JPH06256290A - ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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- JPH06256290A JPH06256290A JP5314592A JP31459293A JPH06256290A JP H06256290 A JPH06256290 A JP H06256290A JP 5314592 A JP5314592 A JP 5314592A JP 31459293 A JP31459293 A JP 31459293A JP H06256290 A JPH06256290 A JP H06256290A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】
｛上記式において、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)また
はＲ(４)の一つは、 〔式中、Ｒ(５)、Ｒ(６)は、とりわけＨまたはアルキル
であるかまたはＲ(５)およびＲ(６)は窒素原子と一緒に
なって５〜７員である〕であり、そして他の置換分Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合
において、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ3−
Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−
Ｘp−（式中、ＸはＯまたはＮＲ(１２)であり、Ｒ(１
１)はＨ、（シクロ）アルキル、フェニルである）｝の
ベンゾイルグアニジン。 【効果】 虚血的に誘発される損傷に対して保護性を示
しそして胃酸分泌の阻害の結果として胃保護性を示し、
また細胞の増殖に対する阻害作用により特徴づけられ
る。
はＲ(４)の一つは、 〔式中、Ｒ(５)、Ｒ(６)は、とりわけＨまたはアルキル
であるかまたはＲ(５)およびＲ(６)は窒素原子と一緒に
なって５〜７員である〕であり、そして他の置換分Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合
において、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ3−
Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−
Ｘp−（式中、ＸはＯまたはＮＲ(１２)であり、Ｒ(１
１)はＨ、（シクロ）アルキル、フェニルである）｝の
ベンゾイルグアニジン。 【効果】 虚血的に誘発される損傷に対して保護性を示
しそして胃酸分泌の阻害の結果として胃保護性を示し、
また細胞の増殖に対する阻害作用により特徴づけられ
る。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化６】 のベンゾイルグアニジンに関するものである。
【０００２】上記式において、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、
Ｒ(３)またはＲ(４)の一つは、
Ｒ(３)またはＲ(４)の一つは、
【化７】 〔式中、Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであ
り、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子ま
たは基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、水素、メチルまたは
エチルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜
Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび
−ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メ
チルまたはエチルである）からなる群からの１、２また
は３個の置換分を有している）であり、
り、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子ま
たは基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、水素、メチルまたは
エチルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜
Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび
−ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メ
チルまたはエチルである）からなる群からの１、２また
は３個の置換分を有している）であり、
【０００３】そしてＲ(５)およびＲ(６)は、また、窒素
原子と一緒になって５、６または７員の環（該環におい
て１個の炭素原子が酸素、ＳまたはＮＲ(１０)（式中、
Ｒ(１０)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはベンジルで
ある）により置換されていてモルホリノ、チオモルホリ
ノおよびピペラジノを意味してもよい）を形成していて
もよい〕であり、そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合において、
原子と一緒になって５、６または７員の環（該環におい
て１個の炭素原子が酸素、ＳまたはＮＲ(１０)（式中、
Ｒ(１０)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはベンジルで
ある）により置換されていてモルホリノ、チオモルホリ
ノおよびピペラジノを意味してもよい）を形成していて
もよい〕であり、そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合において、
【０００４】水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2、ＣＦ3−Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−
（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−Ｃq
Ｈ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１、２、３または４であ
り、ｐは０または１であり、Ｘは酸素またはＮＲ(１２)
（式中、Ｒ(１２)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
る）であり、Ｒ(１１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｏ−、ＮＲ
(１３)Ｒ(１４)（式中Ｒ(１３)およびＲ(１４)はＨ、メ
チルまたはエチルである）からなる群からの１、２また
は３個の置換分により置換されている）である〕であ
り、そしてＲ(１)およびＲ(４)は同時に水素であること
はない。
Ｆ3、ＮＯ2、ＣＦ3−Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−
（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−Ｃq
Ｈ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１、２、３または４であ
り、ｐは０または１であり、Ｘは酸素またはＮＲ(１２)
（式中、Ｒ(１２)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
る）であり、Ｒ(１１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｏ−、ＮＲ
(１３)Ｒ(１４)（式中Ｒ(１３)およびＲ(１４)はＨ、メ
チルまたはエチルである）からなる群からの１、２また
は３個の置換分により置換されている）である〕であ
り、そしてＲ(１)およびＲ(４)は同時に水素であること
はない。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つが、
Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つが、
【化８】 〔式中、Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
り、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子ま
たは基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、Ｈ、メチルまたはエ
チルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ6
−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび−Ｎ
Ｒ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メチ
ルまたはエチルである）からなる群からの１、２または
３個の置換分を有している）であり、そしてＲ(５)およ
びＲ(６)は、また窒素原子と一緒になって５、６または
７員の環を形成していてもよい〕であり、
り、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子ま
たは基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、Ｈ、メチルまたはエ
チルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ6
−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび−Ｎ
Ｒ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メチ
ルまたはエチルである）からなる群からの１、２または
３個の置換分を有している）であり、そしてＲ(５)およ
びＲ(６)は、また窒素原子と一緒になって５、６または
７員の環を形成していてもよい〕であり、
【０００６】そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)
およびＲ(４)が、それぞれの場合において、水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ
−（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−Ｃ
qＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１または２であり、ｐは
０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ(１１)は、水
素、Ｃ 1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、
フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる群からの１または２
個の置換分により置換されている）である〕であり、そ
してＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはない
化合物である。
およびＲ(４)が、それぞれの場合において、水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ
−（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−Ｃ
qＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１または２であり、ｐは
０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ(１１)は、水
素、Ｃ 1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、
フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる群からの１または２
個の置換分により置換されている）である〕であり、そ
してＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはない
化合物である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(４)が水
素であり、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の一つ
が、
素であり、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の一つ
が、
【化９】 〔式中、Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
り、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、
フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌお
よびメチルからなる群からの１または２個の置換分を有
している）である〕であり、そして他の置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)がそれぞれの場合において、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、
ｑは０〜２であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素で
あり、Ｒ(１１)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6
−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる
群からの１または２個の置換分により置換されている）
である〕であり、そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水
素であることはない化合物である。
り、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、
フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌお
よびメチルからなる群からの１または２個の置換分を有
している）である〕であり、そして他の置換分Ｒ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)がそれぞれの場合において、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、
ｑは０〜２であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素で
あり、Ｒ(１１)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6
−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる
群からの１または２個の置換分により置換されている）
である〕であり、そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水
素であることはない化合物である。
【０００８】非常に特に好ましい化合物は２−アミノ−
３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−ト
リフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾ
イルグアニジン塩酸塩、４−アミノ−３,５−ジブロモ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこれらの化合物の薬
理学的に許容し得る塩である。
３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−ト
リフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾ
イルグアニジン塩酸塩、４−アミノ−３,５−ジブロモ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこれらの化合物の薬
理学的に許容し得る塩である。
【０００９】置換分Ｒ(１)〜Ｒ(４)が不斉中心を含有す
る場合は、本発明は、Ｓ配置またはＲ配置を有する化合
物を包含する。これらの化合物は、光学異性体として、
ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれら
の混合物として存在することができる。
る場合は、本発明は、Ｓ配置またはＲ配置を有する化合
物を包含する。これらの化合物は、光学異性体として、
ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれら
の混合物として存在することができる。
【００１０】アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状とし
て存在することができる。
て存在することができる。
【００１１】さらに、本発明は、式II
【化１０】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は上述した意義を有しそしてＬ
は、容易に求核的に置換することができる離脱基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉの製法に関するものである。
は、容易に求核的に置換することができる離脱基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉの製法に関するものである。
【００１２】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知のやり方でもとになるカルボニルクロライド（式I
I、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニル
クロライドは、それ自体既知のやり方で、例えば塩化チ
オニルを使用して、もとになるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から製造することができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知のやり方でもとになるカルボニルクロライド（式I
I、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニル
クロライドは、それ自体既知のやり方で、例えば塩化チ
オニルを使用して、もとになるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から製造することができる。
【００１３】式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自
体既知のやり方で、もとになる安息香酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメ
チルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダ
ゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1962）〕は、カルボニル
ジイミダゾールによる処理により製造され、混合酸無水
物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下におい
てＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造
されるそしてまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
−ウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ”）
（Proceedings of the 21st European Peptide Symposi
um, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andre
u, Escom, Leiden, 1991）を使用して安息香酸を活性化
することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する多数の適当な方法がJ. March, Advanced Organic
Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 198
5）p. 350に、詳細な原文献の下に記載されている。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自
体既知のやり方で、もとになる安息香酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメ
チルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダ
ゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1962）〕は、カルボニル
ジイミダゾールによる処理により製造され、混合酸無水
物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下におい
てＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造
されるそしてまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
−ウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ”）
（Proceedings of the 21st European Peptide Symposi
um, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andre
u, Escom, Leiden, 1991）を使用して安息香酸を活性化
することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する多数の適当な方法がJ. March, Advanced Organic
Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 198
5）p. 350に、詳細な原文献の下に記載されている。
【００１４】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知のやり方で、プロトン性ま
たは非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施され
る。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノールまたはＴＨ
Ｆが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジン
との反応において適当であることが証明された。化合物
IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の反応におい
て、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサ
ンのような非プロトン性不活性溶剤中で有利に実施され
る。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用
される場合は、水も、また、IIおよびグアニジンとの反
応において溶剤として使用することができる。
ンとの反応は、それ自体既知のやり方で、プロトン性ま
たは非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施され
る。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノールまたはＴＨ
Ｆが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジン
との反応において適当であることが証明された。化合物
IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の反応におい
て、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサ
ンのような非プロトン性不活性溶剤中で有利に実施され
る。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用
される場合は、水も、また、IIおよびグアニジンとの反
応において溶剤として使用することができる。
【００１５】Ｌ＝Ｃｌの場合は、反応は、酸掃去剤を添
加して、例えばハロゲン化水素酸を結合する過剰のグア
ニジンの形態で、有利に実施される。
加して、例えばハロゲン化水素酸を結合する過剰のグア
ニジンの形態で、有利に実施される。
【００１６】式IIの基礎をなす安息香酸誘導体の若干
は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未
知の化合物は、文献から知られている方法によって製造
することができる。
は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未
知の化合物は、文献から知られている方法によって製造
することができる。
【００１７】Ｒ(２)がハロゲンであるかまたはＲ(３)が
ニトロである式IIのカルボン酸またはこれらの化合物の
エステル（例えば、Ｌ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチル）
は、式IIの他のカルボン酸に対する用途の広い出発物質
として使用することができる。Ｒ(２)におけるハロゲン
は、既知のやり方で、多くの求核性試薬、例えばメルカ
プタンＲ（１０）−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨま
たは第１または第２アミン
ニトロである式IIのカルボン酸またはこれらの化合物の
エステル（例えば、Ｌ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチル）
は、式IIの他のカルボン酸に対する用途の広い出発物質
として使用することができる。Ｒ(２)におけるハロゲン
は、既知のやり方で、多くの求核性試薬、例えばメルカ
プタンＲ（１０）−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨま
たは第１または第２アミン
【００１８】
【化１１】 により非常に有利に置換してＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メ
チルである他の安息香酸誘導体IIを形成させることがで
きる。また、ニトロは、多数の反応（アルキル化、アシ
ル化、ジアゾ化次いでアンドマイヤー、ウルマンまたは
メールワイン反応）における還元的変換によりＮＨ2に
変換してＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである他の安息
香酸誘導体IIを得ることができる。
チルである他の安息香酸誘導体IIを形成させることがで
きる。また、ニトロは、多数の反応（アルキル化、アシ
ル化、ジアゾ化次いでアンドマイヤー、ウルマンまたは
メールワイン反応）における還元的変換によりＮＨ2に
変換してＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである他の安息
香酸誘導体IIを得ることができる。
【００１９】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、
メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩
である。
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、
メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩
である。
【００２０】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合
物は、ピラジン誘導体であるアミロリドでありそしてこ
のものはカリウム−保持利尿剤として治療に使用されて
いる。アミロリド型の多数の他の化合物、例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドも文
献に記載されている。
である。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合
物は、ピラジン誘導体であるアミロリドでありそしてこ
のものはカリウム−保持利尿剤として治療に使用されて
いる。アミロリド型の多数の他の化合物、例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドも文
献に記載されている。
【００２１】
【化１２】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２２】さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘す
る研究結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3（1989）〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い
使用に対する障害は、この作用が僅かに顕著であるにす
ぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴って起き
そしてこれらの副作用は、心臓不整脈の治療において望
ましくないものであるということである。
る研究結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3（1989）〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い
使用に対する障害は、この作用が僅かに顕著であるにす
ぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴って起き
そしてこれらの副作用は、心臓不整脈の治療において望
ましくないものであるということである。
【００２３】アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単
離された動物の心臓に対する実験において得られている
〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988）〕（book
ofabstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発された心室細動はアミロリドにより完成に抑制
されるということが見出されている。
離された動物の心臓に対する実験において得られている
〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988）〕（book
ofabstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発された心室細動はアミロリドにより完成に抑制
されるということが見出されている。
【００２４】上述したアミロリド誘導体であるエチルイ
ソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて、アミロ
リドよりより強力でさえある。
ソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて、アミロ
リドよりより強力でさえある。
【００２５】米国特許第５,０９１,３９４号は、基Ｒ
(１)およびＲ(４)に相当する位置に水素原子を有するベ
ンゾイルグアニジンを記載している。
(１)およびＲ(４)に相当する位置に水素原子を有するベ
ンゾイルグアニジンを記載している。
【００２６】他のベンゾイルグアニジンが、文献Kumamo
to Pharm. Bull.〔1966〕、7-13頁に記載されている。
to Pharm. Bull.〔1966〕、7-13頁に記載されている。
【００２７】米国特許第３,７８０,０２７号において
は、式Ｉの化合物と構造的に類似しそしてブメタニドの
ような商業的に入手できるループ利尿剤から誘導された
アシルグアニジンが請求されている。また、それに応じ
て、強力な塩利尿活性がこれらの化合物について報告さ
れている。
は、式Ｉの化合物と構造的に類似しそしてブメタニドの
ような商業的に入手できるループ利尿剤から誘導された
アシルグアニジンが請求されている。また、それに応じ
て、強力な塩利尿活性がこれらの化合物について報告さ
れている。
【００２８】それ故に、本発明による化合物が、例えば
酸素欠乏症候群の場合において起きるような、望ましく
ないそして不利な塩利尿性を有していないで、非常に良
好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきこと
である。化合物の薬理学的性の結果として、これらの化
合物は、梗塞の予防および梗塞の治療ならびに狭心症の
治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として
顕著に適している。この場合、これらの化合物は、虚血
的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心
臓不整脈の生成における、病理生理学的プロセスを予防
的に阻害しそして非常に減少する。病理学的低酸素症お
よび虚血状態に対する化合物の保護作用のために、本発
明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の
阻害の結果として、虚血により起こるすべての急性また
は慢性の損傷またはそれにより誘発された一次的または
二次的疾患の治療に対する医薬として使用することがで
きる。これは、外科的介入、例えば器官移植における医
薬としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、除去前および除去中の供与者における器
官の保護、例えば生理浴液中における処理または生理浴
液中における貯蔵中の除去された器官の保護、および受
容体の体への移植中の器官の保護に対して使用すること
ができる。同様に、これらの化合物は、例えば心臓およ
び末梢血管に対する血管形成術外科介入の遂行中の有用
な保護医薬である。虚血的に誘発される損傷に対する化
合物の保護作用によって、これらの化合物は、また、神
経系特にＣＮＳの虚血の治療に対する医薬として適して
いる。この場合において、化合物は、例えば発作または
脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉ
の化合物は、また、ショックの形態、例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療
にも適している。
酸素欠乏症候群の場合において起きるような、望ましく
ないそして不利な塩利尿性を有していないで、非常に良
好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきこと
である。化合物の薬理学的性の結果として、これらの化
合物は、梗塞の予防および梗塞の治療ならびに狭心症の
治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として
顕著に適している。この場合、これらの化合物は、虚血
的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心
臓不整脈の生成における、病理生理学的プロセスを予防
的に阻害しそして非常に減少する。病理学的低酸素症お
よび虚血状態に対する化合物の保護作用のために、本発
明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の
阻害の結果として、虚血により起こるすべての急性また
は慢性の損傷またはそれにより誘発された一次的または
二次的疾患の治療に対する医薬として使用することがで
きる。これは、外科的介入、例えば器官移植における医
薬としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、除去前および除去中の供与者における器
官の保護、例えば生理浴液中における処理または生理浴
液中における貯蔵中の除去された器官の保護、および受
容体の体への移植中の器官の保護に対して使用すること
ができる。同様に、これらの化合物は、例えば心臓およ
び末梢血管に対する血管形成術外科介入の遂行中の有用
な保護医薬である。虚血的に誘発される損傷に対する化
合物の保護作用によって、これらの化合物は、また、神
経系特にＣＮＳの虚血の治療に対する医薬として適して
いる。この場合において、化合物は、例えば発作または
脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉ
の化合物は、また、ショックの形態、例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療
にも適している。
【００２９】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。その故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなす
ことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例
えば肺の線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器
官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。さらに、
化合物Ｉは、胃分泌の阻害の結果として、胃保護性を示
す。
胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。その故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなす
ことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例
えば肺の線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器
官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。さらに、
化合物Ｉは、胃分泌の阻害の結果として、胃保護性を示
す。
【００３０】本発明による化合物は、例えば赤血球、血
小板または白血球のような測定することが容易である細
胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、糖尿病など）において生ずる細胞の
ナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧、アテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別のための
診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的手段
（tool）として適当である。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防するための予
防治療に適している。
小板または白血球のような測定することが容易である細
胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、糖尿病など）において生ずる細胞の
ナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧、アテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別のための
診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的手段
（tool）として適当である。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防するための予
防治療に適している。
【００３１】化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非
経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与
することができそして好ましい投与は、疾患の特定の型
に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬的補助
剤と一緒に、家畜およびヒトの医薬に使用することがで
きる。
経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与
することができそして好ましい投与は、疾患の特定の型
に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬的補助
剤と一緒に、家畜およびヒトの医薬に使用することがで
きる。
【００３２】所望の医薬処方に適した補助剤は、専門的
知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル
化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物の賦
形剤のほかに、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡
止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を
使用することができる。
知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル
化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物の賦
形剤のほかに、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡
止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を
使用することができる。
【００３３】経口的投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方法により適当
な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルまたは水性、アルコール性もしくは油性の溶液にす
る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラ
ビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。製造は、乾式顆粒および湿式顆粒とし
て実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油また
は魚肝油である。
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方法により適当
な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルまたは水性、アルコール性もしくは油性の溶液にす
る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラ
ビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。製造は、乾式顆粒および湿式顆粒とし
て実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油また
は魚肝油である。
【００３４】皮下的または静脈内投与に際しては、活性
化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、
例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、
溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例え
ば水、生理学的食塩溶液、またはアルコール、例えばエ
タノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、
糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、ま
たは上述した種々な溶剤の混合物である。
化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、
例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、
溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例え
ば水、生理学的食塩溶液、またはアルコール、例えばエ
タノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、
糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、ま
たは上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３５】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。
【００３６】必要に応じ、これらの処方は、また表面活
性剤、乳化剤および安定剤、ならびに、発射剤を含有す
ることができる。このような製剤は、慣用的に、約０.
１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性
化合物を含有する。
性剤、乳化剤および安定剤、ならびに、発射剤を含有す
ることができる。このような製剤は、慣用的に、約０.
１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性
化合物を含有する。
【００３７】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間、さらに処理される疾患の型および程度、ならびに処
理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答
性に依存する。平均して、体重約７５kgの患者における
式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.００１m
g／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg、好まし
くは１mg／kgである。急性エピソードの疾患の場合、例
えば心筋梗塞にかかった直後においては、例えば１日当
り４回までの個々の投与量のより高いそしてより頻度の
多い投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞
患者の場合において静脈内投与する場合、１日当り２０
０mgまでが必要である。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間、さらに処理される疾患の型および程度、ならびに処
理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答
性に依存する。平均して、体重約７５kgの患者における
式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.００１m
g／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg、好まし
くは１mg／kgである。急性エピソードの疾患の場合、例
えば心筋梗塞にかかった直後においては、例えば１日当
り４回までの個々の投与量のより高いそしてより頻度の
多い投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞
患者の場合において静脈内投与する場合、１日当り２０
０mgまでが必要である。
【００３８】実験の部 安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
（Ｉ）を製造する一般的操作 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ６
０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイ
ミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室
温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９５ｇ（０.０
５モル）を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で留去（ロータベーパー）し、残留物を水で
処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそし
て相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。
このようにして得られたベンゾイルグアニジンは、水性
またはメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得
る酸で処理することにより相当する塩に変換することが
できる。
（Ｉ）を製造する一般的操作 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ６
０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイ
ミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室
温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９５ｇ（０.０
５モル）を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で留去（ロータベーパー）し、残留物を水で
処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそし
て相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。
このようにして得られたベンゾイルグアニジンは、水性
またはメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得
る酸で処理することにより相当する塩に変換することが
できる。
【００３９】実施例１
【化１３】 ２−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩
酸塩は、一般的操作によって、２−アミノ−３,５−ジ
クロロ安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点
１９０℃（分解）。
酸塩は、一般的操作によって、２−アミノ−３,５−ジ
クロロ安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点
１９０℃（分解）。
【００４０】実施例２
【化１４】 ３−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩は、一般的操作によって、３−アミノ−５−
トリフルオロメチル安息香酸から得られた。無色の結晶
性の物質；融点２２５℃。
ジン塩酸塩は、一般的操作によって、３−アミノ−５−
トリフルオロメチル安息香酸から得られた。無色の結晶
性の物質；融点２２５℃。
【００４１】実施例３
【化１５】 ５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、
５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点２７７
℃。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、
５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点２７７
℃。
【００４２】５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ安息香酸（融点１９４〜１９７℃）は、６
０℃で微細な無水の炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中で
３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸を３倍の
相当する量の沃化メチルと数時間反応させそしてこのよ
うにして得られた５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノ安息香酸メチル（融点５５〜６０℃）
を水性の水酸化ナトリウムのメタノール溶液で加水分解
しそして次に２Ｎ ＨＣｌでpH１〜２に酸性化すること
により得られた。
メチルアミノ安息香酸（融点１９４〜１９７℃）は、６
０℃で微細な無水の炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中で
３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸を３倍の
相当する量の沃化メチルと数時間反応させそしてこのよ
うにして得られた５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノ安息香酸メチル（融点５５〜６０℃）
を水性の水酸化ナトリウムのメタノール溶液で加水分解
しそして次に２Ｎ ＨＣｌでpH１〜２に酸性化すること
により得られた。
【００４３】実施例４
【化１６】 ４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩
酸塩は、一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジ
ブロモ安息香酸から得られた。結晶性物質；融点２６６
〜２６９℃。
酸塩は、一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジ
ブロモ安息香酸から得られた。結晶性物質；融点２６６
〜２６９℃。
【００４４】実施例５ 一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジメチル安
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジメチルベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３３０
℃。 実施例６ 一般的操作によって、３−ブロモ−５−メチル安息香酸
から、３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジンジ
塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３００℃。
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジメチルベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３３０
℃。 実施例６ 一般的操作によって、３−ブロモ−５−メチル安息香酸
から、３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジンジ
塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３００℃。
【００４５】実施例７ 一般的操作によって、３,５−ジブロモ−４−（１−ブ
チルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロモ−４−
（１−ブチルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を
得た。結晶性物質；融点２１４〜２１５℃。 実施例８ 一般的操作によって、３−アミノ−５−クロロ安息香酸
から、３−アミノ−５−クロロベンゾイルグアニジンジ
塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７０℃。
チルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロモ−４−
（１−ブチルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を
得た。結晶性物質；融点２１４〜２１５℃。 実施例８ 一般的操作によって、３−アミノ−５−クロロ安息香酸
から、３−アミノ−５−クロロベンゾイルグアニジンジ
塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７０℃。
【００４６】実施例９ 一般的操作によって、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５
−クロロ安息香酸から、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−
５−クロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶
性物質；融点２１７℃。 実施例１０ 一般的操作によって、３,５−ジメチル−４−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ−５−クロロ安息香酸から、３,５−ジメ
チル−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０
３℃。
−クロロ安息香酸から、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−
５−クロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶
性物質；融点２１７℃。 実施例１０ 一般的操作によって、３,５−ジメチル−４−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ−５−クロロ安息香酸から、３,５−ジメ
チル−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０
３℃。
【００４７】実施例１１ 一般的操作によって、２−アミノ−４,５−ジメトキシ
安息香酸から、２−アミノ−４,５−ジメトキシベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１７
７℃。 実施例１２ 一般的操作によって、２−アミノ−４,５−ジブロモ安
息香酸から、２−アミノ−４,５−ジブロモベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３１０
℃。
安息香酸から、２−アミノ−４,５−ジメトキシベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１７
７℃。 実施例１２ 一般的操作によって、２−アミノ−４,５−ジブロモ安
息香酸から、２−アミノ−４,５−ジブロモベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３１０
℃。
【００４８】実施例１３ 一般的操作によって、５−クロロ−３−（４−クロロベ
ンジルアミノ）安息香酸から、５−クロロ−３−（４−
クロロベンジルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
を得た。結晶性物質；融点１６８℃。 実施例１４ 一般的操作によって、４−アミノ−３−クロロ−５−メ
チル安息香酸から、４−アミノ−３−クロロ−５−メチ
ルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；
融点２３２〜２３４℃。
ンジルアミノ）安息香酸から、５−クロロ−３−（４−
クロロベンジルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
を得た。結晶性物質；融点１６８℃。 実施例１４ 一般的操作によって、４−アミノ−３−クロロ−５−メ
チル安息香酸から、４−アミノ−３−クロロ−５−メチ
ルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；
融点２３２〜２３４℃。
【００４９】実施例１５ 一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジクロロ安
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３
℃。 実施例１６ 一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジクロロ安
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３
℃。
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３
℃。 実施例１６ 一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジクロロ安
息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３
℃。
【００５０】実施例１７ 一般的操作によって、３−クロロ−５−エチルアミノ安
息香酸から、３−クロロ−５−エチルアミノベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２３５
℃。 実施例１８ 一般的操作によって、５−クロロ−２−ジメチルアミノ
安息香酸から、５−クロロ−２−ジメチルアミノベンゾ
イルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１３５
℃。
息香酸から、３−クロロ−５−エチルアミノベンゾイル
グアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２３５
℃。 実施例１８ 一般的操作によって、５−クロロ−２−ジメチルアミノ
安息香酸から、５−クロロ−２−ジメチルアミノベンゾ
イルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１３５
℃。
【００５１】実施例１９ 一般的操作によって、３−ブロモ−４−メチル−５−ジ
メチルアミノ安息香酸から、３−ブロモ−４−メチル−
５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。結晶性物質；融点１８５℃。 実施例２０ 一般的操作によって、３−メチルアミノ−５−トリフル
オロメチル安息香酸から、３−メチルアミノ−５−トリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。
結晶性物質；融点１６３℃。
メチルアミノ安息香酸から、３−ブロモ−４−メチル−
５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。結晶性物質；融点１８５℃。 実施例２０ 一般的操作によって、３−メチルアミノ−５−トリフル
オロメチル安息香酸から、３−メチルアミノ−５−トリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。
結晶性物質；融点１６３℃。
【００５２】実施例２１ 一般的操作によって、３−クロロ−５−メチル−４−ジ
メチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−５−メチル−
４−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得
た。結晶性物質；融点１７１℃。 実施例２２ 一般的操作によって、３,５−ジクロロ−４−ジメチル
アミノ安息香酸から、３,５−ジクロロ−４−ジメチル
アミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物
質；融点１８３℃。
メチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−５−メチル−
４−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得
た。結晶性物質；融点１７１℃。 実施例２２ 一般的操作によって、３,５−ジクロロ−４−ジメチル
アミノ安息香酸から、３,５−ジクロロ−４−ジメチル
アミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物
質；融点１８３℃。
【００５３】実施例２３ 一般的操作によって、２−アミノ−３−メチル安息香酸
から、２−アミノ−３−メチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。結晶性物質；融点＞２７０℃。 実施例２４ 一般的操作によって、３−クロロ−４−メトキシ−５−
ジメチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−４−メトキ
シ−５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
を得た。結晶性物質；融点１４８℃。
から、２−アミノ−３−メチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。結晶性物質；融点＞２７０℃。 実施例２４ 一般的操作によって、３−クロロ−４−メトキシ−５−
ジメチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−４−メトキ
シ−５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
を得た。結晶性物質；融点１４８℃。
【００５４】実施例２５ 一般的操作によって、３,５−ジブロモ−４−（４−フ
ルオロベンジルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロ
モ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０６℃。
ルオロベンジルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロ
モ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０６℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＵ 49/00 Ａ 9164−4Ｃ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト・アム・マイン．ラウエンターラーヴ エーク11 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (18)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジン。上記式において、 置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つは、 【化２】 〔式中、 Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、 ｎは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(６)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は
硫黄原子または基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、水素、メ
チルまたはエチルである）により置換されていてもよ
い）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メト
キシおよび−ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)
は、Ｈ、メチルまたはエチルである）からなる群からの
１、２または３個の置換分を有している）であり、 そしてＲ(５)およびＲ(６)は、また、窒素原子と一緒に
なって５、６または７員の環（該環において１個の炭素
原子が酸素、ＳまたはＮＲ(１０)（式中、Ｒ(１０)は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはベンジルである）により
置換されていてもよい）を形成していてもよい〕であ
り、 そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)
は、それぞれの場合において、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ
3−Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−（式中、ｍは１、２
または３である）、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、
ｑは０、１、２、３または４であり、ｐは０または１で
あり、Ｘは酸素またはＮＲ(１２)（式中、Ｒ(１２)はＨ
またはＣ1〜Ｃ3−アルキルである）であり、Ｒ(１１)
は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアル
キル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｏ−、ＮＲ(１３)Ｒ(１４)（式中
Ｒ(１３)およびＲ(１４)はＨ、メチルまたはエチルであ
る）からなる群からの１、２または３個の置換分により
置換されている）である〕であり、 そしてＲ(１)およびＲ(４)は同時に水素であることはな
い。 - 【請求項２】 置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ
(４)の一つが、 【化３】 〔式中、 Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、Ｈ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子または基
ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、Ｈ、メチルまたはエチルで
ある）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ6−シク
ロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(８)
Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メチルまた
はエチルである）からなる群からの１、２または３個の
置換分を有している）であり、 そしてＲ(５)およびＲ(６)は、また窒素原子と一緒にな
って５、６または７員の環を形成していてもよい〕であ
り、 そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)
が、それぞれの場合において、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣmＦ2m+1
−ＣＨ2−Ｏ−（式中、ｍは１、２または３である）、
Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１または２
であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ
(１１)は、水素、Ｃ 1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シク
ロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる群から
の１または２個の置換分により置換されている）であ
る〕であり、 そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはな
い請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ(４)が水素であり、 置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の一つが、 【化４】 〔式中、 Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 ｎは、０、１または２であり、そしてＲ(６)は、Ｈ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニ
ル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメ
チルからなる群からの１または２個の置換分を有してい
る）である〕であり、 そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)がそれぞ
れの場合において、 水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−
〔式中、ｑは０〜２であり、ｐは０または１であり、Ｘ
は酸素であり、Ｒ(１１)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（該基は置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−
からなる群からの１または２個の置換分により置換され
ている）である〕であり、 そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはな
い請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 ２−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩、５−トリフルオロメチル−３−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩、
４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩
酸塩からなる群から選択された請求項１記載の化合物
Ｉ。 - 【請求項５】 式II 【化５】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は上述した意義を有しそしてＬ
は求核的に容易に置換することができる離脱基である）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項
１記載の化合物Ｉの製法。 - 【請求項６】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
の添加剤と混合しそして適当な投与形態にすることから
なる医薬の製法。 - 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 心臓の虚血性疾患の治療または予防用
の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血性疾患お
よびショックの治療または予防用の医薬を製造するため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 末梢器官および肢の虚血性疾患の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 ショックの状態の治療用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科手術および器官移植に使用される
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 外科処置のための移植片の保存および
貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用、そしてしたがって、抗アテローム性
動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例
えば肺線維症、肝臓線維症または腎臓線維症および前立
腺過形成に対する剤としてのこれらの化合物の使用。 - 【請求項１７】 高血圧および増殖性疾患の診断用のＮ
ａ+／Ｈ+交換を阻害する科学的手段を調製するための請
求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 胃酸分泌過多により起こる疾患の治療
用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。
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