CN1210251C (hr) |
AR (1) | AR032434A1 (hr) |
AT (1) | ATE338022T1 (hr) |
AU (1) | AU778888B2 (hr) |
BR (1) | BR0016360A (hr) |
CA (1) | CA2394130A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20022006A3 (hr) |
DE (2) | DE19960204A1 (hr) |
EE (1) | EE200200292A (hr) |
HK (1) | HK1049655B (hr) |
HR (1) | HRP20020517A2 (hr) |
HU (1) | HUP0204360A3 (hr) |
IL (1) | IL150228A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02003763A (hr) |
NO (1) | NO20022801L (hr) |
NZ (1) | NZ519511A (hr) |
PL (1) | PL356235A1 (hr) |
RU (1) | RU2260584C2 (hr) |
SK (1) | SK8202002A3 (hr) |
WO (1) | WO2001044164A1 (hr) |
YU (1) | YU30302A (hr) |
ZA (1) | ZA200204663B (hr) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10063294A1 (de) | 2000-12-19 | 2002-07-04 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10156617A1 (de) | 2001-11-17 | 2003-05-28 | Biosphings Ag | Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus |
US20030187045A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
US7049333B2 (en) | 2002-06-04 | 2006-05-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis |
DE10224892A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10304374A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US20050054705A1 (en) * | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE102005001411A1 (de) | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
ATE479679T1 (de) | 2007-06-28 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Verfahren zur herstellung von n-(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)-1h-benzimidazol- 2-amin hydrochlorid und zwischenprodukte dafür |
MX2011001821A (es) | 2008-09-02 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Aminoindanos sustituidos y sus analogos, y el uso farmaceutico de los mismos. |
DE102009030291A1 (de) * | 2009-06-24 | 2011-01-05 | Cu Chemie Uetikon Gmbh | Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen |
CN105408428B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-07 | 色彩矩阵控股股份有限公司 | 流体状颜料分散体 |
WO2023249027A1 (ja) * | 2022-06-20 | 2023-12-28 | 三菱ケミカル株式会社 | 第4級アンモニウム塩、有機構造規定剤、第4級アンモニウム塩の製造方法、con型ゼオライト、con型ゼオライトの製造方法、触媒および低級オレフィンの製造方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2403138A1 (de) * | 1974-01-23 | 1975-07-31 | Hoechst Ag | Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
DE19518073A1 (de) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Hoechst Ag | Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
DE19633966A1 (de) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1999
- 1999-12-14 DE DE19960204A patent/DE19960204A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-01 WO PCT/EP2000/012107 patent/WO2001044164A1/de active Search and Examination
- 2000-12-01 AU AU15254/01A patent/AU778888B2/en not_active Ceased
- 2000-12-01 AT AT00977604T patent/ATE338022T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 YU YU30302A patent/YU30302A/sh unknown
- 2000-12-01 KR KR1020027007555A patent/KR20030004308A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 NZ NZ519511A patent/NZ519511A/en unknown
- 2000-12-01 RU RU2002118700/04A patent/RU2260584C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 JP JP2001545253A patent/JP2003517033A/ja active Pending
- 2000-12-01 PL PL00356235A patent/PL356235A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 BR BR0016360-0A patent/BR0016360A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 EP EP00977604A patent/EP1255724B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 MX MXPA02003763A patent/MXPA02003763A/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 EE EEP200200292A patent/EE200200292A/xx unknown
- 2000-12-01 DE DE50013410T patent/DE50013410D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CA CA002394130A patent/CA2394130A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-01 SK SK820-2002A patent/SK8202002A3/sk unknown
- 2000-12-01 IL IL15022800A patent/IL150228A0/xx unknown
- 2000-12-01 CN CNB008144648A patent/CN1210251C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 HU HU0204360A patent/HUP0204360A3/hu unknown
- 2000-12-01 CZ CZ20022006A patent/CZ20022006A3/cs unknown
- 2000-12-12 AR ARP000106577A patent/AR032434A1/es unknown
- 2000-12-12 US US09/734,008 patent/US6825231B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-11 ZA ZA200204663A patent/ZA200204663B/en unknown
- 2002-06-12 NO NO20022801A patent/NO20022801L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 HR HR20020517A patent/HRP20020517A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101859.5A patent/HK1049655B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1525401A (en) | 2001-06-25 |
BR0016360A (pt) | 2002-10-01 |
US20010023257A1 (en) | 2001-09-20 |
WO2001044164A1 (de) | 2001-06-21 |
MXPA02003763A (es) | 2002-09-30 |
CA2394130A1 (en) | 2001-06-21 |
CN1210251C (zh) | 2005-07-13 |
EE200200292A (et) | 2003-08-15 |
ZA200204663B (en) | 2003-09-29 |
RU2002118700A (ru) | 2004-01-20 |
DE50013410D1 (de) | 2006-10-12 |
YU30302A (sh) | 2005-06-10 |
HUP0204360A3 (en) | 2005-04-28 |
CN1379756A (zh) | 2002-11-13 |
NO20022801L (no) | 2002-08-09 |
EP1255724A1 (de) | 2002-11-13 |
RU2260584C2 (ru) | 2005-09-20 |
NO20022801D0 (no) | 2002-06-12 |
EP1255724B1 (de) | 2006-08-30 |
DE19960204A1 (de) | 2001-06-28 |
SK8202002A3 (en) | 2002-10-08 |
US6825231B2 (en) | 2004-11-30 |
JP2003517033A (ja) | 2003-05-20 |
HK1049655B (zh) | 2005-10-14 |
AR032434A1 (es) | 2003-11-12 |
NZ519511A (en) | 2004-08-27 |
CZ20022006A3 (cs) | 2002-09-11 |
PL356235A1 (en) | 2004-06-28 |
ATE338022T1 (de) | 2006-09-15 |
HK1049655A1 (en) | 2003-05-23 |
HUP0204360A2 (en) | 2003-05-28 |
KR20030004308A (ko) | 2003-01-14 |
IL150228A0 (en) | 2002-12-01 |
AU778888B2 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20020517A2 (en) | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds | |
DK164450B (da) | Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
Clifton et al. | Arylethanolamines derived from salicylamide with. alpha.-and. beta.-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers and related salicylamides | |
EP0556673A1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, zur Behandlung und zur Prophylaxe von Herz-Rhythmus-Störungen und von ischämisch induzierten Schäden sowie zur Inhibition der Proliferation von Zellen | |
HU207280B (en) | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
DE10060809A1 (de) | Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker | |
AT394552B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben | |
US6737423B2 (en) | Substituted heterocyclo-norbornylamino derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
JPH06256290A (ja) | 3,5−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
EP0602522B1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhythmika | |
DE4328352A1 (de) | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
US20050165004A1 (en) | Bronchorelaxing compounds | |
SK282628B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
CZ363798A3 (cs) | Anelové 5-členné cyklické sloučeniny substituované sulfonamidovou skupinou, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
DE2300018C2 (de) | 1-[N-Methyl-N-(&beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge | |
JPH0931045A (ja) | 4−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP4571803B2 (ja) | 置換されたイミダゾリジン、その製造方法、その医薬又は診断薬としての使用、及び、置換されたイミダゾリジンを含有する医薬 | |
SI9500281A (en) | Fluoro-alkyl/alkenyl substituted benzoylguanidines,process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them | |
DK144299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
EP0857724A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum | |
JPH09328462A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CH355145A (de) | Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten, in m-Stellung eines Phenylrestes substituierten Diphenylamin-Derivaten | |
DE19731328A1 (de) | Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
OBST | Application withdrawn |